DE102008059155A1

DE102008059155A1 - Trockenverarbeitung und neue Formen von Lacosamid

Info

Publication number: DE102008059155A1
Application number: DE102008059155A
Authority: DE
Inventors: Hans-Günter Dr. Striegel; Jana Pätz; Ralph Stephan
Original assignee: Ratiopharm GmbH
Current assignee: Ratiopharm GmbH
Priority date: 2008-11-27
Filing date: 2008-11-27
Publication date: 2010-06-02
Also published as: WO2010060624A3; WO2010060624A2

Abstract

Die Erfindung betrifft Trockenverfahren zur Herstellung von Tabletten enthaltend Lacosamid und Adhäsionsmittel. Ferner betrifft die Erfindung kompaktierte Intermediate enthaltend Lacosamid und ein Adhäsionsmittel sowie eine pharmazeutische Darreichungsform enthaltend Lacosamid in polymorpher Form R, S und/oder T. Ferner werden Verfahren zur Herstellung der polymorphen Formen R, S und T offenbart.

Description

Die Erfindung betrifft Trockenverfahren zur Herstellung von Tabletten enthaltend Lacosamid und Adhäsionsmittel. Ferner betrifft die Erfindung kompaktierte Intermediate enthaltend Lacosamid und ein Adhäsionsmittel. Schließlich betrifft die Erfindung kristallines Lacosamid in polymorpher ”Form R”, ”Form S” und/oder ”Form T”.
Lacosamid ist ein Arzneistoff aus der Gruppe der Antikonvulsiva, der z. B. in der Behandlung von epileptischen Anfällen eingesetzt wird. Strukturell leitet sich Lacosamide von D-Serin ab.
Der IUPAC-Name von Lacosamid [INN] ist (R)-2-acetamido-N-benzyl-3-methoxy-propionamid. Die chemische Struktur von Lacosamid wird in nachstehender Formel (1) dargestellt:
Synthesewege für Lacosamid wurden in WO 97/033861 und in WO 2006/037574 A1 beschrieben. Lacosamid wird unter dem Handelsnamen Vimpat^® vermarktet.
Die Erfinder der vorliegenden Anmeldung waren bei der Entwicklung von Lacosamid-Formulierungen mit der Tatsache konfrontiert, dass kristallines Lacosamid in verschiedenen polymorphen Formen existieren kann und nur eine geringe Fließfähigkeit aufweist, siehe EMEA ”Scientific Discussion” for Vimpat, 2008. Polymorphe sind jedoch häufig nicht stabil, sondern neigen dazu, sich in andere polymorphe Formen umzuwandeln. Unterschiedliche Polymorphe führen jedoch zu einem unterschiedlichen Löslichkeitsprofil. Das unterschiedliche Löslichkeitsprofil führt beim Patienten zu einem unerwünscht ungleichmäßigen Anfluten des Wirkstoffs.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es daher, stabile Lacosamid-Intermediate bereit zu stellen, die zu einer Darreichungsform verarbeitet werden können, die eine möglichst gleichmäßige Anflutung beim Patienten ermöglicht. Sowohl interindividuelle als auch intraindividuelle Abweichungen sollen weitgehend vermieden werden.
Ferner war, wie bereits vorstehend erläutert, bekannt, dass Lacosamid üblicherweise eine schlechte Fließfähigkeit aufweist. Eine schlechte Fließfähigkeit des Wirkstoffes führt häufig zu Problemen bei der Gleichförmigkeit des Gehalts (Content Uniformity) von Darreichungsformen. Deshalb war es eine weitere Aufgabe der Erfindung, ein Verfahren zur Herstellung einer Lacosamid-Darreichungsform bereit zu stellen, das eine hohe Gleichförmigkeit des Gehalts (Content Uniformity) in der Darreichungsform, insbesondere in einer Tablette, ermöglicht. Ebenfalls soll der Wirkstoff Lacosamid in einer Form bereitgestellt werden, die eine hohe Gleichförmigkeit des Gehalts ermöglicht.
Insbesondere soll eine hohe Gleichförmigkeit des Gehalts bei Tabletten mit hohem Wirkstoffanteil ermöglicht werden.
Weiterhin sollen Darreichungsformen von Lacosamid bereitgestellt werden, die eine gute Löslichkeit und Bioverfügbarkeit bei zeitgleich guter Lagerstabilität gewährleisten.
Schließlich sollen Lacosamid-Tablettenkerne bereitgestellt werden, die eine vorteilhafte Lackierbarkeit gewährleisten.
Die Aufgaben konnten unerwartet durch Trockenverarbeitung von Lacosamid zusammen mit einem Adhäsionsmittel gelöst werden. Die Aufgaben konnten alternativ durch Verwendung von Lacosamid in den polymorphen Formen R, S und T gelöst werden. Insbesondere wurden die Aufgaben durch Trockenverarbeitung von Lacosamid in den nachstehend charakterisierten polymorphen Formen R, S und T gelöst.
Gegenstand der Erfindung ist daher ein Verfahren zur Herstellung von Tabletten enthaltend Lacosamid und Adhäsionsmittel, wobei die Tabletten mittels Trockengranulation oder mittels Direktverpressung hergestellt werden. Ferner sind Gegenstand der Erfindung Tabletten, die nach den nachstehend beschriebenen Ausführungsformen des erfindungsgemäßen Verfahrens erhältlich sind.
Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Intermediat, erhältlich durch gemeinsames Trockenkompaktieren von Lacosamid mit einem Adhäsionsmittel.
Schließlich ist Gegenstand der Erfindung eine pharmazeutische Darreichungsform enthaltend Lacosamid in polymorpher Form R, S und/oder T.
Im Rahmen dieser Erfindung umfasst der Begriff ”Lacosamid” (R)-2-acetamido-N-benzyl-3-methoxypropionamid gemäß vorstehender Formel (1). Zudem umfasst der Begriff ”Lacosamid” alle pharmazeutisch verträglichen Additionsverbindungen, Hydrate und Solvate davon.
Bei den Additionsverbindungen kann es sich um Säureadditionsverbindungen handeln. Beispiele für geeignete Säureadditionsverbindungen sind Hydrochloride, Carbonate, Hydrogencarbonate, Acetate, Lactate, Butyrate, Propionate, Sulfate, Methansulfonate, Citrate, Tartrate, Nitrate, Sulfonate, Oxalate und/oder Succinate. Bei den Additionsverbindungen kann es sich auch um Basenadditionsverbindungen handeln. Beispiele für geeignete Basenadditionsverbindungen sind Natrium, Kalium, Ammonium und Cholinium.
Lacosamid wird im Rahmen dieser Erfindung bevorzugt in den polymorphen Formen R, S und/oder T eingesetzt. Die Formen S und T sind besonders bevorzugt. Gegenstand der Erfindung ist somit Lacosamid in den polymorphen Formen R, S und/oder T.
Der Begriff ”polymorphe Form R” ist dadurch gekennzeichnet, dass in den Röntgenbeugungsdiagrammen der Pulver (= Pulverröntgendiffraktometrie) auf der 2 Theta-Skala charakteristische Reflexe bei 8,24°, 12,95°, 16,56°, 19,55°, 21,28° und 24,92° auftreten. Weitere charakteristische Reflexe finden sich beispielsweise bei 21,28°, 24,22° und 25,35°.
Der Begriff ”polymorphe Form S” ist dadurch gekennzeichnet, dass in den Röntgenbeugungsdiagrammen der Pulver (= Pulverröntgendiffraktometrie) auf der 2 Theta-Skala charakteristische Reflexe bei 5,15°, 6,67°, 10,34°, 10,75°, 12,54°, 15,55°, 16,14°, 20,88°, 22,51° und 27,66° auftreten. Weitere charakteristische Reflexe finden sich beispielsweise bei 20,64°, 22,09°, 23,02° und 23,12°.
Der Begriff ”polymorphe Form T” ist dadurch gekennzeichnet, dass in den Röntgenbeugungsdiagrammen der Pulver (= Pulverröntgendiffraktometrie) auf der 2 Theta-Skala charakteristische Reflexe bei 8,2°, 12,85°, 16,48°, 19,48° und 24,81° auftreten. Weitere charakteristische Reflexe finden sich beispielsweise bei 21,09° und 23,94°.
Die Röntgenbeugungsdiagramme der Pulver werden in Reflexions-Konfiguration (Bragg-Brentano-Geometrie) erhalten. Als Probenträger dienen Träger aus PMMA mit Probenraum von 20,0 mm Durchmesser und 1 mm Tiefe. Die Messungen erfolgen mit einer Röntgenstrahlenquelle mit Kupferanode bei einer Generatorspannung von 40 KV und 40 mA Strom in einem Messkreis von 435,0 mm. Die Detektion erfolgt mit einem schnellen und hochempfindlichen, ortsempfindlichen Detektor (Vantec-1 der Fa. Bruker axs, Karlsruhe).
Ein Pulverröntgendiffraktogramm (nachfolgend als „XRPD” bezeichnet) der polymorphen Form R ist in 1 gezeigt.
Ein XRPD der polymorphen Form S ist in 2 gezeigt.
Ein XRPD der polymorphen Form T ist in 3 gezeigt.
Die polymorphen Formen R, S und T weisen einen im Wesentlichen ähnlichen Schmelzbereich von etwa 143 bis 146°C auf (bestimmt mittels DSC).
Die polymorphe Form R kann durch Kristallisation von Lacosamid aus organischen Lösemitteln und Lösemittelgemischen mittlerer Polarität erhalten werden, Bevorzugt werden Lösungsmittel mit einer Polarität von 0,40 bis 1,0, insbesondere 0,45 bis 0,95 oder einer Permittivität von 40–5, insbesondere 35 bis 10 verwendet. Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind Ethylacetat, Tetahydrofuran, Acetonitril, Aceton und Butanon. Bevorzugt ist Acetonitril und Ethylacetat. Im Rahmen dieser Anmeldung beziehen sich alle Angaben zur Permittivität auf eine Messung bei 20°C.
Die polymorphen Formen S und Form T können durch bevorzugt rasche Abscheidung von Lacosamid aus Lösungsmitteln oder Gemischen von Lösemittel erhalten werden.
In einem ersten Schritt wird hierfür Lacosamid in einem ersten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch gelöst. Beispiele für geeignete erste Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemische sind solche mittlerer Polarität (mit einer Polarität von 0,40 bis 1,0, insbesondere 0,45 bis 0,95 oder einer Permittivität von 40–5, insbesondere 35 bis 10. Beispiele sind Ethylacetat (0,58), Tetahydrofuran (0,45), Acetonitril (0,65), Ethanol (0,88), Methanol (0,95), Isopropanol (0,82), Aceton (0,56) und Butanon (0,51). Bevorzugt ist Ethylacetat.
In diesem ersten Schritt wird üblicherweise eine Lacosamidkonzentration von 250 mg/ml (1 mol/l) bis 2,5 mg/ml (0,01 mol/l), bevorzugt von 125 mg/ml (0,5 mol/l) bis 12,5 mg/ml (0,05 mol/l) eingestellt. Hierfür wird das erste Lösungsmittel/Lösungsmittelgemisch bevorzugt auf eine Temperatur von 20°C bis 80°C, mehr bevorzugt von 40°C bis 70°C, gebracht.
Anschließend wird Lacosamid in polymorpher Form S bzw. T durch Zugabe eines zweiten Lösungsmittels (üblicherweise mit geringerer Polarität verglichen mit dem ersten Lösungsmittel) ausgefällt. Das zweite Lösungsmittel weist bevorzugt eine Polarität von 0,0 bis weniger als 0,4 oder eine Permittivität von 1 bis weniger als 5 auf.
Beispiele für geeignete zweite Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemische geringerer Polarität sind n-Hexan (0,00), Cyclohexan (0,04), n-Heptan (0,01), Ligroin, Petrolether-Fraktionen (0,01), Toluol (0,29), Diethylether (0,38), Methyl-tert.-butylether (0,28), Isopropylether (0,28).
Bevorzugt werden für die Herstellung der Form T Kohlenwasserstoffe oder Gemische daraus als zweites Lösungsmittel/Lösungsmittelgemisch verwendet, insbesondere Hexan, Heptan und/oder Octan.
Bevorzugt werden für die Herstellung der Form S organische Etherverbindungen oder Gemische daraus als zweites Lösungsmittel/Lösungsmittelgemisch verwendet, insbesondere Diethylether, Methyl-tert.-butylether und Isopropylether.
In einem alternativen Herstellungsverfahren der Form S wird in einem ersten Schritt wie vorstehend beschrieben Lacosamid in einem Lösungsmittel mittlerer Polarität gelöst. Anschließend wird Lacosamid in polymorpher Form S durch Zugabe eines zweiten Lösungsmittels hoher Polarität ausgefällt. Das zweite Lösungsmittel weist bevorzugt eine Polarität von größer 1,0, mehr bevorzugt von größer 1,1 oder einer Permittivität von größer 40, mehr bevorzugt von 45 bis 90, auf.
Das zweite Lösungsmittel/Lösungsmittelgemisch wird bevorzugt gekühlt. Beispielsweise sind Temperaturen von –30°C bis 20°C, insbesondere –10°C bis 5°C, vorteilhaft. Bevorzugt wird also die erwärmte Lacosamidlösung in ein gekühltes zweites Lösungsmittel/Lösungsmittelgemisch eingebracht.

In nachstehender Tabelle 1 sind Polaritäten üblicher Lösungsmittel zusammengefasst (eluotrope Reihe). Tabelle 1:

Fluoralkane	-,25
n-Hexan	0,00
n-Pentan	0,00
Isooctan	0,01
Petroläther	0,01
Cyclohexan	0,04
n-Decan	0,04
Cyclopentan	0,05
Di-isobutylen	0,06
Pent-1-en	0,08
Schwefelkohlenstoff	0,15
Tetrachlorkohlenstoff	0,18
Amylalkohol	0,26
Butylchlorid	0,26
Xylol	0,26
Isopropyläther	0,28
Isopropylchlorid	0,29
Toluol	0,29
Chlorbenzol	0,30
n-Propylchlorid	0,30
Benzol	0,32
Ethylbromid	0,37
Diethylether	0,38
Ethylsulfid	0,38
Chloroform	0,40
Dichlormethan	0,42
Methyl-isobutylketon	0,43
Tetrahydrofuran	0,45
Ethylendichlorid	0,49
Methyl-ethylketon	0,51
Nitropropan	0,53
Aceton	0,56
Dioxan	0,56
Ethylacetat	0,58
Methylacetat	0,60
Amylalkohol	0,61
Anilin	0,62
DMSO	0,62
Diethylamin	0,63
Nitromethan	0,64
Acetonitril	0,65
Pyridin	0,71
Isopropanol/n-Propanol	0,82
Ethanol	0,88
Methanol	0,95
Ethylenglycol	1,11
Essigsäure	groß
Salze/Puffer	sehr groß
Wasser	größer

In nachstehender Tabelle 2 sind die Permittivitäten (früher Dielektrizitätskonstante) ausgewählter Lösemittel bei 20°C (bzw. 25°C) zusammengefasst. Sofern Messungen bei anderen Temperaturen durchgeführt wurden, sind diese in Klammern angegeben. Tabelle 2:

Lösemittel hoher bis mittlerer Polarität	ε	Lösemittel geringer bis mittlerer Polarität	ε
Wasser	80,0	Pentan	1,82
Methanol	32,6	Petrolether	1,9
Ethanol	25,8 (24,3)	Hexan	1,88
Isopropanol	26,0	Heptan	1,97
Nitromethan	39,4	Cyclohexan	2,06
Acetonitril	38,8	Decalin	2,13
Aceton	21,5	Toluol	2,34
n-Propanol	22,2	m-Xylol	2,38
n-Butanol	19,2	Ethylbenzol	2,42
Butanon	18,0	o-Xylol	2,57
t-Butanol	10,9 (30°C)
Ethylenchlorid	10,13	Tetralin	2,66
Methylenchlorid	9,08
Essigsäuremethylester	7,08	Dioxan	3,0
Essigsäure	6,29	Triethylamin	3,2 (2,42)
Essigsäureethylester	6,11	Diphenylether	3,65 (30°C)
Chlorbenzol	5,61	Diethylether	4,34
Chloroform	5,14

Die polymorphe Form R zeichnet sich üblicherweise durch hohe Reinheit und hohe Lagerstabilität aus.
Die polymorphen Formen S und T werden üblicherweise als feine Partikel erhalten, die im Allgemeinen zu geringer elektrostatischer Aufladung neigen. In einer bevorzugten Ausführungsform liegen die polymorphen Formen S und T mit einer volumenmittleren Teilchengröße (D50) von 0,1 bis 10 μm, insbesondere 1 bis 8 μm, vor. Die angegebene Teilchengröße wird bevorzugt nur durch das vorstehend beschriebene Kristallisationsverfahren, nicht jedoch durch zusätzliche mechanische Verkleinerung, erreicht. Die polymorphen Formen S und T zeichnen sich somit durch eine hohe Löslichkeit und gute Verarbeitbarkeit (gute Fließfähigkeit) aus.
Bei dem Adhäsionsmittel handelt es sich im Allgemeinen um einen Stoff, welcher geeignet ist, Lacosamid in kompaktierter oder komprimierter Form zu stabilisieren. Durch den Zusatz des Adhäsionsmittels kommt es üblicherweise zu einer Vergrößerung der interpartikulären Oberflächen, an denen sich (z. B. beim Verpressvorgang) Bindungen ausbilden können. Weiterhin zeichnen sich Adhäsionsmittel dadurch aus, dass Sie die Plastizität der Tablettiermischung erhöhen, so dass bei der Verpressung feste Tabletten entstehen. Hinzukommend vermag das Adhäsionsmittel aufgrund seiner Struktur die Fließfähigkeit der Tablettiermischung positiv beeinflussen.
In einer möglichen Ausführungsform handelt es sich bei dem Adhäsionsmittel um ein Polymer. Ferner umfasst der Begriff ”Adhäsionsmittel” auch Stoffe, die sich polymerähnlich verhalten. Beispiele hierfür sind Fette und Wachse. Weiterhin umfasst das Adhäsionsmittel feste, nicht-polymere Verbindungen, die bevorzugt polare Seitengruppen aufweisen. Beispiele hierfür sind Zuckeralkohole oder Disaccharide. Schließlich umfasst der Begriff Adhäsionsmittel Tenside, insbesondere Tenside, die bei Raumtemperatur in fester Form vorliegen.
Bei dem im Rahmen dieser Erfindung verwendeten Adhäsionsmittel handelt es sich bevorzugt um ein Polymer, das eine Glasübergangstemperatur (Tg) von größer 15°C, mehr bevorzugt von 40°C bis 150°C, insbesondere von 50°C bis 100°C, aufweist.
Als ”Glasübergangstemperatur” (Tg) bezeichnet man die Temperatur, bei der amorphe oder teilkristalline Polymere vom festen Zustand in den flüssigen Zustand übergehen. Dabei tritt eine deutliche Änderung physikalischer Kenngrößen, z. B. der Härte und der Elastizität, ein. Unterhalb der Tg ist ein Polymer üblicherweise glasartig und hart, oberhalb der Tg geht es in einen gummiartigen bis zähflüssigen Zustand über. Die Bestimmung der Glasübergangstemperatur erfolgt im Rahmen dieses Erfindungsmittels dynamischer Differenzkalorimetrie (DSC). Hierzu kann z. B. ein Gerät von Mettler Toledo DSC 1 eingesetzt werden. Es wird mit Heizrate von 1–20°C/min, bevorzugt 5–15°C/min, bzw. mit einer Kühlrate von 5–25, bevorzugt 10–20°C/min, gearbeitet.
Ferner weist das als Adhäsionsmittel verwendbare Polymer bevorzugt ein zahlenmittleres Molekulargewicht von 1.000 bis 500.000 g/mol, mehr bevorzugt von 2.000 bis 90.000 g/mol, auf. Wird das zur Herstellung des Intermediats verwendete Polymer in Wasser in einer Menge von 2 Gew.-% gelöst, so zeigt die resultierende Lösung bevorzugt eine Viskosität von 0,1 bis 8 mPa/s, mehr bevorzugt von 0,3 bis 7 mPa/s, insbesondere von 0,5 bis 4 mPa/s, gemessen bei 25°C.
Bevorzugt werden zur Herstellung des Intermediats hydrophile Polymere verwendet. Darunter sind Polymere zu verstehen, die hydrophile Gruppen aufweisen. Beispiele für geeignete hydrophile Gruppen sind Hydroxy, Alkoxy, Acrylat, Methacrylat, Sulfonat, Carboxylat und quartäre Ammoniumgruppen.
Das erfindungsgemäße Intermediat kann beispielsweise folgende Polymere als Adhäsionsmittel umfassen: Polysaccharide, wie Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), Carboxymethylcellulose (CMC, insbesondere Natrium- und Calciumsalze), Ethylcellulose, Methylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Ethylhydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose (HPC); mikrokristalline Cellulose, Guar-Mehl, Alginsäure und/oder Alginate oder andere Hydrokolloide; synthetische Polymere wie Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylacetat (PVAC), Polyvinylalkohol (PVA), Polymere der Acrylsäure und deren Salze, Polyacrylamid, Polymethacrylate, Vinylpyrrolidon-Vinylacetat-Copolymere (beispielsweise Kollidon^® VA64, BASF), Polyalkylenglykole, wie Polypropylenglykol oder bevorzugt Polyethylenglykol, Co-blockpolymere des Polyethylenglykols, insbesondere Co-blockpolymere aus Polyethylenglykol und Polypropylenglykol (Pluronic^®, BASF) sowie Gemische aus den genannten Polymeren.
Als Adhäsionsmittel besonders bevorzugt verwendet werden Polyvinylpyrrolidon, bevorzugt mit einem gewichtsmittleren Molekulargewicht von 10.000 bis 60.000 g/mol, insbesondere 12.000 bis 40.000 g/mol, Copolymer aus Vinylpyrrolidon und Vinylacetat, insbesondere mit einem gewichtsmittleren Molekulargewicht von 40.000 bis 70.000 g/mol und/oder Polyethylenglykol, insbesondere mit einem gewichtsmittleren Molekulargewicht von 2.000 bis 10.000 g/mol, sowie HPMC, insbesondere mit einem gewichtsmittleren Molekulargewicht von 20.000 bis 90.000 g/mol und/oder bevorzugt einem Anteil von Methylgruppen von 10 bis 35% und einem Anteil an Hydroxygruppen von 1 bis 35%. Ferner kann bevorzugt mikrokristalline Cellulose verwendet werden, insbesondere solche mit einer spezifischen Oberfläche von 0,7–1,4 m²/g.
Ferner umfasst das Adhäsionsmittel auch feste, nicht-polymere Verbindungen, die bevorzugt polare Seitengruppen aufweisen. Beispiele hierfür sind Zuckeralkohole oder Disaccharide. Beispiele für geeignete Zuckeralkohole und/oder Disaccharide sind Lactose, Mannitol, Sorbitol, Xylitol, Isomalt, Glucose, Fructose, Maltose und Gemische daraus. Der Begriff Zuckeralkohole umfasst hier auch Monosaccharide. Insbesondere werden Lactose und Mannitol als Adhäsionsmittel verwendet.
Alternativ können auch Wachse wie z. B. Cetylpalmitat oder Carnauberwachs als Adhäsionsmittel verwendet werden. Ebenfalls können Fette wie Glycerol-Fettsäureester (z. B Glycerolpalmitat, Glycerolbehenat, Glycerollaurat, Glycerolstearat) oder PEG-Glycerolfettsäureester verwendet werden.
Weiterhin sind Gemische der genannten Adhäsionsmittel möglich.
In bevorzugten Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung werden Lacosamid und Adhäsionsmittel in einer Menge verwendet, wobei das Gewichtsverhältnis von Lacosamid zu Adhäsionsmittel 100:1 bis 1:100, mehr bevorzugt 20:1 bis 1:20, noch mehr bevorzugt 10:1 bis 1:10, insbesondere 5:1 bis 1:3, beträgt.
Es ist vorteilhaft, wenn das Adhäsionsmittel in partikulärer Form eingesetzt wird und eine volumenmittlere Teilchengröße (D50) des Adhäsionsmittels weniger als 500 μm, bevorzugt 5 bis 200 μm, beträgt.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann im Allgemeinen in zwei Ausführungsformen durchgeführt werden, nämlich als Trockengranulierverfahren und als Direktkompressionsverfahren. Beide Ausführungsformen werden in Abwesenheit von Lösungsmittel durchgeführt.
Ein Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft daher ein Trockengranulier-Verfahren umfassend die Schritte

(a) Vermischen von Lacosamid mit einem Adhäsionsmittel und gegebenenfalls weiteren pharmazeutischen Hilfsstoffen;
(b) Kompaktierung zu einer Schülpe;
(c) Granulierung der Schülpe;
(d) Kompression der resultierenden Granulate zu Tabletten, gegebenenfalls unter Zusatz weiterer pharmazeutischer Hilfsstoffe; und
(e) gegebenenfalls Befilmung der Tabletten.

Im Schritt (a) werden Lacosamid und Adhäsionsmittel, sowie gegebenenfalls weitere (nachstehend beschriebene) pharmazeutische Hilfsstoffe, vermischt. Die Vermischung kann in üblichen Mischern erfolgen. Beispielsweise kann die Vermischung in Zwangsmischern oder Freifallmischern erfolgen, z. B. mittels Turbula T 10B (Bachofen AG, Schweiz). Alternativ ist es möglich, dass das Lacosamid zunächst nur mit einem Teil der Hilfsstoffe (z. B. 50 bis 95%) vor der Kompaktierung (b) vermischt wird, und dass der verbleibende Teil der Hilfsstoffe nach dem Granulierschritt (c) zugegeben wird. Im Falle der Mehrfachkompaktierung sollte das Zumischen der Hilfsstoffe bevorzugt vor dem ersten Kompaktierschritt, zwischen mehreren Kompaktierschritten oder nach dem letzten Granulierschritt erfolgen.
Die Mischbedingungen in Schritt (a) und/oder die Kompaktierbedingungen in Schritt (b) werden üblicherweise so gewählt, dass mindestens 30% der Oberfläche der resultierenden Lacosamid-Teilchen mit Adhäsionsmittel bedeckt sind, mehr bevorzugt mindestens 50% der Oberfläche, besonders bevorzugt mindestens 70% der Oberfläche, insbesondere mindestens 90% der Oberfläche.
Im Schritt (b) des erfindungsgemäßen Verfahrens wird das Gemisch aus Schritt (a) zu einer Schülpe kompaktiert. Hierbei handelt es sich um eine Trockenkompaktierung, d. h. die Kompaktierung erfolgt bevorzugt in Abwesenheit von Lösungsmitteln, insbesondere in Abwesenheit von organischen Lösungsmitteln.
Die Kompaktierung wird bevorzugt in einem Walzengranulator durchgeführt.
Die Walzkraft beträgt üblicherweise 5 bis 70 kN/cm, bevorzugt 10 bis 60 kN/cm, mehr bevorzugt 15 bis 50 kN/cm.
Die Spaltbreite des Walzgranulators beträgt beispielsweise 0,8 bis 5 mm, bevorzugt 1 bis 4 mm, mehr bevorzugt 1,5 bis 3 mm, insbesondere 1,8 bis 2,8 mm.
Die verwendete Kompaktiervorrichtung weist bevorzugt eine Kühlvorrichtung auf. Insbesondere wird derart gekühlt, dass die Temperatur des Kompaktats 50°C, insbesondere 40°C nicht überschreitet.
In Schritt (c) des Verfahrens wird die Schülpe granuliert. Die Granulierung kann mit im Stand der Technik bekannten Verfahren erfolgen. Beispielsweise erfolgt die Granulierung mit dem Gerät Comil^® U5 (Quadro Engineering, USA).
In einer bevorzugten Ausführungsform werden die Granulierungsbedingungen so gewählt, dass die resultierenden Teilchen (Granulate) eine volumenmittlere Teilchengröße ((D₅₀)-Wert) von 50 bis 800 μm aufweisen, mehr bevorzugt von 100 bis 750 μm, noch mehr bevorzugt von 150 bis 500 μm, insbesondere von 200 bis 450 μm.
Weiterhin werden die Granulierbedingungen bevorzugt so gewählt, dass die resultierenden Granulate eine Schüttdichte von 0,2 bis 0,85 g/ml, mehr bevorzugt 0,3 bis 0,8 g/ml, insbesondere 0,4 bis 0,7 g/ml, aufweisen. Der Hausner-Faktor liegt üblicherweise im Bereich von 1,03 bis 1,3, mehr bevorzugt von 1,04 bis 1,20 und insbesondere von 1,04 bis 1,15. Unter ”Hausner-Faktor” wird hierbei das Verhältnis von Stampfdichte zu Schüttdichte verstanden.
In einer bevorzugten Ausführungsform erfolgt die Granulierung in einer Siebmühle. In diesem Fall beträgt die Maschenweite des Siebeinsatzes üblicherweise 0,1 bis 5 mm, bevorzugt 0,5 bis 3 mm, mehr bevorzugt 0,75 bis 2 mm, insbesondere 0,8 bis 1,8 mm.
In einer bevorzugten Ausführungsform wird das Verfahren derart angepasst, dass eine Mehrfachkompaktierung erfolgt, wobei das aus Schritt (c) resultierende Granulat einmal oder mehrmals zur Kompaktierung (b) rückgeführt wird. Bevorzugt wird das Granulat aus Schritt (c) 1 bis 5 mal rückgeführt, insbesondere 2 bis 3 mal.
In einer bevorzugten Ausführungsform werden die Granulierungsbedingungen im Schritt (c) so gewählt werden, dass nicht mehr als 55% der Teilchen eine Größe von kleiner 200 μm aufweisen oder der mittlere Teilchendurchmesser (D50) zwischen 100 und 450 μm liegt.
Die aus Schritt (c) resultierenden Granulate können zu pharmazeutischen Darreichungsformen verarbeitet werden. Hierzu wird das Granulat beispielsweise in Sachets oder Kapseln gefüllt. Gegenstand der Erfindung sind daher auch Kapseln und Sachets, enthaltend eine granulierte pharmazeutische Zusammensetzung, die nach dem erfindungsgemäßen Trockengranulierverfahren erhältlich ist.
Bevorzugt wird das aus Schritt (c) resultierende Granulat zu Tabletten verpresst (= Schritt (d) des erfindungsgemäßen Verfahrens).
In Schritt (d) erfolgt eine Kompression zu Tabletten. Die Kompression kann mit im Stand der Technik bekannten Tablettiermaschinen erfolgen. Die Kompression erfolgt bevorzugt in Abwesenheit von Lösungsmitteln.
Beispiele für geeignete Tablettiermaschinen sind Exzenterpressen oder Rundlaufpressen. Beispielsweise kann eine Fette 102i (Fette GmbH, Germany) verwendet werden. Im Falle von Rundlaufpressen wird üblicherweise eine Presskraft von 3 bis 50 kN, bevorzugt von 7,5 bis 45 kN, angewandt.
In Schritt (d) des Verfahrens können optional den Granulaten aus Schritt (c) pharmazeutische Hilfsstoffe zugegeben werden. Die Mengen an Hilfsstoffen, die in Schritt (d) zugesetzt werden, hängen üblicherweise von der Art der herzustellenden Tablette ab und von der Menge an Hilfsstoffen, die bereits in den Schritten (a) oder (b) zugesetzt wurde.
Es ist im Falle der Trockengranulierung bevorzugt, dass in Schritt (d) ein Gemisch eingesetzt wird, wobei die Teilchengröße des Gemisches abgestimmt ist. Bevorzugt beträgt die mittlere Teilchengröße (D50) des Gemisches 100 bis 800 μm, mehr bevorzugt 150 bis 600 μm, besonders bevorzugt 200 bis 450 μm. Die beschriebene Abstimmung der Teilchengröße gewährleistet in der Regel eine besonders vorteilhafte Gleichförmigkeit des Gehalts.
Im optionalen Schritt (e) des erfindungsgemäßen Verfahrens werden die Tabletten aus Schritt (d) befilmt. Hierbei können die im Stand der Technik üblichen Verfahren zur Befilmung von Tabletten Anwendung finden.
Für die Befilmung werden bevorzugt makromolekulare Stoffe verwendet, beispielsweise modifizierte Cellulosen, Polymethacrylate, Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylacetatphthalat, Zein und/oder Schellack oder natürliche Gummi, wie z. B. Carrageenan.
Die Schichtdicke des Überzugs beträgt bevorzugt 1 bis 100 μm.
Neben dem vorstehend beschriebenen Trockenkompaktier- und Granulierverfahren ist ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung ein kompaktiertes Intermediat, enthaltend Lacosamid. Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist daher ein Intermediat, erhältlich durch gemeinsames Trockenkompaktieren von Lacosamid mit einem Adhäsionsmittel.
Bezüglich der Eigenschaften des zu verwendenden Lacosamids und des zu verwendenden Adhäsionsmittels wird auf vorstehende Erläuterungen verwiesen. Das erfindungsgemäße Intermediat kann durch die Schritte (a) und (b) des vorstehend erläuterten erfindungsgemäßen Verfahrens hergestellt werden.
Die Kompaktierungsbedingungen zur Herstellung des erfindungsgemäßen Intermediats werden üblicherweise so gewählt, dass das erfindungsgemäße Intermediat in Form eines Kompaktats (Schülpe) vorliegt, wobei die Dichte des Intermediats 0,8 bis 1,3 g/cm³, bevorzugt 0,9 bis 1,20 g/cm³, insbesondere 1,01 bis 1,15 g/cm³ beträgt.
Der Ausdruck ”Dichte” bezieht sich hierbei bevorzugt auf die ”Reindichte” (d. h. nicht auf die Schüttdichte oder Stampfdichte). Die Reindichte kann mit einem Gaspyknometer bestimmt werden. Vorzugsweise handelt es sich bei dem Gaspyknometer um ein Helium-Pyknometer, insbesondere wird das Gerät AccuPyc 1340 Helium Pyknometer des Herstellers Micromeritics, Deutschland verwendet.
Alle vorstehenden Ausführungen zum erfindungsgemäßen Intermediat finden auch für das in Schritt (b) resultierende Verfahrensprodukt Anwendung.
Die erfindungsgemäßen Intermediate können (wie vorstehend unter Schritt (c) des erfindungsgemäßen Verfahrens beschrieben) zerkleinert, z. B. granuliert, werden. Üblicherweise liegen die erfindungsgemäßen Intermediate in partikulärer Form vor und weisen einen mittleren Teilchendurchmesser (D₅₀) von 1 bis 750 μm, bevorzugt von 1 bis 350 μm, je nach Herstellverfahren, auf.
Der Ausdruck ”mittlerer Teilchendurchmesser” bezieht sich im Rahmen dieser Erfindung stets auf den D50-Wert des volumenmittleren Teilchendurchmessers, der mittels Laserdiffraktometrie bestimmt wurde. Insbesondere wurde zur Bestimmung ein Mastersizer 2000 von Malvern Instruments verwendet (Nassmessung, mit Ultraschall 60 sek, 2000 rpm, wobei die Auswertung nach dem Fraunhofer Modell erfolgt).
Das erfindungsgemäße Intermediat wird üblicherweise zur Herstellung einer pharmazeutischen Formulierung verwendet. Hierzu wird das Intermediat – gegebenenfalls zusammen mit weiteren Hilfsstoffen – beispielsweise in Sachets oder Kapseln gefüllt. Bevorzugt wird das erfindungsgemäße Intermediat jedoch – wie vorstehend in Schritt (d) des erfindungsgemäßen Verfahrens beschrieben – zu Tabletten verpresst.
Im Falle der Direktkompression werden lediglich die Schritte (a) und (d) und gegebenenfalls (e) des vorstehend beschriebenen Verfahrens durchgeführt. Gegenstand der Erfindung ist daher ein Verfahren, umfassend die Schritte

(a) Vermischen von Lacosamid mit einem Adhäsionsmittel und gegebenenfalls weiteren pharmazeutischen Hilfsstoffen; und
(d) Direktkompression der resultierenden Mischung zu Tabletten, sowie
(e) gegebenenfalls Befilmung der Tabletten.

Grundsätzlich finden auch für die Direktkompression vorstehend gemachte Erläuterungen zu den Schritten (a), (d) und (e) Anwendung.
In einer bevorzugten Ausführungsform erfolgt im Falle der Direktkompression in Schritt (a) ein gemeinsames Vermahlen von Lacosamid und Adhäsionsmittel. Gegebenenfalls können weitere pharmazeutische Hilfsstoffe zugegeben werden.
Die Mahlbedingungen werden üblicherweise so gewählt, dass mindestens 30% der Oberfläche der resultierenden Lacosamid-Teilchen mit Adhäsionsmittel bedeckt sind, mehr bevorzugt mindestens 50% der Oberfläche, besonders bevorzugt mindestens 70% der Oberfläche, insbesondere mindestens 90% der Oberfläche.
Das Mahlen erfolgt im Allgemeinen in üblichen Mahlvorrichtungen, beispielsweise in einer Kugelmühle, Luftstrahlmühle, Stiftmühle, Sichtermühle, Schlagkreuzmühle, Scheibenmühle, Mörsermühle, Rotormühle. Die Mahlzeit beträgt üblicherweise 0,5 Minuten bis 1 Stunde, bevorzugt 2 Minuten bis 50 Minuten, mehr bevorzugt 5 Minuten bis 30 Minuten.
Es ist im Falle der Direktkompression bevorzugt, dass in Schritt (d) ein Gemisch eingesetzt wird, wobei die Teilchengröße von Wirkstoff und Hilfsstoffen aufeinander abgestimmt ist. Bevorzugt werden Lacosamid, Adhäsionsmittel und gegebenenfalls weitere pharmazeutische Hilfsstoffe in Form eines partikulären Gemisches eingesetzt, wobei die mittlere Teilchengröße (D50) des Gemisches 5 bis 350, mehr bevorzugt 15 bis 220 μm, besonders bevorzugt 25 bis 150 μm und insbesondere von 55 bis 120 μm beträgt. Die beschriebene Abstimmung der Teilchengröße gewährleistet in der Regel eine besonders vorteilhafte Gleichförmigkeit des Gehalts.
Sowohl im Falle der Trockengranulation als auch im Falle der Direktverpressung können neben Lacosamid und Adhäsionsmittel noch weitere pharmazeutische Hilfsstoffe eingesetzt werden. Hierbei handelt es sich um die dem Fachmann bekannten Hilfsstoffe, insbesondere solche, die im Europäischen Arzneibuch beschrieben sind.
Beispiele für verwendete Hilfsstoffe sind Sprengmittel, Trennmittel, Emulgatoren, Pseudo-Emulgatoren, Füllstoffe, Zusätze zur Verbesserung der Pulverfließfähigkeit, Gleitmittel, Netzmittel, Gelbildner und/oder Schmiermittel.
Als Sprengmittel werden im Allgemeinen Stoffe bezeichnet, die den Zerfall einer Darreichungsform, insbesondere einer Tablette, nach Einbringen in Wasser beschleunigen. Geeignete Sprengmittel sind z. B. organische Sprengmittel wie Carrageenan, Croscarmellose und Crospovidon. Ebenfalls verwendet werden alkalische Sprengmittel. Unter alkalischen Sprengmitteln sind Sprengmittel zu verstehen, die beim Lösen in Wasser einen pH-Wert von mehr als 7,0 erzeugen.
Bevorzugt können anorganische alkalische Sprengmittel verwendet werden, insbesondere Salze von Alkali- und Erdalkalimetallen. Bevorzugt sind hier Natrium, Kalium, Magnesium und Calcium zu nennen. Als Anionen sind Carbonat, Hydrogencarbonat, Phosphat, Hydrogenphosphat und Dihydrogenphosphat bevorzugt. Beispiele sind Natriumhydrogencarbonat, Natriumhydrogenphosphat, Calciumhydrogencarbonat und dergleichen.
Die erfindungsgemäße Formulierung enthält üblicherweise Füllstoffe. Unter Füllstoffe sind im Allgemeinen Stoffe zu verstehen, die zur Bildung des Tablettenkörpers bei Tabletten mit geringen Wirkstoffmengen (z. B. kleiner 70 Gew.-%) dienen. Das heißt, Füllstoffe erzeugen durch ”Strecken” der Wirkstoffe eine ausreichende Tablettiermasse. Füllstoffe dienen üblicherweise also dazu, eine geeignete Tablettengröße zu erhalten.
Beispiele für bevorzugte Füllstoffe sind Lactose, Lactosederivate, Stärke, Stärkederivate, behandelte Stärke, Talkum, Calciumphosphat, Saccharose, Calciumcarbonat, Magnesiumcarbonat, Magnesiumoxid, Maltodextrin, Calciumsulfat, Dextrate, Dextrin, Dextrose, hydrogeniertes Pflanzenöl, Kaolin, Natriumchlorid, und/oder Kaliumchlorid. Ebenfalls kann Prosolv^® (Rettenmaier & Söhne, Deutschland) verwendet werden.
Füllstoffe werden üblicherweise in einer Menge von 1 bis 80 Gew.-%, mehr bevorzugt von 20 bis 60 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Formulierung verwendet.
Ein Beispiel für einen Zusatz zur Verbesserung der Pulverfließfähigkeit ist disperses Siliciumdioxid, z. B. bekannt unter dem Handelsnamen Aerosil^®.
Zusätze zur Verbesserung der Pulverfließfähigkeit werden üblicherweise in einer Menge von 0,1 bis 10 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Formulierung, verwendet.
Ferner können Schmiermittel verwendet werden. Schmiermittel dienen im Allgemeinen zur Verringerung der Gleitreibung. Insbesondere soll die Gleitreibung vermindert werden, die beim Tablettieren einerseits zwischen den sich in der Matrizenbohrung auf und ab bewegenden Stempeln und der Matrizenwand sowie andererseits zwischen Tablettensteg und Matrizenwand besteht. Geeignete Schmiermittel stellen z. B. Stearinsäure, Adipinsäure, Natriumstearylfumarat und/oder Magnesiumstearat dar.
Schmiermittel werden üblicherweise in einer Menge von 0,1 bis 3 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Formulierung, verwendet.
Das Verhältnis Wirkstoff zu Hilfsstoffe wird bevorzugt so gewählt, dass die aus dem erfindungsgemäßen Verfahren resultierende Formulierungen (d. h. beispielsweise die erfindungsgemäßen Tabletten)
5 bis 80 Gew.-%, mehr bevorzugt 20 bis 70 Gew.-%, insbesondere 30 bis 60 Gew.-% Lacosamid und
30 bis 95 Gew.-%, mehr bevorzugt 40 bis 80 Gew.-%, insbesondere 40 bis 70 Gew.-% pharmazeutisch verträgliche Hilfsstoffe enthalten.
Bei diesen Angaben wird die Menge an Adhäsionsmittel, die im erfindungsgemäßen Verfahren bzw. zur Herstellung des erfindungsgemäßen Intermediats verwendet wurde, als Hilfsstoff gerechnet. Das heißt, die Menge an Wirkstoff bezieht sich auf die Menge an Lacosamid, die in der Formulierung enthalten ist.
Es hat sich gezeigt, dass die erfindungsgemäßen Formulierungen (d. h. die erfindungsgemäßen Tabletten oder das erfindungsgemäße Granulat, welches aus Schritt (c) des erfindungsgemäßen Verfahrens resultiert und in z. B. Kapseln oder Sachets gefüllt werden kann) sowohl als Darreichungsform mit sofortiger Freisetzung (immediate release oder kurz ”IR”) als auch mit modifizierter Freisetzung (modified release oder kurz ”MR”) dienen können.
In einer bevorzugten Ausführungsform für eine IR-Formulierung wird eine relativ hohe Menge an Sprengmittel verwendet. In dieser bevorzugten Ausführungsform enthält deshalb die erfindungsgemäße pharmazeutische Formulierung

(i) 1 bis 70 Gew.-%, mehr bevorzugt 2 bis 60 Gew.-%, insbesondere 5 bis 50 Gew.-% Lacosamid und
(ii) 2 bis 30 Gew.-%, mehr bevorzugt 5 bis 25 Gew.-%, insbesondere 12 bis 22 Gew.-% Sprengmittel, bezogen auf das Gesamtgewicht der Formulierung.

In einer bevorzugten Ausführungsform für eine MR-Formulierung wird üblicherweise eine relativ geringe oder gar keine Menge an Sprengmittel verwendet. In dieser Ausführungsform enthält deshalb die erfindungsgemäße pharmazeutische Formulierung

(i) 1 bis 70 Gew.-%, mehr bevorzugt 2 bis 55 Gew.-%, insbesondere 5 bis 40 Gew.-% Lacosamid und
(ii) 0 bis 10 Gew.-%, mehr bevorzugt 0,1 bis weniger als 5 Gew.-%, insbesondere 1 bis 4 Gew.-% Sprengmittel, bezogen auf das Gesamtgewicht der Formulierung.

Neben der Variation des Sprengmittels können auch übliche Retardierungstechniken zur Herstellung der MR-Formulierung Anwendung finden.
Die vorstehend genannten pharmazeutischen Hilfsstoffe können in den beiden bevorzugten Ausführungsformen (Trockengranulation und Direktverpressung) eingesetzt werden. Die Tablettierbedingungen werden in beiden Ausführungsformen des erfindungsgemäßen Verfahrens ferner bevorzugt so gewählt, dass die resultierenden Tabletten ein Verhältnis von Tablettenhöhe zu Gewicht von 0,005 bis 0,3 mm/mg, besonders bevorzugt 0,05 bis 0,2 mm/mg, aufweisen.
Ferner weisen die resultierenden Tabletten bevorzugt eine Härte von 50 bis 300 N, besonders bevorzugt von 120 bis 250 N, auf. Die Härte wird gemäß Ph. Eur. 6.0, Abschnitt 2.9.8 bestimmt.
Zudem zeigen die resultierenden Tabletten bevorzugt eine Friabilität von kleiner 5%, besonders bevorzugt von kleiner 1%, insbesondere kleiner 0,5% auf. Die Friabilität wird gemäß Ph. Eur. 6.0, Abschnitt 2.9.7 bestimmt.
Schließlich weisen die erfindungsgemäßen Tabletten üblicherweise eine Gleichförmigkeit des Gehalts (Content Uniformity) von 90 bis 110%, bevorzugt von 96 bis 104%, insbesondere von 98 bis 102%, vom durchschnittlichen Gehalt auf. Die ”Content Uniformity” wird gemäß Ph. Eur. 6.0, Abschnitt 2.9.6. bestimmt.
Das Freisetzungsprofil der erfindungsgemäßen Tabletten weist im Falle einer IR-Formulierung gemäß USP-Methode nach 10 Minuten üblicherweise einen freigesetzten Gehalt von mindestens 30%, bevorzugt mindestens 50%, insbesondere mindestens 70% auf.
Das Freisetzungsprofil der erfindungsgemäßen Tabletten weist im Falle einer MR-Formulierung gemäß USP-Methode nach 60 Minuten üblicherweise einen freigesetzten Gehalt von 20, bevorzugt 30, insbesondere 40% auf.
Die vorstehenden Angaben zu Härte, Friabilität, Content Uniformity und Freisetzungsprofil beziehen sich hierbei bevorzugt auf die unbefilmte Tablette für eine IR-Formulierung. Für eine modified release Tablette bezieht sich das Freisetzungsprofil auf die Gesamtformulierung.
Bei den durch das erfindungsgemäße Verfahren hergestellten Tabletten kann es sich um Tabletten, die unzerkaut geschluckt werden (unbefilmt oder bevorzugt befilmt), handeln. Ebenfalls kann es sich um Disperstabletten handeln. Unter ”Disperstablette” wird hierbei eine Tablette zur Herstellung einer wässrigen Suspension zum Einnehmen verstanden.
Im Falle von Tabletten, die unzerkaut geschluckt werden, ist es bevorzugt, dass diese mit einer Filmschicht überzogen werden. Hierbei können die im Stand der Technik üblichen Verfahren zur Befilmung von Tabletten Anwendung finden. Die vorstehend genannten Verhältnisse von Wirkstoff zu Hilfsstoff beziehen sich jedoch auf die unlackierte Tablette.
Die vorstehend beschriebenen Trockenverarbeitungen für Lacosamid werden bevorzugt für Lacosamid der Formen R, S und/oder T verwendet. Folgende bevorzugte Kombinationen wurden gefunden:
Form R/Direktverpressung; Form R/Trockengranulation; Form S/Direktverpressung; Form S/Trockengranulation; Form T/Direktverpressung; Form T/Trockengranulation; Form R und S/Direktverpressung; Form R und S/Trockengranulation; Form R und T/Direktverpressung; Form R und T/Trockengranulation; Form T und S/Direktver pressung; Form T und S/Trockengranulation; Form R, S und T/Direktverpressung; Form R, S und T/Trockengranulation.
Die Erfindung soll anhand der nachfolgenden Beispiele veranschaulicht werden.
BEISPIELE
Folgende Geräte und Methoden wurden für die Beispiele verwendet:
Röntgendiffraktometrie
Die Messungen wurden ausgeführt an einem Bruker Advance D8, mit Theta-2Theta Goniometer (435 mm Durchmesser) in Reflexions-Geometrie (Bragg-Brentano). Die Strahlungsleistung der Röntgenröhre (Kupferanode K1, = 1.5406 Å/K2, = 1.54439 Å) wurde bei einer Generatorleistung 40 KV/40 mA, und Divergenzschlitz 0.6 mm, gewählt. Als ortsemfindlicher-Detektor (Position sensitiv Detektor PSD, kam ein Våntec-1 Detektor (12°2 Detektor Öffnungswinkel) zur Anwendung. Röntgenbeugungen wurden aufgenommen im Bereich 3°2 bis 55°2, mit einer Schrittweite von 0.016°2 (steps 3250) steptime: 75 ns. Zur Filterung der Cu-K-Strahlung = 1.39222 Å) wurde ein sekundäres Nickelfilter (0,1 mm) verwendet. Primärer und sekundärer Soller-Spalt (2,5°), Antiscattering Schlitz 5,59 (fixed, Abstand zu Detektorfenster = 110,8 mm.) Detektorschlitz (statisch) 10,28 mm, Abstand zu Detektorfenster = 21,3 mm.) Die Proben wurden mit einem horizontalen Probenwechsler (9 Proben) zugeführt. Zur Überprüfung des ordnungsgemäßen Betriebes der Messanordnung wurde vor jeder Messserie eine Korund-Standard-Probe vermessen. Die Intensitäten (1/2 = 0,5) und Reflexlagen, sowie die 1-2-Reflexabstände dieser Messung werden mit dem Referenz-Beugungsdiagramm vom 06.02.2006 überlagert. Diese Auswertung und die Auswertung der Proben-Messergebnisse, sowie die weitere Bearbeitung der Rohdaten erfolgt mit dem Programmpaket EVA (Bruker).
DSC(Ditferential Scanning Calorimetry)-Messungen
Die Messungen wurden an einem Mettler Toledo DSC 822e-Gerät (G1505) in Verbindung mit einem Gas-Fluss-Controler TS0800GC1 von Mettler Toledo ausgeführt. Messparameter:
30–350°C mit einer Heizrate (Wärmeflussrate) von 10°C/min. unter Stickstoffspülung mit 50 ml/min. im offenen Aluminium-Tiegel.
Die Auswertung der aufgezeichneten Wärmefluss-Profile im endotherm mode wurde mit der Software STARe Vers. 8.10 vorgenommen. Die normalisierte Wärmekapazität der einzelnen Phasenumwandlungen in den Proben wurde aus Einwaage und Integral durch die Software ermittelt.
IR-Spektroskopische Messungen
Die Messungen wurden an Thermo Nicolet, Avatar 330 FT-IR durchgeführt und mit Software Omnic Vers. 6.1a ausgewertet.
Proben wurden direkt mittels ATR an einem Diamant gemessen. Die Proben wurden mit dem Probenstempel angedrückt bis ausreichende Signalintensität (Extinction 3–4.5) erreicht wird. Es wurden 16 Einzelspektren akkumuliert. Nach Reinigung des ATR-Kristalls mit Isopropanol wurde dieser vor dem Auftragen der Probe getrocknet. Der aktuelle Hintergrund vor jeder Probenmessung wurde als Blindwert aufgenommen und dieser vom gemessenen Proben-Spektrum subtrahiert.
NMR-Spektroskopische Messungen
Die Kernresonanzspektroskopischen Messungen wurden an einem Varian Mercury400 Plus NMR Spektrometer, mit Oxford AS 9.4 T superconducting Magnet vorgenommen.
Den verwendeten deuterierten Lösemitteln war Tetramethylsilan als interner Standard zugesetzt. Die Messungen in hexadeuteriertem DMSO (99,99%) wurden bei 26°C Probenraumtemperatur durchgeführt.
Schmelzpunkt

Buechi Melting Point B-545 (mit thermodynamischer Korrektur)

Weitere Labormethoden und Gerätekonfigurationen (Chromatographie)

DC	DC-Platten Polygram SIL G/UV 254,
	DC-Platten Polygram SIL G/UV 254, (Fa. Macherey-Nagel,
	Düren)
HPLC:	Agilent 1090 Series II Diode Array
Detector:	Agilent 1100 Diode Array Detector
Software:	ChemStation LC3D Rev.A.09.03
HPLC/MS:	Agilent 1100 HPLC System (Agilent Technologies Deutschland GmbH,
	W, D);
Bruker Esquire HCT (Bruker Daltonics, Bremen, D) Ionenfalle
GC/MS:	Agilent GC-MSD System 6890 mit Mass Selective Detector 5973,
Software:	enhanced ChemStation G1701BA Vers. B.01.00.

Beispiel 1 (Herstellung von Roh-Lacosamid)
In Probe 1 wurden 0,5 g Lacosamide (gewonnen nach den Methoden der WO 97/33861 ) in ausreichendem Volumen Acetonitril (150 ml) in der Wärme (60°C) gelöst und filtriert. Aus der noch klaren Lösung wird am Rotationsverdampfer (45°C) der flüchtige Lösungsmittelanteil im Vakuum (250–300 mmHg) entfernt.

Schmelzpunkt: 145,5°C (Büchi B-545: 80°C–195°C, 5°C/min., Schwelle 40%, Mittelwert von 3 sigma 0,2°C).

Beispiel 2 (R-Form):
0,25 g Lacosamid aus Beispiel 1 wurde in 100 ml Diethylether suspendiert und erwärmt (30–35°C) der Rückstand wurde abfiltriert, mit wenig Diethylether (5 ml) gewaschen und an der Luft bei RT (24 h) getrocknet. Ausbeute 150 mg.
Beispiel 3 (R-Form):
0,1 g Lacosamid wurden in 100 ml Diethylether in der Wärme gelöst und filtriert. Aus der noch warmen, klaren Lösung wurde am Rotationsverdampfer (45°C) der flüchtige Lösungsmittelanteil im Vakuum (250–300 mmHg) entfernt. Ausbeute 90 mg.
Beispiel 4 (R-Form):
0,25 g Lacosamid aus Beispiel 1 wurde in 50 ml Ethanol (99,9%) suspendiert und erwärmt (60°C), der Rückstand wurde abfiltriert, aus dem Filtrat wurde am Rotationsverdampfer (45°C) der flüchtige Lösungsmittelanteil im Vakuum (100–150 mmHg) entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde an der Luft bei RT (24 h) getrocknet. Ausbeute 200 mg.
Beispiel 5 (S-Form):
0,25 g Lacosamid, gewonnen nach den Methoden der WO 97/33861 und aufbereitet wie nach Beschreibung aus Beispiel 2 (digeriert mit Diethylether), wurde in 10 ml THF (abs.) suspendiert und erwärmt (60°C). Die noch warme klare Lösung wurde in eiskaltes Wasser (0°C, 50 ml) eingetropft und der präzipitierte Rückstand (gelartig) wurde abfiltriert und an der Luft bei RT (24 h) getrocknet (Ausbeute 50 mg). Aus dem Filtrat wurde am Rotationsverdampfer (45°C) der flüchtige Lösungsmittelanteil (THF/H₂O) im Vakuum (50–100 mmHg) entfernt. Der erhaltene noch feuchte Rückstand wurde an der Luft bei RT (24 h) getrocknet. Ausbeute 200 mg.
Beispiel 6 (T-Form):
0,25 g Lacosamid gewonnen nach den Methoden der WO 97/33861 und aufbereitet wie nach Beschreibung aus Beispiel 2 (digeriert mit Diethylether), wurde in 10 ml Ethylacetat (abs.) suspendiert und erwärmt (60°C), die noch warme klare Lösung wurde in eiskaltes n-Hexan (0°C, 50 ml) eingetropft und der präzipitierte Rückstand (gelartig) wurde auf der Nutsche abfiltriert und trocken gesaugt, anschließend an der Luft bei RT (24 h) getrocknet. Ausbeute 200 mg.

Schmelzpunkt: 145°C (Büchi B-545: 65°C–165°C, 5°C/min., Schwelle 40%, Mittelwert von 2 sigma 0,07°C).
1H-NMR (400 MHz, dmso-d6) δ = [ppm]: 8.445 (d, J = 5.9 Hz), 8.052 (d, J = 8.6 Hz), 7.31–7.27 (m, 2H, Ph.), 7.23–7.18 (m, 3H, Ph.), 4.470 (dt, Jt = 5.6 Hz, Jd = 8 Hz), 4.271 (d, J = 5.9 Hz), 3.485 (m, 2H), 3.241 (s, 3H), 1.854 (s, 3H).

Beispiel 7 (S-Form):
0,2 g Lacosamid gewonnen nach den Methoden der WO 97/033861 und aufbereitet wie nach Beschreibung aus Beispiel 5 wurde als feuchter Rückstand aus der Wasserphase mit 50 ml Diethylether versetzt und 30 min. bei RT gerührt, der aus Wasser/Ether präzipitierte Rückstand (gelartig) wurde auf der Nutsche abfiltriert und trocken gesaugt, anschließend an der Luft bei RT (24 h) getrocknet (Ausbeute 150 mg).

Schmelzpunkt: 145°C (Büchi B-545: 65°C–180°C, 5°C/min., Schwelle 40%, Mittelwert von 3 sigma 1,93°C).
1H-NMR (400 MHz, dmso-d6) δ = [ppm]: 8.445 (d, J = 5.9 Hz), 8.052 (d, J = 8.6 Hz), 7.31–7.27 (m, 2H, Ph.), 7.23–7.18 (m, 3H, Ph.), 4.470 (dt, Jt = 5.6 Hz, Jd = 8 Hz), 4.271 (d, J = 5.9 Hz), 3.485 (m, 2H), 3.241 (s, 3H), 1.854 (s, 3H). 13C-NMR (100 MHz, dmso-d6) δ = [ppm]: 170.19, 169.84, 139.74, 128.63, 127.40, 127.09, 72.57, 58.62, 53.09, 42.45, 23.00. (Varian Inc., Mercury, 400 MHz) IR-Spectrum: 3288.0, 1633.3, 1544.3, 1136.4, 692.7, 604.1 cm^–1

Die gemäß den Beispielen 2 bis 7 erhaltenen Substanzen wurden mittels DSC charakterisiert. In nachstehender Tabelle 3 sind die Ergebnisse gezeigt. Tabelle 3:

Bsp.	Einwaage mg	Integral mJ	normalisiert J/g	onset °C	peak °C	offset °C
2	4,922	570,34	115,88	144,69	146,12	149,34
3	2,538	243,52	95,95	141,54	143,45	145,30
4	3,671	421,23	114,75	143,08	144,78	146,94
5	4,257	482,59	113,36	144,23	145,86	148,62
6	3,825	454,57	118,84	144,21	145,35	148,57
7	4,530	490,74	108,33	141,80	144,97	147,34

Ferner wurden die in den Beispielen 2, 6 und 7 erhaltene Substanzen mittels XRPD charakterisiert. In nachstehender Tabelle 4 sind die Ergebnisse gezeigt.
Beispiel 8a: Direktverpressung

Lacosamid (Form R)	50 mg
Povidon^® 30	4 mg
Lactosemonohydrat	42,5 mg
Maisstärke	7,5 mg
MCC	13 mg
Magnesiumstearate	1 mg
Siliciumdioxid (Aerosil^® 300)	2 mg
Crospovidon (Kollidon^® CL)	10 mg

Lacosamid wurde zusammen mit MCC 10 min im Freifallmischer (Turbula) vorgemischt und gesiebt. Anschließend wurden alle weiteren Bestandteile bis auf Magnesiumstearat ergänzt und weitere 30 min gemischt. Nach Zusatz von Magnesiumstearat wurde nochmals 2 min nachgemischt. Die Fertigmischung wurde auf einer Rundläuferpresse mit biconvex Stempeln verpresst. Anschließend konnten die Tabletten optional mit einem Film (Coating) versetzt werden.
Beispiele 8b und 8c:
Analog zu Beispiel 8a erfolgte eine Direktverpressung von Lacosamid Form S und Form T.
Beispiel 9a: Trockengranulation von Lacosamid

Lacosamid (Form R)	50 mg
Povidon^® VA 64	3 mg
Mannitol	23 mg
silifiziertes MCC	40 mg
Crospovidon	10 mg
Magnesiumstearate	1 mg
Aerosil^® 300	3 mg

Lacosamid wurde zusammen mit Povidon^® VA 64 und 50% der anderen Substanzen kompaktiert. Anschließend wurden die Schülpen über 1,00 mm gesiebt und zusammen mit den Restmaterialien, ausgenommen Magnesiumstearat, für 30 min gemischt. Das Magnesiumstearat wurde der Fertigmischung über ein 0,8 mm Sieb zugeben und nochmals für 3 min auf einem Freifallmischer gemischt.
Diese Zubereitung wurde auf einer Rundläuferpresse zu Tabletten mit einer Härte von 100–140 N verpresst. Anschließend konnten die Tabletten optional mit einem Film (Coating) versetzt werden.
Beispiele 9b und 9c:
Analog zu Beispiel 9a erfolgte eine Trockengranulation von Lacosamid Form S und Form T.
ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
Diese Liste der vom Anmelder aufgeführten Dokumente wurde automatisiert erzeugt und ist ausschließlich zur besseren Information des Lesers aufgenommen. Die Liste ist nicht Bestandteil der deutschen Patent- bzw. Gebrauchsmusteranmeldung. Das DPMA übernimmt keinerlei Haftung für etwaige Fehler oder Auslassungen.
Zitierte Patentliteratur

- WO 97/033861 [0004, 0134]
- WO 2006/037574 A1 [0004]
- WO 97/33861 [0128, 0132, 0133]

Claims

Verfahren zur Herstellung von Tabletten enthaltend Lacosamid und Adhäsionsmittel, wobei die Tabletten mittels Trockengranulation oder mittels Direktverpressung hergestellt werden.
Verfahren gemäß Anspruch 1, umfassend die Schritte: (a) Vermischen von Lacosamid mit einem Adhäsionsmittel und gegebenenfalls weiteren pharmazeutischen Hilfsstoffen; (b) Kompaktierung zu einer Schülpe; (c) Granulierung der Schülpe; (d) Kompression der resultierenden Granulate zu Tabletten, gegebenenfalls unter Zusatz weiterer pharmazeutischer Hilfsstoffe; und (e) gegebenenfalls Befilmung der Tabletten.
Verfahren nach Anspruch 2, wobei die Kompaktierung (b) in einem Walzenkompaktierer durchgeführt wird und die Walzkraft 5 bis 70 kN/cm, bevorzugt 10 bis 50 kN/cm, beträgt.
Verfahren gemäß Anspruch 1, umfassend die Schritte a) Vermischen von Lacosamid mit einem Adhäsionsmittel und gegebenenfalls weiteren pharmazeutischen Hilfsstoffen; und (d) Direktkompression der resultierenden Mischung zu Tabletten, sowie (e) gegebenenfalls Befilmung der Tabletten.
Verfahren nach Anspruch 4, wobei in Schritt (a) ein gemeinsames Vermahlen von Lacosamid und Adhäsionsmittel erfolgt.
Verfahren gemäß Anspruch 4 oder 5, wobei in Schritt (d) ein Gemisch aus Lacosamid, Adhäsionsmittel und gegebenenfalls weiteren pharmazeutische Hilfsstoffen mit einer mittleren Teilchengröße (D50) von 50 bis 350 μm eingesetzt wird.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei kristallines Lacosamid in der polymorphen ”Form R”, ”Form S” und/oder ”Form T” eingesetzt wurde.
Pharmazeutische Darreichungsform, erhältlich nach einem Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7.
Pharmazeutische Darreichungsform, enthaltend kristallines Lacosamid und gegebenenfalls Adhäsionsmittel, wobei das verwendete Lacosamid im Röntgenpulverdiffraktogramm auf der 2-Theta-Skala charakteristische Reflexe (i) bei 8,24°, 12,95°, 16,56°, 19,55°, 21,28° sowie 24,92°; (ii) bei 5,15°, 6,67°, 10,34°, 10,75°, 12,54°, 15,55°, 16,14°, 20,88°, 22,51° sowie 27,66°; und/oder (iii) bei 8,2°, 12,85°, 16,48°, 19,48° sowie 24,81° aufweist.
Intermediat, erhältlich durch gemeinsames Trockenkompaktieren von Lacosamid mit einem Adhäsionsmittel.
Intermediat nach Anspruch 10, wobei die Dichte des Intermediats 0,8 bis 1,3 g/cm³, bevorzugt 0,9 bis 1,20 g/cm³ beträgt.
Intermediat nach Anspruch 10 oder 11, wobei als Adhäsionsmittel ein Polymer mit einem gewichtsmittleren Molekulargewicht von weniger als 90.000 g/mol und einer Glasübergangstemperatur (Tg) von größer 20°C nach zweimaligem Aufheizen eingesetzt wird.
Intermediat nach einem der Ansprüche 10 bis 12, wobei als Adhäsionsmittel ein Zuckeralkohol eingesetzt wird.
Intermediat nach einem der Ansprüche 10 bis 13, wobei das Gewichtsverhältnis von Lacosamid zu Adhäsionsmittel 5:1 bis 1:75 beträgt.
Tabletten gemäß Anspruch 8 oder 9 mit einer Friabilität von kleiner 3%, mit einer Gleichförmigkeit des Gehalts von 95 bis 105% und mit einer Härte von 50 bis 300 N.
Lacosamid in polymorpher Form S, dadurch gekennzeichnet dass im Röntgenpulverdiffraktogramm auf der 2-Theta-Skala charakteristische Reflexe bei 5,15°, 6,67°, 10,34°, 10,75°, 12,54°, 15,55°, 16,14°, 20,88°, 22,51° und 27,66° auftreten.
Lacosamid in polymorpher Form T, dadurch gekennzeichnet dass im Röntgenpulverdiffraktogramm auf der 2-Theta-Skala charakteristische Reflexe bei 8,2°, 12,85°, 16,48°, 19,48° sowie 24,81° auftreten.
Verfahren zur Herstellung von Lacosamid in polymorpher Form T, umfassend die Schritte (i) Lösen von Lacosamid in einem ersten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch mit einer Permittivität bei 20°C von 40 bis 5, (ii) Ausfällen von Lacosamid in Form T durch Zugabe eines zweiten Lösungsmittels oder Lösungsmittelgemisches mit einer Permittivität bei 20°C von 1 bis weniger als 5, wobei es sich bei dem zweiten Lösungsmittel bevorzugt um Kohlenwasserstoffe handelt.
Verfahren zur Herstellung von Lacosamid in polymorpher Form S, umfassend die Schritte (i) Lösen von Lacosamid in einem ersten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch mit einer Permittivität bei 20°C von 40 bis 5, (ii) Ausfällen von Lacosamid in Form S durch Zugabe eines zweiten Lösungsmittels oder Lösungsmittelgemisches mit einer Permittivität bei 20°C von 1 bis weniger als 5, wobei es sich bei dem zweiten Lösungsmittel bevorzugt um organische Etherverbindungen handelt; oder (iia) Ausfällen von Lacosamid in Form S durch Zugabe eines zweiten Lösungsmittels oder Lösungsmittelgemisches mit einer Permittivität bei 20°C von mehr als 40 bis 85, wobei es sich bei dem zweiten Lösungsmittel bevorzugt um Wasser handelt;