[go: up one dir, main page]

DE102008007400A1 - Substituierte Furane und ihre Verwendung - Google Patents

Substituierte Furane und ihre Verwendung Download PDF

Info

Publication number
DE102008007400A1
DE102008007400A1 DE102008007400A DE102008007400A DE102008007400A1 DE 102008007400 A1 DE102008007400 A1 DE 102008007400A1 DE 102008007400 A DE102008007400 A DE 102008007400A DE 102008007400 A DE102008007400 A DE 102008007400A DE 102008007400 A1 DE102008007400 A1 DE 102008007400A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
formula
group
compounds
methyl
hydrogen
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE102008007400A
Other languages
English (en)
Inventor
Thomas Dr. Lampe
Raimund Dr. Kast
Friederike Dr. Stoll
Joachim Dr. Schuhmacher
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer AG
Original Assignee
Bayer Healthcare AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Healthcare AG filed Critical Bayer Healthcare AG
Priority to DE102008007400A priority Critical patent/DE102008007400A1/de
Priority to EP09707538A priority patent/EP2240461A1/de
Priority to JP2010545388A priority patent/JP2011511020A/ja
Priority to PCT/EP2009/000553 priority patent/WO2009097991A1/de
Priority to CA2713768A priority patent/CA2713768A1/en
Priority to US12/866,132 priority patent/US20110054017A1/en
Publication of DE102008007400A1 publication Critical patent/DE102008007400A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/40—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C07D307/42—Singly bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

Die vorliegende Anmeldung betrifft neue, substituierte Furan-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, insbesondere zur Behandlung und/oder Prophylaxe von kardiovaskulären Erkrankungen.

Description

  • Die vorliegende Anmeldung betrifft neue, substituierte Furan-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, insbesondere zur Behandlung und/oder Prophylaxe von kardiovaskulären Erkrankungen.
  • Prostazyklin (PGI2) gehört zur Familie der bioaktiven Prostaglandine, die Derivate der Arachidonsäure darstellen. PGI2 ist das Hauptprodukt des Arachidonsäure-Stoffwechsels in Endothelzellen und hat potente gefäßerweiternde und anti-aggregatorische Eigenschaften. PGI2 ist der physiologische Gegenspieler von Thromboxan A2 (TxA2), einem starken Vasokonstriktor und Stimulator der Thrombozytenaggregation, und trägt somit zur Aufrechterhaltung der vaskulären Homeostase bei. Eine Reduktion der PGI2-Spiegel ist vermutlich mitverantwortlich für die Entstehung verschiedener kardiovaskulärer Erkrankungen [Dusting, G. J. et al., Pharmac. Ther. 1990, 48: 323-344; Vane, J. et al., Eur. J. Yasc. Endovasc. Surg. 2003, 26: 571-578].
  • Nach Freisetzung der Arachidonsäure aus Phospholipiden über Phospholipasen A2 wird PGI2 durch Cyclooxygenasen und anschließend durch die PGI2-Synthase synthetisiert. PGI2 wird nicht gespeichert, sondern nach Synthese sofort freigesetzt, wodurch es lokal seine Wirkungen entfaltet. PGI2 ist ein instabiles Molekül, welches schnell (Halbwertszeit ca. 3 Minuten) nicht-enzymatisch zu einem inaktiven Metaboliten, 6-Keto-Prostaglandin-F1 alpha, umgelagert wird [Dusting, G. J. et al., Pharmac. Ther. 1990, 48: 323-344].
  • Die biologischen Effekte von PGI2 kommen durch die Bindung an einen membranständigen Rezeptor, den sogenannten Prostacyclin- oder IP-Rezeptor [Narumiya, S. et al., Physiol. Rev. 1999, 79: 1193-1226], zustande. Der IP-Rezeptor gehört zu den G-Protein-gekoppelten Rezeptoren, die durch sieben Transmembrandomänen charakterisiert sind. Neben dem humanen IP-Rezeptor sind auch noch die Prostacyclin-Rezeptoren aus Ratte und Maus kloniert worden [Vane, J. et al., Eur. J. Yasc. Endovasc. Surg. 2003, 26: 571-578]. In den Glattmuskelzellen führt die Aktivierung des IP-Rezeptors zur Stimulation der Adenylatzyklase, die die Bildung von cAMP aus ATP katalysiert. Die Erhöhung der intrazellulären cAMP-Konzentration ist für die Prostacyclin-induzierte Vasodilatation sowie die Hemmung der Thrombozytenaggregation verantwortlich. Neben den vasoaktiven Eigenschaften wurden für PGI2 noch anti-proliferative [Schroer, K. et al., Agents Action Suppl. 1997, 48: 63-91; Kothapalli, D. et al., Mol. Pharmacol. 2003, 64: 249-258; Planchon, P. et al., Life Sci. 1995, 57: 1233-1240] und anti-arteriosklerotische Wirkungen beschrieben [Rudic, R. D. et al., Circ. Res. 2005, 96: 1240-1247; Egan K. M. et al., Science 2004, 114: 784-794]. Darüber hinaus wird die Metastasenbildung durch PGI2 gehemmt [Schneider, M. R. et al., Cancer Metastasis Rev. 1994, 13: 349-64). Ob diese Effekte durch Stimulation der cAMP-Bildung oder durch eine IP-Rezeptor-vermittelte Aktivierung anderer Signaltransduktionswege in der jeweiligen Zielzelle [Wise, H. et al. TIPS 1996, 17: 17-21], wie z. B. der Phosphoinositidkaskade sowie von Kaliumkanälen, zustande kommen, ist unklar.
  • Obwohl die Wirkungen von PGI2 insgesamt therapeutisch von Nutzen sind, ist ein klinische Verwendung von PGI2 durch seine chemische und metabolische Instabilität stark eingeschränkt. Stabilere PGI2-Analoga wie z. B. Iloprost [Badesch, D. B. et al., J. Am. Coll. Cardiol. 2004, 43: 56S-61S] und Treprostinil [Chattaraj, S.C., Curr. Opion. Invest. Drugs 2002, 3: 582-586] konnten zwar zur Verfügung gestellt werden, allerdings ist die Wirkdauer dieser Verbindungen nach wie vor sehr kurz. Auch können die Substanzen nur über komplizierte Applikationswege dem Patienten verabreicht werden, wie z. B. durch Dauerinfusion, subkutan oder über mehrmalige Inhalationen. Diese Applikationswege können zudem zu zusätzlichen Nebenwirkungen, wie z. B. Infektionen oder Schmerzen an der Injektionsstelle, führen. Die Verwendung des bisher einzigen für den Patienten oral verfügbaren PGI2-Derivates, Beraprost [Barst, R. J. et al., J. Am. Coll. Cardiol. 2003, 41: 2119-2125], ist wiederum durch seine kurze Wirkdauer limitiert.
  • Die in der vorliegenden Anmeldung beschriebenen Verbindungen sind im Vergleich zu PGI2 chemisch und metabolisch stabile, nicht-prostanoide Aktivatoren des IP-Rezeptors, die die biologische Wirkung von PGI2 nachahmen und somit zur Behandlung von Erkrankungen, insbesondere von kardiovaskulären Erkrankungen, eingesetzt werden können.
  • In US 3,442,913 werden trifluormethyl-substituierte Furancarbonsäuren als Syntheseintermediate offenbart. In EP 0 258 790 werden Furan- und Thiophencarbonsäurepropargylester als Insektizide beschrieben. US 5,068,237 offenbart substituierte Furane zur Behandlung beispielsweise der Alzheimer'schen Krankheit. JP 10-114765 beansprucht substituierte Arylfurane als Fungizide. In US 2003/0199570 werden unter anderem substituierte Furane als Estrogen-Rezeptor Modulatoren zur Behandlung von chronisch-entzündlicher Darmerkrankung, Kolitis und Morbus Crohn offenbart. In EP 1 535 915 werden substituierte Furane und Thiophene als PPAR Modulatoren zur Behandlung von Arteriosklerose, Diabetes Mellitus und Lipidmetabolismus-Störungen beschrieben. WO 2004/110357 beansprucht unter anderem substituierte Furane zur Behandlung neurodegenerativer, kardiovaskulärer und proliferativer Erkrankungen sowie von Augenerkrankungen.
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
    Figure 00030001
    in welcher
    A für -CH2- oder -C(=O)- steht,
    E für O oder NR4 steht,
    wobei
    R4 für Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl steht,
    M für eine Gruppe der Formel
    Figure 00030002
    steht, wobei
    # die Anknüpfstelle mit E bedeutet,
    ## die Anknüpfstelle mit Z bedeutet,
    R5 für Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl steht,
    worin Alkyl mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Hydroxy und Amino substituiert sein kann,
    L1 für (C1-C7)-Alkandiyl, (C2-C7)-Alkendiyl oder eine Gruppe der Formel *-L1A-V-L1B-** steht,
    worin Alkandiyl und Alkendiyl mit 1 oder 2 Substituenten Fluor substituiert sein können,
    und
    worin
    * die Anknüpfstelle mit -CHR5 bedeutet,
    ** die Anknüpfstelle mit Z bedeutet,
    L1A für (C1-C5)-Alkandiyl steht,
    worin Alkandiyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe (C1-C4)-Alkyl und (C1-C4)-Alkoxy substituiert sein kann,
    L1B für eine Bindung oder (C1-C3)-Alkandiyl steht,
    worin Alkandiyl mit 1 oder 2 Substituenten Fluor substituiert sein kann,
    und
    V für O oder N-R6 steht,
    worin
    R6 für Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl oder (C3-C7)-Cycloalkyl steht,
    L2 für eine Bindung oder (C1-C4)-Alkandiyl steht,
    Q für (C3-C7)-Cycloalkyl, (C4-C7)-Cycloalkenyl, 5- bis 7-gliedriges Heterocyclyl, Phenyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht,
    worin Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Heterocyclyl, Phenyl und Heteroaryl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, (C1-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Trifluormethoxy, Amino, Mono-(C1-C4)-Alkylamino und Di-(C1-C4)-Alkylamino substituiert sein können,
    worin Alkyl mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Amino, Mono-(C1-C4)-Alkylamino und Di-(C1-C4)-Alkylamino substituiert sein kann,
    und
    L3 für (C1-C4)-Alkandiyl oder (C2-C4)-Alkendiyl steht,
    worin Alkandiyl mit 1 oder 2 Substituenten Fluor substituiert sein kann,
    und
    worin eine Methylengruppe der Alkandiylgruppe gegen O oder N-R7 ausgetauscht sein kann,
    worin
    R7 für Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl oder (C3-C7)-Cycloalkyl steht,
    Z für eine Gruppe der Formel
    Figure 00050001
    steht, wobei
    ### die Anknüpfstelle mit der Gruppe L1 beziehungsweise L3 bedeutet,
    und R8 für Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl steht,
    R1 für Halogen, Cyano, Nitro, (C1-C6)-Alkyl, Trifluormethyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C4)-Alkinyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, (C4-C7)-Cycloalkenyl, (C1-C6)-Alkoxy, Trifluormethoxy, (C1-C6)-Alkylthio, (C1-C6)-Alkylcarbonyl, Amino, Mono-(C1-C6)-alkylamino, Di-(C1-C6)alkylamino oder (C1-C6)-Alkylcarbonylamino steht,
    worin (C1-C6)-Alkyl und (C1-C6)-Alkoxy ihrerseits mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Cyano, Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, (C1-C4)-Alkylthio, Amino, Mono-(C1-C4)-alkylamino und Di-(C1-C4)-alkylamino substituiert sein können,
    oder
    zwei an benachbarte Kohlenstoffatome des Phenylrings gebundene Reste R1 zusammen eine Gruppe der Formel -O-CH2-O-, -O-CHF-O-, -O-CF2-O-, -O-CH2-CH2-O- oder -O-CF2-CF2-O- bilden,
    n für die Zahl 0, 1 oder 2 steht,
    wobei für den Fall, dass R1 mehrfach auftritt, seine Bedeutung jeweils gleich oder verschieden sein kann,
    und R2 für Phenyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht,
    wobei Phenyl und Heteroaryl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Cyano, Nitro, Formyl, (C1-C6)-Alkyl, Trifluormethyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C4)-Alkinyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, (C4-C7)-Cycloalkenyl, (C1-C6)-Alkoxy, Trifluormethoxy, (C1-C6)-Alkylthio, (C1-C6)-Alkylcarbonyl, Amino, Mono-(C1-C6)-Alkylamino, Di-(C1-C6)-Alkylamino und (C1-C6)-Alkylcarbonylamino substituiert sein können,
    worin Alkyl und Alkoxy mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Cyano, Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, (C1-C4)-Alkylthio, Amino, Mono-(C1-C4)-Alkylamino und Di-(C1-C4)-Alkylamino substituiert sein können,
    oder
    zwei an benachbarte Kohlenstoffatome des Phenylrings gebundene Substituenten zusammen eine Gruppe der Formel -O-CH2-O-, -O-CHF-O-, -O-CF2-O-, -O-CH2-CH2-O- oder -O-CF2-CF2-O- bilden,
    und
    R3 für Methyl, Ethyl oder Trifluormethyl steht,
    sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
  • Erfindungsgemäße Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I) und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, die von Formel (I) umfassten Verbindungen der nachfolgend genannten Formeln und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze sowie die von Formel (I) umfassten, nachfolgend als Ausführungsbeispiele genannten Verbindungen und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, soweit es sich bei den von Formel (I) umfassten, nachfolgend genannten Verbindungen nicht bereits um Salze, Solvate und Solvate der Salze handelt.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von ihrer Struktur in stereoisomeren Formen (Enantiomere, Diastereomere) existieren. Die Erfindung umfasst deshalb die Enantiomeren oder Diastereomeren und ihre jeweiligen Mischungen. Aus solchen Mischungen von Enantiomeren und/oder Diastereomeren lassen sich die stereoisomer einheitlichen Bestandteile in bekannter Weise isolieren.
  • Sofern die erfindungsgemäßen Verbindungen in tautomeren Formen vorkommen können, umfasst die vorliegende Erfindung sämtliche tautomere Formen.
  • Als Salze sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt. Umfasst sind auch Salze, die für pharmazeutische Anwendungen selbst nicht geeignet sind, jedoch beispielsweise für die Isolierung oder Reinigung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können.
  • Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen Säureadditionssalze von Mineralsäuren, Carbonsäuren und Sulfonsäuren, z. B. Salze der Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Apfelsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure und Benzoesäure.
  • Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen auch Salze üblicher Basen, wie beispielhaft und vorzugsweise Alkalimetallsalze (z. B. Natrium- und Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z. B. Calcium- und Magnesiumsalze) und Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen mit 1 bis 16 C-Atomen, wie beispielhaft und vorzugsweise Ethylamin, Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Monoethanolamin, Diethanolamin, Trisethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Prokain, Dibenzylamin, N-Methylmorpholin, Arginin, Lysin, Ethylendiamin und N-Methylpiperidin.
  • Als Solvate werden im Rahmen der Erfindung solche Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen bezeichnet, welche in festem oder flüssigem Zustand durch Koordination mit Lösungsmittelmolekülen einen Komplex bilden. Hydrate sind eine spezielle Form der Solvate, bei denen die Koordination mit Wasser erfolgt. Als Solvate sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung Hydrate bevorzugt.
  • Außerdem umfasst die vorliegende Erfindung auch Prodrugs der erfindungsgemäßen Verbindungen. Der Begriff "Prodrugs" umfaßt Verbindungen, welche selbst biologisch aktiv oder inaktiv sein können, jedoch während ihrer Verweilzeit im Körper zu erfindungsgemäßen Verbindungen umgesetzt werden (beispielsweise metabolisch oder hydrolytisch).
  • Insbesondere umfasst die vorliegende Erfindung bei den Verbindungen der Formel (I), in welcher
    Z für eine Gruppe der Formel
    Figure 00080001
    steht,
    auch hydrolysierbare Ester-Derivate dieser Verbindungen. Hierunter werden Ester verstanden, die in physiologischen Medien, unter den Bedingungen der im weiteren beschriebenen biologischen Tests und insbesondere in vivo auf enzymatischem oder chemischem Wege zu den freien Carbonsäuren, als den biologisch hauptsächlich aktiven Verbindungen, hydrolysiert werden können. Als solche Ester werden (C1-C4)-Alkylester, in welchen die Alkylgruppe geradkettig oder verzweigt sein kann, bevorzugt. Besonders bevorzugt sind Methyl- oder Ethylester (siehe auch entsprechende Definitionen des Restes R8).
  • Im Rahmen der vorliegenden Erfindung haben die Substituenten, soweit nicht anders spezifiziert, die folgende Bedeutung:
    Alkyl steht im Rahmen der Erfindung für einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein linearer oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, sec.-Butyl, tert.-Butyl, 1-Ethylpropyl, n-Pentyl und n-Hexyl.
    Alkenyl steht im Rahmen der Erfindung für einen linearen oder verzweigten Alkenylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer oder zwei Doppelbindungen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkenylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen und einer Doppelbindung. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Vinyl, Allyl, Isopropenyl und n-But-2-en-1-yl.
    Alkinyl steht im Rahmen der Erfindung für einen linearen oder verzweigten Alkinylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen und einer Dreifachbindung. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Ethinyl, n-Prop-1-in-1-yl, n-Prop-2-in-1-yl, n-But-2-in-1-yl und n-But-3-in-1-yl.
    Alkandiyl steht im Rahmen der Erfindung für einen linearen oder verzweigten divalenten Alkylrest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methylen, 1,2-Ethylen, Ethan-1,1-diyl, 1,3-Propylen, Propan-1,1-diyl, Propan-1,2-diyl, Propan-2,2-diyl, 1,4-Butylen, Butan-1,2-diyl, Butan-1,3-diyl und Butan-2,3-diyl.
    Alkendiyl steht im Rahmen der Erfindung für einen linearen oder verzweigten divalenten Alkenylrest mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen und bis zu 2 Doppelbindungen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Ethen-1,1-diyl, Ethen-1,2-diyl, Propen-1,1-diyl, Propen-1,2-diyl, Propen-1,3-diyl, But-1-en-1,4-diyl, But-1-en-1,3-diyl, But-2-en-1,4-diyl und Buta-1,3-dien-1,4-diyl.
    Alkoxy steht im Rahmen der Erfindung für einen linearen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, iso-Propoxy, n-Butoxy, tert.-Butoxy, n-Pentoxy und n-Hexoxy.
    Alkylthio steht im Rahmen der Erfindung für einen linearen oder verzweigten Alkylthiorest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylthiorest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methylthio, Ethylthio, n-Propylthio, iso-Propylthio, n-Butylthio, tert.-Butylthio, n-Pentylthio und n-Hexylthio.
    Alkylcarbonyl steht im Rahmen der Erfindung für einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer in 1-Position angebundenen Carbonylgruppe. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methylcarbonyl, Ethylcarbonyl, n-Propylcarbonyl, iso-Propylcarbonyl, n-Butylcarbonyl, iso-Butylcarbonyl und tert.-Butylcarbonyl.
    Mono-alkylamino steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe mit einem linearen oder verzweigten Alkylsubstituenten, der 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methylamino, Ethylamino, n-Propylamino, Isopropylamino und tert.-Butylamino.
    Di-alkylamino steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe mit zwei gleichen oder verschiedenen linearen oder verzweigten Alkylsubstituenten, die jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: N,N-Dimethylamino, N,N-Diethylamino, N-Ethyl-N-methylamino, N-Methyl-N-n-propylamino, N-Isopropyl-N-n-propylamino, N-tert.-Butyl-N-methylamino, N-Ethyl-N-n-pentylamino und N-n-Hexyl-N-methylamino.
    Alkylcarbonylamino steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe, welche über eine Carbonylgruppe mit einem linearen oder verzweigten Alkyl-Substituenten mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen verknüpft ist. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methylcarbonylamino, Ethylcarbonylamino, n-Propylcarbonylamino, iso-Propylcarbonylamino, n-Butylcarbonylamino, iso-Butylcarbonylamino und tert.-Butylcarbonylamino.
    Cycloalkyl steht im Rahmen der Erfindung für eine monocyclische, gesättigte Cycloalkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl.
    Cycloalkenyl steht im Rahmen der Erfindung für eine monocyclische Cycloalkylgruppe mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen und einer Doppelbindung. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Cyclobutenyl, Cyclopentenyl, Cyclohexenyl und Cycloheptenyl.
    Heterocyclyl steht im Rahmen der Erfindung für einen gesättigten, monocyclischen, heterocyclischen Rest mit 5 bis 7 Ringatomen und bis zu 3, vorzugsweise bis zu 2 Heteroatomen und/oder Heterogruppen aus der Reihe N, O, S, SO, SO2, wobei ein Stickstoffatom auch ein N-Oxid bilden kann. Bevorzugt sind 5- oder 6-gliedrige gesättigte Heterocyclylreste mit ein oder zwei Ring-Heteroatomen aus der Reihe N und O. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Pyrrolidinyl, Pyrazolidinyl, Tetrahydrofuranyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Tetrahydropyranyl, Morpholinyl, Hexahydroazepinyl und Hexahydro-1,4-diazepinyl.
    Heteroaryl steht im Rahmen der Erfindung für einen aromatischen Heterocyclus (Heteroaromaten) mit 5 oder 6 Ringatomen und bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O und S, wobei ein Stickstoffatom auch ein N-Oxid bilden kann. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Furyl, Pyrrolyl, Thienyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Oxadiazolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl und Pyrazinyl.
    Halogen steht im Rahmen der Erfindung für Fluor, Chlor, Brom und Iod, vorzugweise für Chlor oder Fluor.
  • Wenn Reste in den erfindungsgemäßen Verbindungen substituiert sind, können die Reste, soweit nicht anders spezifiziert, ein- oder mehrfach substituiert sein. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung gilt, dass für alle Reste, die mehrfach auftreten, deren Bedeutung unabhängig voneinander ist. Eine Substitution mit ein, zwei oder drei gleichen oder verschiedenen Substituenten ist bevorzugt. Ganz besonders bevorzugt ist die Substitution mit einem Substituenten.
  • In den Formeln der Gruppe, für die M bzw. Z stehen kann, steht der Endpunkt der Linie, an dem ein Zeichen *, **, #, ##, •, •• bzw. ### steht, nicht für ein Kohlenstoffatom beziehungsweise eine CH2-Gruppe, sondern ist Bestandteil der Bindung zu dem jeweils bezeichneten Atom, an das M bzw. Z gebunden ist.
  • Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel (I), in welcher
    A für -CH2- oder -C(=O)- steht,
    E für O oder NR4 steht,
    wobei
    R4 für Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl steht,
    M für eine Gruppe der Formel
    Figure 00110001
    steht, wobei
    # die Anknüpfstelle mit E bedeutet,
    ## die Anknüpfstelle mit Z bedeutet,
    R5 für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht,
    L1 für (C3-C7)-Alkandiyl, (C3-C7)-Alkendiyl oder eine Gruppe der Formel *-L1A-V-L1B-** steht,
    worin
    * die Anknüpfstelle mit -CHR5 bedeutet,
    ** die Anknüpfstelle mit Z bedeutet,
    L1A für (C1-C3)-Alkandiyl steht,
    worin Alkandiyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Methyl und Ethyl substituiert sein kann,
    L1B für (C1-C3)-Alkandiyl steht,
    und
    V für O oder N-R6 steht,
    worin
    R6 für Wasserstoff, (C1-C3)-Alkyl oder Cyclopropyl steht,
    L2 für eine Bindung, Methylen, Ethan-1,1-diyl oder Ethan-1,2-diyl steht,
    Q für Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclopentenyl, Cyclohexyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydropyranyl, Morpholinyl oder Phenyl steht,
    worin Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclopentenyl, Cyclohexyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydropyranyl, Morpholinyl und Phenyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Methyl, Ethyl, Trifluormethyl, Hydroxy, Methoxy und Ethoxy substituiert sein können,
    und
    L3 für (C1-C3)-Alkandiyl oder eine Gruppe der Formel •-W-CR9R10-••, •-W-CH2-CR9R10-•• oder •-CH2-W-CR9R10-•• steht,
    worin Alkandiyl mit 1 oder 2 Substituenten Fluor substituiert sein kann,
    und
    worin
    • die Anknüpfstelle mit dem Ring Q bedeutet,
    •• die Anknüpfstelle mit der Gruppe Z bedeutet,
    W für O oder N-R7 steht,
    worin
    R7 für Wasserstoff, (C1-C3)-Alkyl oder Cyclopropyl steht,
    R9 für Wasserstoff oder Fluor steht,
    und
    R10 für Wasserstoff oder Fluor steht,
    Z für eine Gruppe der Formel
    Figure 00120001
    steht, wobei
    ### die Anknüpfstelle mit der Gruppe L1 beziehungsweise L3 bedeutet,
    und
    R8 für Wasserstoff steht,
    R1 für Fluor, Chlor, Methyl, Ethyl, Vinyl, Trifluormethyl oder Methoxy steht,
    n für die Zahl 0, 1 oder 2 steht,
    wobei für den Fall, dass R1 mehrfach auftritt, seine Bedeutung jeweils gleich oder verschieden sein kann,
    und
    R2 für Phenyl oder 2-Pyridyl steht,
    wobei Phenyl und 2-Pyridyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Cyano, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Vinyl, Methoxy, Ethoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Methylthio, Ethylthio, Amino, Methylamino und Ethylamino substituiert sein können,
    und
    R3 für Methyl oder Trifluormethyl steht,
    sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
  • Besonders bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel (I), in welcher
    A für -CH2- oder -C(=O)- steht,
    E für O oder NR4 steht,
    wobei
    R4 für Wasserstoff steht,
    M für eine Gruppe der Formel
    Figure 00130001
    steht, wobei
    # die Anknüpfstelle mit E bedeutet,
    ## die Anknüpfstelle mit Z bedeutet,
    R5 für Wasserstoff oder Methyl steht,
    L1 für Butan-1,4-diyl, Pentan-1,5-diyl oder eine Gruppe der Formel *-L1A-V-L1B-** steht,
    worin
    * die Anknüpfstelle mit -CHR5 bedeutet,
    ** die Anknüpfstelle mit Z bedeutet,
    L1A für Methylen oder Ethan-1,2-diyl steht,
    worin Methylen und Ethan-1,2-diyl mit 1 oder 2 Substituenten Methyl substituiert sein können,
    L1B für Methylen oder Ethan-1,2-diyl steht,
    und V für O oder N-R6 steht,
    worin
    R6 für Methyl steht,
    L2 für eine Bindung steht,
    Q für Phenyl steht,
    und
    L3 für Ethan-1,2-diyl, Propan-1,3-diyl oder eine Gruppe der Formel •-W-CR9R10-•• oder •-W-CH2-CR9R10-•• steht,
    worin
    • die Anknüpfstelle mit dem Ring Q bedeutet,
    •• die Anknüpfstelle mit der Gruppe Z bedeutet,
    W für O steht,
    R9 für Wasserstoff steht,
    und
    R10 für Wasserstoff steht,
    Z für eine Gruppe der Formel
    Figure 00150001
    steht, wobei
    ### die Anknüpfstelle mit der Gruppe L1 beziehungsweise L3 bedeutet,
    und
    R8 für Wasserstoff steht,
    R1 für Fluor, Chlor, Methyl oder Trifluormethyl steht,
    n für die Zahl 0 oder 1 steht,
    und R2 für Phenyl steht,
    wobei Phenyl mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Methyl, Ethyl, Vinyl, Trifluormethyl, Methoxy, Ethoxy und Trifluormethoxy substituiert sein kann,
    und
    R3 für Methyl steht,
    sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
  • Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
    M für eine Gruppe der Formel
    Figure 00150002
    steht, wobei
    die Anknüpfstelle mit E bedeutet,
    ## die Anknüpfstelle mit Z bedeutet,
    R5 für Wasserstoff oder Methyl steht,
    L1 für Butan-1,4-diyl, Pentan-1,5-diyl oder eine Gruppe der Formel *-L1A-V-L1B-** steht,
    worin
    * die Anknüpfstelle mit -CHR5 bedeutet,
    ** die Anknüpfstelle mit Z bedeutet,
    L1A für Methylen oder Ethan-1,2-diyl steht,
    worin Methylen und Ethan-1,2-diyl mit 1 oder 2 Substituenten Methyl substituiert sein können,
    L1B für Methylen oder Ethan-1,2-diyl steht,
    und
    V für O oder N-R6 steht,
    worin
    R6 für Methyl steht.
  • Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
    M für eine Gruppe der Formel
    Figure 00160001
    steht, wobei
    die Anknüpfstelle mit E bedeutet,
    ## die Anknüpfstelle mit Z bedeutet,
    L2 für eine Bindung steht,
    Q für Phenyl steht,
    und
    L3 für Ethan-1,2-diyl, Propan-1,3-diyl oder eine Gruppe der Formel •-W-CR9R10-•• oder •-W-CH2-CR9R10-•• steht,
    worin
    • die Anknüpfstelle mit dem Ring Q bedeutet,
    •• die Anknüpfstelle mit der Gruppe Z bedeutet,
    W für O steht,
    R9 für Wasserstoff steht,
    und
    R10 für Wasserstoff steht.
  • Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
    R2 für Phenyl steht,
    wobei Phenyl mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Methyl, Ethyl, Vinyl, Trifluormethyl, Methoxy, Ethoxy und Trifluormethoxy substituiert sein kann.
  • Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R3 für Methyl steht.
  • Die in den jeweiligen Kombinationen bzw. bevorzugten Kombinationen von Resten im einzelnen angegebenen Reste-Definitionen werden unabhängig von den jeweiligen angegebenen Kombinationen der Reste beliebig auch durch Reste-Definitionen anderer Kombinationen ersetzt.
  • Ganz besonders bevorzugt sind Kombinationen von zwei oder mehreren der oben genannten Vorzugsbereiche.
  • Weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I), in welcher Z für -COOH steht, dadurch gekennzeichnet, dass man entweder
    • [A] Verbindungen der Formel (II-A),
      Figure 00180001
      in welcher n, R1 und R3 jeweils die oben angegebene Bedeutungen haben und A1 für -(C=O)- steht und X1 für Chlor oder Hydroxy steht, in einem inerten Lösungsmittel gegebenenfalls in Gegenwart einer geeigneten Säure oder Base und/oder eines geeigneten Kondensationsmittels mit einer Verbindung der Formel (III-A) HE-M-Z1 (II-A),in welcher E und M jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben und Z1 für Cyano oder eine Gruppe der Formel COOR8A steht, wobei R8A für (C1-C4)-Alkyl steht, zu Verbindungen der Formel (IV-A)
      Figure 00180002
      in welcher n, A1, E, M, Z1, R1 und R3 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, kuppelt, dann in einem inerten Lösungsmittel beispielsweise mit N-Bromsuccinimid zu Verbindungen der Formel (V-A)
      Figure 00190001
      in welcher n, A1, E, M, Z1, R1 und R3 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, bromiert und diese anschliessend in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base und eines geeigneten Palladium-Katalysators mit einer Verbindung der Formel (VI)
      Figure 00190002
      in welcher R2 die oben genannte Bedeutung hat, und R11 für Wasserstoff steht oder beide Reste R11 zusammen eine -C(CH3)2-C(CH3)2- Brücke bilden, zu Verbindungen der Formel (VII-A)
      Figure 00190003
      in welcher n, A1, E, M, Z1, R1, R2 und R3 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen, kuppelt oder
    • [B] Verbindungen der Formel (II-B)
      Figure 00200001
      in welcher n, R1 und R3 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben und A1 für -(C=O)- steht, und R12 für (C1-C4)-Alkyl steht, in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base und eines geeigneten Palladium-Katalysators mit einer Verbindung der Formel (VI) zu Verbindungen der Formel (IV-B)
      Figure 00200002
      in welcher n, A1, R1, R2, R3 und R12 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, kuppelt und diese anschliessend durch basische oder saure Hydrolyse in Verbindungen der Formel (V-B)
      Figure 00200003
      in welcher n, A1, R1, R2 und R3 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, überführt, und diese anschliessend in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer geeigneten Base und eines geeigneten Kondensationsmittels mit einer Verbindung der Formel (III-A) zu Verbindungen der Formel (VII-A)
      Figure 00210001
      in welcher n, A1, E, M, Z1, R1, R2 und R3 jeweils dee oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, oder
    • [C] Verbindungen der Formel (II-C)
      Figure 00210002
      in welcher n, R1 und R3 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base und eines geeigneten Palladium-Katalysators mit einer Verbindung der Formel (VI) zu Verbindungen der Formel (IV-C)
      Figure 00210003
      in welcher n, R1, R2 und R3 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, kuppelt, diese anschliessend in einem geeigneten Lösungsmittel mit einem geeigneten Reduktionsmittel zu Verbindungen der Formel (V-C)
      Figure 00220001
      in welcher n, R1, R2 und R3 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben und A2 für -CH2- steht und E1 für O steht, reduziert und diese anschliessend in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer geeigneten Base mit einer Verbindung der Formel (III-C) X2-M-Z1 (III-C),in welcher M und Z1 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, und X2 für eine Abgangsgruppe wie beispielsweise Halogen oder Trifluormethansulfonyloxy, insbesondere für Brom oder Trifluormethansulfonyloxy steht, zu Verbindungen der Formel (VII-C)
      Figure 00220002
      in welcher n, A2, E1, M, Z1, R1, R2 und R3 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, oder
    • [D] Verbindungen der Formel (IV-C) in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines geeigneten Reduktionsmittels mit einer Verbindung der Formel (III-D) HE2-M-Z1 (III-D),in welcher M und Z1 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, und E2 für NR4 steht, wobei R4 für Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl steht, zu Verbindungen der Formel (VII-D)
      Figure 00230001
      in welcher n, A2, E2, M, Z1, R1, R2 und R3 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, und die jeweils resultierenden Verbindungen der Formeln (VII-A), (VII-C) beziehungsweise (VII-D) dann durch Hydrolyse der Cyano- bzw. Ester-Gruppe Z1 in die Carbonsäuren der Formel (I-1)
      Figure 00230002
      in welcher n, A, E, M, R1, R2 und R3 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, überführt und diese gegebenenfalls mit den entsprechenden (i) Lösungsmitteln und/oder (ii) Basen oder Säuren zu ihren Solvaten, Salzen und/oder Solvaten der Salze umsetzt.
  • Inerte Lösungsmittel für die Kupplungsreaktionen (II-A) + (III-A) → (IV-A) und (V-B) + (III-A) → (VII-A) sind beispielsweise Ether wie Diethylether, tert.-Butyl-methylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, 1,2-Dichlorethan, Trichlorethylen oder Chlorbenzol, oder andere Lösungsmittel wie Aceton, Acetonitril, Ethylacetat, Pyridin, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, N,N'-Dimethylpropylenharnstoff (DMPU) oder N-Methylpyrrolidinon (NMP). Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel zu verwenden. Bevorzugt sind Dichlormethan, Dimethylformamid oder Gemische dieser beiden Lösungsmittel.
  • Als Basen bei den Kupplungsreaktionen eignen sich Alkalicarbonate, z. B. Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder organische Basen wie Triethylamin, N-Methylmorpholin, N-Methylpiperidin, N,N-Diisopropylethylamin oder 4-N,N-Dimethylaminopyridin. Bevorzugt wird Triethylamin eingesetzt.
  • Als Säuren bei den Kupplungsreaktionen eignen sich im Allgemeinen Schwefelsäure, Chlorwasserstoff/Salzsäure, Bromwasserstoff/Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure oder Trifluormethansulfonsäure. Die Säure wird hierbei in katalytischen Mengen eingesetzt.
  • Die Kupplungen (II-A) + (III-A) → (IV-A) und (V-B) + (III-A) → (VII-A) werden in der Regel in einem Temperaturbereich von 0°C bis +60°C, bevorzugt bei 0°C bis +35°C durchgeführt. Die Reaktionen können bei normalem, bei erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck erfolgen (z. B. von 0.5 bis 5 bar); im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
  • Bei den Amid-Kupplungsreaktionen [E = NR4 in (III-A)] (II-A) + (III-A) → (IV-A) und (V-B) + (III-A) → (VII-A) eignen sich als Kondensationsmittel beispielsweise Carbodiimide wie N,N'-Diethyl-, N,N'-Dipropyl-, N,N'-Diisopropyl-, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) oder N-(3-Dimethylaminoisopropyl)-N'-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (EDC), Phosgen-Derivate wie N,N'-Carbonyldiimidazol (CDI), 1,2-Oxazoliumverbindungen wie 2-Ethyl-5-phenyl-1,2-oxazolium-3-sulfat oder 2-tert.-Butyl-5-methylisoxazolium-perchlorat, Acylaminoverbindungen wie 2-Ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1,2-dihydrochinolin, oder Isobutylchlorformiat, Propanphosphonsäureanhydrid, Cyanophosphonsäurediethylester, Bis-(2-oxo-3-oxazolidinyl)-phosphorylchlorid, Benzotriazol-1-yloxy-tris(dimethylamino)phosphonium-hexafluorophosphat, Benzotriazol-1-yloxy-tris(pyrrolidino)phosphonium-hexafluorophosphat (PyBOP), O-(Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyl uronium-tetrafluoroborat (TBTU), O-(Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium-hexafluorophosphat (HBTU), 2-(2-Oxo-1-(2H)-pyridyl)-1,1,3,3-tetramethyluronium-tetrafluoroborat (TPTU), O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium-hexafluorophosphat (HATU) oder O-(1H-6-Chlorbenzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium-tetrafluoroborat (TCTU), gegebenenfalls in Kombination mit weiteren Hilfsstoffen wie 1-Hydroxybenzotriazol (HOBt) oder N-Hydroxysuccinimid (HOSu). Bevorzugt wird O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium-hexafluorophosphat (HATU) in Kombination mit N,N-Diisopropylethylamin und 4-N,N-Dimethylaminopyridin eingesetzt.
  • Als inerte Lösungsmittel bei der Bromierung im Verfahrensschritt (IV-A) → (V-A) eignen sich Halogenkohlenwasserstoffe wie beispielsweise Tetrachlorkohlenstoff oder 1,2-Dichlorethan oder andere Lösungsmittel wie beispielsweise Acetonitril. Die Bromierung wird in einem Temperaturbereich von –20°C bis +50°C durchgeführt. Als Bromierungsmittel eignen sich elementares Brom sowie insbesondere N-Bromsuccinimid (NBS), gegebenenfalls unter Zusatz von α,α'-Azobis(isobutyronitril) (AIBN) als Initiator.
  • Inerte Lösungsmittel für die Verfahrensschritte (V-A) + (VI) → (VII-A), (II-B) + (VI) → (IV-B) und (II-C) + (VI) → (IV-C) sind beispielsweise Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol oder tert.-Butanol, Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, N,N'-Dimethylpropylenharnstoff (DMPU), N-Methylpyrrolidon (NMP), Pyridin, Acetonitril oder auch Wasser. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt ist ein Gemisch aus Dimethylsulfoxid und Wasser.
  • Als Basen für die (V-A) + (VI) → (VII-A), (II-B) + (VI) → (IV-B) und (II-C) + (VI) → (IV-C) eignen sich übliche anorganische Basen. Hierzu gehören insbesondere Alkalihydroxide wie beispielsweise Lithium-, Natrium- oder Kaliumhydroxid, Alkalihydrogencarbonate wie Natrium- oder Kaliumhydrogencarbonat, Alkali- oder Erdalkalicarbonate wie Lithium-, Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Cäsiumcarbonat, oder Alkalihydrogenphosphate wie Dinatrium- oder Dikaliumhydrogenphosphat. Bevorzugt wird Natrium- oder Kaliumcarbonat verwendet.
  • Als Palladium-Katalysator für die Verfahrensschritte (V-A) + (VI) → (VII-A), (II-B) + (VI) → (IV-B) und (II-C) + (VI) → (IV-C) ["Suzuki-Kupplung"] sind beispielsweise Palladium auf Aktivkohle, Paliadium(II)-acetat, Tetrakis-(triphenylphosphin)-palladium(0), Bis-(triphenylphosphin)-palladium(II)-chlorid, Bis-(acetonitril)-palladium(II)-chlorid und [1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocen]dichlorpalladium(II)-Dichlormethan-Komplex geeignet [vgl. z. B. J. Hassan et al., Chem. Rev. 102, 1359-1469 (2002)].
  • Die Reaktionen (V-A) + (VI) → (VII-A), (II-B) + (VI) → (IV-B) und (II-C) + (VI) → (IV-C) werden im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von +20°C bis +150°C, bevorzugt bei +50°C bis +100°C durchgeführt.
  • Als inerte Lösungsmittel für den Verfahrensschritt (IV-C) → (V-C) eignen sich hierbei Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol oder Isopropanol, oder Ether wie Dietylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glycoldimethylether oder Diethylenglycoldimethylether, oder Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlorkohlenstoff oder 1,2-Dichlorethan, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylformamid. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel zu verwenden. Bevorzugt wird Tetrahydrofuran verwendet.
  • Als Reduktionsmittel eignen sich für den Verfahrensschritt (IV-C) → (V-C) Borhydride, wie beispielsweise Natriumborhydrid, Natriumtriacetoxyborhydrid, Lithiumborhydrid oder Natriumcyanoborhydrid, Aluminiumhydride wie beispielsweise Lithiumaluminiumhydrid, Natrium-bis-(2-methoxyethoxy)aluminiumhydrid oder Diisobutyllaluminiumhydrid oder Boran-Tetrahydrofuran-Komplex eingesetzt.
  • Die Umsetzung (IV-C) → (V-C) erfolgt im allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis +60°C, bevorzugt von 0°C bis +40°C.
  • Inerte Lösungsmittel für die Verfahrensschritt (V-C) + (III-C) → (VII-C) sind beispielsweise Ether wie Diethylether, Methyl-tert.-butylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlorkohlenstoff, 1,2-Dichlorethan, Trichlorethan, Tetrachlorethan, Trichlorethylen, Chlorbenzol oder Chlortoluol, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylformamid (DMF), Dimethylsulfoxid (DMSO), N,N'-Dimethylpropylenharnstoff (DMPU), N-Methylpyrrolidon (NMP) oder Acetonitril. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt werden Tetrahydrofuran oder Dimethylformamid verwendet.
  • Gegebenenfalls können die Verfahrensschritt (V-C) + (III-C) → (VII-C) jedoch auch ohne Lösungsmittel durchgeführt werden.
  • Als Basen für die Verfahrensschritt (V-C) + (III-C) → (VII-C) eignen sich übliche anorganische oder organische Basen. Hierzu gehören bevorzugt Alkalihydroxide wie beispielsweise Lithium-, Natrium- oder Kaliumhydroxid, Alkali- oder Erdalkalicarbonate wie Lithium-, Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Cäsiumcarbonat, Alkali-Alkoholate wie Natrium- oder Kalium-tert.-butylat, Alkalihydride wie Natrium- oder Kaliumhydrid, Amide wie Lithium- oder Kalium-bis(trimethylsilyl) amid oder Lithiumdiisopropylamid, metallorganische Verbindungen wie Butyllithium oder Phenyllithium, oder organische Amine wie Triethylamin, N-Methylmorpholin, N-Methylpiperidin, N,N-Diisopropylethylamin oder Pyridin.
  • Weiterhin sind bei der Umsetzung (V-C) + (III-C) → (VII-C) auch Phosphazen-Basen (so genannte "Schwesinger-Basen") wie beispielsweise P2-t-Bu oder P4-t-Bu zweckmäßig [vgl. z. B. R. Schwesinger, H. Schlemper, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 26, 1167 (1987); T. Pietzonka, D. Seebach, Chem. Ber. 124, 1837 (1991)].
  • Der Verfahrensschritt (V-C) + (III-C) → (VII-C) können gegebenenfalls vorteilhaft unter Zusatz eines Kronenethers durchgeführt werden.
  • In einer Verfahrensvariante kann die Reaktion (V-C) + (III-C) → (VII-C) auch in einem Zwei-Phasen-Gemisch, bestehend aus einer wässrigen Alkalihydroxid-Lösung als Base und einem der oben genannten Kohlenwasserstoffe oder Halogenkohlenwasserstoffe als weiterem Lösungsmittel, unter Verwendung eines Phasentransfer-Katalysators wie Tetrabutylammoniumhydrogensulfat oder Tetrabutylammoniumbromid durchgeführt werden.
  • Der Verfahrensschritt (V-C) + (III-C) → (VII-C) wird im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von –20°C bis +120°C, bevorzugt bei 0°C bis +60°C durchgeführt.
  • Als inerte Lösungsmittel für den Verfahrensschritt (IV-C) + (III-D) → (VII-D) eignen sich hierbei Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol oder Isopropanol, oder Ether wie Dietylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glycoldimethylether oder Diethylenglycoldimethylether, oder Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlorkohlenstoff oder 1,2-Dichlorethan, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylformamid. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel zu verwenden. Bevorzugt wird Tetrahydrofuran verwendet.
  • Als Reduktionsmittel eignen sich für den Verfahrensschritt (IV-C) + (III-D) → (VII-D) Borhydride, wie beispielsweise Natriumborhydrid, Natriumtriacetoxyborhydrid, Lithiumborhydrid oder Natriumcyanoborhydrid, gegebenenfalls unter Zusatz von Säuren wie Ameisensäure oder Essigsäure, oder Lewis-Säuren wie Titan(IV)tetrachlorid oder Titan(IV)isopropylat durchgeführt werden.
  • Alternativ kann die Umsetzung (IV-C) + (III-D) → (VII-D) mit Ammoniumformiat oder Ameisensäure, oder unter Wasserstoffatmosphäre mit Katalysatoren wie Raney-Nickel, Palladium, Palladium auf Aktivkohle oder Platin durchgeführt werden.
  • Die Umsetzung (IV-C) + (III-D) → (VII-D) erfolgt im allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis +60°C, bevorzugt von 0°C bis +40°C.
  • Die Hydrolyse der Cyano- bzw. Ester-Gruppe Z1 der Verbindungen (VII-A), (VII-C) bzw. (VII-D) zu Verbindungen der Formel (I-1) sowie der Ester der Formel (IV-B) zu Carbonsäuren der Formel (V-B) erfolgt nach üblichen Methoden, indem man die Ester bzw. Nitrile in inerten Lösungsmitteln mit Säuren oder Basen behandelt, wobei bei letzterem die zunächst entstehenden Salze durch Behandeln mit Säure in die freien Carbonsäuren überführt werden. Im Falle der tert.-Butylester erfolgt die Esterspaltung bevorzugt mit Säuren.
  • Als inerte Lösungsmittel eignen sich für diese Reaktionen Wasser oder die für eine Esterspaltung üblichen organischen Lösungsmittel. Hierzu gehören bevorzugt Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol oder tert.-Butanol, oder Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Glykoldimethylether, oder andere Lösungsmittel wie Aceton, Dichlormethan, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Im Falle einer basischen Ester-Hydrolyse werden bevorzugt Gemische von Wasser mit Dioxan, Tetrahydrofuran, Methanol und/oder Ethanol, bei der Nitril-Hydrolyse bevorzugt Wasser und/oder n-Propanol eingesetzt. Im Falle der Umsetzung mit Trifluoressigsäure wird bevorzugt Dichlormethan und im Falle der Umsetzung mit Chlorwasserstoff bevorzugt Tetrahydrofuran, Diethylether, Dioxan oder Wasser verwendet.
  • Als Basen sind die üblichen anorganischen Basen geeignet. Hierzu gehören bevorzugt Alkali- oder Erdalkalihydroxide wie beispielsweise Natrium-, Lithium-, Kalium- oder Bariumhydroxid, oder Alkali- oder Erdalkalicarbonate wie Natrium-, Kalium- oder Calciumcarbonat. Besonders bevorzugt sind Natrium- oder Lithiumhydroxid.
  • Als Säuren eignen sich für die Esterspaltung im Allgemeinen Schwefelsäure, Chlorwasserstoff/Salzsäure, Bromwasserstoff/Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure oder Trifluormethansulfonsäure oder deren Gemische gegebenenfalls unter Zusatz von Wasser. Bevorzugt sind Chlorwasserstoff oder Trifluoressigsäure im Falle der tert.-Butylester und Salzsäure im Falle der Methylester.
  • Die Esterspaltung erfolgt im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis +100°C, bevorzugt bei +0°C bis +50°C.
  • Die genannten Umsetzungen können bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z. B. von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man jeweils bei Normaldruck.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I), in welcher Z für eine Gruppe der Formel
    Figure 00290001
    können hergestellt werden, indem man Verbindungen der Formel (VII-A), (VII-C) oder (VII-D), in welcher Z1 für Cyano steht, in einem inerten Lösungsmittel mit einem Alkali-Azid in Gegenwart von Ammoniumchlorid oder mit Trimethylsilylazid gegebenenfalls in Gegenwart eines Katalysators umsetzt.
  • Inerte Lösungsmittel für diese Umsetzung sind beispielsweise Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, N,N'-Dimethylpropylenharnstoff (DMPU) oder N-Methylpyrrolidon (NMP). Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt wird Toluol verwendet.
  • Als Azid-Reagenz ist insbesondere Natriumazid in Gegenwart von Ammoniumchlorid oder Trimethylsilylazid geeignet. Letztere Reaktion kann vorteilhafterweise in Gegenwart eines Katalysators durchgeführt werden. Hierfür eignen sich insbesondere Verbindungen wie Di-n-butylzinnoxid, Trimethylaluminium oder Zinkbromid. Bevorzugt wird Trimethylsilylazid in Kombination mit Di-n-butylzinnoxid verwendet.
  • Die Reaktion wird im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von +50°C bis +150°C, bevorzugt bei +60°C bis +110°C durchgeführt. Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z. B. von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I), in welcher Z für eine Gruppe der Formel
    Figure 00290002
    können hergestellt werden, indem man Verbindungen der Formeln (VII-A), (VII-C) oder (VII-D), in welcher Z1 für Methoxy- oder Ethoxycarbonyl steht, zunächst in einem inerten Lösungsmittel mit Hydrazin in Verbindungen der Formel (VIII)
    Figure 00300001
    in welcher n, A, E, M, R1, R2 und R3 die oben angegebenen Bedeutungen haben,
    überführt und dann in einem inerten Lösungsmittel mit Phosgen oder einem Phosgen-Äquivalent, wie beispielsweise N,N'-Carbonyldiimidazol, umsetzt.
  • Als inerte Lösungsmittel sind für den ersten Schritt dieser Reaktionsfolge insbesondere Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol oder tert.-Butanol, oder Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether geeignet. Ebenso ist es möglich, Gemische dieser Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt wird ein Gemisch aus Methanol und Tetrahydrofuran verwendet. Der zweite Reaktionsschritt wird vorzugsweise in einem Ether, insbesondere in Tetrahydrofuran durchgeführt. Die Umsetzungen erfolgen im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis +70°C unter Normaldruck.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I), in welcher L1 für eine Gruppe der Formel *-L1A-V-L1B-** steht, worin L1A, L1B und V die oben angegebenen Bedeutungen haben, können alternativ auch dadurch hergestellt werden, dass man Verbindungen der Formel (IX)
    Figure 00300002
    in welcher n, A, E, L1A, V, R1, R2, R3 und R5 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
    in Gegenwart einer Base gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel mit einer Verbindung der Formel (X) X2-L1B-Z1 (X),in welcher L1B und Z1 die oben angegebenen Bedeutungen haben
    und
    X2 für eine Abgangsgruppe, wie beispielsweise Halogen, Mesylat oder Tosylat, steht,
    oder im Falle, dass L1B für -CH2CH2- steht, mit einer Verbindung der Formel (XI)
    Figure 00310001
    in welcher Z1 die oben angegebene Bedeutung hat,
    in Verbindungen der Formel (VII-1)
    Figure 00310002
    in welcher n, A, E, L1A, L1B, V, Z1, R1, R2, R3 und R5 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
    überführt und diese dann entsprechend dem zuvor beschriebenen Verfahren weiter umsetzt.
  • Für die Verfahrensschritte (IX) + (X) bzw. (XI) → (VII-1) finden die zuvor für die Umsetzungen (II-A) + (III-A) → (IV-A) und (II-B) + (III-A) → (IV-B) beschriebenen Reaktionsparameter wie Lösungsmittel, Basen und Reaktionstemperaturen in analoger Weise Anwendung.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I), in welcher L3 für eine Gruppe der Formel •-W-CR9R10-•• oder •-W-CH2-CR9R10-•• steht, worin W, R9 und R10 die oben angegebenen Bedeutungen haben, können alternativ auch dadurch hergestellt werden, dass man Verbindungen der Formel (XII)
    Figure 00310003
    in welcher n, A, E, L2, Q, W, R1, R2 und R3 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
    in Gegenwart einer Base gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel mit einer Verbindung der Formel (XIII) X2-(CH2)m-CR9R10-Z1 (XIII),in welcher R9, R10, X2 und Z1 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
    m für die Zahl 0 oder 1 steht,
    oder im Falle, dass L3 für •-W-CH2CH2-•• steht, mit einer Verbindung der Formel (XI)
    in Verbindungen der Formel (VII-2)
    Figure 00320001
    in welcher n, m, A, E, L2, Q, W, Z1, R1, R2, R3, R9, R10 und m jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
    überführt und diese dann entsprechend dem zuvor beschriebenen Verfahren weiter umsetzt.
  • Für die Verfahrensschritte (X) + (XIII) bzw. (XI) → (VII-2) finden die zuvor für die Umsetzungen (II-A) + (III-A) → (IV-A) und (II-B) + (III-A) → (IV-B) beschriebenen Reaktionsparameter wie Lösungsmittel, Basen und Reaktionstemperaturen in analoger Weise Anwendung.
  • Weitere erfindungsgemäße Verbindungen können gegebenenfalls auch hergestellt werden durch Umwandlungen von funktionellen Gruppen einzelner Substituenten, insbesondere den unter R1 und R2 aufgeführten, ausgehend von den nach obigen Verfahren erhaltenen Verbindungen der Formel (I). Diese Umwandlungen werden nach üblichen, dem Fachmann bekannten Methoden bekannten Methoden durchgeführt und umfassen beispielsweise Reaktionen wie nukleophile und elektrophile Substitutionen, Oxidationen, Reduktionen, Hydrierungen, Übergangsmetallkatalysierte Kupplungsreaktionen, Eliminierungen, Alkylierung, Aminierung, Veresterung, Esterspaltung, Veretherung, Etherspaltung, Bildung von Carbonamiden, sowie Einführung und Entfernung temporärer Schutzgruppen.
  • Die Verbindungen der Formeln (II-A), (II-B), (II-C), (III-A), (III-C), (III-D) und (VI) sind kommerziell erhältlich, literaturbekannt oder können in Analogie zu literaturbekannten Verfahren hergestellt werden (siehe auch Reaktionsschemata 1 und 2).
  • Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann durch die folgenden Syntheseschemata veranschaulicht werden: Schema 1
    Figure 00330001
    Schema 2
    Figure 00330002
    Schema 3
    Figure 00340001
    Schema 4
    Figure 00340002
    Schema 5
    Figure 00350001
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften und können zur Vorbeugung und Behandlung von Erkrankungen bei Menschen und Tieren verwendet werden. Bei den erfindungsgemäßen Verbindungen handelt es sich um chemisch und metabolisch stabile, nicht-prostanoide Aktivatoren des IP-Rezeptors.
  • Sie eignen sich damit insbesondere zur Prophylaxe und/oder Behandlung von kardiovaskulären Erkrankungen wie beispielsweise der stabilen und instabilen Angina pectoris, des Bluthochdrucks und der Herzinsuffizienz, der pulmonalen Hypertonie, zur Prophylaxe und/oder Behandlung von thromboembolischen Erkrankungen und Ischämien wie Myokardinfarkt, Hirnschlag, transitorischen und ischämischen Attacken sowie Subarachnoidalblutungen, und zur Verhinderung von Restenosen wie beispielsweise nach Thrombolysetherapien, percutan-transluminalen Angioplastien (PTA), Koronarangioplastien (PTCA) und Bypass.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind insbesondere geeignet zur Behandlung und/oder Prophylaxe der pulmonalen Hypertonie (PH) einschließlich ihrer verschiedenen Ausprägungen. So eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen in besonderem Maße zur Behandlung und/oder Prophylaxe der pulmonalen arteriellen Hypertonie (PAH) und deren Unterformen, wie der idiopathischen, der familiär bedingten und der beispielsweise mit portaler Hypertonie, fibrotischen Erkrankungen, HIV-Infektion oder unsachgemäßen Medikamentationen oder Toxinen assoziierten pulmonalen arteriellen Hypertonie.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch für die Behandlung und/oder Prophylaxe von anderen Formen der pulmonalen Hypertonie verwendet werden. So können sie beispielsweise für die Behandlung und/oder Prophylaxe der pulmonalen Hypertonie bei linksatrialen oder linksventrikulären Erkrankungen sowie bei linksseitigen Herzklappenerkrankungen eingesetzt werden. Darüber hinaus sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe der pulmonalen Hypertonie bei chronisch-obstruktiver Lungenkrankheit, interstitieller Lungenkrankheit, Lungenfibrose, Schlafapnoe-Syndrom, Erkrankungen mit alveolärer Hypoventilation, Höhenkrankheit und pulmonalen Entwicklungsstörungen geeignet.
  • Weiterhin eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe der pulmonalen Hypertonie aufgrund chronischer thrombotischer und/oder embolischer Erkrankungen, wie beispielsweise Thromboembolie der proximalen Lungenarterien, Obstruktion der distalen Lungenarterien und Lungenembolie. Ferner können die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe der pulmonalen Hypertonie in Verbindung mit Sarkoidose, Histiozytosis X oder Lymphangioleiomyomatose sowie einer durch Gefäßkompression von außen (Lymphknoten, Tumor, fibrosierende Mediastinitis) bedingten pulmonalen Hypertone verwendet werden.
  • Darüber hinaus können die erfindungsgemäßen Verbindungen auch zur Behandlung und/oder Prophylaxe von peripheren und kardialen Gefäßerkrankungen, von peripheren Verschlusskrankheiten (PAOD, PVD) sowie von peripheren Durchblutungsstörungen verwendet werden.
  • Ferner können die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von Arteriosklerose, Hepatitis, asthmatischen Erkrankungen, chronisch-obstruktiven Atemwegserkrankungen (COPD), Lungenödem, fibrosierenden Lungenerkrankungen wie idiopathische pulmonale Fibrose (IPF) und ARDS, entzündlichen vaskulären Erkrankungen wie Sklerodermie und Lupus erythematodes, von Nierenversagen, Arthritis und Osteoporose sowie zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Krebserkrankungen, insbesondere von metastasierenden Tumoren, eingesetzt werden.
  • Außerdem können die erfindungsgemäßen Verbindungen auch als Zusatz zum Konservierungsmedium eines Organtransplantates, wie z. B. bei Nieren, Lungen, Herz oder Inselzellen, verwendet werden.
  • Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.
  • Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.
  • Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen, unter Verwendung einer wirksamen Menge von mindestens einer der erfindungsgemäßen Verbindungen.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können allein oder bei Bedarf in Kombination mit anderen Wirkstoffen eingesetzt werden. Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, enthaltend mindestens eine der erfindungsgemäßen Verbindungen und einen oder mehrere weitere Wirkstoffe, insbesondere zur Behandlung und/oder Prävention der zuvor genannten Erkrankungen. Als geeignete Kombinationswirkstoffe seien beispielhaft und vorzugsweise genannt:
    • • organische Nitrate und NO-Donatoren, wie beispielsweise Natriumnitroprussid, Nitroglycerin, Isosorbidmononitrat, Isosorbiddinitrat, Molsidomin oder SIN-1, sowie inhalatives NO;
    • • Verbindungen, die den Abbau von cyclischem Guanosinmonophosphat (cGMP) und/oder cyclischem Adenosinmonophosphat (cAMP) inhibieren, wie beispielsweise Inhibitoren der Phosphodiesterasen (PDE) 1, 2, 3, 4 und/oder 5, insbesondere PDE 5-Inhibitoren wie Sildenafil, Vardenafil und Tadalafil;
    • • NO-unabhängige, jedoch Häm-abhängige Stimulatoren der Guanylatcyclase, wie insbesondere die in WO 00/06568 , WO 00/06569 , WO 02/42301 und WO 03/095451 beschriebenen Verbindungen;
    • • NO- und Häm-unabhängige Aktivatoren der Guanylatcyclase, wie insbesondere die in WO 01/19355 , WO 01/19776 , WO 01/19778 , WO 01/19780 , WO 02/070462 und WO 02/070510 beschriebenen Verbindungen;
    • • Verbindungen, die die humane neutrophile Elastase (HNE) inhibieren, wie beispielsweise Sivelestat, DX-890 (Reltran), Elafin oder insbesondere die in WO 03/053930 , WO 2004/ 020410 , WO 2004/020412 , WO 2004/024700 , WO 2004/024701 , WO 2005/080372 , WO 2005/082863 und WO 2005/082864 beschriebenen Verbindungen;
    • • die Signaltransduktionskaskade inhibierende Verbindungen, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Kinase-Inhibitoren, insbesondere aus der Gruppe der Tyrosinkinase- und/oder Serin/Threoninkinase-Inhibitoren;
    • • Verbindungen, die die lösliche Epoxidhydrolase (sEH) inhibieren, wie beispielsweise N,N'-Dicyclohexylharnstoff, 12-(3-Adamantan-1-yl-ureido)-dodecansäure oder 1-Adamantan-1-yl-3-{5-[2-(2-ethoxyethoxy)ethoxy]pentyl}-harnstoff,
    • • den Energiestoffwechsel des Herzens beeinflussende Verbindungen, wie beispielhaft und vorzugsweise Etomoxir, Dichloracetat, Ranolazine oder Trimetazidine;
    • • Agonisten von VPAC-Rezeptoren, wie beispielhaft und vorzugsweise das Vasoaktive Intestinale Polypeptid;
    • • antithrombotisch wirkende Mittel, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Throm bozytenaggregationshemmer, der Antikoagulantien oder der profibrinolytischen Substanzen;
    • • den Blutdruck senkende Wirkstoffe, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Calcium-Antagonisten, Angiotensin AII-Antagonisten, ACE-Hemmer, Endothelin-Antagonisten, Renin-Inhibitoren, alpha-Rezeptoren-Blocker, beta-Rezeptoren-Blocker, Mineralocorticoid-Rezeptor-Antagonisten, Rho-Kinase-Inhibitoren sowie der Diuretika; und/oder
    • • den Fettstoffwechsel verändernde Wirkstoffe, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Thyroidrezeptor-Agonisten, Cholesterinsynthese-Inhibitoren wie beispielhaft und vorzugsweise HMG-CoA-Reduktase- oder Squalensynthese-Inhibitoren, der ACHT-Inhibitoren, CETP-Inhibitoren, MTP-Inhibitoren, PPAR-alpha-, PPAR-gamma- und/oder PPAR-delta-Agonisten, Cholesterin-Absorptionshemmer, Lipase-Inhibitoren, polymeren Gallensäureadsorber, Gallensäure-Reabsorptionshemmer und Lipoprotein(a)-Antagonisten.
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Kinase-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Canertinib, Imatinib, Gefitinib, Erlotinib, Lapatinib, Lestaurtinib, Lonafarnib, Pegaptinib, Pelitinib, Semaxanib, Tandutinib, Tipifarnib, Vatalanib, Sorafenib, Sunitinib, Bortezomib, Lonidamin, Leflunomid, Fasudil oder Y-27632, verabreicht.
  • Unter antithrombotisch wirkenden Mittel werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der Thrombozytenaggregationshemmer, der Antikoagulantien oder der profibrinolytischen Substanzen verstanden.
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Thrombozytenaggregationshemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise Aspirin, Clopidogrel, Ticlopidin oder Dipyridamol, verabreicht.
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Thrombin-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Ximelagatran, Melagatran, Bivalirudin oder Clexane, verabreicht.
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem GIIb/IIIa-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Tirofiban oder Abciximab, verabreicht.
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Faktor Xa-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Rivaroxaban, DU-176b, Fidexaban, Razaxaban, Fondaparinux, Idraparinux, PMD-3112, YM-150, KFA-1982, EMD-503982, MCM-17, MLN-1021, DX 9065a, DPC 906, JTV 803, SSR-126512 oder SSR-128428, verabreicht.
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit Heparin oder einem low molecular weight (LMW)-Heparin-Derivat verabreicht.
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Vitamin K-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Coumarin, verabreicht.
  • Unter den Blutdruck senkenden Mitteln werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der Calcium-Antagonisten, Angiotensin AII-Antagonisten, ACE-Hemmer, Endothelin-Antagonisten, Renin-Inhibitoren, alpha-Rezeptoren-Blocker, beta-Rezeptoren-Blocker, Mineralocorticoid-Rezeptor-Antagonisten, Rho-Kinase-Inhibitoren sowie der Diuretika verstanden.
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Calcium-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Nifedipin, Amlodipin, Verapamil oder Diltiazem, verabreicht.
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem alpha-1-Rezeptoren-Blocker, wie beispielhaft und vorzugsweise Prazosin, verabreicht.
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem beta-Rezeptoren-Blocker, wie beispielhaft und vorzugsweise Propranolol, Atenolol, Timolol, Pindolol, Alprenolol, Oxprenolol, Penbutolol, Bupranolol, Metipranolol, Nadolol, Mepindolol, Carazalol, Sotalol, Metoprolol, Betaxolol, Celiprolol, Bisoprolol, Carteolol, Esmolol, Labetalol, Carvedilol, Adaprolol, Landiolol, Nebivolol, Epanolol oder Bucindolol, verabreicht.
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Angiotensin AII-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Losartan, Candesartan, Valsartan, Telmisartan oder Embursatan, verabreicht.
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem ACE-Hemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise Enalapril, Captopril, Lisinopril, Ramipril, Delapril, Fosinopril, Quinopril, Perindopril oder Trandopril, verabreicht.
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Endothelin-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Bosentan, Darusentan, Ambrisentan oder Sitaxsentan, verabreicht.
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Renin-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Aliskiren, SPP-600 oder SPP-800, verabreicht.
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Mineralocorticoid-Rezeptor-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Spironolacton oder Eplerenon, verabreicht.
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Rho-Kinase-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Fasudil, Y-27632, SLx-2119, BF-66851, BF-66852, BF-66853, KI-23095, SB-772077, GSK-269962A oder BA-1049, verabreicht.
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Diuretikum, wie beispielhaft und vorzugsweise Furosemid, verabreicht.
  • Unter den Fettstoffwechsel verändernden Mitteln werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der CETP-Inhibitoren, Thyroidrezeptor-Agonisten, Cholesterinsynthese-Inhibitoren wie HMG-CoA-Reduktase- oder Squalensynthese-Inhibitoren, der ACHT-Inhibitoren, MTP-Inhibitoren, PPAR-alpha-, PPAR-gamma- und/oder PPAR-delta-Agonisten, Cholesterin-Absorptionshemmer, polymeren Gallensäureadsorber, Gallensäure-Reabsorptionshemmer, Lipase-Inhibitoren sowie der Lipoprotein(a)-Antagonisten verstanden.
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem CETP-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Torcetrapib (CP-529 414), JJT-705 oder CETP-vaccine (Avant), verabreicht.
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Thyroidrezeptor-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise D-Thyroxin, 3,5,3'-Triiodothyronin (T3), CGS 23425 oder Axitirome (CGS 26214), verabreicht.
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor aus der Klasse der Statine, wie beispielhaft und vorzugsweise Lovastatin, Simvastatin, Pravastatin, Fluvastatin, Atorvastatin, Rosuvastatin, Cerivastatin oder Pitavastatin, verabreicht.
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Squalensynthese-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise BMS-188494 oder TAK-475, verabreicht.
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem ACAT-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Avasimibe, Melinamide, Pactimibe, Eflucimibe oder SMP-797, verabreicht.
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem MTP-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Implitapide, BMS-201038, R-103757 oder JTT-130, verabreicht.
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem PPAR-gamma-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Pioglitazone oder Rosiglitazone, verabreicht.
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem PPAR-delta-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise GW 501516 oder BAY 68-5042, verabreicht.
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Cholesterin-Absorptionshemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise Ezetimibe, Tiqueside oder Pamaqueside, verabreicht.
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Lipase-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Orlistat, verabreicht.
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem polymeren Gallensäureadsorber, wie beispielhaft und vorzugsweise Cholestyramin, Colestipol, Colesolvam, CholestaGel oder Colestimid, verabreicht.
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Gallensäure-Reabsorptionshemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise ASBT (= IBAT)-Inhibitoren wie z. B. AZD-7806, S-8921, AK-105, BARI-1741, SC-435 oder SC-635, verabreicht.
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Lipoprotein(a)-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Gemcabene calcium (CI-1027) oder Nicotinsäure, verabreicht.
  • Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, die mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung, üblicherweise zusammen mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen enthalten, sowie deren Verwendung zu den zuvor genannten Zwecken.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können systemisch und/oder lokal wirken. Zu diesem Zweck können sie auf geeignete Weise appliziert werden, wie z. B. oral, parenteral, pulmonal, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, otisch oder als Implantat bzw. Stent.
  • Für diese Applikationswege können die erfindungsgemäßen Verbindungen in geeigneten Applikationsformen verabreicht werden.
  • Für die orale Applikation eignen sich nach dem Stand der Technik funktionierende, die erfindungsgemäßen Verbindungen schnell und/oder modifiziert abgebende Applikationsformen, die die erfindungsgemäßen Verbindungen in kristalliner und/oder amorphisierter und/oder gelöster Form enthalten, wie z. B. Tabletten (nicht-überzogene oder überzogene Tabletten, beispielsweise mit magensaftresistenten oder sich verzögert auflösenden oder unlöslichen Überzügen, die die Freisetzung der erfindungsgemäßen Verbindung kontrollieren), in der Mundhöhle schnell zerfallende Tabletten oder Filme/Oblaten, Filme/Lyophylisate, Kapseln (beispielsweise Hart- oder Weichgelatinekapseln), Dragees, Granulate, Pellets, Pulver, Emulsionen, Suspensionen, Aerosole oder Lösungen.
  • Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resorptionsschrittes geschehen (z. B. intravenös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resorption (z. B. intramuskulär, subcutan, intracutan, percutan oder intraperitoneal). Für die parenterale Applikation eignen sich als Applikationsformen u. a. Injektions- und Infusionszubereitungen in Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Lyophilisaten oder sterilen Pulvern.
  • Für die sonstigen Applikationswege eignen sich z. B. Inhalationsarzneiformen (u. a. Pulverinhalatoren, Nebulizer), Nasentropfen, -lösungen oder -sprays, lingual, sublingual oder buccal zu applizierende Tabletten, Filme/Oblaten oder Kapseln, Suppositorien, Ohren- oder Augenpräparationen, Vaginalkapseln, wäßrige Suspensionen (Lotionen, Schüttelmixturen), lipophile Suspensionen, Salben, Cremes, transdermale therapeutische Systeme (z. B. Pflaster), Milch, Pasten, Schäume, Streupuder, Implantate oder Stents.
  • Bevorzugt sind die orale oder parenterale Applikation, insbesondere die orale und die intravenöse Applikation.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in die angeführten Applikationsformen überführt werden. Dies kann in an sich bekannter Weise durch Mischen mit inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen geschehen. Zu diesen Hilfsstoffen zählen u. a. Trägerstoffe (beispielsweise mikrokristalline Cellulose, Lactose, Mannitol), Lösungsmittel (z. B. flüssige Polyethylenglycole), Emulgatoren und Dispergier- oder Netzmittel (beispielsweise Natriumdodecylsulfat, Polyoxysorbitanoleat), Bindemittel (beispielsweise Polyvinylpyrrolidon), synthetische und natürliche Polymere (beispielsweise Albumin), Stabilisatoren (z. B. Antioxidantien wie beispielsweise Ascorbinsäure), Farbstoffe (z. B. anorganische Pigmente wie beispielsweise Eisenoxide) und Geschmacks- und/oder Geruchskorrigentien.
  • Im Allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei parenteraler Applikation Mengen von etwa 0.001 bis 1 mg/kg, vorzugsweise etwa 0.01 bis 0.5 mg/kg Körpergewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen. Bei oraler Applikation beträgt die Dosierung etwa 0.01 bis 100 mg/kg, vorzugsweise etwa 0.01 bis 20 mg/kg und ganz besonders bevorzugt 0.1 bis 10 mg/kg Körpergewicht.
  • Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von Körpergewicht, Applikationsweg, individuellem Verhalten gegenüber dem Wirkstoff, Art der Zubereitung und Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Applikation erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muss. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.
  • Die nachfolgenden Ausführungsbeispiele erläutern die Erfindung. Die Erfindung ist nicht auf die Beispiele beschränkt.
  • Die Prozentangaben in den folgenden Tests und Beispielen sind, sofern nicht anders angegeben, Gewichtsprozente; Teile sind Gewichtsteile. Lösungsmittelverhältnisse, Verdünnungsverhältnisse und Konzentrationsangaben von flüssig/flüssig-Lösungen beziehen sich jeweils auf das Volumen.
  • A. Beispiele
  • Abkürzungen:
    • abs.
      absolut
      Ac
      Acetyl
      Ac2O
      Essigsäureanhydrid
      Boc
      tert.-Butoxycarbonyl
      br s
      breites Singulett (bei NMR)
      Bu
      Butyl
      c
      Konzentration
      DBU
      1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en
      DC
      Dünnschicht-Chromatographie
      DCI
      direkte chemische Ionisation (bei MS)
      dd
      Dublett vom Dublett (bei NMR)
      DIBAH
      Diisobutylaluminiumhydrid
      DIEA
      Diisopropylethylamin ("Hünig-Base")
      4-DMAP
      4-N,N-Dimethylaminopyridin
      DME
      1,2-Dimethoxyethan
      DMF
      N,N-Dimethylformamid
      DMSO
      Dimethylsulfoxid
      dt
      Dublett vom Triplett (bei NMR)
      d. Th.
      der Theorie (bei Ausbeute)
      ee
      Enantiomerenüberschuss
      EI
      Elektronenstoß-Ionisation (bei MS)
      ESI
      Elektrospray-Ionisation (bei MS)
      Et
      Ethyl
      Fp.
      Schmelzpunkt
      GC
      Gaschromatographie
      ges.
      gesättigt
      h
      Stunde(n)
      HATU
      O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniumhexafluorophosphat
      HPLC
      Hochdruckflüssigchromatographie
      konz.
      konzentriert
      LC-MS
      Flüssigchromatographie-gekoppelte Massenspektrometrie
      Me
      Methyl
      min
      Minute(n)
      Ms
      Methansulfonyl (Mesyl)
      MS
      Massenspektrometrie
      NBS
      N-Bromsuccinimid
      NMR
      Kernresonanzspektrometrie
      Pd/C
      Palladium auf Aktivkohle
      qu
      Quintett (bei NMR)
      rac.
      racemisch
      RP
      reverse Phase (Umkehrphase, bei HPLC)
      RT
      Raumtemperatur
      Rt
      Retentionszeit (bei HPLC)
      TFA
      Trifluoressigsäure
      THF
      Tetrahydrofuran
  • LC-MS-, HPLC- und GC-Methoden:
    • GC-MS (Methode 1): Instrument: Micromass GCT, GC6890; Säule: Restek RTX-35, 15 m × 200 μm × 0.33 μm; konstanter Fluss mit Helium: 0.88 ml/min; Ofen: 70°C; Inlet: 250°C; Gradient: 70°C, 30°C/min → 310°C (3 min halten).
    • LC-MS (Methode 2): Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: Waters Alliance 2795; Säule: Phenomenex Synergi 2.5 μ MAX-RP 100 A Mercury 20 mm × 4 mm; Eluent A: 1 l Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 l Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A → 0.1 min 90% A → 3.0 min 5% A → 4.0 min 5% A → 4.01 min 90% A; Fluss: 2 ml/min; Ofen: 50°C; UV-Detektion: 210 nm.
    • LC-MS (Methode 3): Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: HP 1100 Series; UV DAD; Säule: Phenomenex Gemini 3 μ 30 mm × 3.00 mm; Eluent A: 1 l Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 l Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A → 2.5 min 30% A → 3.0 min 5% A → 4.5 min 5% A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min, 2.5 min/3.0 min/4.5 min. 2 ml/min; Ofen: 50°C; UV-Detektion: 210 nm.
    • LC-MS (Methode 4): Instrument: Micromass QuattroPremier mit Waters UPLC Acquity; Säule: Thermo Hypersil GOLD 1,9 μ 50 × 1 mm; Eluent A: 1 l Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 l Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A → 0.1 min 90% A → 1.5 min 10% A → 2.2 min 10% A Ofen: 50°C; Fluss: 0.33 ml/min; UV-Detektion: 210 nm.
    • LC-MS (Methode 5): Instrument: Micromass Quattro LCZ mit HPLC Agilent Serie 1100; Säule: Phenomenex Synergi 2.5 μ MAX-RP 100 A Mercury 20 mm × 4 mm; Eluent A: 1 l Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 l Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A → 0.1 min 90% A → 3.0 min 5% A → 4.0 min 5% A → 4.1 min 90% A; Fluss: 2 ml/min; Ofen: 50°C; UV-Detektion: 208–400 nm.
    • LC-MS (Methode 6): Gerätetyp MS: Waters ZQ; Gerätetyp HPLC: Agilent 1100 Series; UV DAD; Säule: Thermo Hypersil GOLD 3 μ 20 mm × 4 mm; Eluent A: 1 l Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 l Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 100% A → 3.0 min 10% A → 4.0 min 10% A → 4.1 min 100%; Fluss: 2.5 ml/min; Ofen: 55°C; UV-Detektion: 210 nm.
    • LC-MS (Methode 7): Instrument: Micromass Quattro Micro MS mit HPLC Agilent Serie 1100; Säule: Thermo Hypersil GOLD 3 μ 20 × 4 mm; Eluent A: 1 l Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 l Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 100% A → 3.0 min 10% A → 4.0 min 10% A → 4.01 min 100% A (Fluss 2.5 ml/min) → 5.00 min 100% A; Ofen: 50°C; Fluss: 2 ml/min; UV-Detektion: 210 nm.
  • Ausgangsverbindungen und Intermediate:
  • Beispiel 1A
  • (2E,6R)-6-Hydroxyhept-2-ensäure-tert.-butylester
    Figure 00470001
  • Lösung A: 10.71 g (267.7 mmol) 60%-iges Natriumhydrid werden in 150 ml abs. THF suspendiert und tropfenweise unter Kühlung mit 43.3 ml (276.7 mmol) P,P-Dimethylphosphonoessigsäure-tert.-butylester versetzt. Die Mischung wird bei RT gerührt, wobei nach ca. 30 min eine Lösung entsteht.
  • Zu einer auf –78°C gekühlten Lösung von 17.87 g (178.5 mmol) (R)-γ-Valerolacton [(5R)-5-methyldihydrofuran-2(3H)-on] in 200 ml abs. THF werden 187.4 ml (187.4 mmol) einer 1 M Lösung von DIBAH in THF getropft. Die Lösung wird 1 h bei –78°C nachgerührt und dann die oben hergestellte Lösung A zugegeben. Nach Ende der Zugabe wird die Mischung langsam auf RT erwärmt und über Nacht bei RT gerührt. Man gibt die Reaktionsmischung zu 300 ml Ethylacetat und rührt mit 50 ml konzentrierter Kalium-Natrium-Tartratlösung aus. Nach Phasentrennung wird die wässrige Phase mit Ethylacetat re-extrahiert. Man vereinigt die organischen Phasen, wäscht mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung, trocknet über Magnesiumsulfat und konzentriert im Vakuum. Der Rückstand wird mittels Chromatographie an Silicagel (Eluent: Cyclohexan/Ethylacetat 5:1) gereinigt. Erhalten werden 32.2 g (90.1% d. Th.) des Zielprodukts, welches geringe Mengen des cis-Isomeren enthält.
    MS (DCI): m/z = 218 (M+NH4)+
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 6.70 (dt, 1H), 5.73 (d, 1H), 4.44 (d, 1H), 3.58 (m, 1H), 2.28-2.13 (m, 2H), 1.47-1.40 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.04 (d, 3H).
  • Beispiel 2A
  • (–)-6-Hydroxyheptansäure-tert.-butylester
    Figure 00470002
  • 32.2 g (160.8 mmol) (2E,6R)-6-Hydroxyhept-2-ensäure-tert.-butylester werden in 200 ml Ethanol gelöst und mit 1.7 g 10% Palladium auf Kohle versetzt. Die Mischung wird bei RT unter einer Wasserstoffatmosphäre (Normaldruck) 2 h lang gerührt und dann über Celite abfiltriert. Das Filtrat wird im Vakuum eingeengt. Aus dem Rückstand erhält man nach Chromatographie an Silicagel (Eluent: Cyclohexan/Ethylacetat 10:1 → 6:1) 15.66 g des Zielprodukts (48.1% d. Th.).
    MS (DCI): m/z = 220 (M+NH4)+
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 3.85-3.75 (m, 1H), 2.22 (t, 2H), 1.68-1.54 (m, 2H), 1.53-1.30 (m, 4H), 1.45 (s, 9H), 1.18 (d, 3H).
    [α]D 20 = –21°, c = 0.118, Chloroform.
  • Beispiel 3A
  • 6-Oxoheptansäure-tert.-butylester
    Figure 00480001
  • 10.0 g (ca. 90%ig, 62.4 mmol) 6-Oxoheptansäure werden in 71.8 ml Cyclohexan vorgelegt und mit 20.46 g (93.6 mmol) tert.-Butyl-2,2,2-trichloroacetimidat und 15 ml Dichlormethan versetzt. Zu der Lösung werden bei –10°C 0.55 ml (6.24 mmol) Trifluormethansulfonsäure langsam getropft. Die resultierende Suspension wird über Nacht gerührt und dabei auf RT erwärmt. Der unlösliche Niederschlag wird durch Filtration entfernt und das Filtrat zweimal mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird durch Chromatographie an Silicagel (Cyclohexan/Ethylacetat 5:1) gereinigt. Aus dem so erhaltenen Produkt fällt beim Stehen über Nacht Feststoff aus, der durch Abfiltrieren entfernt wird. Erhalten werden 4.51 g Produkt (36.1% d. Th.).
    GC-MS (Methode 1): Rt = 4.1 min; m/z = 144 (M-56)+
    MS (DCI): m/z = 218 (M+NH4)+
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.46-2.42 (m, 2H), 2.20-2.15 (m, 2H), 2.08 (s, 3H), 1.47-1.40 (m, 4H), 1.41 (s, 9H).
  • Beispiel 4A
  • (+/–)-Aminoheptansäure-tert.-butylester
    Figure 00490001
  • Zu einer Lösung von 1.0 g (4.99 mmol) 6-Oxoheptansäure-tert.-butylester in 5 ml Methanol werden bei RT 3.85 g (49.9 mmol) Ammoniumacetat und 345 mg (5.49 mmol) Natriumcyanoborhydrid gegeben. Die Mischung wird über Nacht bei RT gerührt, bevor mit Wasser verdünnt wird. Die wässrige Phase wird mit Natriumchlorid gesättigt und dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Durch Zugabe von gesättigter wässriger Natriumcarbonat-Lösung wird der pH-Wert der wässrigen Phase auf 11–12 eingestellt, und die wässrige Phase wird dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Alle organischen Phasen werden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum vorsichtig eingeengt. Das Rohprodukt wird durch Chromatographie an Silicagel (Gradient von Dichlormethan/Isopropanol 20:1 bis 3:1, mit 1% Ammoniak) gereinigt. Die Produktfraktionen werden vereinigt und bei –20°C gelagert. Erhalten werden 470 mg Produkt (46.7% d. Th.).
    MS (DCI): m/z = 202 (M+H)+
    1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 2.95-2.89 (m, 1H), 2.19 (t, 2H), 1.52-1.43 (m, 2H), 1.41 (s, 9H), 1.35-1.25 (m, 4H), 1.04 (d, 3H).
  • Beispiel 5A
  • (6S)-6-Bromheptansäure-tert.-butylester
    Figure 00490002
  • 6.0 g (29.6 mmol) (–)-6-Hydroxyheptansäure-tert.-butylester werden unter Argon in 60 ml absolutem Dichlormethan gelöst und tropfenweise innerhalb von 2 h zu einer Lösung von 13.77 g (32.6 mmol) Triphenylphosphindibromid in 90 ml absolutem Toluol bei 0°C getropft. Nach Ende der Zugabe wird die Kühlung entfernt und die Mischung 2 h bei RT gerührt, bevor die Reaktionsmischung über Celite abfiltriert wird (mit Dichlormethan nachgespült). Das Filtrat wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wird durch Chromatographie an Silicagel (Cyclohexan/Ethylacetat 50:1) gereinigt. Erhalten werden 4.79 g Produkt (60.9% d. Th.).
    MS (DCI): m/z = 265/267 (M+H)+, 282/284 (M+NH4)+
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 4.28 (m, 1H), 2.21 (t, 2H), 1.80-1.72 (m, 2H), 1.67 (d, 3H), 1.58-1.41 (m, 4H), 1.40 (s, 9H).
    [α]D 20 = +30.0°, c = 0.550, Chloroform.
  • Beispiel 6A
  • (6R)-6-Azidoheptansäure-tert.-butylester
    Figure 00500001
  • 2.0 g (7.45 mmol) (6S)-6-Bromheptansäure-tert.-butylester und 2.94 g (45.3 mmol) Natriumazid werden in 28.7 ml DMF vermischt und über Nacht bei 70°C kräftig gerührt. Nach Abkühlen wird die Reaktionsmischung mit viel Dichlormethan verdünnt und mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und vorsichtig im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wird durch Chromatographie an Silicagel (Cyclohexan/Ethylacetat 50:1) gereinigt. Erhalten werden 1.63 g Produkt (95.3% d. Th.).
    MS (DCI): m/z = 228 (M+H)+, 245 (M+NH4)+
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.55 (m, 1H), 2.19 (t, 3H), 1.55-1.25 (m, 6H und s, 9H), 1.18 (d, 3H).
  • Beispiel 7A
  • (6R)-6-Aminoheptansäure-tert.-butylester
    Figure 00500002
  • Zu 1.42 g (6.25 mmol) (6R)-6-Azidoheptansäure-tert.-butylester, gelöst in 200 ml THF, werden unter Argon 70 mg Pd/C (10%ig) gegeben. Die Mischung wird unter Wasserstoffatmosphäre bei Normaldruck und RT über Nacht kräftig gerührt. Man filtriert über Celite (mit Dichlormethan nachgewaschen) und engt das Filtrat vorsichtig im Vakuum ein. Das Rohprodukt wird durch Chromatographie an Silicagel (Gradient von Dichlormethan/Isopropanol 20:1 bis 3:1, mit 1% Ammoniak) gereinigt. Die Produktfraktionen werden vereinigt und bei –20°C gelagert. Erhalten werden 677 mg Produkt (53.9% d. Th.).
    MS (DCI): m/z = 202 (M+H)+
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.20 (m, 1H), 2.18 (t, 2H), 1.51-1.42 (m, 2H), 1.40 (s, 9H), 1.35-1.27 (m, 4H), 0.94 (d, 3H).
  • Beispiel 8A
  • 3-Nitrophenoxy-essigsäuremethylester
    Figure 00510001
  • 50 g (359.4 mmol) 3-Nitrophenol und 175.67 g (539 mmol) Cäsiumcarbonat werden in 1.0 l Aceton vorgelegt und mit 71.5 g (467.3 mmol) Bromessigsäuremethylester versetzt. Die Mischung wird 1 h bei 50°C gerührt und nach dem Abkühlen auf 7.5 1 Wasser gegossen. Die Suspension wird 30 min gerührt, dann abgesaugt und der Filterrückstand mit Wasser gewaschen. Man trocknet den Feststoff im Trockenschrank bei 50°C und 100 mbar. Erhalten werden 64.3 g (84.7% d. Th.) der Zielverbindung.
    MS (DCI): m/z = 229 (M+NH4)+
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 7.90 (dd, 1H), 7.43 (t, 1H), 7.48 (t, 1H), 7.28 (dd, 1H), 4.75 (s, 2H), 3.86 (s, 3H).
  • Beispiel 9A
  • 3-Aminophenoxy-essigsäuremethylester
    Figure 00520001
  • Zu 13 g (61.6 mmol) 3-Nitrophenoxy-essigsäuremethylester in 150 ml Methanol werden unter Argon 1.3 g Palladium auf Aktivkohle (10%) gegeben. Die Mischung wird 18 h bei RT unter Wasserstoffatmosphäre (Normaldruck) gerührt. Der Katalysator wird über Kieselgur abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Man erhält nach Trocknen im Hochvakuum 10.7 g (95.9% d. Th.) der Zielverbindung.
    MS (DCI): m/z = 182 (M+H)+, 199 (M+NH4)+
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.10-7.02 (m, 1H), 6.35-6.23 (m, 2H), 4.58 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.65 (br s, 2H).
  • Beispiel 10A
  • 4-Brom-2-methyl-5-phenylfuran-3-carbaldehyd
    Figure 00520002
  • 200 mg (1.07 mmol) 2-Methyl-5-phenyl-3-furaldehyd werden unter Argon in 4 ml Acteonitril gelöst und bei –20° in fünf Portionen mit insgesamt 210 mg (1.1.8 mmol) N-Bromsuccinimid versetzt. Nach 30 min wird die zwischenzeitlich mit Acetonitril verdünnte Reaktionsmischung von –20°C auf RT erwärmt und im Vakuum eingeengt, Der Rückstand wird durch Chromatographie an Silicagel (Cyclohexan/Ethylacetat 20:1) gereinigt. Erhalten werden 211.6 mg Zielprodukt (74.3% d. Th.).
    GC-MS (Methode 1): Rt = 6.57 min; m/z = 264/266 (M+H)+
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.95 (s, 1H), 7.91 (d, 2H), 7.56-7.44 (m, 3H), 2.69 (s, 3H).
  • Beispiel 11A
  • 4-(4-Methoxyphenyl)-2-methyl-5-phenylfuran-3-carbaldehyd
    Figure 00530001
  • Unter Argon werden 400.0 mg (1.51 mmol) 4-Brom-2-methyl-5-phenylfuran-3-carbaldehyd, 275.1 mg (1.81 mmol) 4-Methoxyphenylboronsäure und 63.5 mg (0.91 mmol) Bis(triphenylphosphin)palladium(II)chlorid in 1.75 ml DMSO vermischt und mit 1.5 ml 2 N wässriger Natriumcarbonat-Lösung versetzt. Die Mischung wird insgesamt 4 h bei 80°C kräftig gerührt (dabei werden nach ca. 2 h weitere 92 mg 4-Methoxyboronsäure zugesetzt). Nach Abkühlen wird das Rohprodukt direkt durch präparative RP-HPLC (Gradient Acetonitril/Wasser) getrennt und man isoliert 296.4 mg Zielprodukt (67.2% d. Th.).
    LC-MS (Methode 2): Rt = 2.38 min; m/z = 293 (M+H)+
    1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 9.78 (s, 1H), 7.36-7.25 (m, 6H), 7.01 (d, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.69 (s, 3H).
  • Beispiel 12A
  • [4-(4-Methoxyphenyl)-2-methyl-5-phenylfuran-3-yl]methanol
    Figure 00530002
  • Zu einer Lösung von 175 mg (0.60 mmol) 4-(4-Methoxyphenyl)-2-methyl-5-phenylfuran-3-carbaldehyd in 0.7 ml Ethanol werden bei RT in mehreren Portionen 22.6 mg (0.6 mmol) Natriumborhydrid gegeben. Nach 40 min wird die Reaktionsmischung mit Wasser versetzt und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Erhalten werden 160.4 mg Zielprodukt (91.3% d. Th.).
    LC-MS (Methode 3): Rt = 2.66 min; m/z = 277 (M-H2O)+
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.34-7.17 (m, 7H), 6.98 (d, 2H), 4.72 (t, 1H), 4.12 (d, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.39 (s, 3H).
  • Beispiel 13A
  • 4-Brom-2-methyl-5-phenylfuran-3-carbonsäuremethylester
    Figure 00540001
  • 1.0 g (4.63 mmol) 2-Methyl-5-phenylfuran-3-carbonsäuremethylester (kommerziell erhältlich oder durch Methanolyse von 2-Methyl-5-phenylfuran-3-carbonylchlorid zugänglich) werden in 5 ml Acetonitril suspendiert und unter Kühlung bei –20°C mit 905 mg (5.09 mmol) N-Bromsuccinimid versetzt. Nach Ende der Zugabe wird die Mischung auf 0°C und nach 30 min auf RT erwärmt, bevor im Vakuum zur Trockne eingeengt wird. Aus dem Rückstand wird das Produkt durch präparative RP-HPLC (Acetonitril/Wasser) isoliert. Erhalten werden 1.13 g Zielprodukt (83.1% d. Th.).
    LC-MS (Methode 3): Rt = 2.97 min; m/z = 294/296 (M+H)+
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.90 (d, 2H), 7.54-7.40 (m, 3H), 3.84 (s, 3H), 2.63 (s, 3H).
  • Beispiel 14A
  • 4-(4-Methoxyphenyl)-2-methyl-5-phenylfuran-3-carbonsäuremethylester
    Figure 00540002
  • Unter Argon werden 1260 mg (4.27 mol) 4-Brom-2-methyl-5-phenylfuran-3-carbonsäuremethylester in 5.0 ml DMF gelöst und nacheinander mit 713.6 mg (4.70 mmol) 4- Methoxyphenylboronsäure, 4.3 ml (8.6 mmol) 2 N wässriger Natriumcarbonat-Lösung und 150 mg (0.21 mmol) Bis(triphenylphosphin)palladium(II)chlorid versetzt. Die Mischung wird unter kräftigem Rühren für 3 h auf 80°C erhitzt. Nach Abkühlen wird die Rohmischung mit Dichlormethan/Methanol verdünnt, über Kieselgur abfiltriert (gewaschen mit Dichlormethan/Methanol). Das Filtrat wird zur Trockne eingeengt mit Dichlormethan verrührt und erneut filtriert. Das Filtrat wird eingeengt und der Rückstand durch Chromatographie an Silicagel gereinigt (Cyclohexan/Ethylacetat 50:1). Erhalten werden 1110 mg Zielprodukt (80.7% d. Th.).
    LC-MS (Methode 3): Rt = 3.13 min; m/z = 345 (M+Na)+
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.32-7.21 (m, 5H), 7.18 (d, 2H), 6.97 (d, 2H), 3.81 (s, 1H), 3.59 (s, 3H), 2.63 (s, 3H).
  • Beispiel 15A
  • 4-(4-Methoxyphenyl)-2-methyl-5-phenylfuran-3-carbonsäure
    Figure 00550001
  • 250 mg (0.776 mmol) 4-(4-Methox)phenyl)-2-methyl-5-phenylfuran-3-carbonsäuremethylester werden in 6 ml THF/Methanol 1:1 gelöst und bei RT mit 2.5 ml 1 N Natronlauge versetzt. Die Lösung wird 1 h bei RT gerührt (kaum Umsatz). Nach Zugabe von 5 ml 10%iger Natronlauge wird die Suspension auf 50°C erwärmt und 1 h kräftig gerührt. Nach Abkühlen werden 10 ml 1 N Natronlauge und die wässrige Phase mit 30 ml Methyl-tert.-butylether extrahiert. Die organische Phase wird abgetrennt und verworfen. Die wässrige Phase wird mit konz. Salzsäure vorsichtig angesäuert und die resultierende Suspension wird mit Methyl-tert.-butylether extrahiert. Man wächt die organische Phase mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung, trocknet über Natriumsulfat, engt im Vakuum ein und trocknet den Feststoff im Hochvakuum. Erhalten werden 113.0 mg Zielprodukt (47.3% d. Th.).
    LC-MS (Methode 4): Rt = 1.31 min; m/z = 309 (M+H)+
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.33 (br s, 1H), 7.30-7.20 (m, 5H), 7.19 (d, 2H), 6.95 (d, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.63 (s, 3H).
  • Beispiel 16A
  • 6-Methoxy-6-oxohexyl-2-methyl-5-phenylfuran-3-carboxylat
    Figure 00560001
  • 994 mg (6.8 mmol) 6-Hydroxyhexansäuremethylester werden unter Argon in 5 ml Dichlormethan gelöst und mit 0.76 ml (5.44 mmol) Triethylamin und 55 mg (0.45 mmol) 4-N,N-Dimethylaminopyridin versetzt, auf 0°C gekühlt und mit 1.0 g (4.53 mmol) 2-Methyl-5-phenylfuran-3-carbonylchlorid versetzt. Die Kühlung wird entfernt und die Mischung wird 2 h bei 0°C gerührt, bevor der Reaktionsansatz auf Wasser gegeben und dreimal mit Dichlormethan extrahiert wird. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wird durch Chromatographie an Silicagel (Cyclohexan/Ethylacetat 10:1 bis 9:1) gereinigt. Erhalten werden 660.2 mg Zielprodukt (44.1% d. Th.)
    LC-MS (Methode 5): Rt = 2.71 min; m/z = 331 (M+H)+
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.72 (d, 2H), 7.46-7.41 (m, 2H), 7.35-7.30 (m, 1H), 7.14 (s, 1H), 4.21 (t, 2H), 3.59 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 2.35 (t, 2H), 1.73-1.66 (m, 2H), 1.63-1.57 (m, 2H), 1.45-1.37 (m, 2H).
  • Auf analoge Weise lässt sich ausgehend von 2-Methyl-5-phenylfuran-3-carbonylchlorid und (–)-6-Hydroxyheptansäure-tert.-butylester folgendes Beispiel erhalten:
  • Beispiel 17A
  • (1R)-6-tert-Butoxy-1-methyl-6-oxohexyl-2-methyl-5-phenylfuran-3-carboxylat
    Figure 00560002
    • LC-MS (Methode 2): R1 = 3.00 min; m/z = 387 (M+H)+
    • 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.72 (d, 2H), 7.44 (t, 2H), 7.35-7.30 (m, 1H), 7.12 (s, 1H), 5.00 (m, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.19 (t, 2H), 1.70-1.48 (m, 4H), 1.39 (s, 9H), 1.39-1.30 (m, 2H), 1.29 (d, 3H).
    • [α]D 20 = –37.4°, c = 0.580, Chloroform.
  • Beispiel 18A
  • 6-Methoxy-6-oxohexyl-4-brom-2-methyl-5-phenylfuran-3-carboxylat
    Figure 00570001
  • 250.0 mg (0.76 mmol) 6-Methoxy-6-oxohexyl-2-methyl-5-phenylfuran-3-carboxylat werden in 0.8 ml Acetonitril suspendiert und bei RT mit 161.2 mg (0.91 mmol) N-Bromsuccinimid versetzt. Die Mischung wird 1 h bei RT gerührt, bevor im Vakuum eingeengt wird. Aus dem Rohgemisch wird das Produkt durch Chromatographie an Kieselgel (Cyclohexan/Ethylacetat 20:1 bis 15:1) isoliert. Erhalten werden 236.2 mg Zielprodukt (76.3% d. Th.).
    LC-MS (Methode 2): Rt = 2.64 min; m/z = 408 (M+H)+.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.39 (d, 2H), 7.55-7.41 (m, 3H), 4.25 (t, 2H), 3.59 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 2.35 (t, 2H), 1.73-1.68 (m, 2H), 1.64-1.55 (m, 2H), 1.48-1.41 (m, 2H).
  • Auf analoge Weise lässt sich ausgehend von (1R)-6-tert-Butoxy-1-methyl-6-oxohexyl 2-methyl-5-phenylfuran-3-carboxylat folgendes Beispiel erhalten:
  • Beispiel 19A
  • (IR)-6-tert-Butoxy-1-methyl-6-oxohexyl-4-brom-2-methyl-5-phenylfuran-3-carboxylat
    Figure 00570002
    • LC-MS (Methode 2): Rt = 3.08 min; m/z = 485/487 (M+H)+
    • 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.92-7.88 (m, 2H), 7.58-7.42 (m, 3H), 5.05 (m, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.19 (t, 2H), 1.70-1.50 (m, 4H), 1.41-1.37 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.39 (d, 3H).
    • [α]D 20 = –21.6°, c = 0.575, Chloroform.
  • Beispiel 20A
  • 7-{[(2-Methyl-5-phenylfuran-3-yl)carbonyl]amino}heptansäuremethylester
    Figure 00580001
  • 2.0 g (9.06 mmol) 2-Methyl-5-phenylfuran-3-carbonylchlorid werden unter Argon in 10 ml Dichlormethan gelöst und auf 0°C gekühlt. Man versetzt bei 0°C mit 3.55 g (18.1 mmol) 7-Aminoheptansäuremethylester-Hydrochlorid und 3.79 ml (27.2 mmol) Triethylamin. Die Reaktionsmischung wird langsam auf RT erwärmt, nach 2 h auf Wasser gegeben und dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Man vereinigt die organischen Phasen, wäscht mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung, trocknet über Magnesiumsulfat und engt im Vakuum zur Trockne ein. Aus dem Rohgemisch wird das Produkt durch Chromatographie an Silicagel (Cyclohexan/Ethylacetat 10:1 bis 6:1) isoliert. Erhalten werden 1.26 g Zielprodukt (40.3% d. Th.).
    LC-MS (Methode 3): Rt = 2.70 min; m/z = 344 (M+H)+
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.01 (t, 1H), 7.62 (d, 2H), 7.44 (t, 2H), 7.34-7.29 (m, 1H), 7.25 (s, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.20 (qu, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.31 (t, 2H), 1.59-1.48 (m, 4H), 1.35-1.28 (m, 4H).
  • Auf analoge Weise lässt sich ausgehend von 2-Methyl-5-phenylfuran-3-carbonylchlorid und 6-Aminohexansäuremethylester-Hydrochlorid folgendes Beispiel erhalten:
  • Beispiel 21A
  • 6-{[(2-Methyl-5-phenylfuran-3-yl)carbonyl]amino}hexansäuremethylester
    Figure 00590001
    • LC-MS (Methode 5): Rt = 2.18 min; m/z = 330 (M+H)+
    • 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.01 (t, 1H), 7.61 (d, 2H), 7.45 (t, 2H), 7.35-7.29 (m, 1H), 7.24 (s, 1H), 3.58 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 2.31 (t, 3H), 1.61-1.45 (m, 4H), 1.35-1.28 (m, 2H).
  • Beispiel 22A
  • 7-{[(4-Brom-2-methyl-5-phenylfuran-3-yl)carbonyl]amino}heptansäuremethylester
    Figure 00590002
  • 1543 mg (4.49 mmol) 7-{[(2-Methyl-5-phenylfuran-3-yl)carbonyl]amino}heptansäuremethylester werden in 4.5 ml 1,2-Dichlorethan suspendiert, auf 0°C gekühlt und mit 960 mg (5.39 mmol) N-Bromsuccinimid versetzt. Nach 40 min wird die Reaktionsmischung im Vakuum eingeengt und der Rückstand durch Chromatographie an Silicagel getrennt (Cyclohexan/Ethylacetat 10:1 bis 6:1). Erhalten werden 594.0 mg Zielprodukt (31.3% d. Th.).
    LC-MS (Methode 5): Rt = 2.41 min; m/z = 422/424 (M+H)+
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.13 (t, 1H), 7.88 (d, 2H), 7.49 (t, 2H), 7.44-7.38 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.22 (q, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.30 (t, 2H), 1.59-1.46 (m, 4H), 1.39-1.27 (m, 4H).
  • Beispiel 23A
  • 6-{[(4-Brom-2-methyl-5-phenylfuran-3-yl)carbonyl]amino}hexansäuremethylester
    Figure 00600001
  • 642.0 mg (1.95 mmol) 6-{[(2-Methyl-5-phenylfuran-3-yl)carbonyl]amino}hexansäuremethylester werden in 8 ml Acetonitril suspendiert und bei RT in drei Portionen mit insgesamt 416.3 mg (2.34 mmol) N-Bromsuccinimid versetzt. Die Mischung wird nach 35 min im Vakuum eingeengt und der Rückstand durch Chromatographie an Kieselgel getrennt (Cyclohexan/Ethylacetat 8:1 bis 2:1). Erhalten werden 579.0 mg Zielprodukt (72.8% d. Th.).
    LC-MS (Methode 3): Rt = 2.68 min; m/z = 408/410 (M+H)+
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.14 (t, 1H), 7.87 (d, 2H), 7.50 (t, 2H), 7.43-7.39 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.21 (qu, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.32 (t, 2H), 1.61-1.45 (m, 4H), 1.49-1.31 (m, 2H),
  • Beispiel 24A
  • (+/–)-6-{[(2-Methyl-5-phenylfuran-3-yl)carbonyl]amino}heptansäure-tert.-butylester
    Figure 00600002
  • 219.2 g (0.99 mmol) 2-Methyl-5-phenylfuran-3-carbonylchlorid werden unter Argon in 1.0 ml Dichlormethan gelöst und auf 0°C gekühlt. Man versetzt bei 0°C mit 200 mg (0.99 mmol) (+/–)-Aminoheptansäure-tert.-butylester und 0.21 ml (1.49 mmol) Triethylamin. Die Reaktionsmischung wird langsam auf RT erwärmt, nach 2 h auf Wasser gegeben und dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Man vereinigt die organischen Phasen, wäscht man mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung, trocknet über Magnesiumsulfat und engt im Vakuum zur Trockne ein. Aus dem Rohgemisch wird das Produkt durch präparative RP-HPLC isoliert (Acetonitril/Wasser). Erhalten werden 194.6 mg Zielprodukt (50.8% d. Th.).
    LC-MS (Methode 6): Rt = 2.75 min; m/z = 386 (M+H)+
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.71 (d, 1H), 7.61 (d, 2H), 7.45 (t, 2H), 7.33-7.29 (m, 2H), 3.95 (m, 1H), 2.59 (s, 3H), 2.19 (t, 2H), 1.54-1.42 (m, 4H), 1.38 (s, 9H), 1.35-1.24 (m, 2H), 1.12 (d, 3H).
  • Auf analoge Weise lässt sich ausgehend von 2-Methyl-5-phenylfuran-3-carbonylchlorid und (6R)-6-Aminoheptansäure-tert.-butylester folgendes Beispiel erhalten:
  • Beispiel 25A
  • (–)-(6R)-6-{[(2-Methyl-5-phenylfuran-3-yl)carbonyl]amino}heptansäure-tert.-butylester
    Figure 00610001
    • LC-MS (Methode 4): Rt = 1.49 min; m/z = 386 (M+H)+
    • 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.71 (d, 1H), 7.62 (d, 2H), 7.45 (t, 2H), 7.33-7.28 (m, 2H), 3.95 (m, 1H), 2.59 (s, 3H), 2.19 (t, 2H), 1.54-1.42 (m, 4H), 1.38 (s, 9H), 1.36-1.24 (m, 2H), 1.12 (d, 3H).
    • [α]D 20 = –23.1°, c = 0.485, Chloroform.
  • Beispiel 26A
  • (+/–)-6-{[(4-Brom-2-methyl-5-phenylfuran-3-yl)carbonyl]amino}heptansäure-tert.-butylester
    Figure 00610002
  • 190.0 mg (0.493 mmol) (+/–)-6-{[(2-Methyl-5-phenylfuran-3-yl)carbonyl]amino}heptansäure-tert.-butylester werden in 2 ml Acetonitril suspendiert und bei RT in drei Portionen mit insgesamt 105.3 mg (0.591 mmol) N-Bromsuccinimid versetzt. Die Mischung wird nach 25 min Rühren mit Dichlormethan verdünnt und mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird durch präparative RP-HPLC getrennt (Acetonitril/Wasser). Erhalten werden 124.5 mg Zielprodukt (50.4% d. Th.).
    LC-MS (Methode 6): Rt = 2.87 min; m/z = 464/466 (M+H)+ 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.99 (d, 1H), 7.87 (d, 2H), 7.51 (t, 2H), 7.44-7.39 (m, 1H), 3.93 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.20 (t, 2H), 1.55-1.30 (m, 6H), 1.20 (s, 9H), 1.12 (d, 3H).
  • Auf analoge Weise lässt sich ausgehend von (–)-(6R)-6-{[(2-Methyl-5-phenylfuran-3-yl)carbonyl]amino}heptansäure-tert.-butylester folgendes Beispiel erhalten:
  • Beispiel 27A
  • (–)-(6R)-6-{[(4-Brom-2-methyl-5-phenylfuran-3-yl)carbonyl]amino}heptansäure-tert.-butylester
    Figure 00620001
    • LC-MS (Methode 7): Rt = 2.85 min; m/z = 464/466 (M+H)+
    • 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.99 (d, 1H), 7.87 (d, 2H), 7.50 (t, 2H), 7.44-7.39 (m, 1H), 3.92 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.20 (t, 2H), 1.55-1.30 (m, 6H), 1.20 (s, 9H), 1.12 (d, 3H).
    • [α]D 20 = –14.4°, c = 0.515, Chloroform.
  • Ausführungsbeispiele:
  • Beispiel 1
  • 6-Methoxy-6-oxohexyl-4-(4-methoxyphenyl)-2-methyl-5-phenylfuran-3-carboxylat
    Figure 00630001
  • Unter Argon werden 150 mg (0.366 mol) 6-Methoxy-6-oxohexyl-4-brom-2-methyl-5-phenylfuran-3-carboxylat in 0.8 ml DMSO gelöst und nacheinander mit 66.8 mg (0.440 mmol) 4-Methoxyphenylboronsäure, 76.0 mg (0.55 mmol) Kaliumcarbonat, 80 μl Methanol und 14.4 mg (0.022 mmol) Bis(triphenylphosphin)palladium(II)chlorid versetzt. Die Mischung wird unter kräftigem Rühren für ca. 4.5 h auf 80°C erhitzt (Reaktionskontrolle per LC-MS). Nach Abkühlen wird die Rohmischung direkt durch präparative RP-HPLC auftrennt und das Produkt isoliert. Erhalten werden 50.2 mg Zielprodukt (31.4% d. Th.).
    LC-MS (Methode 3): Rt = 3.37 min; m/z = 437 (M+H)+
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.30-7.20 (m, 5H), 7.20 (d, 2H), 6.98 (d, 2H), 3.96 (t, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 2.23 (t, 2H), 1.43-1.32 (m, 4H), 1.04-0.95 (m, 2H)
  • Auf analoge Weise lassen sich folgende Beispiele herstellen:
  • Beispiel 2
  • 7-({[4-(4-Methoxyphenyl)-2-methyl-5-phenylfuran-3-yl]carbonyl}amino)heptansäuremethylester
    Figure 00630002
  • Ausgehend von 7-{[(4-Brom-2-methyl-5-phenylfuran-3-yl)carbonyl]amino}heptansäuremethylester und 4-Methoxyphenylboronsäure; erhalten werden 84 mg Zielprodukt (51.6% d. Th.).
    LC-MS (Methode 2): Rt = 2.43 min; m/z = 450 (M+H)+
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.34 (t, 1H), 7.31-7.28 (m, 5H), 7.23 (d, 2H), 6.98 (d, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 3.05 (q, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.28 (t, 2H), 1.50-1.40 (m, 2H), 1.30-1.04 (m, 6H).
  • Beispiel 3
  • 7-({[4-(4-Ethylphenyl)-2-methyl-5-phenylfuran-3-yl]carbonyl}amino)heptansäuremethylester
    Figure 00640001
  • Ausgehend von 7-{[(4-Brom-2-methyl-5-phenylfuran-3-yl)carbonyl]amino}heptansäuremethylester und 4-Ethylphenylboronsäure; erhalten werden 72.8 mg Zielprodukt (45.8% d. Th.).
    LC-MS (Methode 2): Rt = 2.69 min; m/z = 448 (M+H)+
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 6 = 7.39 (t, 1H), 7.30-7.20 (m, 8H), 3.59 (s, 3H), 3.04 (qu, 2H), 2.65 (qu, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.27 (t, 2H), 1.50-1.142 (m, 2H), 1.30-1.15 (m, 4H), 1.22 (t, 3H), 1.15-1.06 (m, 2H).
  • Beispiel 4
  • 6-({[4-(4-Methoxyphenyl)-2-methyl-5-phenylfuran-3-yl]carbonyl}amino)hexansäuremethylester
    Figure 00640002
  • Ausgehend von 6-{[(4-Brom-2-methyl-5-phenylfuran-3-yl)carbonyl]amino)hexansuremethylester und 4-Methoxyphenylboronsäure; erhalten werden 43.9 mg Zielprodukt (45.7% d. Th.).
    LC-MS (Methode 5): Rt = 2.51 min; m/z = 436 (M+H)+
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.38 (t, 1H), 7.32-7.28 (m, 5H), 7.23 (d, 2H), 6.98 (d, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 3.04 (qu, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.24 (t, 2H), 1.49-1.40 (m, 2H), 1.32-1.22 (m, 2H), 1.11-1.03 (m, 2H).
  • Beispiel 5
  • 6-({[4-(4-Ethylphenyl)-2-methyl-5-phenylfuran-3-yl]carbonyl}amino)hexansäuremethylester
    Figure 00650001
  • Ausgehend von 6-{[(4-Brom-2-methyl-5-phenylfuran-3-yl)carbonyl]amino}hexansäuremethylester und 4-Ethylphenylboronsäure; erhalten werden 36.7 mg Zielprodukt (35.3% d. Th.).
    LC-MS (Methode 2): Rt = 2.60 min; m/z = 434 (M+H)+
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.41 (t, 1H), 7.32-7.20 (m, 9H), 3.59 (s, 3H), 3.04 (qu, 2H), 2.67 (qu, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.24 (t, 2H), 1.49-1.41 (m, 2H), 1.30-1.23 (m, 2H), 1.22 (t, 3H), 1.15-1.08 (m, 2H).
  • Beispiel 6
  • (1R)-6-tert-Butoxy-1-methyl-6-oxohexyl 4-(4-Methoxyphenyl)-2-methyl-5-phenylfuran-3-carboxylat
    Figure 00660001
  • Unter Argon werden 120 mg (0.258 mol) (IR)-6-tert.-Butoxy-1-methyl-6-oxohexyl 4-Brom-2-methyl-5-phenylfuran-3-carboxylat in 300 μl DMSO gelöst und nacheinander mit 47.0 mg (0.309 mmol) 4-Methoxyphenylboronsäure, 260 μl 2 N wässrige Natriumcarbonat-Lösung und 10.9 mg (0.015 mmol) Bis(triphenylphosphin)palladium(II)chlorid versetzt. Die Mischung wird unter kräftigem Rühren für ca. 1.5 h auf 80°C erhitzt (Reaktionskontrolle per LC-MS). Nach Abkühlen wird die Rohmischung direkt durch präparative RP-HPLC auftrennt und das Produkt isoliert. Erhalten werden 71.4 mg Zielprodukt (80% Reinheit, 45.0% d. Th.)
    LC-MS (Methode 2): Rt = 3.15 min; m/z = 493 (M+H)+
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.30-7.20 (m, 5H), 7.18 (d, 2H), 6.98 (d, 2H), 4.78 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 2.11 (t, 2H), 1.71-1.57 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.40-1.25 (m, ca. 2H), 1.06-0.97 (m, ca. 2H), 1.02 (d, 3H).
  • Auf analoge Weise lässt sich ausgehend von (IR)-6-tert.-Butoxy-1-methyl-6-oxohexyl 4-Brom-2-methyl-5-phenylfuran-3-carboxylat und 4-Ethylphenylboronsäure folgendes Beispiel herstellen:
  • Beispiel 7
  • (1R)-6-tert.-Butoxy-1-methyl-6-oxohexyl 4-(4-ethylphenyl)-2-methyl-5-phenylfuran-3-carboxylat
    Figure 00660002
  • Erhalten werden 47.3 mg Zielprodukt (29.9% d. Th.).
    LC-MS (Methode 5): Rt = 3.52 min; m/z = 513 (M+Na)+
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.28-7.21 (m, 6H), 7.18 (d, 2H), 4.77 (m, 1H), 2.67 (qu, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.11 (t, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.38-1.30 (m, 3H), 1.23 (t, 3H), 1.20-1.11 (m, 2H), 1.06-0.96 (m, 2H), 0.98 (d, 3H).
    [α]D 20 = –33.7°, c = 0.485, Chloroform.
  • Beispiel 8
  • 6-{[4-(4-Methoxyphenyl)-2-methyl-5-phenylfuran-3-yl]methoxy}hexansäureethylester
    Figure 00670001
  • 160 mg (0.544 mmol) [4-(4-Methoxyphenyl)-2-methyl-5-phenylfuran-3-yl]methanol und 157.6 mg (0307 mmol) 6-Bromhexansäureethylester werden in 1.0 ml absolutem DMF gelöst, auf 0°C gekühlt und tropfenweise mit 0.6 ml (0.6 mmol) Phosphazen-Base P4-t-Bu (1 M Lösung in Hexan) versetzt. Die Mischung wird nach 1 h bei 0°C mit Wasser versetzt und die Lösung mit 1 N Salzsäure-Lösung ungefähr neutral eingestellt (pH ca. 7). Man extrahiert mit Dichlormethan, trocknet die organische Phase mit Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. Das Produkt wird durch präparative RP-HPLC (Acetonitril/Wasser) isoliert. Erhalten werden 44.3 mg Zielprodukt (18.7% d. Th.).
    MS (DCI); m/z = 454 (M+NH4)+
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.33-7.19 (m, 7H), 6.98 (d, 2H), 4.09 (s, 2H), 4.03 (qu, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.30 (qu, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.26 (t, 2H), 1.55-1.42 (m, 4H), 1.29-1.20 (m, 2H), 1.15 (t, 3H).
  • Beispiel 9
  • [3-({[4-(4-Methoxyphenyl)-2-methyl-5-phenylfuran-3-yl]carbonyl}amino)phenoxy]essigsäure-methylester
    Figure 00680001
  • 110 mg (0.357 mmol) 4-(4-Methoxyphenyl)-2-methyl-5-phenylfuran-3-carbonsäure werden in 0.5 ml DMF gelöst und mit 149.2 mg (0.392 mmol) HATU versetzt. Die Mischung wird 10 min bei RT gerührt, bevor 80.8 mg (0.446 mmol) 3-Aminophenoxy-essigsäuremethylester, 4.4 mg (0.036 mmol) 4-N,N-Dimethylaminopyridin und 75 μl (0.428 mmol) Diisopropylethylamin zugegeben werden. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei RT gerührt, bevor auf Wasser gegeben wird. Man extrahiert die wässrige Phase dreimal mit Ethylacetat, trocknet die vereinigten organischen Phasen über Magnesiumsulfat und engt im Vakuum ein. Aus dem Rohgemisch wird das Produkt durch präparative RP-HPLC (Acetonitril/Wasser) isoliert. Erhalten werden 120 mg Zielprodukt (leicht verunreinigt, ca. 70% d. Th.).
    LC-MS (Methode 2): Rt = 2.49 min; m/z = 472 (M+H)+
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.85 (s, 1H), 7.38-7.05 (m, 10H), 6.98 (d, 2H), 6.61 (d, 1H), 4.73 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.32 (s, 3H), 2.58 (s, 3H).
  • Beispiel 10
  • (+/–)-6-({[4-(4-Methoxyphenyl)-2-methyl-5-phenylfuran-3-yl]methyl)amino)heptansäure-tert.-butylester
    Figure 00680002
  • 150 mg (513 mmol) 4-(4-Methoxyphenyl)-2-methyl-5-phenylfuran-3-carbaldehyd werden in 0.5 ml absolutem THF gelöst und mit 113.6 mg (0.564 mmol) (+/–)-Aminoheptansäure-tert.-butylester sowie 0.30 ml (1.026 mmol) Titan(IV)isopropylat versetzt. Die Mischung wird über Nacht bei RT gerührt, bevor auf 10°C gekühlt wird und 38.8 mg (1.026 mmol) Natriumborhydrid zugesetzt werden. Nach ca. 1 h werden unter Kühlung langsam 0.58 ml Ethanol zugetropft. Die Mischung wird auf RT erwärmt und 2 h gerührt, bevor wenig Wasser hinzugefügt wird. Der ausgefallene, weiße Niederschlag wird abgesaugt und dreimal mit Wasser, je zweimal mit Methanol und Dichlormethan gewaschen. Das Filtrat wird mit Wasser verdünnt und die organische Phase abgetrennt. Die wässrige Phase wird zweimal mit Dichlormethan extrahiert. Man vereinigt alle organische Phasen, trocknet über Magnesiumsulfat und engt im Vakuum ein. Das Produkt wird durch präparative RP-HPLC (Acetonitril/Wasser) gereinigt. Erhalten werden 26.6 mg Zielprodukt (10.9% d. Th.).
    LC-MS (Methode 3): Rt = 2.17 min; m/z = 478 (M+H)+
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.34-7.15 (m, 7H), 6.99 (d, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.45-2.32 (m, ca. 2H), 2.35 (s, 3H), 2.15 (t, 2H), 1.45-1.35 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.28-1.12 (m, 4H), 0.87 (d, 3H).
  • Beispiel 11
  • (+/–)-6-({[4-(4-Methoxyphenyl)-2-methyl-5-phenylfuran-3-yl]carbonyl}amino)heptansäure-tert.-butylester
    Figure 00690001
  • Unter Argon werden 122 mg (0.263 mol) (+/–)-6-{[(4-Brom-2-methyl-5-phenylfuran-3-yl)carbonyl]amino}heptansäure-tert.-butylester in 615 μl DMSO gelöst und nacheinander mit 47.9 mg (0.315 mmol) 4-Methoxyphenylboronsäure, 54.5 mg (0.55 mmol) Kaliumcarbonat, 62 μl Methanol und 11.1 mg (0.016 mmol) Bis(triphenylphosphin)palladium(II)chlorid versetzt. Die Mischung wird unter kräftigem Rühren für 2 h auf 80°C erhitzt. Weitere 24 mg (0.158 mmol) 4-Methoxyphenylboronsäure werden hinzugefügt und die Reaktionsmischung wird für weitere 1.5 h bei 80°C gerührt. Nach Abkühlen wird die Rohmischung direkt durch präparative RP-HPLC auftrennt und das Produkt isoliert. Erhalten werden 55.1 mg Zielprodukt (42.7% d. Th.).
    LC-MS (Methode 2): Rt = 2.80 min; m/z = 492 (M+H)+
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.32-7.20 (m, 7H), 7.12 (d, 1H), 6.99 (d, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.81-3.72 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.11 (t, 3H), 1.42-1.36 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.29-1.19 (m, 2H), 1.11-1.03 (m, 2H), 0.94 (d, 3H).
  • Trennung der Enantiomere: Das racemische Gemisch (40 mg) (+/–)-6-({[4-(4-Methoxyphenyl)-2-methyl-5-phenylfuran-3-yl]carbonyl}amino)heptansäure-tert.-butylester wird in einem Gemisch aus 2 ml Isohexan und 0.2 ml Ethanol gelöst und durch Chromatographie an chiraler Phase in die Enantiomare getrennt; Säule: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm × 30 mm; Fluss: 15 ml/min; Detektion: 220 nm; Injektionsvolumen: 1.1 ml; Temperatur: 30°C; Eluent: 95% Isohexan/5% Ethanol. Folgende Beispiele werden isoliert:
  • Beispiel 12
  • (+)-(6S)-({[4-(4-Methoxyphenyl)-2-methyl-5-phenylfuran-3-yl]carbonyl}amino)heptansäure-tert.-butylester
    Figure 00700001
  • Erhalten werden 7.0 mg Zielprodukt (35% d. Th.).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.35-7.15 (m, 7H), 7.04 (d, 2H), 5.04 (d, 1H), 3.95-3.88 (m. ca. 1H) 3.90 (s, 3H), 2.72 (s, 3H), 2.16 (t, 3H), 1.52-1.40 (m, ca. 2H), 1.46 (s, 9H), 1.30-1.02 (m, ca. 4H), 0.89 (d, 3H).
    [α]D 20 = +42.5°, c = 0.35, Chloroform.
    und
  • Beispiel 13
  • (–)-(6R)-6-({[4-(4-Methoxyphenyl)-2-methyl-5-phenylfuran-3-yl]carbonyl}amino)heptansäure-tert.-butylester
    Figure 00710001
  • Erhalten werden 9.0 mg Zielprodukt (45% d. Th.).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.35-7.15 (m, 7H), 7.03 (d, 2H), 5.03 (d, 1H), 3.95-3.88 (m, 1H) 3.90 (s, 3H), 2.72 (s, 3H), 2.16 (t, 3H), 1.52-1.40 (m, ca. 2H), 1.46 (s, 9H), 1.30-1.02 (m, 4H), 0.88 (d, 3H).
    [α]D 20 = –31.8°, c = 0.450, Chloroform.
  • Alternativ lässt sich (–)-(6R)-6-({{4-(4-Methoxyphenyl)-2-methyl-5-phenylfuran-3-yl]carbonyl}amino)heptansäure-tert.-butylester auch nach folgender Vorschrift herstellen:
    Unter Argon werden 80.0 mg (0.172 mmol) (–)-(6R)-6-{[(4-Brom-2-methyl-5-phenylfuran-3-yl)carbonyl]amino}-heptansäure-tert.-butylester in 450 μl DMSO gelöst und nacheinander mit 31.4 mg (0.207 mmol) 4-Methoxyphenylboronsäure, 172 μl 2 N wässrige Natriumcarbonat-Lösung und 6.0 mg (0.009 mmol) Bis(triphenylphosphin)palladium(II)chlorid versetzt. Die Mischung wird unter kräftigem Rühren für 2.5 h auf 100°C erhitzt. Nach Abkühlen wird aus dem Reaktionsgemisch direkt durch präparative RP-HPLC das Produkt isoliert. Erhalten werden 70.5 mg Zielprodukt (83.3% d. Th.).
    [α]D 20 = –28.3°, c = 0.450, Chloroform.
  • Allgemeine Vorschrift A: Hydrolyse von Methyl- oder Ethylestern zu entsprechenden Carbonsäure-Derivaten
  • Zu einer Lösung eines Methyl- oder Ethylesters in THF oder THF/Methanol (1:1) (Konzentration ca. 0.05 bis 0.5 mol/l) werden bei RT 1.5 bis 10 eq. Natriumhydroxid als 1 N wässrige Lösung gegeben. Die Mischung wird für einen Zeitraum von 0.5–18 h bei RT gerührt und dann mit 1 N Salzsäure neutralisiert oder schwach angesäuert. Falls dabei ein Feststoff ausfällt, kann das Produkt durch Filtration, Waschen mit Wasser und Trocknen im Hochvakuum isoliert werden. Alternativ wird die Zielverbindung direkt aus dem Rohprodukt, gegebenenfalls nach extraktiver Aufarbeitung mit Dichlormethan oder Ethylacetat, durch präparative RP-HPLC isoliert (Eluent: Wasser/Acetonitril-Gradient) oder durch Verrühren mit einem inertem Lösungsmittel gereinigt. Die folgenden Beispiele werden gemäß der Allgemeinen Vorschrift A hergestellt:
    Figure 00720001
    Figure 00730001
    Figure 00740001
  • Allgemeine Vorschrift B: Spaltung von tert-Butylestern zu entsprechenden Carbonsäure-Derivaten
  • Zu einer Lösung des tert.-Butylesters in Dichlormethan (Konzentration 0.1 bis 1.0 mol/l, zusätzlich optional ein Tropfen Wasser) wird bei 0°C bis RT tropfenweise TFA hinzugefügt, bis ein Verhältnis Dichlormethan/TFA von ca. 2:1 bis ca. 1:2 erreicht ist. Die Mischung wird 1–18 h bei RT gerührt und dann im Vakuum eingeengt. Alternativ wird mit Dichlormethan verdünnt, mit Wasser und gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Reaktionsprodukt kann falls erforderlich z. B. durch präparative RP-HPLC gereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser-Gradient) werden.
  • Die folgenden Beispiele werden gemäß der Allgemeinen Vorschrift B hergestellt:
    Figure 00740002
    Figure 00750001
    Figure 00760001
  • B. Bewertung der pharmakologischen Wirksamkeit
  • Die pharmakologische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann in folgenden Assays gezeigt werden:
  • B-1. Bindungsstudien mit Prostacyclin-Rezeptoren (IP-Rezeptoren) von humanen Thrombozytenmembranen
  • Zur Gewinnung von Thrombozytenmembranen werden 50 ml Humanblut (Buffy coats mit CDP-Stabilizer, Fa. Maco Pharma, Langen) für 20 min bei 160 × g zentrifugiert. Der Überstand (plättchenreiches Plasma, PRP) wird abgenommen und anschließend nochmals bei 2000 × g für 10 min bei Raumtemperatur zentrifugiert. Das Sediment wird in 50 mM Tris-(hydroxymethyl)-aminomethan, welches mit 1 N Salzsäure auf einen pH-Wert von 7.4 eingestellt ist, re-suspendiert und bei –20°C über Nacht aufbewahrt. Am folgenden Tag wird die Suspension bei 80000 × g und 4°C 30 min lang zentrifugiert. Der Überstand wird verworfen. Das Sediment wird in 50 mM Tris-(hydroxymethyl)-aminomethan/Salzsäure, 0.25 mM Ethylendiamintetraessigsäure (EDTA), pH 7.4 re-suspendiert und danach nochmals bei 80000 × g und 4°C für 30 min zentrifugiert. Das Membransediment wird in Bindungspuffer (50 mM Tris-(hydroxymethyl)-aminomethan/Salzsäure, 5 mM Magnesiumchlorid, pH 7.4) aufgenommen und bis zum Bindungsversuch bei –70°C gelagert.
  • Für den Bindungsversuch werden 3 nM 3H-Iloprost (592 GBq/mmol, Fa. AmershamBioscience) 60 min lang mit 300–1000 μg/ml humanen Thrombozytenmembranen pro Ansatz (max. 0.2 ml) in Gegenwart der Testsubstanzen bei Raumtemperatur inkubiert. Nach dem Abstoppen werden die Membranen mit kaltem Bindungspuffer versetzt und mit 0.1% Rinderserumalbumin gewaschen. Nach Zugabe von Ultima Gold-Szintillator wird die an den Membranen gebundene Radioaktivität mittels eines Szintillationszählers quantifiziert. Die nicht-spezifische Bindung wird als Radioaktivität in Gegenwart von 1 μM Iloprost (Fa. Cayman Chemical, Ann Arbor) definiert und beträgt in der Regel < 25% der gebundenen Gesamt-Radioaktivität. Die Bindungsdaten (IC50-Werte) werden mittels des Programmes GraphPad Prism Version 3.02 bestimmt.
  • Repräsentative Ergebnisse zu den erfindungsgemäßen Verbindungen sind in Tabelle 1 aufgeführt: Tabelle 1
    Beispiel Nr. IC50 [nM]
    4 470
    18 138
    20 438
    21 315
    24 476
    26 670
  • B-2. IP-Rezeptor-Stimulierung auf Ganzzellen
  • Die IP-agonistische Wirkung von Testsubstanzen wird mit Hilfe der humanen Erythroleukämie-Zelllinie (HEL), die den [P-Rezeptor endogen exprimiert, bestimmt [Murray, R., FEBS Letters 1989, 1: 172-174]. Dazu werden die Suspensionszellen (4 × 107 Zellen/ml) in Puffer [10 mM HEPES (4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperazinethansulfonsäure)/PBS (Phosphat-gepufferte Salzlösung, Fa. Oxoid, UK)], 1 mM Calciumchlorid, 1 mM Magnesiumchlorid, 1 mM IBMX (3-Isobutyl-1-methylxanthin), pH 7.4, mit der jeweiligen Testsubstanz 5 Minuten lang bei 30°C inkubiert. Anschließend wird die Reaktion durch Zugabe von 4°C kaltem Ethanol gestoppt und die Ansätze weitere 30 Minuten bei 4°C gelagert. Danach werden die Proben bei 10000 × g und 4°C zentrifugiert. Der resultierende Überstand wird verworfen und das Sediment zur Bestimmung der Konzentration an cyclischem Adenosinmonophosphat (cAMP) in einem kommerziell erhältlichen cAMP-Radioimmunoassay (Fa. IBL, Hamburg) eingesetzt. IP-Agonisten führen in diesem Test zu einem Anstieg der cAMP-Konzentration, IP-Antagonisten sind wirkunglos. Die effektive Konzentration (EC50-Werte) wird mittels des Programmes GraphPad Prism Version 3.02 bestimmt.
  • B-3. Thrombozytenaggregationshemmung in vitro
  • Zur Bestimmung der Thrombozytenaggregationshemmung wird Blut von gesunden Probanden beiderlei Geschlechts verwendet. Einem Teil 3.8%-iger Natriumcitrat-Lösung als Koagulans werden 9 Teile Blut zugemischt. Das Blut wird mit 900 U/min für 20 min zentrifugiert. Der pH-Wert des gewonnenen plättchenreichen Plasmas wird mit ACD-Lösung (Natriumcitrat/Citronensäure/Glucose) auf pH 6.5 eingestellt. Die Thrombozyten werden anschließend abzentrifugiert, in Puffer aufgenommen und erneut abzentrifugiert. Der Thrombozyten-Niederschlag wird in Puffer aufgenommen und zusätzlich mit 2 mmol/l Calciumchlorid re-suspendiert.
  • Für die Aggregationsmessungen werden Aliquots der Thrombozytensuspension mit der Prüfsubstanz 10 min lang bei 37°C inkubiert. Anschließend wird die Aggregation durch Zugabe von ADP induziert und mittels der turbidometrischen Methode nach Born im Aggregometer bei 37°C bestimmt [Born G. V. R., J. Physiol. (London) 168, 178-179 (1963)].
  • B-4. Blutdruckmessung an narkotisierten Ratten
  • Männliche Wistar-Ratten mit einem Körpergewicht von 300–350 g werden mit Thiopental (100 mg/kg i. p.) anästhesiert. Nach der Tracheotomie wird die Arteria femoralis zur Blutdruckmessung katheterisiert. Die zu prüfenden Substanzen werden als Lösung oral mittels Schlundsonde oder über die Femoralvene intravenös in einem geeigneten Vehikel verabreicht.
  • B-5. PAH-Modell im narkotisierten Hund
  • Bei diesem Tiermodell der pulmonalen arteriellen Hypertonie (PAH) werden Mongrel-Hunde mit einem Körpergewicht von ca. 25 kg eingesetzt. Die Narkose wird eingeleitet durch langsame i. v.-Gabe von 25 mg/kg Natrium-Thiopental (Trapanal®) und 0.15 mg/kg Alcuroniumchlorid (Alloferin®) und während des Experimentes aufrecht erhalten mittels einer Dauerinfusion von 0.04 mg/kg/h Fentanyl®, 0.25 mg/kg/h Droperidol (Dehydrobenzperidol®) und 15 μg/kg/h Alcuroniumchlorid (Alloferin®). Reflektorische Einflüsse auf die Herzfrequenz durch Blutdrucksenkung werden durch autonome Blockade [Dauerinfusion von Atropin (ca. 10 μg/kg/h) und Propranolol (ca. 20 μg/kg/h)] minimiert. Nach der Intubation werden die Tiere über eine Beatmungsmaschine mit konstantem Atemvolumen beatmet, so dass eine endtidale CO2-Konzentration von etwa 5% erreicht wird. Die Beatmung erfolgt mit Raumluft, angereichert mit ca. 30% Sauerstoff (Normoxie). Zur Messung der hämodynamischen Parameter wird ein mit Flüssigkeit gefüllter Katheter in die A. femoralis zur Messung des Blutdrucks implantiert. Ein zweilumiger Swan-Ganz®-Katheter wird über die V. jugularis in die Pulmonalarterie eingeschwemmt (distales Lumen zur Messung des pulmonal-arteriellen Drucks, proximales Lumen zur Messung des zentralen Venendrucks). Der linksventrikuläre Druck wird nach Einführung eines Mikro-Tip-Katheters (Millar® Instruments) über die A. carotis in den linken Ventrikel gemessen und davon der dP/dt-Wert als Maß für die Kontraktilität abgeleitet. Substanzen werden i. v. über die V femoralis appliziert. Die hämodynamischen Signale werden mittels Druckaufnehmern/Verstärkern und PONEMAH® als Datenerfassungssoftware aufgezeichnet und ausgewertet.
  • Um eine akute pulmonale Hypertonie zu induzieren, wird als Stimulus entweder Hypoxie oder eine kontinuierliche Infusion von Thromboxan A2 oder einem Thromboxan A2-Analogon eingesetzt. Akute Hypoxie wird induziert durch graduierte Erniedrigung des Sauerstoffs in der Beatmungsluft auf ca. 14%, so dass der mPAP auf Werte von > 25 mm Hg ansteigt. Bei einem Thromboxan A2-Analogon als Stimulus werden 0.21–0.32 μg/kg/min U-46619 [9,11-Dideoxy-9α,11α-epoxymethano-prostaglandin F2α (Fa. Sigma)] infundiert, um den mPAP auf > 25 mm Hg zu erhöhen.
  • B-6. PAH-Modell im narkotisierten Göttinger Minipig
  • Bei diesem Tiermodell der pulmonalen arteriellen Hypertonie (PAH) werden Göttinger Minischweine mit einem Körpergewicht von ca. 25 kg eingesetzt. Die Narkose wird eingeleitet durch 30 mg/kg Ketamin (Ketavet®) i. m., gefolgt von einer i. v.-Gabe von 10 mg/kg Natrium-Thiopental (Traganal®); sie wird während des Experiments aufrecht erhalten mittels Inhalationsnarkose aus Enfluran (2–2.5%) in einer Mischung aus Raumluft, angereichert mit ca. 30–35% Sauerstoff/N2O (1:1.5). Zur Messung der hämodynamischen Parameter wird ein mit Flüssigkeit gefüllter Katheter in die A. carotis zur Messung des Blutdrucks implantiert. Ein zweilumiger Swan-Ganz®-Katheter wird über die V. jugularis in die Pulmonalarterie eingeschwemmt (distales Lumen zur Messung des pulmonal-arteriellen Drucks, proximales Lumen zur Messung des zentralen Venendrucks). Der linksventrikuläre Druck wird nach Einführung eines Mikro-Tip-Katheters (Millar® Instruments) über die A. carotis in den linken Ventrikel gemessen und davon der dP/dt-Wert als Maß für die Kontraktilität abgeleitet. Substanzen werden i. v. über die Femoralvene appliziert. Die hämodynamischen Signale werden mittels Druckaufnehmern/Verstärkern und PONEMAH® als Datenerfassungssoftware aufgezeichnet und ausgewertet.
  • Um eine akute pulmonale Hypertonie zu induzieren, wird als Stimulus eine kontinuierliche Infusion eines Thromboxan A2-Analogons eingesetzt. Hierbei werden 0.12–0.14 μg/kg/min U-46619 [9,11-Dideoxy-9α,11α-epoxymethano-prostaglandin F2α (Fa. Sigma)] infundiert, um den mPAP auf > 25 mm Hg zu erhöhen.
  • C. Ausführungsbeispiele für pharmazeutische Zusammensetzungen
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können folgendermaßen in pharmazeutische Zubereitungen überführt werden:
  • Tablette:
  • Zusammensetzung:
  • 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 50 mg Lactose (Monohydrat), 50 mg Maisstärke (nativ), 10 mg Polyvinylpyrrolidon (PVP 25) (Fa. BASF, Ludwigshafen, Deutschland) und 2 mg Magnesiumstearat.
    Tablettengewicht 212 mg. Durchmesser 8 mm, Wölbungsradius 12 mm.
  • Herstellung:
  • Die Mischung aus erfindungsgemäßer Verbindung, Lactose und Stärke wird mit einer 5%-igen Lösung (m/m) des PVPs in Wasser granuliert. Das Granulat wird nach dem Trocknen mit dem Magnesiumstearat 5 Minuten gemischt. Diese Mischung wird mit einer üblichen Tablettenpresse verpresst (Format der Tablette siehe oben). Als Richtwert für die Verpressung wird eine Presskraft von 15 kN verwendet.
  • Oral applizierbare Suspension:
  • Zusammensetzung:
  • 1000 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 1000 mg Ethanol (96%), 400 mg Rhodigel® (Xanthan gum der Firma FMC, Pennsylvania, USA) und 99 g Wasser.
  • Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 10 ml orale Suspension.
  • Herstellung:
  • Das Rhodigel wird in Ethanol suspendiert, die erfindungsgemäße Verbindung wird der Suspension zugefügt. Unter Rühren erfolgt die Zugabe des Wassers. Bis zum Abschluß der Quellung des Rhodigels wird ca. 6 h gerührt.
  • Oral applizierbare Lösung:
  • Zusammensetzung:
  • 500 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 2.5 g Polysorbat und 97 g Polyethylenglycol 400. Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 20 g orale Lösung.
  • Herstellung:
  • Die erfindungsgemäße Verbindung wird in der Mischung aus Polyethylenglycol und Polysorbat unter Rühren suspendiert. Der Rührvorgang wird bis zur vollständigen Auflösung der erfindungsgemäßen Verbindung fortgesetzt.
  • i. v.-Lösung:
  • Die erfindungsgemäße Verbindung wird in einer Konzentration unterhalb der Sättigungslöslichkeit in einem physiologisch verträglichen Lösungsmittel (z. B. isotonische Kochsalzlösung, Glucoselösung 5% und/oder PEG 400-Lösung 30%) gelöst. Die Lösung wird steril filtriert und in sterile und pyrogenfreie Injektionsbehältnisse abgefüllt.
  • ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
  • Diese Liste der vom Anmelder aufgeführten Dokumente wurde automatisiert erzeugt und ist ausschließlich zur besseren Information des Lesers aufgenommen. Die Liste ist nicht Bestandteil der deutschen Patent- bzw. Gebrauchsmusteranmeldung. Das DPMA übernimmt keinerlei Haftung für etwaige Fehler oder Auslassungen.
  • Zitierte Patentliteratur
    • - US 3442913 [0007]
    • - EP 0258790 [0007]
    • - US 5068237 [0007]
    • - JP 10-114765 [0007]
    • - US 2003/0199570 [0007]
    • - EP 1535915 [0007]
    • - WO 2004/110357 [0007]
    • - WO 00/06568 [0084]
    • - WO 00/06569 [0084]
    • - WO 02/42301 [0084]
    • - WO 03/095451 [0084]
    • - WO 01/19355 [0084]
    • - WO 01/19776 [0084]
    • - WO 01/19778 [0084]
    • - WO 01/19780 [0084]
    • - WO 02/070462 [0084]
    • - WO 02/070510 [0084]
    • - WO 03/053930 [0084]
    • - WO 2004/020410 [0084]
    • - WO 2004/020412 [0084]
    • - WO 2004/024700 [0084]
    • - WO 2004/024701 [0084]
    • - WO 2005/080372 [0084]
    • - WO 2005/082863 [0084]
    • - WO 2005/082864 [0084]
  • Zitierte Nicht-Patentliteratur
    • - Dusting, G. J. et al., Pharmac. Ther. 1990, 48: 323-344 [0002]
    • - Vane, J. et al., Eur. J. Yasc. Endovasc. Surg. 2003, 26: 571-578 [0002]
    • - Dusting, G. J. et al., Pharmac. Ther. 1990, 48: 323-344 [0003]
    • - Narumiya, S. et al., Physiol. Rev. 1999, 79: 1193-1226 [0004]
    • - Vane, J. et al., Eur. J. Yasc. Endovasc. Surg. 2003, 26: 571-578 [0004]
    • - Schroer, K. et al., Agents Action Suppl. 1997, 48: 63-91 [0004]
    • - Kothapalli, D. et al., Mol. Pharmacol. 2003, 64: 249-258 [0004]
    • - Planchon, P. et al., Life Sci. 1995, 57: 1233-1240 [0004]
    • - Rudic, R. D. et al., Circ. Res. 2005, 96: 1240-1247 [0004]
    • - Egan K. M. et al., Science 2004, 114: 784-794 [0004]
    • - Schneider, M. R. et al., Cancer Metastasis Rev. 1994, 13: 349-64 [0004]
    • - Wise, H. et al. TIPS 1996, 17: 17-21 [0004]
    • - Badesch, D. B. et al., J. Am. Coll. Cardiol. 2004, 43: 56S-61S [0005]
    • - Chattaraj, S.C., Curr. Opion. Invest. Drugs 2002, 3: 582-586 [0005]
    • - Barst, R. J. et al., J. Am. Coll. Cardiol. 2003, 41: 2119-2125 [0005]
    • - J. Hassan et al., Chem. Rev. 102, 1359-1469 (2002) [0038]
    • - R. Schwesinger, H. Schlemper, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 26, 1167 (1987) [0046]
    • - T. Pietzonka, D. Seebach, Chem. Ber. 124, 1837 (1991) [0046]
    • - Murray, R., FEBS Letters 1989, 1: 172-174 [0182]
    • - Born G. V. R., J. Physiol. (London) 168, 178-179 (1963) [0184]

Claims (11)

  1. Verbindung der Formel (I)
    Figure 00830001
    in welcher A für -CH2- oder -C(=O)- steht, E für O oder NR4 steht, wobei R4 für Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl steht, M für eine Gruppe der Formel
    Figure 00830002
    steht, wobei # die Anknüpfstelle mit E bedeutet, ## die Anknüpfstelle mit Z bedeutet, R5 für Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl steht, worin Alkyl mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Hydroxy und Amino substituiert sein kann, L1 für (C1-C7)-Alkandiyl, (C2-C7)-Alkendiyl oder eine Gruppe der Formel *-L1A-V-L1B-** steht, worin Alkandiyl und Alkendiyl mit 1 oder 2 Substituenten Fluor substituiert sein können, und worin * die Anknüpfstelle mit -CHR5 bedeutet, ** die Anknüpfstelle mit Z bedeutet, L1A für (C1-C5)-Alkandiyl steht, worin Alkandiyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe (C1-C4)-Alkyl und (C1-C4)-Alkoxy substituiert sein kann, L1B für eine Bindung oder (C1-C3)-Alkandiyl steht, worin Alkandiyl mit 1 oder 2 Substituenten Fluor substituiert sein kann, und V für O oder N-R6 steht, worin R6 für Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl oder (C3-C7)-Cycloalkyl steht, L2 für eine Bindung oder (C1-C4)-Alkandiyl steht, Q für (C3-C7)-Cycloalkyl, (C4-C7)-Cycloalkenyl, 5- bis 7-gliedriges Heterocyclyl, Phenyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht, worin Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Heterocyclyl, Phenyl und Heteroaryl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, (C1-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Trifluormethoxy, Amino, Mono-(C1-C4)-Alkylamino und Di-(C1-C4)-Alkylamino substituiert sein können, worin Alkyl mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Amino, Mono-(C1-C4)-Alkylamino und Di-(C1-C4)-Alkylamino substituiert sein kann, und L3 für (C1-C4)-Alkandiyl oder (C2-C4)-Alkendiyl steht, worin Alkandiyl mit 1 oder 2 Substituenten Fluor substituiert sein kann, und worin eine Methylengruppe der Alkandiylgruppe gegen O oder N-R7 ausgetauscht sein kann, worin R7 für Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl oder (C3-C7)-Cycloalkyl steht, Z für eine Gruppe der Formel
    Figure 00850001
    steht, wobei ### die Anknüpfstelle mit der Gruppe L1 beziehungsweise L3 bedeutet, und R8 für Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl steht, R1 für Halogen, Cyano, Nitro, (C1-C6)-Alkyl, Trifluormethyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C4)-Alkinyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, (C4-C7)-Cycloalkenyl, (C1-C6)-Alkoxy, Trifluormethoxy, (C1-C6)-Alkylthio, (C1-C6)-Alkylcarbonyl, Amino, Mono(C1-C6)-alkylamino, Di-(C1-C6)-alkylamino oder (C1-C6)-Alkylcarbonylamino steht, worin (C1-C6)-Alkyl und (C1-C6)-Alkoxy ihrerseits mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Cyano, Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, (C1-C4)-Alkylthio, Amino, Mono-(C1-C4)-alkylamino und Di-(C1-C4)-alkylamino substituiert sein können, oder zwei an benachbarte Kohlenstoffatome des Phenylrings gebundene Reste R1 zusammen eine Gruppe der Formel -O-CH2-O-, -O-CHF-O-, -O-CF2-O-, -O-CH2-CH2-O- oder -O-CF2-CF2-O- bilden, n für die Zahl 0, 1 oder 2 steht, wobei für den Fall, dass R1 mehrfach auftritt, seine Bedeutung jeweils gleich oder verschieden sein kann, und R2 für Phenyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht, wobei Phenyl und Heteroaryl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Cyano, Nitro, Formyl, (C1-C6)-Alkyl, Trifluormethyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C4)-Alkinyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, (C4-C7)-Cycloalkenyl, (C1-C6)-Alkoxy, Trifluormethoxy, (C1-C6)-Alkylthio, (C1-C6)-Alkylcarbonyl, Amino, Mono-(C1-C6)-Alkylamino, Di-(C1-C6)-Alkylamino und (C1-C6)-Alkylcarbonylamino substituiert sein können, worin Alkyl und Alkoxy mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Cyano, Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, (C1-C4)-Alkylthio, Amino, Mono-(C1-C4)-Alkylamino und Di-(C1-C4)-Alkylamino substituiert sein können, oder zwei an benachbarte Kohlenstoffatome des Phenylrings gebundene Substituenten zusammen eine Gruppe der Formel -O-CH2-O-, -O-CHF-O-, -O-CF2-O-, -O-CH2-CH2-O- oder -O-CF2-CF2-O- bilden, und R3 für Methyl, Ethyl oder Trifluormethyl steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
  2. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, in welcher A für -CH2- oder -C(=O)- steht, E für O oder NR4 steht, wobei R4 für Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl steht, M für eine Gruppe der Formel
    Figure 00870001
    steht, wobei # die Anknüpfstelle mit E bedeutet, ## die Anknüpfstelle mit Z bedeutet, R5 für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht, L1 für (C3-C7)-Alkandiyl, (C3-C7)-Alkendiyl oder eine Gruppe der Formel *-L1A-V-L1B-** steht, worin * die Anknüpfstelle mit -CHR5 bedeutet, ** die Anknüpfstelle mit Z bedeutet, L1A für (C1-C3)-Alkandiyl steht, worin Alkandiyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Methyl und Ethyl substituiert sein kann, L1B für (C1-C3)-Alkandiyl steht, und V für O oder N-R6 steht, worin R6 für Wasserstoff, (C1-C3)-Alkyl oder Cyclopropyl steht, L2 für eine Bindung, Methylen, Ethan-1,1-diyl oder Ethan-1,2-diyl steht, Q für Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclopentenyl, Cyclohexyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydropyranyl, Morpholinyl oder Phenyl steht, worin Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclopentenyl, Cyclohexyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydropyranyl, Morpholinyl und Phenyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Methyl, Ethyl, Trifluormethyl, Hydroxy, Methoxy und Ethoxy substituiert sein können, und L3 für (C1-C3)-Alkandiyl oder eine Gruppe der Formel •-W-CR9R10-••, •-W-CH2-CR9R10-•• oder •-CH2-W-CR9R10-•• steht, worin Alkandiyl mit 1 oder 2 Substituenten Fluor substituiert sein kann, und worin • die Anknüpfstelle mit dem Ring Q bedeutet, •• die Anknüpfstelle mit der Gruppe Z bedeutet, W für O oder N-R7 steht, worin R7 für Wasserstoff, (C1-C3)-Alkyl oder Cyclopropyl steht, R9 für Wasserstoff oder Fluor steht, und R10 für Wasserstoff oder Fluor steht, Z für eine Gruppe der Formel
    Figure 00890001
    steht, wobei ### die Anknüpfstelle mit der Gruppe L1 beziehungsweise L3 bedeutet, und R8 für Wasserstoff steht, R1 für Fluor, Chlor, Methyl, Ethyl, Vinyl, Trifluormethyl oder Methoxy steht, n für die Zahl 0, 1 oder 2 steht, wobei für den Fall, dass R1 mehrfach auftritt, seine Bedeutung jeweils gleich oder verschieden sein kann, und R2 für Phenyl oder 2-Pyridyl steht, wobei Phenyl und 2-Pyridyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Cyano, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Vinyl, Methoxy, Ethoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Methylthio, Ethylthio, Amino, Methylamino und Ethylamino substituiert sein können, und R3 für Methyl oder Trifluormethyl steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
  3. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 oder 2, in welcher A für -CH2- oder -C(=O)- steht, E für O oder NR4 steht, wobei R4 für Wasserstoff steht, M für eine Gruppe der Formel
    Figure 00900001
    steht, wobei # die Anknüpfstelle mit E bedeutet, ## die Anknüpfstelle mit Z bedeutet, R5 für Wasserstoff oder Methyl steht, L1 für Butan-1,4-diyl, Pentan-1,5-diyl oder eine Gruppe der Formel *-L1A-V-L1B-** steht, worin * die Anknüpfstelle mit -CHR5 bedeutet, ** die Anknüpfstelle mit Z bedeutet, L1A für Methylen oder Ethan-1,2-diyl steht, worin Methylen und Ethan-1,2-diyl mit 1 oder 2 Substituenten Methyl substituiert sein können, L1B für Methylen oder Ethan-1,2-diyl steht, und V für O oder N-R6 steht, worin R6 für Methyl steht, L2 für eine Bindung steht, Q für Phenyl steht, und L3 für Ethan-1,2-diyl, Propan-1,3-diyl oder eine Gruppe der Formel •-W-CR9R10-•• oder •-W-CH2-CR9R10-•• steht, worin • die Anknüpfstelle mit dem Ring Q bedeutet, •• die Anknüpfstelle mit der Gruppe Z bedeutet, W für O steht, R9 für Wasserstoff steht, und R10 für Wasserstoff steht, Z für eine Gruppe der Formel
    Figure 00910001
    steht, wobei ### die Anknüpfstelle mit der Gruppe L1 beziehungsweise L3 bedeutet, und R8 für Wasserstoff steht, R1 für Fluor, Chlor, Methyl oder Trifluormethyl steht, n für die Zahl 0 oder 1 steht, und R2 für Phenyl steht, wobei Phenyl mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Methyl, Ethyl, Vinyl, Trifluormethyl, Methoxy, Ethoxy und Trifluormethoxy substituiert sein kann, und R3 für Methyl steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
  4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), wie in den Ansprüchen 1 bis 3 definiert, in welcher Z für -COOH steht, dadurch gekennzeichnet, dass man entweder [A] Verbindungen der Formel (II-A),
    Figure 00920001
    in welcher n, R1 und R3 jeweils die in den Ansprüchen 1 bis 3 angegebenen Bedeutungen haben und A1 für -(C=O)- steht und X1 für Chlor oder Hydroxy steht, in einem inerten Lösungsmittel gegebenenfalls in Gegenwart einer geeigneten Säure oder Base und/oder eines geeigneten Kondensationsmittels mit einer Verbindung der Formel (III-A) HE-M-Z1 (III-A),in welcher E und M jeweils die in den Ansprüchen 1 bis 3 angegebenen Bedeutungen haben und Z1 für Cyano oder eine Gruppe der Formel COOR8A steht, wobei R8A für (C1-C4)-Alkyl steht, zu Verbindungen der Formel (IV-A)
    Figure 00930001
    in welcher n, A1, E, M, Z1, R1 und R3 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, kuppelt, dann in einem inerten Lösungsmittel beispielsweise mit N-Bromsuccinimid zu Verbindungen der Formel (V-A)
    Figure 00930002
    in welcher n, A1, E, M, Z1, R1 und R3 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, bromiert und diese anschliessend in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base und eines geeigneten Palladium-Katalysators mit einer Verbindung der Formel (VI)
    Figure 00930003
    in welcher R2 die in den Ansprüchen 1 bis 3 genannte Bedeutung hat und R11 für Wasserstoff steht oder beide Reste R11 zusammen eine -C(CH3)2-C(CH3)2-Brücke bilden, zu Verbindungen der Formel (VII-A)
    Figure 00940001
    in welcher n, A1, E, M, Z1, R1, R2 und R3 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen, kuppelt oder [B] Verbindungen der Formel (II-B)
    Figure 00940002
    in welcher n, R1 und R3 jeweils die in den Ansprüchen 1 bis 3 angegebenen Bedeutungen haben und A1 für -(C=O)- steht, und R12 für (C1-C4)-Alkyl steht, in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base und eines geeigneten Palladium-Katalysators mit einer Verbindung der Formel (VI) zu Verbindungen der Formel (IV-B)
    Figure 00950001
    in welcher n, A1, R1, R2, R3 und R12 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, kuppelt und diese anschliessend durch basische oder saure Hydrolyse in Verbindungen der Formel (V-B)
    Figure 00950002
    in welcher n, A1, R1, R2 und R3 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, überführt, und diese anschliessend in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer geeigneten Base und eines geeigneten Kondensationsmittels mit einer Verbindung der Formel (III-A) zu Verbindungen der Formel (VII-A)
    Figure 00950003
    in welcher n, A1, E, M, Z1, R1, R2 und R3 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, oder [C] Verbindungen der Formel (II-C)
    Figure 00960001
    in welcher n, R1 und R3 jeweils die in den Ansprüchen 1 bis 3 angegebenen Bedeutungen haben, in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base und eines geeigneten Palladium-Katalysators mit einer Verbindung der Formel (VI) zu Verbindungen der Formel (IV-C)
    Figure 00960002
    in welcher n, R1, R2 und R3 jeweils die in den Ansprüchen 1 bis 3 angegebenen Bedeutungen haben, kuppelt, diese anschliessend in einem geeigneten Lösungsmittel mit einem geeigneten Reduktionsmittel zu Verbindungen der Formel (V-C)
    Figure 00960003
    in welcher n, R1, R2 und R3 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben und A2 für -CH2- steht und E1 für O steht, reduziert und diese anschliessend in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer geeigneten Base mit einer Verbindung der Formel (III-C) X2-M-Z1 (III-C),in welcher M und Z1 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben und X2 für eine Abgangsgruppe wie beispielsweise Halogen oder Trifluormethansulfonyloxy, insbesondere für Brom oder Trifluormethansulfonyloxy steht, zu Verbindungen der Formel (VII-C)
    Figure 00970001
    in welcher n, A2, E1, M, Z1, R1, R2 und R3 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, oder [D] Verbindungen der Formel (IV-C) in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines geeigneten Reduktionsmittels mit einer Verbindung der Formel (III-D) HE2-M-Z1 (III-D), in welcher M und Z1 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben und E2 für NR4 steht, wobei R4 für Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl steht, zu Verbindungen der Formel (VII-D)
    Figure 00980001
    in welcher n, A2, E2, M, Z1, R1, R2 und R3 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, und die jeweils resultierenden Verbindungen der Formeln (VII-A), (VII-C) beziehungsweise (VII-D) dann durch Hydrolyse der Cyano- bzw. Ester-Gruppe Z1 in die Carbonsäuren der Formel (I-1)
    Figure 00980002
    in welcher n, A, E, M, R1, R2 und R3 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, überführt und diese gegebenenfalls mit den entsprechenden (i) Lösungsmitteln und/oder (ii) Basen oder Säuren zu ihren Solvaten, Salzen und/oder Solvaten der Salze umsetzt.
  5. Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 3 definiert, zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten.
  6. Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 3 definiert, zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Angina pectoris, pulmonaler Hypertonie, thromboembolischen Erkrankungen und peripheren Verschlusskrankheiten.
  7. Verwendung einer Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 3 definiert, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Angina pectoris, pulmonaler Hypertonie, thromboembolischen Erkrankungen und peripheren Verschlusskrankheiten.
  8. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 3 definiert, in Kombination mit einem inerten, nicht-toxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoff.
  9. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 3 definiert, in Kombination mit einem weiteren Wirkstoff.
  10. Arzneimittel nach Anspruch 8 oder 9 zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Angina pectoris, pulmonaler Hypertonie, thromboembolischen Erkrankungen und peripheren Verschlusskrankheiten.
  11. Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Angina pectoris, pulmonaler Hypertonie, thromboembolischen Erkrankungen und peripheren Verschlusskrankheiten bei Menschen und Tieren unter Verwendung einer wirksamen Menge mindestens einer Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 3 definiert, oder eines Arzneimittels, wie in einem der Ansprüche 8 bis 10 definiert.
DE102008007400A 2008-02-04 2008-02-04 Substituierte Furane und ihre Verwendung Withdrawn DE102008007400A1 (de)

Priority Applications (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE102008007400A DE102008007400A1 (de) 2008-02-04 2008-02-04 Substituierte Furane und ihre Verwendung
EP09707538A EP2240461A1 (de) 2008-02-04 2009-01-29 Substituierte furane und ihre verwendung
JP2010545388A JP2011511020A (ja) 2008-02-04 2009-01-29 置換フラン類およびそれらの使用
PCT/EP2009/000553 WO2009097991A1 (de) 2008-02-04 2009-01-29 Substituierte furane und ihre verwendung
CA2713768A CA2713768A1 (en) 2008-02-04 2009-01-29 Substituted furans and use thereof
US12/866,132 US20110054017A1 (en) 2008-02-04 2009-01-29 Substituted furans and their use

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE102008007400A DE102008007400A1 (de) 2008-02-04 2008-02-04 Substituierte Furane und ihre Verwendung

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE102008007400A1 true DE102008007400A1 (de) 2009-08-06

Family

ID=40578154

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE102008007400A Withdrawn DE102008007400A1 (de) 2008-02-04 2008-02-04 Substituierte Furane und ihre Verwendung

Country Status (6)

Country Link
US (1) US20110054017A1 (de)
EP (1) EP2240461A1 (de)
JP (1) JP2011511020A (de)
CA (1) CA2713768A1 (de)
DE (1) DE102008007400A1 (de)
WO (1) WO2009097991A1 (de)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2576532B1 (de) 2010-06-07 2018-07-18 Novomedix, LLC Furanylverbindungen und ihre verwendung
WO2015009977A1 (en) * 2013-07-18 2015-01-22 Novartis Ag Aminomethyl-biaryl derivatives as complement factor d inhibitors and uses thereof

Citations (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3442913A (en) 1965-10-06 1969-05-06 Richardson Merrell Inc 2-(trifluoromethyl)-3-fuoricacid esters and other 2 - fluoromethyl furan derivatives
EP0258790A2 (de) 1986-08-30 1988-03-09 BASF Aktiengesellschaft Furan- und Thiophencarbonsäurepropargylester
US5068237A (en) 1990-05-21 1991-11-26 Warner-Lambert Company Substituted furans and derivatives thereof acting at muscarinic receptors
JPH10114765A (ja) 1996-10-15 1998-05-06 Sankyo Co Ltd フラン化合物
WO2000006568A1 (de) 1998-07-29 2000-02-10 Bayer Aktiengesellschaft Substituierte pyrazolderivate
WO2000006569A1 (de) 1998-07-29 2000-02-10 Bayer Aktiengesellschaft Mit sechsgliedrigen heterocyclischen ringen kondensierte substituierte pyrazolderivate
WO2001019776A2 (de) 1999-09-13 2001-03-22 Bayer Aktiengesellschaft Neuartige dicarbonsäurederivate mit pharmazeutischen eigenschaften
WO2001019780A2 (de) 1999-09-13 2001-03-22 Bayer Aktiengesellschaft Neuartige aminodicarbonsäurederivate mit pharmazeutischen eigenschaften
WO2001019778A1 (de) 1999-09-13 2001-03-22 Bayer Aktiengesellschaft Neuartige dicarbonsäurederivate mit pharmazeutischen eigenschaften
WO2001019355A2 (de) 1999-09-13 2001-03-22 Bayer Aktiengesellschaft Dicarbonsäurederivate mit neuartigen pharmazeutischen eigenschaften
WO2002042301A1 (de) 2000-11-22 2002-05-30 Bayer Aktiengesellschaft Neue pyridin-substituierte pyrazolopyridinderivate
WO2002070462A1 (de) 2001-03-07 2002-09-12 Bayer Aktiengesellschaft Substituierte aminodicarbonsäurederivate
WO2002070510A2 (de) 2001-03-07 2002-09-12 Bayer Aktiengesellschaft Aminodicarbonsäurederivate mit pharmazeutischen eigenschaften
WO2003053930A1 (en) 2001-12-20 2003-07-03 Bayer Healthcare Ag 1,4-dihydro-1,4-diphenylpyridine derivatives
US20030199570A1 (en) 2002-01-15 2003-10-23 Wyeth Phenyl substituted thiophenes as estrogenic agents
WO2003095451A1 (de) 2002-05-08 2003-11-20 Bayer Healthcare Ag Carbamat-substituierte pyrazolopyridine
WO2004020412A1 (en) 2002-08-27 2004-03-11 Bayer Healthcare Ag Dihydropyridine derivatives for use as human neutrophil elastase inhibitors
WO2004020410A2 (en) 2002-08-27 2004-03-11 Bayer Healthcare Ag Dihydropyridinone derivatives as hne inhibitors
WO2004024700A1 (en) 2002-09-10 2004-03-25 Bayer Healthcare Ag Pyrimidinone derivatives as therapeutic agents against acute and chronic inflammatory, ischaemic and remodelling processes
WO2004024701A1 (en) 2002-09-10 2004-03-25 Bayer Healthcare Ag Heterocyclic derivatives
WO2004110357A2 (en) 2003-05-16 2004-12-23 Ambit Biosciences Corporation Heterocyclic compounds and uses thereof
EP1535915A1 (de) 2002-09-06 2005-06-01 Takeda Pharmaceutical Company Limited Furan- oder thiophenderivat und dessen medizinische verwendung
WO2005080372A1 (en) 2004-02-19 2005-09-01 Bayer Healthcare Ag Dihydropyridinone derivatives
WO2005082863A2 (en) 2004-02-26 2005-09-09 Bayer Healthcare Ag 1,4 diaryl-dihydropyrimidin-2 ones and their use as a human neutrophil elastase inhibitors
WO2005082864A1 (en) 2004-02-26 2005-09-09 Bayer Healthcare Ag 1,4-diaryl-dihydropyrimidin-2-ones and their use as human neutrophil elastase inhibitors

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0111523D0 (en) * 2001-05-11 2001-07-04 Glaxo Group Ltd Chemical compounds

Patent Citations (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3442913A (en) 1965-10-06 1969-05-06 Richardson Merrell Inc 2-(trifluoromethyl)-3-fuoricacid esters and other 2 - fluoromethyl furan derivatives
EP0258790A2 (de) 1986-08-30 1988-03-09 BASF Aktiengesellschaft Furan- und Thiophencarbonsäurepropargylester
US5068237A (en) 1990-05-21 1991-11-26 Warner-Lambert Company Substituted furans and derivatives thereof acting at muscarinic receptors
JPH10114765A (ja) 1996-10-15 1998-05-06 Sankyo Co Ltd フラン化合物
WO2000006568A1 (de) 1998-07-29 2000-02-10 Bayer Aktiengesellschaft Substituierte pyrazolderivate
WO2000006569A1 (de) 1998-07-29 2000-02-10 Bayer Aktiengesellschaft Mit sechsgliedrigen heterocyclischen ringen kondensierte substituierte pyrazolderivate
WO2001019776A2 (de) 1999-09-13 2001-03-22 Bayer Aktiengesellschaft Neuartige dicarbonsäurederivate mit pharmazeutischen eigenschaften
WO2001019780A2 (de) 1999-09-13 2001-03-22 Bayer Aktiengesellschaft Neuartige aminodicarbonsäurederivate mit pharmazeutischen eigenschaften
WO2001019778A1 (de) 1999-09-13 2001-03-22 Bayer Aktiengesellschaft Neuartige dicarbonsäurederivate mit pharmazeutischen eigenschaften
WO2001019355A2 (de) 1999-09-13 2001-03-22 Bayer Aktiengesellschaft Dicarbonsäurederivate mit neuartigen pharmazeutischen eigenschaften
WO2002042301A1 (de) 2000-11-22 2002-05-30 Bayer Aktiengesellschaft Neue pyridin-substituierte pyrazolopyridinderivate
WO2002070510A2 (de) 2001-03-07 2002-09-12 Bayer Aktiengesellschaft Aminodicarbonsäurederivate mit pharmazeutischen eigenschaften
WO2002070462A1 (de) 2001-03-07 2002-09-12 Bayer Aktiengesellschaft Substituierte aminodicarbonsäurederivate
WO2003053930A1 (en) 2001-12-20 2003-07-03 Bayer Healthcare Ag 1,4-dihydro-1,4-diphenylpyridine derivatives
US20030199570A1 (en) 2002-01-15 2003-10-23 Wyeth Phenyl substituted thiophenes as estrogenic agents
WO2003095451A1 (de) 2002-05-08 2003-11-20 Bayer Healthcare Ag Carbamat-substituierte pyrazolopyridine
WO2004020412A1 (en) 2002-08-27 2004-03-11 Bayer Healthcare Ag Dihydropyridine derivatives for use as human neutrophil elastase inhibitors
WO2004020410A2 (en) 2002-08-27 2004-03-11 Bayer Healthcare Ag Dihydropyridinone derivatives as hne inhibitors
EP1535915A1 (de) 2002-09-06 2005-06-01 Takeda Pharmaceutical Company Limited Furan- oder thiophenderivat und dessen medizinische verwendung
WO2004024701A1 (en) 2002-09-10 2004-03-25 Bayer Healthcare Ag Heterocyclic derivatives
WO2004024700A1 (en) 2002-09-10 2004-03-25 Bayer Healthcare Ag Pyrimidinone derivatives as therapeutic agents against acute and chronic inflammatory, ischaemic and remodelling processes
WO2004110357A2 (en) 2003-05-16 2004-12-23 Ambit Biosciences Corporation Heterocyclic compounds and uses thereof
WO2005080372A1 (en) 2004-02-19 2005-09-01 Bayer Healthcare Ag Dihydropyridinone derivatives
WO2005082863A2 (en) 2004-02-26 2005-09-09 Bayer Healthcare Ag 1,4 diaryl-dihydropyrimidin-2 ones and their use as a human neutrophil elastase inhibitors
WO2005082864A1 (en) 2004-02-26 2005-09-09 Bayer Healthcare Ag 1,4-diaryl-dihydropyrimidin-2-ones and their use as human neutrophil elastase inhibitors

Non-Patent Citations (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Badesch, D. B. et al., J. Am. Coll. Cardiol. 2004, 43: 56S-61S
Barst, R. J. et al., J. Am. Coll. Cardiol. 2003, 41: 2119-2125
Born G. V. R., J. Physiol. (London) 168, 178-179 (1963)
Chattaraj, S.C., Curr. Opion. Invest. Drugs 2002, 3: 582-586
Dusting, G. J. et al., Pharmac. Ther. 1990, 48: 323-344
Egan K. M. et al., Science 2004, 114: 784-794
J. Hassan et al., Chem. Rev. 102, 1359-1469 (2002)
Kothapalli, D. et al., Mol. Pharmacol. 2003, 64: 249-258
Murray, R., FEBS Letters 1989, 1: 172-174
Narumiya, S. et al., Physiol. Rev. 1999, 79: 1193-1226
Planchon, P. et al., Life Sci. 1995, 57: 1233-1240
R. Schwesinger, H. Schlemper, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 26, 1167 (1987)
Rudic, R. D. et al., Circ. Res. 2005, 96: 1240-1247
Schneider, M. R. et al., Cancer Metastasis Rev. 1994, 13: 349-64
Schroer, K. et al., Agents Action Suppl. 1997, 48: 63-91
T. Pietzonka, D. Seebach, Chem. Ber. 124, 1837 (1991)
Vane, J. et al., Eur. J. Yasc. Endovasc. Surg. 2003, 26: 571-578
Wise, H. et al. TIPS 1996, 17: 17-21

Also Published As

Publication number Publication date
JP2011511020A (ja) 2011-04-07
CA2713768A1 (en) 2009-08-13
WO2009097991A1 (de) 2009-08-13
EP2240461A1 (de) 2010-10-20
US20110054017A1 (en) 2011-03-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2406215B1 (de) Oxo-heterocyclisch substituierte alkylcarbonsäuren und ihre verwendung
EP2874993B1 (de) Substituierte aminoindan- und aminotetralin-carbonsäuren und ihre verwendung
EP2569277B1 (de) Substituierte 8-alkoxy-2-aminotetralin-derivate und ihre verwendung
DE102008018675A1 (de) Oxo-heterocyclisch substituierte Carbonsäure-Derivate und ihre Verwendung
DE102011007272A1 (de) Verzweigte 3-Phenylpropionsäure-Derivate und ihre Verwendung
EP2205604B1 (de) { [5- ( phenyl) - 6- phenylpyrrolo [2,1-f][2,1, 4]triazin-4-yl]amino} carbonsäurederivate und verwandte verbindungen als prostazyklin (pgi2) ip-rezeptor aktivatoren zur behandlung von kardiovaskulären erkrankungen
DE102009046115A1 (de) Substituierte 3-Phenylpropansäuren und ihre Verwendung
DE102012208530A1 (de) Substituierte Piperidinoacetamide und ihre Verwendung
DE102006021733A1 (de) 3-Tetrazolylindazole und 3-Tetrazolylpyrazolopyridine sowie ihre Verwendung
DE102007027799A1 (de) Substituierte Furopyrimidine und ihre Verwendung
EP1966217B1 (de) Neue, acyclisch substituierte furopyrimidin-derivate und ihre verwendung zur behandlung von kardiovaskulären erkrankungen
DE102007027800A1 (de) Substituierte bicyclische Heteroaryl-Verbindungen und ihre Verwendung
EP1966218B1 (de) Neue, zyklisch substituierte furopyrimidin-derivate und ihre verwendung zur behandlung von kardiovaskulären erkrankungen
DE102008007400A1 (de) Substituierte Furane und ihre Verwendung
DE102007019690A1 (de) Verwendung von cyclisch substituierten Furopyrimidin-Derivaten zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie
DE102007054786A1 (de) Trisubstituierte Furopyrimidine und ihre Verwendung
DE102007019691A1 (de) Verwendung von acyclisch substituierten Furopyrimidin-Derivaten zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie

Legal Events

Date Code Title Description
8139 Disposal/non-payment of the annual fee