DE102008023798A1

DE102008023798A1 - Hydrogel

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Publication number: DE102008023798A1
Application number: DE200810023798
Authority: DE
Inventors: Hans Hermann Schulz
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2008-05-15
Filing date: 2008-05-15
Publication date: 2009-11-19

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Hydrogel, das in situ durch Strahlenhärtung aus mindestens einem Urethanacrylat-Prekursor gebildet wird und der mindestens eine Urethanacrylat-Prekursor aus mindestens einem Polyalkylenoxid mit einem Ethylenoxidanteil von 60-90%, mindestens einem Diisocyanat und mindestens einem ungesättigten Alkohol erhältlich ist und das NCO-OH-Verhältnis kleiner/gleich 1 ist. Das gehärtete Hydrogel passt sich der Form der Haut und der Wunde gut an und ist somit insbesondere für die Versorgung von tiefen Wunden geeignet. Ein weiterer besonderer Vorteil des Hydrogels besteht darin, dass es sich vollständig und schmerzfrei von der Wunde ablösen lässt.

Description

Die Erfindung betrifft Hydrogele, welche für die Wundbehandlung verwendet werden können.
Als Hydrogele werden Gele bezeichnet, die in Form von hydrophilen, wasserunlöslichen Polymeren vorliegen. Die Hydrophilie vermitteln Hydroxy-, Carboxylat-, Sulfonatgruppen etc. Die Polymerketten sind vorwiegend chemisch verknüpft und bilden ein Netzwerk. In einem wässrigen Milieu können die Hydrogele quellen, wobei deren Eigenschaften durch die Wahl der verwendeten Monomere, die Art der Vernetzung und die Vernetzungsdichte eingestellt werden können.
Hydrogele sind besonders geeignet für die feuchte Wundbehandlung, da sie einerseits Wasser aufnehmen und andererseits im gequollenen Zustand die Wunde feucht halten können. Optional zugesetzte Wirkstoffe können die Wunde zusätzlich desinfizieren oder ansonsten versorgen. Bei den bisher kommerziell erhältlichen Produkten handelt es sich um extern präformierte Hydrogele in Form von gefriergetrockneten Pads, Kompressen oder als amorphe Gele in Tuben und Spritzen. Solche amorphen Gele können sich zwar der Wundform anpassen, sind aber nicht gehärtet und somit nicht formstabil.
Die WO 2003063923 beschreibt in situ durch Redoxpolymerisation gebildete Hydrogele, wobei das Makromer in technisch relativ aufwendiger Weise durch die Reaktion von Polyvinylalkohol mit N-(2,2-Dimethoxyethyl)-acrylamid hergestellt werden muss.
Folgende Patente offenbaren die Herstellung von hydrophilen Wundbehandlungsmaterialien aus Isocyanatpräpolymeren: WO 2002026848 , WO 9952569 , WO 9913923 oder US 6960625 . Eine Aushärtung von Isocyanatpräpolymeren im Hautkontakt ist jedoch kritisch zu beurteilen.
In Macromolecules (2005) 38 (7), 2897–2902 wird die UV-Härtung von PEG-Dimethacrylaten beschrieben. Es erfolgt jedoch keine in situ Bildung von Hydrogelen in Hautkontakt. Die verwendeten Esteracrylate haben insbesondere den Nachteil einer relativ niedrigen Viskosität, so dass sie von der Wunde vor der Aushärtung abtropfen können.
Bei anderen, durch UV-Härtung hergestellten Hydrogelen werden niedermolekulare Acrylverbindungen, wie N,N-Dimethylacrylamid, als Monomere eingesetzt, wie in EP 351364 beschrieben, was jedoch im Hautkontakt aus toxikologischer Sicht und durch die höhere Wärmetönung durch die Polymerisationswärme kritisch zu beurteilen ist.
Wünschenswert wären somit Hydrogele, die durch Lichthärtung gebildet werden und deren Precursor-Polymeren schon eine genügende Viskosität aufweisen, um bei der Applikation nicht von der Wunde abzulaufen. Die Hydrogele sollten ferner über eine gute mechanische Stabilität verfügen, so dass ein Entfernen von der Wunde möglich ist, ohne dass Reste des Hydrogels zurückbleiben.
Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß gelöst durch ein Hydrogel, das in situ durch Strahlenhärtung aus mindestens einem Urethanacrylat-Prekursor gebildet wird, wobei der mindestens eine Urethanacrylat-Precursor aus mindestens einem Polyalkylenoxid mit einem Ethylenoxidanteil von 60–90%, mindestens einem Diisocyanat und mindestens einem ungesättigten Alkoholen erhältlich ist und das NCO-OH Verhältnis kleiner gleich 1 ist.
Der Urethanacrylat-Precursor entsteht durch Anbindung des ungesättigten Alkohols über ein Diisocyanat an das Polyalkylenoxid. Die dabei gebildeten Urethangruppen verbessern die Mechanik des Hydrogels gegenüber anderen Anknüpfungen, wie z. B. Estergruppen, deutlich. Der Ethylenoxid (EO)-Gehalt liegt bei mindestens 60%, damit das Hydrogel die gewünschte Menge Wasser aufnehmen kann. Andererseits liegt der EO-Gehalt bei höchstens 90%, damit das Polyalkylenoxid bei ca. 20°C noch flüssig ist und auch das daraus resultierende Urethanacrylat noch ausreichend formbar ist. Das NCO-OH Verhältnis ist kleiner gleich 1, damit das Diisocyanat im Unterschuss vorliegt und somit in vorteilhafter Weise gewährleistet ist, dass in dem Urethanacrylat-Precursor keine freien NCO-Gruppen vorliegen.
Die Aushärtung erfolgt durch Lichtquellen, die vorzugsweise im kurzwelligen Bereich des sichtbaren Lichtes oder im nahen UV-Bereich strahlen, wie Wolframlampen oder UV-Lampen. Grundsätzlich ist jede Lichtquelle mit einem Anteil an Strahlung von kleiner 500 nm geeignet. Nach einer bevorzugten Ausführungsform wird eine UV-Lichthärtung als besonders geeigneter Vernetzungsmechanismus durchgeführt, da die angewendete UV-Strahlung eine gewisse desinfizierende Wirkung hat.
Bei Aushärtung entsteht ein weiches, elastisches Duromer, das sich in vorteilhafter Weise der Form der Haut und der Wunde gut anpasst. Die in situ gehärteten Hydrogele nach der Erfindung eignen sich insbesondere für Versorgung von tiefen Wunden, da das Gel im Gegensatz zu bekannten präformierten Gelen optimal die Wundform annehmen kann. Das Hydrogel wird über den EO-Gehalt vorzugsweise so eingestellt, dass es 50–150% seines Gewichtes an Wasser aufnehmen kann. Für eine solche Wasseraufnahme ist ein hoher EO-Gehalt notwendig, wie oben angegeben. Hydrogel im Sinne der Erfindung bedeutet nicht zwangsläufig, dass das in situ ausgehärtete Duromer bereits Wasser enthält, sondern dass es durch Aufnahme von wässrigen Wundsekreten quellen kann.
Ein besonderer Vorteil des Hydrogels nach der Erfindung besteht darin, dass es sich schmerzfrei von der Wunde ablösen lässt. Aufgrund der guten mechanischen Stabilität des erfindungsgemäßen Hydrogels bleiben beim Entfernen keine Reste in und an der Wunde zurück.
Als Diisocyanate werden bei dem Hydrogel nach der Erfindung vorzugsweise IPDI, HDI, 2,2,4-Trimethylhexamethylendiisocyanat, Bisisocyanatomethylnorbornan, Diisocyanatobutan, Diisocyanatocapronsäure-ester (aus Lysinestern durch Phosgenierung), Cyclohexandiisocyanat, Xylylendiisocyanat, Bisisocyanatomethyltricyclodecan, Tetramethylxylylendiisocyanat, 2,4-TDI, 2,6-TDI, 2,2-, 2,4- oder 4,4-MDI, 4,4'-Diisocyanato.3.3'-dimethylbiphenyl, 3,4'-Diisocyanatodiphenylether, 1,5-Naphthalindiisocyanat oder Gemische davon eingesetzt.
Besonders bevorzugt sind nach einer Ausführungsform Diisocyanate, deren Isocyanatgruppen sich an einem sp3-hybridisiertem Kohlenstoff befinden, da die Hydrolyseprodukte von aliphatischen Isocyanaten weniger toxisch sind, als die von aromatischen Isocyanaten.
Als ungesättigte Alkohole werden bei dem Hydrogel nach der Erfindung vorzugsweise Verbindungen eingesetzt, die eine bis vier (Meth)acrylat-gruppen und eine OH-Gruppe enthalten. Solche Verbindungen sind zum Beispiel Hydroxyethyl(meth)acrylat, Hydroxypropyl(meth)acrylat, Hydrobutyl(meth)acrylat, Glycerindi(meth)acrylat, Glycerinacrylat-methacrylat (durch Reaktion von Glycidylmethacrylat mit Acrylsäure), TMP-di(meth)acrylat, Pentaerythrit-tri(meth)acrylat, Di-TMP-tri(meth)acrylat, Diglycerin-tri(meth)acrylat und Dipentaerytrit-tetra(meth)acrylat.
Die eingesetzten Polyalkylenoxide sind bei dem erfindungsgemäßen Hydrogel nach einer Ausführungsform mindestens trifunktionell, um einen ausreichenden Vernetzungsgrad zu gewährleisten. Die Polyalkylenoxide können bis zu hexafunktionell sein, darüber hinaus stehen keine geeigneten Starter zur verfügung. Die eingesetzten Polyalkylenoxide können durch ROMP (Ring-Opening-Metathesis-Polymerization) von Alkylenoxidgemischen mit einem Ethylenoxidanteil von 60–90% auf tri- bis hexafunktionellen Polyolen als Starter hergestellt werden. Als Co-alkylenoxid zu Ethylenoxid wird vorzugsweise Propylenoxid eingesetzt. Als Polyole dienen vorzugsweise Glycerin, TMP, Pentaerythrit oder Sorbit.
Gemäß einer weiteren Ausführungsform des Hydrogels nach der Erfindung beträgt die Molmasse des Polyalkylenoxids 2000 bis 20000, wobei der Bereich 3000 bis 6000 besonders bevorzugt wird. Ein anionisch gestartetes Polyalkylenoxid mit einem EO-Gehalt von ca. 72–82%, z. B. 80%, und einer Molmasse im Bereich von 3000 bis 6000, z. B. ca. 4500, ist gut geeignet, um die oben dargestellten Vorteile des Hydrogels nach der Erfindung zu gewährleisten.
Das NCO-OH-Verhältnis beträgt nach einer weiteren Ausführungsform der Erfindung vorzugsweise 0,7:1 bis 1:1 und insbesondere 0,8:1 bis 0,95:1. Ein NCO-OH-Verhältnis von 0,7:1 und mehr gewährleistet in der Regel eine ausreichende Vernetzungsdichte. Unter 0,7 nimmt auch die Menge an Polyalkylenoxid zu, das nicht zum Urethan abreagiert. Ein NCO-OH-Verhältnis von mehr als 1:1 ist zu vermeiden, da dann in nachteiliger Weise NCO verbleibt. Für die gesamte Mechanik des erfindungsgemäßen Hydrogels sind nicht in das Netzwerk des Gels eingebundene, OH-funktionelle Enden nachteilig, so dass hohe NCO-OH-Verhältnisse, z. B. größer als 0,8:1, bevorzugt sind, wobei jedoch sichergestellt werden sollte, dass 1:1 nicht überschritten wird.
Nach einer Ausführungsform umfasst das Hydrogel nach der Erfindung Photoinitiatoren, wobei vorzugsweise solche eingesetzt werden, die schon mit den kürzeren Wellenlängen des sichtbaren Lichtes Radikale bilden, wie z. B. Acylphosphane, Campherchinon oder Thioxantone, mit N,N-Dialkylaminoaromaten aktiviert. Sie können in Aceton, Polyethylenglykol, Ricinusöl, Propylenglykol oder Ethanol vorgelöst sein. Die Photoinitiatoren und Aktivatoren können den Urethanacrylat-Precursoren beigemischt sein oder aber auch erst kurz vor der Applikation zugemischt werden.
Eine weitere Ausführungsform sieht vor, dass mindestens eine pharmazeutisch wirksame Substanz im erfindungsgemäßen Hydrogel vorliegt. Dem Urethanacrylat-Precursor kann ein biocider Wirkstoff zugesetzt sein, der in Lösungsmitteln, wie Ethanol, Propylenglykol, Glycerin, Ricinusöl oder Estern vorgelöst sein kann. Polyhexanid, Chlorhexidin oder topische Antibiotika sind Beispiele für Wirkstoffe. Bevorzugt sind Wirkstoffe, die in nicht wässrigen Lösungsmitteln löslich oder mischbar sind, wobei insbesondere Polyhexanid bevorzugt ist. Auch Glyoxal oder Formaldehyd-abgebende Stoffe sind geeignet.
Ferner können toxikologisch unbedenkliche Weichmacher, wie Polyethylenglykol, Ricinusöl, Polyalkylenoxide, Ester der Milch- oder Glykolsäure, im Hydrogel nach der Erfindung enthalten sein. Gemäß einer Ausführungsform der Erfindung beträgt das Verhältnis Urethanacrylat-Precursor zu Weichmacher 10:1 bis 1:2 und insbesondere 3:1 bis 1:1. Ein geeigneter Weichmacher ist z. B. ein Polyethylenoxid mit einer Molmasse von 200–600 g/Mol.
Die Herstellung des Hydrogels nach der Erfindung kann durch Umsetzung der drei reaktiven Komponenten (Polyalkylenoxid, Diisocyanat und ungesättigter Alkohol) zu Precursor-Polymeren erfolgen. Ein geeigneter Temperaturbereich ist 20–120°C. Die Umsetzung kann in Gegenwart oder Abwesenheit von Katalysatoren der NCO-OH-Reaktion und Polymerisationsinhibitoren ablaufen. Als Katalysatoren der NCO-OH-Reaktion werden vorzugsweise Zinnverbindungen oder stickstoffhaltige Basen, wie DABCO, DBN, DBU oder Pentamethylguanidin eingesetzt. Als Inhibitoren können sterisch gehinderte Phenole oder Hydrochinon und dessen Derivate verwendet werden.
Gemäß einer Ausführungsform des Verfahrens zur Herstellung des Hydrogels lässt man den ungesättigten Alkohol zunächst mit einem Diisocyanat reagieren und setzt das dann gebildete Addukt mit dem Polyalkylenoxid um. Das Diisocyanat kann in vorteilhafter Weise zwei sterisch unterschiedliche Isocyanatgruppen besitzen, wie dies z. B. bei IPDI, 2,2,4-Trimethylhexamethylen-diisocyanat, 2,4-TDI oder 2,4-MDI der Fall ist. Nach dieser Ausführungsform wird die Anwesenheit von freiem Diisocyanat ausgeschlossen, die Vorverlängerung des Polyalkylenoxids weitestgehend vermieden und man hat die Freiheit, die OH-Gruppen des Polyalkylenoxids teilweise nicht umzusetzen, womit die Vernetzungsdichte und damit die Härte und Wasseraufnahmefähigkeit des Hydrogels besser gesteuert werden kann.
Das Hydrogel nach der Erfindung lässt sich vorteilhaft zur Wundbehandlung verwenden, da die Urethanacrylat-Precursoren vor der Strahlenhärtung solch eine Viskosität aufweisen, dass sie auf der Wunde während der Applikation verbleiben ohne abzulaufen. Das gehärtete Hydrogel passt sich der Form der Haut und der Wunde gut an und ist somit insbesondere für die Versorgung von tiefen Wunden geeignet ist aufgrund der besonders guten Wundformanpassung. Ein weiterer besonderer Vorteil des Hydrogels nach der Erfindung besteht darin, dass es sich schmerzfrei von der Wunde ablösen lässt. Aufgrund der guten mechanischen Stabilität des erfindungsgemäßen Hydrogels bleiben beim Entfernen keine Reste in und an der Wunde zurück.
Die Erfindung wird im Folgenden durch einige die Erfindung erläuternde, jedoch nicht einschränkende Beispiele weiter beschrieben.
Beispiel 1: Herstellung eines Urethanacrylat-Precursors
Es werden 55 g P41/300, erhältlich von der Fa. Clariant, ein auf Pentaerythrit gestarteter Polyether mit einem EO-Anteil von 80% und einem PO-Anteil von 20% und einer Molmasse Mn von 4500 g/Mol, 6 g Hydroxyethylmethacrylat, 0,1 g Ionol 46 (Methylen-bis-tert-butylkresol), 0,1 g Dibutylzinndilaurat und fügt dann 10 g Isophorondiisocyanat (IPDI) hinzu. Man lässt 4 Stunden bis zum Abklingen der exothermen Reaktion stehen.
Ist ein Hydrogel mit einem Wirkstoff wie Polyhexanid gewünscht, können zum Beispiel 0,4 g Polyhexanid in 10 ml Ethanol gelöst werden und der Gesamtmenge des obigen Urethanacrylat-Precursors zugefügt werden.
Beispiel 2: Herstellung eines Urethanacrylat-Precursors
Man legt 10 g Acryloyloxy-hydroxypropyl-methacrylat, 0,1 g Dibutylzinndilaurat und 0,1 g Ional 46 vor und fügt 10 g IPDI hinzu. Nach 2 Stunden werden 65 g P41/300 zugegeben und 2 Tage bei Raumtemperatur stehen gelassen.
Beispiel 3: Photoinitiatorlösung
0,4 g Irgacure 819 der Fa. Ciba (Bismesitoyl-phenyl-phosphanoxid, der Acylphosphanphotoinitiator) werden in 10 ml Aceton und 10 g PEG400 gelöst. Es werden dann 1 g Butoxyethyl-dimethylaminobenzoat (Aktivator) hinzugefügt.
Beispiel 4: Photoinitiatorlösung
0,3 g Irgacure 819 werden in 10 g Ricinusöl und 10 g PEG 400 gelöst, 1 Minute auf 120°C erwärmt und dann werden 1 g Butoxyethyl-dimethylaminobenzoat hinzugefügt. Die Lösung ist zwar 2-phasig, vermischt sich aber unter Bildung einer Phase mit den Urethanacrylaten.
Beispiel 5: In situ lichthärtendes Hydrogel
3 g des Polyhexanid-enthaltenden Urethanacrylats nach Beispiel 1 werden mit 2 g der Photoinitiatorlösung nach Beispiel 3 gemischt und 2× mit einer Wolframlampe, wie sie für die Polymerisation von Composits im Dentalbereich eingesetzt wird, belichtet bzw. gehärtet. Man erhält ein elastisches Gel, das bei Wasserlagerung innerhalb von 2 Stunden die 0,9 fache Menge an Wasser aufnimmt.
Beispiel 6: In situ lichthärtendes Hydrogel
3 g des Polyhexanid-enthaltenden Urethanacrylats nach Beispiel 1 werden mit 2 g der Photoinitiatorlösung nach Beispiel 4 gemischt und 2× mit einer Wolframlampe, wie sie für die Polymerisation von Composits im Dentalbereich eingesetzt wird, belichtet bzw. gehärtet. Man erhält ein elastisches Gel, das bei Wasserlagerung innerhalb von 2 Stunden die 0,8 fache Menge an Wasser aufnimmt.
ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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Zitierte Patentliteratur

- WO 2003063923 [0004]
- WO 2002026848 [0005]
- WO 9952569 [0005]
- WO 9913923 [0005]
- US 6960625 [0005]
- EP 351364 [0007]

Zitierte Nicht-Patentliteratur

- Macromolecules (2005) 38 (7), 2897–2902 [0006]

Claims

Hydrogel, das in situ durch Strahlenhärtung aus mindestens einem Urethanacrylat-Prekursor gebildet wird, wobei der mindestens eine Urethanacrylat-Precursor aus mindestens einem Polyalkylenoxid mit einem Ethylenoxidanteil von 60–90%, mindestens einem Diisocyanat und mindestens einem ungesättigten Alkoholen erhältlich ist und das NCO-OH Verhältnis kleiner gleich 1 ist.
Hydrogel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Polyalkylenoxid mindestens trifunktionell ist.
Hydrogel nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass das Polyalkylenoxid eine Molmasse von 2000–20.000 g/Mol hat.
Hydrogel nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass das Polyalkylenoxid eine Molmasse von 3000–6000 g/Mol hat.
Hydrogel nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Isocyanatgruppen des Diisocyanats sich an einem sp3-hybridisiertem Kohlenstoff befinden.
Hydrogel nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass das NCO-OH Verhältnis 0,7:1 bis 1:1 beträgt.
Hydrogel nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass das NCO-OH Verhältnis 0,8:1 bis 0,95:1 beträgt.
Hydrogel nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass die Strahlenhärtung durch UV-Strahlung erfolgt.
Hydrogel nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass es mindestens einen Photoinitiator umfasst.
Hydrogel nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass mindestens eine pharmazeutisch wirksame Substanz, insbesondere mindestens eine antibiotisch wirksame Substanzen, umfasst.
Hydrogel nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass es mindestens einen Weichmacher umfasst.
Hydrogel nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass das Verhältnis Urethanacrylat-Precursor zu Weichmacher 10:1 bis 1:2 beträgt.
Hydrogel nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass das Verhältnis Urethanacrylat-Precursor zu Weichmacher 3:1 bis 1:1 beträgt.
Hydrogel nach einem der Ansprüche 11 bis 13, dadurch gekennzeichnet, dass der Weichmacher ein Polyethylenoxid mit einer Molmasse von 200–600 ist.
Verfahren zur Herstellung des Hydrogels nach einem der Ansprüche 1 bis 14, dadurch gekennzeichnet, dass das Polyalkylenoxid, das Diisocyanat und der ungesättigte Alkohol bei Temperaturen von 20–120°C in Gegenwart oder Abwesenheit von Katalysatoren der NCO-OH Reaktion und Polymerisationsinhibitoren umgesetzt werden und der Urethanacrylat-Precursor in situ UV-gehärtet wird.
Verfahren zur Herstellung des Hydrogels gemäß Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass zunächst der ungesättigte Alkohol mit dem Diisocyanat reagiert und das gebildete Addukt dann mit dem Polyalkylenoxid umgesetzt wird.
Verwendung des Hydrogels nach einem der Ansprüche 1 bis 14 für die Wundbehandlung.