DE102008057335A1

DE102008057335A1 - Amorphes Lenalidomid

Info

Publication number: DE102008057335A1
Application number: DE200810057335
Authority: DE
Inventors: Katrin Rimkus; Frank Muskulus; Sandra BRÜCK; Jana Pätz
Original assignee: Ratiopharm GmbH
Current assignee: Ratiopharm GmbH
Priority date: 2008-11-14
Filing date: 2008-11-14
Publication date: 2010-05-20

Abstract

Die Erfindung betrifft amorphes Lenalidomid zusammen mit einem Oberflächenstabilisator in Form eines stabilen Intermediats. Die Erfindung betrifft ferner Verfahren zur Herstellung von stabilem amorphem Lenalidomid und pharmazeutische Formulierungen, enthaltend stabiles amorphes Lenalidomid.

Description

Die Erfindung betrifft amorphes Lenalidomid zusammen mit einem Oberflächenstabilisator in Form eines stabilen Intermediats. Die Erfindung betrifft ferner Verfahren zur Herstellung von stabilem amorphem Lenalidomid und pharmazeutischen Formulierungen, enthaltend stabiles amorphes Lenalidomid.
Lenalidomid ist ein Immunmodulator mit vielfältigen Wirkungen. Er hemmt die Proliferation bestimmter hämatopoetischer Tumorzellen, fördert die von T-Zellen sowie von Natural-Killer-(NK)-Zellen vermittelte Immunität, stimuliert die Erythropoese, hemmt die Angiogenese und die Produktion von proinflammatorischen Zytokinen wie TNF-α und Interleukin-6 und -12. Lenalidomid ist bei Patienten mit multiplem Myelom zugelassen. Das multiple Myelom ist ein bösartiger Tumor der B-Lymphozyten. Trotz Chemo- und Strahlentherapie, Stammzelltransplantation sowie Einsatz von Thalidomid und Bortezomib gilt die Erkrankung im Fachgebiet bisher als unheilbar.
Der IUPAC-Name von Lenalidomid [INN] ist 3-(4-Amino-1,3-dihydro-1-oxo-2H-isoindol-2-yl)-2,6-piperidindion. Die chemische Struktur von Lenalidomid wird in nachstehender Formel (1) dargestellt:
Die Bezeichnung ”Lenalidomid” umfasst hierbei sowohl das (R) als auch das (S)-Enantiomer.
Synthesewege für Lenalidomid wurden von Müller et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 9 (1999), 1625–1630, in EP 0 925 294 B1 und in WO 2006/028964 beschrieben. Die Herstellung resultiert in einem kristallinen Feststoff, wobei gemäß WO 2005/023192 acht unterschiedliche polymorphe Formen (Formen A bis H) existieren.
Lenalidomid wird unter dem Handelsnamen Revlimid^® als Hartgelatinekapsel vermarktet. Revlimid^® enthält Lenalidomid in kristalliner Form und wird in Form von Hartgelatinekapseln mit 5, 10, 15 und 25 mg Lenalidomid vertrieben. Die 5 mg Kapsel weist einen Wirkstoffgehalt von ca. 2,5 Gew.-% auf. Um die erforderliche Gleichförmigkeit des Gehalts (= Content Uniformity) zu gewährleisten, muss kristallines Lenalidomid in mikronisierter Form verwendet werden (siehe EMEA "Scientific Discussion" for Revlimid, 2007).
Mit der Mikronisierung von Lenalidomid gehen jedoch einige Nachteile einher. Zunächst resultiert die Mikronisierung in einem Wirkstoff mit unerwünscht niedriger Fließfähigkeit. Ferner ist der mikronisierte Wirkstoff aufgrund der hohen Toxizität aus Gesichtspunkten der Arbeitssicherheit schwieriger und aufwendiger zu handhaben. Durch die starke Vergrößerung der Oberfläche während der Mikronisierung nimmt zudem die Oxidationsempfindlichkeit des Wirkstoffs zu.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es daher, die vorstehend genannten Nachteile zu überwinden. Es soll der Wirkstoff in einer Form bereitgestellt werden, die eine gute Fließfähigkeit aufweist und es somit ermöglicht, nicht nur zu Kapseln verarbeitbar zu sein, sondern auch eine gute Verpressung zu Tabletten gewährleistet. Es soll zudem der Wirkstoff in einer Form bereitgestellt werden, die nicht zur Agglomeration neigt. Ferner soll eine gleichmäßige Verteilung des Wirkstoffs gewährleistet sein. Eine Mikronisierung des Wirkstoffs soll vermieden werden.
Ferner soll Lenalidomid in einer Form bereitgestellt werden, die eine hohe Gleichförmigkeit des Gehalts (Content Uniformity) ermöglicht, insbesondere bei niedrigem Wirkstoffanteil (drug load).
Die Erfinder der vorliegenden Anmeldung waren bei der Entwicklung von Lenalidomid-Formulierungen weiterhin mit der Tatsache konfrontiert, dass kristallines Lenalidomid in verschieden polymorphen Formen existieren kann. Wie in WO 2005/023192 beschrieben, sind diese Polymorphe jedoch häufig nicht stabil, sondern neigen dazu, sich in andere polymorphe Formen umzuwandeln. Beispielsweise kann das häufig verwendete Lenalidomid-Hemihydrat (= Form B) bei Wärmeinwirkung oder in feuchter Umgebung sich in Form A beziehungsweise Form E umwandeln. Wie in WO 2005/023192 beschrieben, weisen die Formen A, B und E jedoch ein unterschiedliches Löslichkeitsprofil auf.
Das unterschiedliche Löslichkeitsprofil führt beim Patienten zu einem unerwünscht ungleichmäßigen Anfluten des Wirkstoffs. Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es daher, Lenalidomid in einer Form bereit zu stellen, die eine möglichst gleichmäßige Anflutung beim Patienten ermöglicht. Sowohl interindividuelle als auch intraindividuelle Abweichungen sollen weitgehend vermieden werden.
Weiterhin soll der Wirkstoff in einer Form bereitgestellt werden, die gute Löslichkeit bei zeitgleich guter Lagerstabilität gewährleistet.
Die Gleichmäßigkeit des Löslichkeitsprofils für Lenalidomid-Formulierungen ist hierbei insbesondere aufgrund der engen therapeutischen Breite des Lenalidomids von Bedeutung.
Die Aufgaben konnten unerwartet durch Überführung von Lenalidomid, insbesondere kristallinem Lenalidomid, in einen stabilisierten amorphen Zustand gelöst werden.
Gegenstand der Erfindung ist daher ein Intermediat, enthaltend amorphes Lenalidomid und einen Oberflächenstabilisator. Das Intermediat stellt amorphes Lenalidomid in stabilisierter Form dar.
Gegenstand der Erfindung sind ferner verschiedene Verfahren zur Herstellung von stabilisiertem amorphem Lenalidomid in Form des erfindungsgemäßen Intermediats.
Schließlich sind Gegenstand der Erfindung pharmazeutische Formulierungen, enthaltend das erfindungsgemäße amorphe Lenalidomid bzw. das erfindungsgemäß stabilisierte Lenalidomid in Form des Intermediats.
Im Rahmen dieser Erfindung umfasst der Begriff ”Lenalidomid” 3-(4-Amino-1,3-dihydro-1-oxo-2H-isoindol-2-yl)-2,6-piperidindion gemäß vorstehender Formel (1). Zudem umfasst der Begriff ”Lenalidomid” alle pharmazeutisch verträglichen Salze und Solvate davon.
Der Begriff ”amorph” wird im Rahmen dieser Erfindung als Bezeichnung für den Zustand fester Stoffe verwendet, bei dem die Bausteine (Atome, Ionen oder Moleküle, d. h. im Falle von amorphem Lenalidomid die Lenalidomidmoleküle) keine periodische Anordnung über einen größeren Bereich (= Fernordnung) aufweisen. In amorphen Stoffen sind die Bausteine üblicherweise nicht vollständig regellos und rein statistisch angeordnet, sondern so verteilt, dass eine gewisse Regelmäßigkeit und Ähnlichkeit mit dem kristallinen Zustand hinsichtlich Abstand und Orientierung der nächsten Nachbarn erkennbar sind (= Nahordnung). Amorphe Stoffe weisen folglich bevorzugt eine Nahordnung, aber keine Fernordnung auf. Ferner weist üblicherweise ein amorpher Stoff, insbesondere amorphes Lenalidomid, eine mittlere Teilchengröße von mehr als 300 nm auf.
Feste amorphe Stoffe sind im Gegensatz zu den anisotropen Kristallen isotrop. Sie haben üblicherweise keinen definierten Schmelzpunkt, sondern gehen allmählich über langsames Erweichen in den flüssigen Zustand über. Ihre experimentelle Unterscheidung von kristallinen Stoffen kann mit Hilfe der Röntgenbeugung erfolgen, die für sie keine scharfen, sondern normalerweise nur wenige diffuse Interferenzen bei kleinen Beugungswinkeln liefert.
Das im Rahmen dieser Erfindung verwendete stabilisierte amorphe Lenalidomid kann aus amorphem Lenalidomid bestehen. Alternativ kann es noch geringe Mengen an kristallinen Lenalidomidbestandteilen enthalten, mit der Maßgabe, dass im DSC kein definierter Schmelzpunkt von kristallinem Lenalidomid zu erkennen ist. Bevorzugt ist ein Gemisch enthaltend 90 bis 99,99 Gew.-% amorphes Lenalidomid und 0,01 bis 10% kristallines Lenalidomid, mehr bevorzugt 95 bis 99,9 Gew.-% amorphes Lenalidomid und 0,1 bis 5% kristallines Lenalidomid.
Im Rahmen dieser Erfindung liegt das erfindungsgemäße Lenalidomid in stabilisierter Form vor, nämlich in Form eines Intermediats, das amorphes Lenalidomid und einen Oberflächenstabilisator enthält. Insbesondere besteht das erfindungsgemäße Intermediat im Wesentlichen aus amorphem Lenalidomid und Oberflächenstabilisator. Sofern – wie nachstehend beschrieben – zusätzlich ein Kristallisationsinhibitor verwendet wird, so kann das erfindungsgemäße Intermediat im Wesentlichen aus amorphem Lenalidomid, Oberflächenstabilisator und Kristallisationsinhibitor bestehen. Der Ausdruck ”im Wesentlichen” weist hier darauf hin, dass gegebenenfalls noch geringe Mengen Lösemittel etc. enthalten sein können.
Bei dem Oberflächenstabilisator handelt es sich im Allgemeinen um einen Stoff, welcher geeignet ist, Lenalidomid in amorpher Form zu stabilisieren. Bevorzugt handelt es sich bei dem Oberflächenstabilisator um ein Polymer. Ferner umfasst der Oberflächenstabilisator auch Stoffe, die sich polymerähnlich verhalten. Beispiele hierfür sind Fette und Wachse. Weiterhin umfasst der Oberflächenstabilisator feste, nichtpolymere Verbindungen, die bevorzugt polare Seitengruppen aufweisen. Beispiele hierfür sind Zuckeralkohole oder Disaccharide. Schließlich umfasst der Begriff Oberflächenstabilisator Tenside, insbesondere Tenside, die bei Raumtemperatur in fester Form vorliegen.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Identifizierung eines pharmazeutischen Hilfsstoffes, der als Oberflächenstabilisator für amorphes Lenalidomid geeignet ist, und somit zur Herstellung des erfindungsgemäßen Intermediats verwendet werden kann. Das Verfahren umfasst die Schritte:

a) Bereitstellen eines pharmazeutischen Hilfsstoffes, der bei 25°C in festem Aggregatszustand vorliegt. Hierfür können im Allgemeinen die im Europäischen Arzneibuch genannten pharmazeutischen Hilfsstoffe gewählt werden.
b) Zweimaliges, aufeinanderfolgendes Aufheizen des festen Hilfsstoffs mittels DSC. Hier werden mittels DSC zwei Aufwärmkurven aufgenommen. Die Kurven werden üblicherweise von 20°C bis maximal 20°C unterhalb des Zersetzungsbereichs der zu prüfenden Substanz aufgenommen.

Hierzu kann ein Gerät von Mettler Toledo DSC 1 eingesetzt werden. Es wird mit einer Heizrate von 1–20°C/min, bevorzugt 5–15°C/min bzw. mit einer Kühlrate von 5–25, bevorzugt 10–20°C/min gearbeitet.

c) Auswahl des Hilfsstoffs als ”geeignet”, sofern in der zweiten DSC Aufwärmkurve ein Glasübergangspunkt von 20 bis 120°C, bevorzugt von 25°C bis 100°C, zu erkennen ist.

Gegenstand der Erfindung sind auch Intermediate, die amorphes Lenalidomid und einen pharmazeutischen Hilfsstoff, ausgewählt mittels vorstehend beschriebenen Verfahren, enthalten.
Bei dem für die Herstellung des erfindungsgemäßen Intermediats verwendeten Oberflächenstabilisator handelt es sich bevorzugt um ein Polymer. Das für die Herstellung des Intermediats verwendbare Polymer weist bevorzugt eine Glasübergangstemperatur (Tg) von größer 20°C auf, mehr bevorzugt von 30°C bis 150°C, insbesondere von 40°C bis 100°C. Ein Polymer mit entsprechend gewählter Tg verhindert durch Immobilisierung die Rekristallisation des amorphen Lenalidomids besonders vorteilhaft.
Als ”Glasübergangstemperatur” (Tg) bezeichnet man die Temperatur, bei der amorphe oder teilkristalline Polymere vom festen Zustand in den flüssigen Zustand übergehen. Dabei tritt eine deutliche Änderung physikalischer Kenngrößen, z. B. der Härte und der Elastizität, ein. Unterhalb der Tg ist ein Polymer üblicherweise glasartig und hart, oberhalb der Tg geht es in einen gummiartigen bis zähflüssigen Zustand über. Die Bestimmung der Glasübergangstemperatur erfolgt im Rahmen dieses Erfindungsmittels dynamischer Differenzkalorimetrie (DSC). Hierzu kann ein Gerät von Mettler Toledo DSC 1 eingesetzt werden. Es wird mit einer Heizrate von 1–20°C/min, bevorzugt 5–15°C/min bzw. mit einer Kühlrate von 5–25, bevorzugt 10–20°C/min gearbeitet.
Ferner weist das zur Herstellung des Intermediats verwendbare Polymer bevorzugt ein zahlenmittleres Molekulargewicht von 1.000 bis 500.000 g/mol auf, mehr bevorzugt von 2.000 bis 90.000 g/mol auf. Wird das zur Herstellung des Intermediats verwendete Polymer in Wasser in einer Menge von 2 Gew.-% gelöst, so zeigt die resultierende Lösung bevorzugt eine Viskosität von 0,1 bis 18 mPa/s, mehr bevorzugt von 0,5 bis 15 mPa/s, insbesondere von 1,0 bis 8 mPa/s, gemessen bei 25°C.
Bevorzugt werden zur Herstellung des Intermediats hydrophile Polymere verwendet. Darunter sind Polymere zu verstehen, die hydrophile Gruppen aufweisen. Beispiele für geeignete hydrophile Gruppen sind Hydroxy, Alkoxy, Acrylat, Methacrylat, Sulfonat, Carboxylat und quartäre Ammoniumgruppen.
Das erfindungsgemäße Intermediat kann beispielsweise folgende hydrophile Polymere als Oberflächenstabilisator umfassen: Polysaccharide, wie Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), Carboxymethylcellulose (CMC, insbesondere Natrium- und Calciumsalze), Ethylcellulose, Methylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Ethylhydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose (HPC); mikrokristalline Cellulose, Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylacetat (PVAC), Polyvinylalkohol (PVA), Polymere der Acrylsäure und deren Salze, Polyacrylamid, Polymethacrylate, Vinylpyrrolidon-Vinylacetat-Copolymere (beispielsweise Kollidon^® VA64, BASF), Polyalkylenglykole, wie Polypropylenglykol oder bevorzugt Polyethylenglykol, Co-blockpolymere des Polyethylenglykols, insbesondere Co-blockpolymere aus Polyethylenglykol und Polypropylenglykol (Pluronic^®, BASF) sowie Gemische aus den genannten Polymeren.
Als Oberflächenstabilisator besonders bevorzugt verwendet werden Polyvinylpyrrolidon, bevorzugt mit einem gewichtsmittleren Molekulargewicht von 10.000 bis 60.000 g/mol, insbesondere 12.000 bis 40.000 g/mol, Copolymer aus Vinylpyrrolidon und Vinylacetat, insbesondere mit einem gewichtsmittleren Molekulargewicht von 40.000 bis 70.000 g/mol und/oder Polyethylenglykol, insbesondere mit einem gewichtsmittleren Molekulargewicht von 2.000 bis 10.000 g/mol, sowie HPMC, insbesondere mit einem gewichtsmittleren Molekulargewicht von 20.000 bis 90.000 g/mol und/oder bevorzugt einem Anteil von Methylgruppen von 10 bis 35% und einen Anteil an Hydroxygruppen von 1 bis 35%. Ferner kann bevorzugt mikrokristalline Cellulose verwendet werden, insbesondere solche mit einer spezifischen Oberfläche von 0,7–1,4 m²/g. Die Bestimmung der spezifischen Oberfläche erfolgt mittels Gasadsorptionsmethode nach Brunauer, Emmet und Teller.
Ferner umfasst der Oberflächenstabilisator auch feste, nicht-polymere Verbindungen, die bevorzugt polare Seitengruppen aufweisen. Beispiele hierfür sind Zuckeralkohole oder Disaccharide. Beispiele für geeignete Zuckeralkohole und/oder Disaccharide sind Mannitol, Sorbitol, Xylitol, Isomalt, Glucose, Fructose, Maltose und Gemische daraus. Der Begriff Zuckeralkohole umfasst hier auch Monosaccharide. Insbesondere wird Isomalt und Sorbitol als Oberflächenstabilisator verwendet.
Alternativ können auch Wachse wie z. B. Cetylpalmitat oder Carnauberwachs als Oberflächenstabilisator verwendet werden. Ebenfalls können Fette wie Glycerol- Fettsäureester (z. B. Glycerolpalmitat, Glycerolbehenat, Glycerollaurat, Glycerolstearat) oder PEG-Glycerolfettsäureester verwendet werden.
In einer bevorzugten Ausführungsform enthält das erfindungsgemäße Intermediat amorphes Lenalidomid und Oberflächenstabilisator, wobei das Gewichtsverhältnis von Lenalidomid zu Oberflächenstabilisator 4:1 bis 1:50, mehr bevorzugt 2:1 bis 1:20, noch mehr bevorzugt 1:1 bis 1:15, insbesondere 1:1 bis 1:10 beträgt.
Es ist bevorzugt, dass Art und Menge des Oberflächenstabilisators so gewählt werden, dass das resultierende Intermediat eine Glasübergangstemperatur (Tg) von mehr als 20°C aufweist, bevorzugt > 30°C.
Es ist bevorzugt, dass Art und Menge des Polymers so gewählt werden, dass das resultierende Intermediat lagerstabil ist. Unter ”lagerstabil” wird verstanden, dass im erfindungsgemäßen Intermediat nach 3 Jahren Lagerung bei 25°C und 50% relativer Luftfeuchte der Anteil an kristallinem Lenalidomid – bezogen auf die Gesamtmenge an Lenalidomid – maximal 60 Gew.-%, bevorzugt maximal 30 Gew.-%, mehr bevorzugt maximal 15 Gew.-%, insbesondere maximal 5 Gew.-% beträgt.
Es ist vorteilhaft, wenn der Oberflächenstabilisator in partikulärer Form eingesetzt wird, wobei die volumenmittlere Teilchengröße (D50) weniger als 500 μm, bevorzugt 5 bis 250 μm, beträgt.
In einer bevorzugten Ausführungsform enthalten die erfindungsgemäßen Intermediate zusätzlich zu amorphem Lenalidomid und Oberflächenstabilisator noch einen Kristallisationsinhibitor auf Basis eines anorganischen Salzes, einer organischen Säure oder eines Polymers mit einem gewichtsmittleren Molekulargewicht (Mw) von größer 500.000 g/mol. Diese als Kristallisationsinhibitor geeigneten Polymere werden im Rahmen dieser Erfindung auch als „hochviskoses Polymer” bezeichnet. Ihr gewichtsmittleres Molekulargewicht liegt üblicherweise unter 5.000.000 g/mol. Ein bevorzugtes hochviskoses Polymer ist Povidon.
Bevorzugt handelt es sich bei dem Kristallisationsinhibitor um Ammoniumchlorid, Citronensäure oder Povidon K 90 (nach Ph. Eur. 6.0).
Der Kristallisationsinhibitor kann im Allgemeinen in einer Menge von 1 bis 30 Gew.-%, bevorzugt von 2 bis 25 Gew.-%, mehr bevorzugt von 5 bis 20 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Intermediats, eingesetzt werden.
Die erfindungsgemäßen Intermediate sind durch verschiedene Herstellverfahren erhältlich. Je nach Herstellverfahren werden die Intermediate in unterschiedlichen Teilchengrößen erhalten. Üblicherweise liegen die erfindungsgemäßen Intermediate in partikulärer Form vor und weisen einen mittleren Teilchendurchmesser (D₅₀) von 1 bis 750 μm, auf, abhängig von jeweiligen Herstellverfahren.
Der Ausdruck ”mittlerer Teilchendurchmesser” bezieht sich im Rahmen dieser Erfindung auf den D50-Wert des volumenmittleren Teilchendurchmessers, der mittels Laserdiffraktometrie bestimmt wurde. Insbesondere wurde zur Bestimmung ein Mastersizer 2000 von Malvern Instruments verwendet (Naßmessung mit Ultraschall 60 sek, 2000 rpm, wobei die Auswertung nach dem Fraunhofer Modell erfolgt) und wobei bevorzugt ein Dispergiermittel verwendet wird, in dem die zu messende Substanz bei 20°C sich nicht löst.
Der mittlere Teilchendurchmesser, der auch als D50-Wert der integralen Volumenverteilung bezeichnet wird, wird im Rahmen dieser Erfindung als der Teilchendurchmesser definiert, bei dem 50-Volumen-% der Teilchen einen kleineren Durchmesser haben als der Durchmesser, der dem D50-Wert entspricht. Ebenso haben dann 50 Volumen-% der Teilchen einen größeren Durchmesser als der D50-Wert.
Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung des erfindungsgemäßen Intermediats. Nachstehend werden fünf bevorzugte Ausführungsformen für ein derartiges Verfahren erläutert.
In einer ersten bevorzugten Ausführungsform betrifft die Erfindung ein Gefriertrocknungsverfahren, d. h. ein Verfahren zur Herstellung des erfindungsgemäßen Intermediats, umfassend die Schritte

(a1) Lösen des Lenalidomids, bevorzugt des kristallinen Lenalidomids, und des Oberflächenstabilisators in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, und
(b1) Gefriertrocknen der Lösung aus Schritt (a1).

Im Schritt (a1) wird Lenalidomid, bevorzugt kristallines Lenalidomid, und der vorstehend beschriebene Oberflächenstabilisator, in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch gelöst, bevorzugt vollständig gelöst.
Als Lösungsmittel eignen sich z. B. Wasser, Alkohol (z. B. Methanol, Ethanol, Isopropanol), Dimethylsulfoxid (DMSO), Aceton, Butanol, Ethylacetat, Heptan, Pentanol oder Gemische daraus. Bevorzugt wird ein Gemisch aus Wasser und Ethanol verwendet.
Als Oberflächenstabilisatoren eignen sich in dieser Ausführungsform insbesondere modifizierte Cellulosen wie HPMC und Zuckeralkohole wie Isomalt, Mannitol und Sorbitol.
Sofern das herzustellende Intermediat zusätzlich einen Kristallisationsinhibitor auf Basis eines anorganischen Salzes oder einer organischen Säure bzw. eines hoch viskosen Polymers enthalten soll, so kann dieser ebenfalls in Schritt (a1) hinzugefügt werden. Bezüglich Art und Menge des Kristallisationsinhibitors wird auf vorstehende Ausführungen verwiesen.
Die Lösung aus Schritt (a1) wird auf etwa 10 bis 50°C unter den Gefrierpunkt abgekühlt (d. h. zum Gefrieren gebracht). Anschließend wird das Lösungsmittel durch Sublimierung entfernt. Bevorzugt erfolgt dies, wenn die Leitfähigkeit der Lösung kleiner 2% ist. Die Sublimationstemperatur wird bevorzugt bestimmt durch den Schnittpunkt von Produkttemperatur und Rx –10°C. Sublimiert wird bevorzugt bei einem Druck von kleiner 0,1 mbar.
Nach erfolgter Sublimation wird das lyophilisierte Intermediat auf Raumtemperatur erwärmt.
Die Verfahrensbedingungen werden in dieser ersten Ausführungsform bevorzugt so gewählt, dass die resultierenden Intermediatteilchen einen volumenmittleren Teilchendurchmesser (D50) von 1 bis 250 μm, mehr bevorzugt von 3 bis 150 μm, insbesondere von 5 bis 100 μm aufweisen.
In einer zweiten bevorzugten Ausführungsform betrifft die Erfindung ein ”Pelletlayering-Verfahren”, d. h. ein Verfahren zur Herstellung erfindungsgemäßen Intermediats, umfassend die Schritte

(a2) Lösen des Lenalidomids, bevorzugt des kristallinen Lenalidomids, und des Oberflächenstabilisators in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, und
(b2) Aufsprühen der Lösung aus Schritt (a2) auf einen Trägerkern.

Im Schritt (a2) wird Lenalidomid, bevorzugt kristallines Lenalidomid, und der vorstehend beschriebene Oberflächenstabilisator, in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch gelöst, bevorzugt vollständig gelöst.
Als Lösungsmittel eignen sich z. B. Wasser, Alkohol (z. B. Methanol, Ethanol, Isopropanol), Dimethylsulfoxid (DMSO), Aceton, Butanol, Ethylacetat, Heptan, Pentanol oder Gemische daraus. Bevorzugt wird ein Gemisch aus Wasser und Ethanol verwendet.
Als Oberflächenstabilisatoren eignen sich in dieser zweiten Ausführungsform insbesondere modifizierte Cellulosen wie HPMC, Zuckeralkohole wie Isomalt und Sorbitol und Polyethylenglykol, insbesondere Polyethylenglykol mit einem Molekulargewicht von 2.000 bis 10.000 g/mol.
Sofern das herzustellende Intermediat zusätzlich einen Kristallisationsinhibitor auf Basis eines anorganischen Salzes oder einer organischen Säure bzw. eines hoch viskosen Polymers enthalten soll, so kann dieser ebenfalls in Schritt (a2) hinzugefügt werden. Bezüglich Art und Menge des Kristallisationsinhibitors wird auf vorstehende Ausführungen verwiesen.
Im Schritt (b2) erfolgt ein Aufsprühen der Lösung aus Schritt (a2) auf einen Trägerkern. Als Trägerkerne eignen sich Teilchen bestehend aus pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoffen, insbesondere sogenannte ”Neutralpellets”. Bevorzugt werden Pellets verwendet, die unter dem Handelsnamen Cellets^® erhältlich sind und ein Gemisch aus Lactose und mikrokristalliner Cellulose enthalten oder Sugarspheres, die eine Mischung aus Stärke und Zucker darstellen.
Bevorzugt erfolgt Schritt (b2) in einem Wirbelschichttrockner, beispielsweise in einem Glatt GPCG 3 (Glatt GmbH, Deutschland). Bevorzugt wird mit Zulufttemperaturen von 60 bis 80°C, mit Produkttemperaturen von 30 bis 40°C und mit einem Sprühdruck von 1 bis 1,5 bar gearbeitet.
Die Verfahrensbedingungen werden in dieser zweiten Ausführungsform bevorzugt so gewählt, dass die resultierenden Intermediatteilchen einen volumenmittleren Teilchendurchmesser (D₅₀) von 50 bis 800 μm, mehr bevorzugt von 150 bis 650 μm aufweisen.
In einer dritten bevorzugten Ausführungsform betrifft die Erfindung ein Sprühtrocknungs-Verfahren zur Herstellung des erfindungsgemäßen Intermediats, umfassend die Schritte

(a3) Lösen des Lenalidomids, bevorzugt des kristallinen Lenalidomids, und des Oberflächenstabilisators in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, und
(b3) Sprühtrocknung der Lösung aus Schritt (a3).

Die dritte Ausführungsform ist von den sechs beschriebenen Herstellverfahren besonders bevorzugt.
Im Schritt (a3) wird Lenalidomid, bevorzugt kristallines Lenalidomid, und der vorstehend beschriebene Oberflächenstabilisator, in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch gelöst, bevorzugt vollständig gelöst.
Als Lösungsmittel eignen sich z. B. Wasser, Alkohol (z. B. Methanol, Ethanol, Isopropanol), Dimethylsulfoxid (DMSO), Aceton, Butanol, Ethylacetat, Heptan, Pentanol oder Gemische daraus. Bevorzugt wird ein Ethanol/Wasser Gemisch verwendet.
Als Oberflächenstabilisatoren eignen sich in dieser Ausführungsform insbesondere modifizierte Cellulosen wie HPMC, Polyvinylpyrrolidon und Copolymere davon und Zuckeralkohole wie Isomalt und Sorbitol bzw. Gemische derer.
Sofern das herzustellende Intermediat zusätzlich einen Kristallisationsinhibitor auf Basis eines anorganischen Salzes oder einer organischen Säure bzw. eines hoch viskosen Polymers enthalten soll, so kann dieser ebenfalls in Schritt (a3) hinzugefügt werden. Bezüglich Art und Menge des Kristallisationsinhibitors wird auf vorstehende Ausführungen verwiesen.
Im anschließenden Schritt (b3) erfolgt eine Sprühtrocknung der Lösung aus Schritt (a3). Die Sprühtrocknung wird üblicherweise in einem Sprühturm durchgeführt. Beispielsweise ist ein Büchi B-191 geeignet (Büchi Labortechnik GmbH, Deutschland). Bevorzugt wird eine Eingangstemperatur von 100°C bis 150°C gewählt. Die Luftmenge beträgt z. B. 500 bis 700 Liter/Stunde und der Aspirator läuft bevorzugt bei 80 bis 100%.
Die Verfahrensbedingungen werden in dieser dritten Ausführungsform bevorzugt so gewählt, dass die resultierenden Intermediatteilchen einen volumenmittleren Teilchendurchmesser (D₅₀) von 1 bis 250 μm, mehr bevorzugt von 2 bis 150 μm, insbesondere von 3 bis 100 μm aufweisen.
In einer vierten bevorzugten Ausführungsform betrifft die Erfindung ein Schmelzextrusionsverfahren, d. h. ein Verfahren zur Herstellung des erfindungsgemäßen Intermediats, umfassend die Schritte

(a4) Vermischen von Lenalidomids, bevorzugt von kristallinem Lenalidomid, und polymerem Oberflächenstabilisator, und
(b4) Extrudieren des Gemisches.

Im Schritt (a4) wird Lenalidomid, bevorzugt kristallines Lenalidomid, mit dem Oberflächenstabilisator bevorzugt in einem Mischer vermischt. In dieser Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird ein Oberflächenstabilisator in polymerer Form verwendet.
Als polymere Oberflächenstabilisatoren eignen sich in dieser vierten Ausführungsform insbesondere Polyvinylpyrrolidon und Vinylpyrrolidon-Vinylacetat-Copolymere sowie Polyvinylalkohole, Methacrylate und HPMC.
Sofern das herzustellende Intermediat zusätzlich einen Kristallisationsinhibitor auf Basis eines anorganischen Salzes oder einer organischen Säure bzw. eines hoch viskosen Polymers enthalten soll, so kann dieser ebenfalls in Schritt (a4) hinzugefügt werden. Bezüglich Art und Menge des Kristallisationsinhibitors wird auf vorstehende Ausführungen verwiesen.
Im Schritt (b4) erfolgt eine Extrusion des Gemisches. Hierbei können übliche Schmelzextruder verwendet werden. Beispielsweise wird ein Leistritz Micro 18 verwendet.
Die Extrusionstemperatur hängt von der Art des polymeren Oberflächenstabilisators ab. Üblicherweise liegt sie zwischen 40 und 250°C, bevorzugt zwischen 80 und 160°C.
Die erkaltete Schmelze wird üblicherweise durch ein Raspelsieb (z. B. Comil U5) zerkleinert und damit einhergehend einer einheitlichen Korngröße unterworfen.
Die Verfahrensbedingungen werden in dieser vierten Ausführungsform bevorzugt so gewählt, dass die resultierenden Intermediatteilchen einen volumenmittleren Teilchendurchmesser (D₅₀) von 150 bis 1000 μm, mehr bevorzugt einen D₅₀ von 250 bis 800 μm aufweisen.
Anstelle der Granulierung des Extrudats kann ferner ein ”Direkt-Spritzguß” erfolgen. In diesem Fall umfasst das erfindungsgemäße Verfahren den Schritt

(c4) Spritzgießen des Extrudats in Formen für pharmazeutische Darreichungsformen.

Beispiele sind Formen für Tabletten.
In einer fünften bevorzugten Ausführungsform betrifft die Erfindung ein Mahlverfahren, d. h. ein Verfahren zur Herstellung des erfindungsgemäßen Intermediats, umfassend die Schritte

(a5) Vermischen von Lenalidomid, bevorzugt von kristallinem Lenalidomid, und Oberflächenstabilisator, und
(b5) Vermahlen der Mischung aus Schritt (a5), wobei die Mahlbedingungen bevorzugt so gewählt werden, dass ein Übergang von kristallinem zu amorphem Lenalidomid erfolgt.

Bevorzugt kristallines Lenalidomid und Oberflächenstabilisator werden in Schritt (a5) vermischt. Das Gemisch wird in Schritt (b5) vermahlen. Die Vermischung kann vor oder auch während des Mahlens erfolgen, d. h. die Schritte (a5) und (b5) können gleichzeitig erfolgen.
Sofern das herzustellende Intermediat zusätzlich einen Kristallisationsinhibitor auf Basis eines anorganischen Salzes oder einer organischen Säure enthalten soll, so kann dieser ebenfalls in Schritt (a5) oder (b5) hinzugefügt werden. Bezüglich Art und Menge des Kristallisationsinhibitors wird auf vorstehende Ausführungen verwiesen.
Die Mahlbedingungen werden bevorzugt so gewählt, dass ein Übergang von kristallinem zu amorphem Lenalidomid erfolgt.
Das Mahlen erfolgt im Allgemeinen in üblichen Mahlvorrichtungen, bevorzugt in einer Kugelmühle, beispielsweise in einer Retsch PM 100.
Die Mahlzeit beträgt üblicherweise 10 Minuten bis 10 Stunden, bevorzugt 30 Minuten bis 8 Stunden, mehr bevorzugt 2 Stunden bis 6 Stunden.
Als Oberflächenstabilisatoren eignen sich in dieser fünften Ausführungsform insbesondere Polyvinylpyrrolidon, modifizierte Cellulosen wie HPMC, Zuckeralkohole wie Isomalt und Sorbitol und Polyethylenglykol, insbesondere Polyethylenglykol mit einem Molekulargewicht von 2.000 bis 10.000 g/mol.
Die Verfahrensbedingungen werden in dieser fünften Ausführungsform bevorzugt so gewählt, dass die resultierenden Intermediatteilchen einen volumenmittleren Teilchendurchmesser (D₅₀) von 1 bis 350 μm, mehr bevorzugt von 10 bis 250 μm, insbesondere von 50 bis 150 μm aufweisen.
Das erfindungsgemäße Intermediat (d. h. das erfindungsgemäße stabilisierte amorphe Lenalidomid) wird üblicherweise zur Herstellung einer pharmazeutischen Formulierung verwendet.
Gegenstand der Erfindung ist daher eine pharmazeutische Formulierung, enthaltend erfindungsgemäßes Intermediat sowie pharmazeutische Hilfsstoffe.
Hierbei handelt es sich um die dem Fachmann bekannten Hilfsstoffe, beispielsweise solche, die im Europäischen Arzneibuch beschrieben sind.
Beispiele für verwendete Hilfsstoffe sind Sprengmittel, Trennmittel, Emulgatoren, Pseudo-Emulgatoren, Füllstoffe, Zusätze zur Verbesserung der Pulverfließfähigkeit, Gleitmittel, Netzmittel, Gelbildner und/oder Schmiermittel. Gegebenenfalls können noch weitere Hilfsstoffe verwendet werden.
Das Verhältnis Wirkstoff zu Hilfsstoffe wird bevorzugt so gewählt, dass die resultierenden Formulierungen
1 bis 50 Gew.-%, mehr bevorzugt 2 bis 25 Gew.-%, insbesondere 5 bis 15 Gew.-% amorphes Lenalidomid und
50 bis 99 Gew.-%, mehr bevorzugt 75 bis 98 Gew.-%, insbesondere 85 bis 95 Gew.-% pharmazeutisch verträgliche Hilfsstoffe enthalten.
Bei diesen Angaben wird die Menge an Oberflächenstabilisator, die gegebenenfalls zur Herstellung des erfindungsgemäßen Intermediats verwendet wurde, als Hilfsstoff gerechnet. Das heißt, die Menge an Wirkstoff bezieht sich auf die Menge an amorphem Lenalidomid, die in der Formulierung enthalten ist.
Es hat sich gezeigt, dass die erfindungsgemäßen Intermediate dazu geeignet sind, sowohl als Basis für eine Darreichungsform mit sofortiger Freisetzung (immediate release oder kurz ”IR”) als auch mit modifizierter Freisetzung (modified release oder kurz ”MR”) dienen zu können.
In einer bevorzugten Ausführungsform für eine IR-Formulierung wird eine relativ hohe Menge an Sprengmittel verwendet. In dieser bevorzugten Ausführungsform enthält deshalb die erfindungsgemäße pharmazeutische Formulierung

(i) 1 bis 50 Gew.-%, mehr bevorzugt 2 bis 25 Gew.-%, insbesondere 5 bis 15 Gew.-% amorphes Lenalidomid und
(ii) 5 bis 30 Gew.-%, mehr bevorzugt 10 bis 25 Gew.-%, insbesondere 12 bis 22 Gew.-% Sprengmittel, bezogen auf das Gesamtgewicht der Formulierung.

Als Sprengmittel werden im Allgemeinen Stoffe bezeichnet, die den Zerfall einer Darreichungsform, insbesondere einer Tablette, nach Einbringen in Wasser beschleunigen. Geeignete Sprengmittel sind z. B. organische Sprengmittel wie Carrageenan, Croscarmellose und Crospovidon. Bevorzugt verwendet werden alkalische Sprengmittel. Unter alkalischen Sprengmitteln sind Sprengmittel zu verstehen, die beim Lösen in Wasser einen pH-Wert von mehr als 7,0 erzeugen.
Mehr bevorzugt werden anorganische alkalische Sprengmittel verwendet, insbesondere Salze von Alkali- und Erdalkalimetallen. Bevorzugt sind hier Natrium, Kalium, Magnesium und Calcium zu nennen. Als Anionen sind Carbonat, Hydrogencarbonat, Phosphat, Hydrogenphosphat und Dihydrogenphosphat bevorzugt. Beispiele sind Natriumhydrogencarbonat, Natriumhydrogenphosphat, Calciumhydrogencarbonat und dergleichen.
Besonders bevorzugt wird Natriumhydrogencarbonat als Sprengmittel, insbesondere in den oben genannten Mengen, verwendet.
In einer bevorzugten Ausführungsform für eine MR-Formulierung wird eine. relativ geringe Menge an Sprengmittel verwendet. In dieser bevorzugten Ausführungsform enthält deshalb die erfindungsgemäße pharmazeutische Formulierung

(i) 1 bis 50 Gew.-%, mehr bevorzugt 2 bis 25 Gew.-%, insbesondere 5 bis 15 Gew.-% amorphes Lenalidomid und
(ii) 0 bis 10 Gew.-%, mehr bevorzugt 0,1 bis weniger als 5 Gew.-%, insbesondere 1 bis 4 Gew.-% Sprengmittel, bezogen auf das Gesamtgewicht der Formulierung.

Im Falle der MR-Formulierung ist Croscarmellose oder Crospovidon als Sprengmittel bevorzugt.
Ferner können für die MR-Formulierung die üblichen Retardierungstechniken verwendet werden.
Weiterhin enthält die pharmazeutische Formulierung (sowohl für IR als auch für MR) bevorzugt einen oder mehrere der vorstehend genannten Hilfsstoffe. Diese werden nachstehend näher erläutert.
Die erfindungsgemäße Formulierung enthält bevorzugt Füllstoffe. Unter Füllstoffe sind im Allgemeinen Stoffe zu verstehen, die zur Bildung des Tablettenkörpers bei Tabletten mit geringen Wirkstoffmengen (z. B. kleiner 70 Gew.-%) dienen. Das heißt, Füllstoffe erzeugen durch ”Strecken” der Wirkstoffe eine ausreichende Tablettiermasse. Füllstoffe dienen üblicherweise also dazu, eine geeignete Tablettengröße zu erhalten.
Beispiele für bevorzugte Füllstoffe sind Lactose, Lactosederivate, Stärke, Stärkederivate, behandelte Stärke, Talkum, Calciumphosphat, Saccharose, Calciumcarbonat, Magnesiumcarbonat, Magnesiumoxid, Maltodextrin, Calciumsulfat, Dextrate, Dextrin, Dextrose, hydrogeniertes Pflanzenöl, Kaolin, Natriumchlorid, und/oder Kaliumchlorid. Ebenfalls kann Prosolv^® (Rettenmaier & Söhne, Deutschland) verwendet werden.
Füllstoffe werden üblicherweise in einer Menge von 1 bis 80 Gew.-%, mehr bevorzugt von 30 bis 60 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Formulierung verwendet.
Ein Beispiel für einen Zusatz zur Verbesserung der Pulverfließfähigkeit ist disperses Siliciumdioxid, z. B. bekannt unter dem Handelsnamen Aerosil^®.
Zusätze zur Verbesserung der Pulverfließfähigkeit werden üblicherweise in einer Menge von 0,1 bis 3 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Formulierung verwendet.
Ferner können Schmiermittel verwendet werden. Schmiermittel dienen im Allgemeinen zur Verringerung der Gleitreibung. Insbesondere soll die Gleitreibung vermindert werden, die beim Tablettieren einerseits zwischen den sich in der Matrizenbohrung auf und ab bewegenden Stempeln und der Matrizenwand sowie andererseits zwischen Tablettensteg und Matrizenwand besteht. Geeignete Schmiermittel stellen z. B. Stearinsäure, Adipinsäure, Natriumstearylfumarat und/oder Magnesiumstearat dar.
Schmiermittel werden üblicherweise in einer Menge von 0,1 bis 3 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Formulierung, verwendet.
Die erfindungsgemäße pharmazeutischen Formulierung wird bevorzugt zu Tabletten verpresst. Im Stand der Technik wird eine Feuchtgranulierung mittels Gelatine-Lösung vorgeschlagen (siehe EP 0 925 294 B1 , Beispiel 20).
Es hat sich jedoch gezeigt, dass die Eigenschaften der resultierenden Tabletten verbessert werden können, wenn die Feuchtgranulierung vermieden wird.
Die erfindungsgemäßen Intermediate werden daher mittels Direktverpressung zu Tabletten verpresst oder vor dem Verpressen zur Tablette einer Trockengranulierung unterworfen. Intermediate mit einer Schüttdichte von kleiner 0,5 g/ml werden bevorzugt per Trockengranulation verarbeitet.
Eine Direktverpressung ist insbesondere bevorzugt, wenn die Herstellung des Intermediats mittels Schmelzextrusion (Verfahrensschritte (a4) und (b4) oder Pelletlayering (Verfahrensschritte (a2) und (b2)) erfolgt.
Eine Trockengranulierung ist insbesondere bevorzugt, wenn die Herstellung des Intermediats mittels Sprühtrocknung (Verfahrensschritte (a3) and (b3)), Gefriertrocknung (Verfahrensschritte (a1) and (b1)) oder Vermahlung (Verfahrensschritte (a5) und (b5)) erfolgt.
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft daher ein Trockengranulier-Verfahren umfassend die Schritte

(I) Bereitstellen des erfindungsgemäßen Intermediats sowie eines oder mehrerer (insbesondere der vorstehend beschriebenen) pharmazeutischen Hilfsstoffe;
(II) Kompaktierung zu einer Schülpe; und
(III) Granulierung bzw. Zerkleinerung der Schülpe.

Im Schritt (I) werden das erfindungsgemäße Intermediat und Hilfsstoffe bevorzugt vermischt. Die Vermischung kann in üblichen Mischern erfolgen. Alternativ ist es möglich, dass das Lenalidomid-Intermediat zunächst nur mit einem Teil der Hilfsstoffe (z. B. 50 bis 95%) vor der Kompaktierung (II) vermischt wird, und dass der verbleibende Teil der Hilfsstoffe nach dem Granulierschritt (III) zugegeben wird. Im Falle der Mehrfachkompaktierung sollte das Zumischen der Hilfsstoffe bevorzugt vor dem ersten Kompaktierschritt, zwischen mehreren Kompaktierschritten oder nach dem letzten Granulierschritt erfolgen.
Im Schritt (II) des erfindungsgemäßen Verfahrens wird das Gemisch aus Schritt (I) zu einer Schülpe kompaktiert. Hierbei ist bevorzugt, dass es sich um eine Trockenkompaktierung handelt, d. h. die Kompaktierung erfolgt bevorzugt in Abwesenheit von Lösungsmitteln, insbesondere in Abwesenheit von organischen Lösungsmitteln.
Die Kompaktierungsbedingungen werden üblicherweise so gewählt, dass das erfindungsgemäße Intermediat in Form eines Kompaktats (Schülpe) vorliegt, wobei die Dichte des Intermediats 0,8 bis 1,3 g/cm³, bevorzugt 0,9 bis 1,20 g/cm³, insbesondere 1,01 bis 1,15 g/cm³ beträgt.
Der Ausdruck ”Dichte” bezieht sich hierbei bevorzugt auf die ”Reindichte” (d. h. nicht auf die Schüttdichte oder Stampfdichte). Die Reindichte kann mit einem Gaspyknometer bestimmt werden. Vorzugsweise handelt es sich bei dem Gaspyknometer um ein Helium-Pyknometer, insbesondere wird das Gerät AccuPyc 1340 Helium Pyknometer des Herstellers Micromeritics, Deutschland verwendet.
Die Kompaktierung wird bevorzugt in einem Walzengranulator durchgeführt.
Die Walzkraft beträgt üblicherweise 5 bis 70 kN/cm, bevorzugt 10 bis 60 kN/cm, mehr bevorzugt 15 bis 50 kN/cm.
Die Spaltbreite des Walzgranulators beträgt beispielsweise 0,8 bis 5 mm, bevorzugt 1 bis 4 mm, mehr bevorzugt 1,5 bis 3 mm, insbesondere 1,8 bis 2,8 mm.
Die verwendete Kompaktiervorrichtung weist bevorzugt eine Kühlvorrichtung auf. Insbesondere wird derart gekühlt, dass die Temperatur des Kompaktats 50°C, insbesondere 40°C nicht überschreitet.
In Schritt (III) des Verfahrens wird die Schülpe granuliert. Die Granulierung kann mit im Stand der Technik bekannten Verfahren erfolgen.
In einer bevorzugten Ausführungsform werden die Granulierungsbedingungen so gewählt, dass die resultierenden Teilchen (Granulate) eine volumenmittlere Teilchengröße ((D₅₀)-Wert) von 50 bis 800 μm aufweisen, mehr bevorzugt von 100 bis 750 μm, noch mehr bevorzugt 150 bis 500 μm, insbesondere von 200 bis 450 μm.
In einer bevorzugten Ausführungsform erfolgt die Granulierung in einer Siebmühle. In diesem Fall beträgt die Maschenweite des Siebeinsatzes üblicherweise 0,1 bis 5 mm, bevorzugt 0,5 bis 3 mm, mehr bevorzugt 0,75 bis 2 mm, insbesondere 0,8 bis 1,8 mm.
In einer bevorzugten Ausführungsform wird das Verfahren derart angepasst, dass eine Mehrfachkompaktierung erfolgt, wobei das aus Schritt (III) resultierende Granulat einmal oder mehrmals zur Kompaktierung (II) rückgeführt wird. Bevorzugt wird das Granulat aus Schritt (III) 1 bis 5 mal rückgeführt, insbesondere 2 bis 3 mal.
Die aus Schritt (III) resultierenden Granulate können zu pharmazeutischen Darreichungsformen verarbeitet werden. Hierzu wird das Granulat beispielsweise in Sachets oder Kapseln gefüllt. Bevorzugt wird das aus Schritt (III) resultierende Granulat zu Tabletten verpresst (IV).
In Schritt (IV) des Verfahrens werden die in Schritt (III) erhaltenen Granulate zu Tabletten verpresst, d. h. es erfolgt eine Kompression zu Tabletten. Die Kompression kann mit im Stand der Technik bekannten Tablettiermaschinen erfolgen.
In Schritt (IV) des Verfahrens können optional den Granulaten aus Schritt (III) pharmazeutische Hilfsstoffe zugegeben werden.
Die Mengen an Hilfsstoffen, die in Schritt (IV) zugesetzt werden, hängen üblicherweise von der Art der herzustellenden Tablette ab und von der Menge an Hilfsstoffen, die bereits in den Schritten (I) oder (II) zugesetzt wurde.
Im Falle der Direktkompression werden lediglich die Schritte (I) und (IV) des vorstehend beschriebenen Verfahrens durchgeführt.
Die Tablettierbedingungen werden bevorzugt so gewählt, dass die resultierenden Tabletten ein Verhältnis von Tablettenhöhe zu Gewicht von 0,005 bis 0,3 mm/mg, besonders bevorzugt 0,05 bis 0,2 mm/mg aufweisen.
Ferner weisen die resultierenden Tabletten bevorzugt eine Härte von 50 bis 200 N, besonders bevorzugt von 80 bis 150 N auf. Die Härte wird gemäß Ph. Eur. 6.0, Abschnitt 2.9.8 bestimmt.
Zudem zeigen die resultierenden Tabletten bevorzugt eine Friabilität von kleiner 5%, besonders bevorzugt von kleiner 3%, insbesondere kleiner 2%, auf. Die Friabilität wird gemäß Ph. Eur. 6.0, Abschnitt 2.9.7 bestimmt.
Schließlich weisen die erfindungsgemäßen Tabletten üblicherweise eine ”Content Uniformity” von 90 bis 110%, bevorzugt von 95 bis 105%, insbesondere von 98 bis 102% vom durchschnittlichen Gehalt. Die ”Content Uniformity” wird gemäß Ph. Eur. 6.0, Abschnitt 2.9.6. bestimmt.
Das Freisetzungsprofil der erfindungsgemäßen Tabletten weist im Falle einer IR-Formulierung gemäß USP-Methode nach 10 Minuten üblicherweise einen freigesetzten Gehalt von mindestens 30%, bevorzugt mindestens 50%, insbesondere mindestens 70% auf.
Das Freisetzungsprofil der erfindungsgemäßen Tabletten weist im Falle einer MR-Formulierung gemäß USP-Methode nach 60 Minuten üblicherweise einen freigesetzten Gehalt von mindestens 10%, bevorzugt mindestens 20%, insbesondere mindestens 30%, auf.
Die vorstehenden Angaben zu Härte, Friabilität, Content Uniformity und Freisetzungsprofil beziehen sich hierbei bevorzugt auf die unbefilmte Tablette für eine IR-Formulierung. Für eine modified release Tablette bezieht sich das Freisetzungsprofil auf die Gesamtformulierung.
Bei den durch das erfindungsgemäße Verfahren hergestellten Tabletten kann es sich um Tabletten die unzerkaut geschluckt werden (unbefilmt oder bevorzugt befilmt) handeln. Ebenfalls kann es sich um Kautabletten oder um Disperstabletten handeln. Unter ”Disperstablette” wird hierbei eine Tablette zur Herstellung einer wässrigen Suspension zum Einnehmen verstanden.
Im Falle von Tabletten, die unzerkaut geschluckt werden, ist es bevorzugt, dass diese mit einer Filmschicht überzogen werden. Hierbei können die im Stand der Technik üblichen Verfahren zur Befilmung von Tabletten Anwendung finden. Die vorstehend genannten Verhältnisse von Wirkstoff zu Hilfsstoff beziehen sich jedoch auf die unlackierte Tablette.
Für die Befilmung werden bevorzugt makromolekulare Stoffe verwendet, beispielsweise modifizierte Cellulosen, Polymethacrylate, Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylacetatphthalat, Zein und/oder Schellack oder natürliche Gummi, wie z. B. Carageenan.
Die Schichtdicke des Überzugs beträgt bevorzugt 1 bis 100 μm.
Die Erfindung soll anhand der nachfolgenden Beispiele veranschaulicht werden.
BEISPIELE
Beispiel 1a: Herstellung des Intermediats durch Vermahlen
Folgender Ansatz für 1000 Darreichungsformen wurde hergestellt.
5 g Lenalidomid wurden mit 5 g HPMC und 0,3 g Aerosil in einer Kugelmühle für 10 h vermahlen.
Eine Weiterverarbeitung konnte gemäß Beispielen 6 und 7 erfolgen.
Beispiel 1b: Herstellung des Intermediats durch Vermahlen
Folgende Formulierung für 1000 Darreichungsformen wurde wie unter Beispiel 1a beschrieben vermahlen:
5 g Lenalidomid
5 g Povidon^® 25
2 g Aerosil
Beispiel 1c: Herstellung des Intermediats durch Vermahlen
Folgende Formulierung für 1000 Darreichungsformen wurde wie unter Beispiel 1a beschrieben vermahlen:
5 g Lenalidomid
5 g Isomalt
1 g L-HPC
Beispiel 2: Herstellung des Intermediats durch Lyophilisierung
Folgender Ansatz für 1000 Darreichungsformen wurde hergestellt.
5 g Lenalidomid wurde in Wasser/Ethanol zusammen mit 10 g Mannitol gelöst. Diese Lösung wurde bis zu –55°C unterkühlt und zum Gefrieren gebracht. Wenn die Leitfähigkeit kleiner 2% erreicht hatte, wurde die gefrorene Masse bei einer Temperatur bestimmt durch Schnittpunkt von Produkttemperatur und Rx –10° und einem Druck von kleiner 0,1 mbar getrocknet bzw. das Lösemittel durch Sublimierung entfernt.
Nach der Trocknung wird das lyophilisierte Material auf Raumtemperatur (20–25°C) gebracht.
Eine Weiterverarbeitung konnte gemäß Beispielen 6 und 7 erfolgen.
Beispiel 3a: Herstellung des Intermediats durch Schmelzextrusion
Folgender Ansatz für 1000 Darreichungsformen wurde hergestellt.
5 g Lenalidomid wurden zusammen mit 10 g PEG 8000 und 1 g Pluronic^® F68 bei einer Temperaturkaskade von 80–180°C in einem Schmelzextruder Leistritz micro 1 extrudiert. Die Extrudatstränge wurden abgekühlt.
Beispiel 3b: Herstellung des Intermediats durch Schmelzextrusion
Folgender Ansatz für 1000 Darreichungsformen wurde hergestellt.
5 g Lenalidomid wurden zusammen mit 10 g Povidon^® VA64 und bei einer Temperaturkaskade von 80–180°C in einem Schmelzextruder Leistritz micro 1 extrudiert. Die Extrudatstränge wurden abgekühlt.
Eine Weiterverarbeitung konnte nach Siebung gemäß Beispielen 6 und 7 erfolgen.
Beispiel 4a: Herstellung des Intermediats durch Pelletlayering
Folgender Ansatz für 1000 Darreichungsformen wurde hergestellt.
5 g Lenalidomid wurde zusammen mit 20 g Povidon^® VA 64 in Wasser/Ethanol gelöst und auf 200 g Cellets^® aufgetragen.
Während des Prozesses betrug die Zulufttemperatur ca. 60–80°C, Produkttemperatur 32–40°C und der Sprühdruck ca. 1–1,5 bar.
Eine Weiterverarbeitung konnte gemäß Beispielen 6 und 7 erfolgen.
Beispiel 4b: Herstellung des Intermediats durch Pelletlayering
Das Pellet-Layering wurde wie in Beispiel 4a beschrieben durchgeführt, wobei folgender Ansatz verwendet wurde:
5 g Lenalidomid
12 g Sorbitol
1,5 g Talkum
Beispiel 5a: Herstellung des Intermediats durch Sprühtrocknung
Folgender Ansatz für 1000 Darreichungsformen wurde hergestellt.
5 g Lenalidomid wurden mit 10 g HPMC und 2 g Citronensäure in Wasser/Ethanol gelöst und auf einen Sprühturm Büchi TYP B 191 sprühgetrocknet. Folgende Parameter wurden hierbei eingehalten:
Temperatur 130°C, Sprührate 5–20%, Aspiratorleistung 35–90%, Flow control 30–75%.
Das erhaltende sprühgetrocknete Material wurde 24 h bei 30°C im Hordentrockenschrank nachgetrocknet.
Eine Weiterverarbeitung konnte gemäß Beispielen 6 und 7 erfolgen.
Beispiel 5b: Herstellung des Intermediats durch Sprühtrocknung
Die Sprühtrocknung wurde wie in Beispiel 5a beschrieben durchgeführt, wobei folgender Ansatz verwendet wurde:
5 g Lenalidomid
5 g Avicel^® PH 102
3 g Povidon^® 25
Beispiel 5c: Herstellung des Intermediats durch Sprühtrocknung
Die Sprühtrocknung wurde wie in Beispiel 5a beschrieben durchgeführt, wobei folgender Ansatz verwendet wurde:
5 g Lenalidomid
10 g Povidon^® VA 64
Beispiel 5d: Herstellung des Intermediats durch Sprühtrocknung
Die Sprühtrocknung wurde wie in Beispiel 5a beschrieben durchgeführt, wobei folgender Ansatz verwendet wurde:
5 g Lenalidomid
10 g HPMC
Beispiel 6: Herstellung von Tabletten
Zur Herstellung von Tabletten wurde folgende Formulierung verwendet.

1. Intermediat gemäß Beispiel 5d 15 mg

2. Prosolv^® 90 110 mg

3. Talkum 1 mg

4. Natriumbicarbonat 25 mg

5. Magnesiumstearat 1,5 mg

6. Aerosil 0,8 mg
Die Bestandteile 1 und 3 wurden für 5 min auf einem Freifallmischer (Turbula TB 10) vorgemischt. Diese Mischung wurde mit 70% der Bestandteile 2, 4, 5 und 6 mittels Walzenkompaktor kompaktiert und gesiebt mit einer Maschenweite von 1,25 mm. Das Kompaktat wurde mit den restlichen Substanzen gemischt und zu Tabletten verpresst.
Beispiel 7: Herstellung von Kapseln

Zur Herstellung von Kapseln wurde folgende Formulierung verwendet.

1. Intermediat gemäß Beispiel 5d	15 mg
2. Lactosemonohydrat	80 mg
3. mikrokristalline Cellulose	60 mg
4. Talkum	1 mg
5. Natriumbicarbonat	15 mg
6. Magnesiumstearat	1,5 mg
7. Aerosil	0,8 mg

Die Bestandteile 1 und 4 wurden für 5 min auf einem Freifallmischer (Turbula TB 10) vorgemischt. Diese Mischung wurde mit 70% der restlichen Bestandteile mittels Walzenkompaktor kompaktiert und gesiebt mit einer Maschenweite von 1,25 mm. Das Kompaktat wurde mit den restlichen Substanzen gemischt und in Kapseln abgefüllt.
ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
Diese Liste der vom Anmelder aufgeführten Dokumente wurde automatisiert erzeugt und ist ausschließlich zur besseren Information des Lesers aufgenommen. Die Liste ist nicht Bestandteil der deutschen Patent- bzw. Gebrauchsmusteranmeldung. Das DPMA übernimmt keinerlei Haftung für etwaige Fehler oder Auslassungen.
Zitierte Patentliteratur

- EP 0925294 B1 [0005, 0110]
- WO 2006/028964 [0005]
- WO 2005/023192 [0005, 0010, 0010]

Zitierte Nicht-Patentliteratur

- Müller et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 9 (1999), 1625–1630 [0005]
- EMEA ”Scientific Discussion” for Revlimid, 2007 [0006]

Claims

Intermediat, enthaltend amorphes Lenalidomid und einen Oberflächenstabilisator.
Intermediat gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei dem Oberflächenstabilisator um ein Polymer, bevorzugt um ein Polymer mit einer Glasübergangstemperatur (Tg) von größer 25°C handelt.
Intermediat gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei dem Oberflächenstabilisator um einen Zuckeralkohol handelt.
Intermediat nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass das Gewichtsverhältnis von Lenalidomid zu Oberflächenstabilisator 1:1 bis 1:10 beträgt.
Intermediat nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Glasübergangstemperatur (Tg) des Intermediats mehr als 20°C beträgt.
Intermediat nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass es zusätzlich einen Kristallisationsinhibitor auf Basis eines anorganischen Salzes, einer organischen Säure, eines Polymers mit einem gewichtsmittleren Molekulargewicht von mehr als 500.000 g/mol oder deren Gemische umfasst.
Intermediat nach Anspruch 6, wobei es sich bei dem Kristallisationsinhibitor um Citronensäure, Ammoniumchlorid, Povidon K 90 oder Gemische daraus handelt.
Verfahren zur Herstellung eines Intermediats gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7 umfassend die Schritte (a1) Lösen von Lenalidomid und des Oberflächenstabilisators in. einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, und (b1) Gefriertrocknen der Lösung aus Schritt (a1).
Verfahren zur Herstellung eines Intermediats gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7 umfassend die Schritte (a2) Lösen von Lenalidomid und des Oberflächenstabilisators in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, und (b2) Aufsprühen der Lösung aus Schritt (a2) auf einen Trägerkern.
Verfahren zur Herstellung eines Intermediats gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7 umfassend die Schritte (a3) Lösen von Lenalidomid und des Oberflächenstabilisators in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, und (b3) Sprühtrocknung der Lösung aus Schritt (a3).
Verfahren zur Herstellung eines Intermediats gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7 umfassend die Schritte (a4) Vermischen von Lenalidomid und Oberflächenstabilisator, und (b4) Extrudieren des Gemisches.
Verfahren zur Herstellung eines Intermediats gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7 umfassend die Schritte (a5) Vermischen von Lenalidomid und Oberflächenstabilisator, und (b5) Vermahlen der Mischung aus Schritt (a5), wobei die Mahlbedingungen bevorzugt so gewählt werden, dass ein Übergang von kristallinem zu amorphem Lenalidomid erfolgt.
Intermediat, erhältlich nach einem Verfahren gemäß einem der Ansprüche 8 bis 12.
Pharmazeutische Formulierung, enthaltend amorphes Lenalidomid in Form eines Intermediats gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7 und 13 und gegebenenfalls mindestens einen weiteren pharmazeutischen Hilfsstoff.
Pharmazeutische Formulierung gemäß Anspruch 14, enthaltend (i) 1 bis 50 Gew.-% amorphes Lenalidomid und (ii) 5 bis 25 Gew.-% Sprengmittel, bezogen auf das Gesamtgewicht der Darreichungsform.
Pharmazeutische Formulierung gemäß Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass es sich um ein alkalisches Sprengmittel, insbesondere Natriumhydrogencarbonat, handelt.
Pharmazeutische Formulierung gemäß einem der Ansprüche 14 bis 16, in Form von Kapseln oder Tabletten, wobei die Tabletten bevorzugt mittels Trockengranulierung hergestellt werden.
Verfahren zur Identifizierung eines pharmazeutischen Hilfsstoffs, der als Oberflächenstabilisator für amorphes Lenalidomid geeignet ist, umfassend die Schritte: a) Bereitstellen eines pharmazeutischen Hilfsstoffs, der bei 25°C in festem Aggregatzustand vorliegt, b) zweimaliges Aufheizen des festen Hilfsstoffs mittels DSC, und c) Auswahl des Hilfsstoffs als ”geeignet”, sofern in der zweiten DSC Aufwärmkurve ein Glasübergangspunkt von 25 bis 100°C zu erkennen ist.
Intermediat aus amorphem Lenalidomid und einem pharmazeutischen Hilfsstoff, wobei der Hilfsstoff mit einem Verfahren gemäß Anspruch 18 identifiziert wurde.