DE102007054786A1

DE102007054786A1 - Trisubstituierte Furopyrimidine und ihre Verwendung

Info

Publication number: DE102007054786A1
Application number: DE102007054786A
Authority: DE
Inventors: Thomas Dr. Lampe; Raimund Dr. Kast; Friederike Dr. Stoll; Joachim Dr. Schumacher
Original assignee: Bayer Healthcare AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 2007-11-16
Filing date: 2007-11-16
Publication date: 2009-05-20
Also published as: CA2705689A1; JP2011503126A; US20100267749A1; EP2212331A1; WO2009062605A1

Abstract

Die vorliegende Anmeldung betrifft neue 4,5,6-trisubstituierte Furo[2,3-d]pyrimidin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, insbesondere zur Behandlung und/oder Prophylaxe von kardiovaskulären Erkrankungen.

Description

Die vorliegende Anmeldung betrifft neue 4,5,6-trisubstituierte Furo[2,3-d]pyrimidin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, insbesondere zur Behandlung und/oder Prophylaxe von kardiovaskulären Erkrankungen.
Prostazyklin (PGI₂) gehört zur Familie der bioaktiven Prostaglandine, die Derivate der Arachidonsäure darstellen. PGI₂ ist das Hauptprodukt des Arachidonsäure-Stoffwechsels in Endothelzellen und hat potente gefäßerweiternde und anti-aggregatorische Eigenschaften. PGI₂ ist der physiologische Gegenspieler von Thromboxan A₂ (TxA₂), einem starken Vasokonstriktor und Stimulator der Thrombozytenaggregation, und trägt somit zur Aufrechterhaltung der vaskulären Homeostase bei. Eine Reduktion der PGI₂-Spiegel ist vermutlich mitverantwortlich für die Entstehung verschiedener kardiovaskulärer Erkrankungen [Dusting, G.J. et al., Pharmac. Ther. 1990, 48: 323–344; Vane, J. et al., Eur. J. Vasc. Endovasc. Surg. 2003, 26: 571–578].
Nach Freisetzung der Arachidonsäure aus Phospholipiden über Phospholipasen A₂ wird PGI₂ durch Cyclooxygenasen und anschließend durch die PGI₂-Synthase synthetisiert. PGI₂ wird nicht gespeichert, sondern nach Synthese sofort freigesetzt, wodurch es lokal seine Wirkungen entfaltet. PGI₂ ist ein instabiles Molekül, welches schnell (Halbwertszeit ca. 3 Minuten) nicht-enzymatisch zu einem inaktiven Metaboliten, 6-Keto-Prostaglandin-Flalpha, umgelagert wird [Dusting, G.J. et al., Pharmac. Ther. 1990, 48: 323–344].
Die biologischen Effekte von PGI₂ kommen durch die Bindung an einen membranständigen Rezeptor, den sogenannten Prostacyclin- oder IP-Rezeptor [Narumiya, S. et al., Physiol. Rev. 1999, 79: 1193–1226], zustande. Der IP-Rezeptor gehört zu den G-Protein-gekoppelten Rezeptoren, die durch sieben Transmembrandomänen charakterisiert sind. Neben dem humanen IP-Rezeptor sind auch noch die Prostacyclin-Rezeptoren aus Ratte und Maus kloniert worden [Vane, J. et al., Eur. J. Vasc. Endovasc. Surg. 2003, 26: 571–578]. In den Glattmuskelzellen führt die Aktivierung des IP-Rezeptors zur Stimulation der Adenylatzyklase, die die Bildung von cAMP aus ATP katalysiert. Die Erhöhung der intrazellulären cAMP-Konzentration ist für die Prostacyclin-induzierte Vasodilatation sowie die Hemmung der Thrombozytenaggregation verantwortlich. Neben den vasoaktiven Eigenschaften wurden für PGI₂ noch anti-proliferative [Schroer, K. et al., Agents Actions Suppl. 1997, 48: 63–91; Kothapalli, D. et al., Mol. Pharmacol. 2003, 64: 249–258; Planchon, P. et al., Life Sci. 1995, 57: 1233–1240] und anti-arteriosklerotische Wirkungen beschrieben [Rudic, R.D. et al., Circ. Res. 2005, 96: 1240–1247; Egan K.M. et al., Science 2004, 114: 784–794]. Darüber hinaus wird die Metastasenbildung durch PGI₂ gehemmt [Schneider, M.R. et al., Cancer Metastasis Rev. 1994, 13: 349–64). Ob diese Effekte durch Stimulation der cAMP-Bildung oder durch eine IP-Rezeptor-vermittelte Aktivierung anderer Signaltransduktionswege in der jeweiligen Zielzelle [Wise, H. et al. TIPS 1996, 17: 17–21], wie z. B. der Phosphoinositidkaskade sowie von Kaliumkanälen, zustande kommen, ist unklar.
Obwohl die Wirkungen von PGI₂ insgesamt therapeutisch von Nutzen sind, ist ein klinische Verwendung von PGI₂ durch seine chemische und metabolische Instabilität stark eingeschränkt. Stabilere PGI₂-Analoga wie z. B. Iloprost [Badesch, D.B. et al., J. Am. Coll. Cardiol. 2004, 43: 56S–61S] und Treprostinil [Chattaraj, S.C., Curr. Opion. Invest. Drugs 2002, 3: 582–586] konnten zwar zur Verfügung gestellt werden, allerdings ist die Wirkdauer dieser Verbindungen nach wie vor sehr kurz. Auch können die Substanzen nur über komplizierte Applikationswege dem Patienten verabreicht werden, wie z. B. durch Dauerinfusion, subkutan oder über mehrmalige Inhalationen. Diese Applikationswege können zudem zu zusätzlichen Nebenwirkungen, wie z. B. Infektionen oder Schmerzen an der Injektionsstelle, führen. Die Verwendung des bisher einzigen für den Patienten oral verfügbaren PGI₂-Derivates, Beraprost [Barst, R.J. et al., J. Am. Coll. Cardiol. 2003, 41: 2119–2125], ist wiederum durch seine kurze Wirkdauer limitiert.
Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung liegt in der Bereitstellung neuer Substanzen, die als chemisch und metabolisch stabile, oral verfügbare Aktivatoren des IP-Rezeptors wirken und sich als solche zur Behandlung von Erkrankungen, insbesondere von kardiovaskulären Erkrankungen, eignen.
In WO 03/018589 werden 4-Aminofuro[2,3-d]pyrimidine als Adenosinkinase-Inhibitoren zur Behandlung kardiovaskulärer Erkrankungen offenbart. Weiterhin werden in WO 2007/079861 und WO 2007/079862 4-Amino-, 4-Oxy- oder 4-Thio-substituierte 5,6-Diphenylfuro[2,3-d]pyrimidin-Derivate und deren Verwendung zur Behandlung von kardiovaskulären Erkrankungen beschrieben. In 5- und/oder 6-Position mit Alkyl- und/oder Alkenyl-Resten substituierte Furo[2,3-d]pyrimidine sowie ihre Verwendung zur Behandlung verschiedener Erkrankungen werden in DE 1 817 146 , WO 03/022852 , WO 03/080064 , WO 2005/092896 , WO 2005/121149 und WO 2006/004658 beansprucht.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
in welcher
R¹ für (C₁-C₆)-Alkyl oder eine Gruppe der Formel -C(=O)-R^1A oder -CH(OH)-R^1B steht, worin
R^1A (C₁-C₆)-Alkyl, Hydroxy, (C₁-C₆)-Alkoxy, (C₂-C₆)-Alkenyloxy, Amino, Mono-(C₁-C₆)-alkylamino oder Mono-(C₂-C₆)-alkenylamino bedeutet
und
R^1B (C₁-C₆)-Alkyl bedeutet,
R² für Wasserstoff oder (C₁-C₄)-Alkyl steht,
R³ für einen Substituenten ausgewählt aus der Reihe Halogen, Cyano, Nitro, (C₁-C₆)-Alkyl, (C₂-C₆)-Alkenyl, (C₂-C₄)-Alkinyl, (C₃-C₇)-Cycloalkyl, (C₄-C₇)-Cycloalkenyl, (C₁-C₆)-Alkoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, (C₁-C₆)-Alkylthio, (C₁-C₆)-Acyl, Amino, Mono-(C₁-C₆)-alkylamino, Di-(C₁-C₆)-alkylamino und (C₁-C₆)-Acylamino steht,
wobei (C₁-C₆)-Alkyl und (C₁-C₆)-Alkoxy ihrerseits jeweils mit Cyano, Hydroxy, (C₁-C₄)-Alkoxy, (C₁-C₄)-Alkylthio, Amino, Mono- oder Di-(C₁-C₄)-alkylamino substituiert sein können,
m für die Zahl 0, 1 oder 2 steht,
wobei im Fall, dass der Substituent R³ zweifach auftritt, seine Bedeutungen gleich oder verschieden sein können,
A für O oder N-R⁴ steht, worin
R⁴ Wasserstoff, (C₁-C₆)-Alkyl, (C₃-C₇)-Cycloalkyl oder (C₄-C₇)-Cycloalkenyl bedeutet,
M für eine Gruppe der Formel
steht, worin
# die Verknüpfungstelle mit der Gruppe A
und
## die Verknüpfungsstelle mit der Gruppe Z bedeuten,
R⁵ Wasserstoff oder (C₁-C₄)-Alkyl, welches mit Hydroxy oder Amino substituiert sein kann, bedeutet,
L¹ (C₁-C₇)-Alkandiyl oder (C₂-C₇)-Alkendiyl, welche ein- oder zweifach mit Fluor substituiert sein können, oder eine Gruppe der Formel *-L^1A-V-L^1B-** bedeutet, worin
* die Verknüpfungsstelle mit der Gruppe -CHR⁵,
** die Verknüpfungsstelle mit der Gruppe Z,
L^1A (C₁-C₅)-Alkandiyl, welches ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, mit (C₁-C₄)-Alkyl und/oder (C₁-C₄)-Alkoxy substituiert sein kann,
L^1B eine Bindung oder (C₁-C₃)-Alkandiyl, welches ein- oder zweifach mit Fluor substituiert sein kann,
und
V O oder N-R⁶, worin
R⁶ Wasserstoff, (C₁-C₆)-Alkyl oder (C₃-C₇)-Cycloalkyl bedeutet,
darstellen,
L² eine Bindung oder (C₁-C₄)-Alkandiyl bedeutet,
L³ (C₁-C₄)-Alkandiyl bedeutet, welches ein- oder zweifach mit Fluor substituiert sein kann und in welchem eine Methylengruppe gegen O oder N-R⁷ ausgetauscht sein kann, worin
R⁷ Wasserstoff, (C₁-C₆)-Alkyl oder (C₃-C₇)-Cycloalkyl darstellt, oder (C₂-C₄)-Alkendiyl bedeutet,
und
Q (C₃-C₇)-Cycloalkyl, (C₄-C₇)-Cycloalkenyl, Phenyl, 5- bis 7-gliedriges Heterocyclyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl bedeutet, welche jeweils bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit Resten ausgewählt aus der Reihe Fluor, Chlor, (C₁-C₄)-Alkyl, Trifluormethyl, Hydroxy, (C₁-C₄)-Alkoxy, Trifluormethoxy, Amino, Mono-(C₁-C₄)-alkylamino und Di-(C₁-C₄)-alkylamino substituiert sein können,
wobei (C₁-C₄)-Alkyl seinerseits mit Hydroxy, (C₁-C₄)-Alkoxy, Amino, Mono- oder Di-(C₁-C₄)-alkylamino substituiert sein kann,
und
Z für eine Gruppe der Formel
steht, worin
### die Verknüpfungsstelle mit der Gruppe L¹ beziehungsweise L³
und
R⁸ Wasserstoff oder (C₁-C₄)-Alkyl bedeutet,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Erfindungsgemäße Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I) und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, die von Formel (I) umfassten Verbindungen der nachfolgend genannten Formeln und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze sowie die von Formel (I) umfassten, nachfolgend als Ausführungsbeispiele genannten Verbindungen und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, soweit es sich bei den von Formel (I) umfassten, nachfolgend genannten Verbindungen nicht bereits um Salze, Solvate und Solvate der Salze handelt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von ihrer Struktur in stereoisomeren Formen (Enantiomere, Diastereomere) existieren. Die Erfindung umfasst deshalb die Enantiomeren oder Diastereomeren und ihre jeweiligen Mischungen. Aus solchen Mischungen von Enantiomeren und/oder Diastereomeren lassen sich die stereoisomer einheitlichen Bestandteile in bekannter Weise isolieren.
Sofern die erfindungsgemäßen Verbindungen in tautomeren Formen vorkommen können, umfasst die vorliegende Erfindung sämtliche tautomere Formen.
Als Salze sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt. Umfasst sind auch Salze, die für pharmazeutische Anwendungen selbst nicht geeignet sind, jedoch beispielsweise für die Isolierung oder Reinigung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen Säureadditionssalze von Mineralsäuren, Carbonsäuren und Sulfonsäuren, z. B. Salze der Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure und Benzoesäure.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen auch Salze üblicher Basen, wie beispielhaft und vorzugsweise Alkalimetallsalze (z. B. Natrium- und Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z. B. Calcium- und Magnesiumsalze) und Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen mit 1 bis 16 C-Atomen, wie beispielhaft und vorzugsweise Ethylamin, Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Monoethanolamin, Diethanolamin, Trisethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Prokain, Dibenzylamin, N-Methylmorpholin, Arginin, Lysin, Ethylendiamin und N-Methylpiperidin.
Als Solvate werden im Rahmen der Erfindung solche Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen bezeichnet, welche in festem oder flüssigem Zustand durch Koordination mit Lösungsmittelmolekülen einen Komplex bilden. Hydrate sind eine spezielle Form der Solvate, bei denen die Koordination mit Wasser erfolgt. Als Solvate sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung Hydrate bevorzugt.
Außerdem umfasst die vorliegende Erfindung auch Prodrugs der erfindungsgemäßen Verbindungen. Der Begriff "Prodrugs" umfaßt Verbindungen, welche selbst biologisch aktiv oder inaktiv sein können, jedoch während ihrer Verweilzeit im Körper zu erfindungsgemäßen Verbindungen umgesetzt werden (beispielsweise metabolisch oder hydrolytisch).
Insbesondere umfasst die vorliegende Erfindung bei den Verbindungen der Formel (I), in welcher
Z für eine Gruppe der Formel
steht,
auch hydrolysierbare Ester-Derivate dieser Verbindungen. Hierunter werden Ester verstanden, die in physiologischen Medien, unter den Bedingungen der im weiteren beschriebenen biologischen Tests und insbesondere in vivo auf enzymatischem oder chemischem Wege zu den freien Carbonsäuren, als den biologisch hauptsächlich aktiven Verbindungen, hydrolysiert werden können. Als solche Ester werden (C₁-C₄)-Alkylester, in welchen die Alkylgruppe geradkettig oder verzweigt sein kann, bevorzugt. Besonders bevorzugt sind Methyl-, Ethyl- oder tert.-Butylester (siehe auch entsprechende Definitionen des Restes R⁸).
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung haben die Substituenten, soweit nicht anders spezifiziert, die folgende Bedeutung:
(C₁-C₆)-Alkyl, (C₁-C₅)-Alkyl, (C₁-C₄)-Alkyl und (C₁-C₃)-Alkyl stehen im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6, 1 bis 5, 1 bis 4 bzw. 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 4, besonders bevorzugt mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, iso-Butyl, sec.-Butyl, tert.-Butyl, 1-Ethylpropyl, n-Pentyl und n-Hexyl.
(C₂-C₆)-Alkenyl, (C₂-C₅)-Alkenyl und (C₂-C₄)-Alkenyl stehen im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkenylrest mit 2 bis 6, 2 bis 5 bzw. 2 bis 4 Kohlenstoffatomen und einer oder zwei Doppelbindungen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkenylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen und einer Doppelbindung. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Vinyl, Allyl, Isopropenyl, n-But-2-en-1-yl, 2-Methylprop-2-en-1-yl und n-But-3-en-1-yl.
(C₂-C₄)-Alkinyl steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkinylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen und einer Dreifachbindung. Bevorzugt ist ein geradkettiger Alkinylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Ethinyl, n-Prop-1-in-1-yl, n-Prop-2-in-1-yl, n-But-2-in-1-yl und n-But-3-in-1-yl.
(C₁-C₄)-Alkandiyl und (C₁-C₃)-Alkandiyl stehen im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten divalenten Alkylrest mit 1 bis 4 bzw. 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist jeweils ein geradkettiger Alkandiylrest mit 1 bis 4 bzw. 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methylen, Ethan-1,2-diyl (1,2-Ethylen), Ethan-1,1-diyl, Propan-1,3-diyl (1,3-Propylen), Propan-1,1-diyl, Propan-1,2-diyl, Propan-2,2-diyl, Butan-1,4-diyl (1,4-Butylen), Butan-1,2-diyl, Butan-1,3-diyl und Butan-2,3-diyl.
(C₁-C₇)-Alkandiyl, (C₁-C₅)-Alkandiyl und (C₃-C₇)-Alkandiyl stehen im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten divalenten Alkylrest mit 1 bis 7, 1 bis 5 bzw. 3 bis 7 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist jeweils ein geradkettiger Alkandiylrest mit 1 bis 7, 1 bis 5 bzw. 3 bis 7 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methylen, Ethan-1,2-diyl (1,2-Ethylen), Ethan-1,1-diyl, Propan-1,3-diyl (1,3-Propylen), Propan-1,1-diyl, Propan-1,2-diyl, Propan-2,2-diyl, Butan-1,4-diyl (1,4-Butylen), Butan-1,2-diyl, Butan-1,3-diyl, Butan-2,3-diyl, Pentan-1,5-diyl (1,5-Pentylen), Pentan-2,4-diyl, 3-Methyl-pentan-2,4-diyl und Hexan-1,6-diyl (1,6-Hexylen).
(C₂-C₄)-Alkendiyl und (C₂-C₃)-Alkendiyl stehen im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten divalenten Alkenylrest mit 2 bis 4 bzw. 2 bis 3 Kohlenstoffatomen und bis zu 2 Doppelbindungen. Bevorzugt ist jeweils ein geradkettiger Alkendiylrest mit 2 bis 4 bzw. 2 bis 3 Kohlenstoffatomen und einer Doppelbindung. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Ethen-1,1-diyl, Ethen-1,2-diyl, Propen-1,1-diyl, Propen-1,2-diyl, Propen-1,3-diyl, But-1-en-1,4-diyl, But-1-en-1,3-diyl, But-2-en-1,4-diyl und Buta-1,3-dien-1,4-diyl.
(C₂-C₇)-Alkendiyl und (C₃-C₇)-Alkendiyl stehen im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten divalenten Alkenylrest mit 2 bis 7 bzw. 3 bis 7 Kohlenstoffatomen und bis zu 3 Doppelbindungen. Bevorzugt ist jeweils ein geradkettiger Alkendiylrest mit 2 bis 7 bzw. 3 bis 7 Kohlenstoffatomen und einer Doppelbindung. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Ethen-1,1-diyl, Ethen-1,2-diyl, Propen-1,1-diyl, Propen-1,2-diyl, Propen-1,3-diyl, But-1-en-1,4-diyl, But-1-en-1,3-diyl, But-2-en-1,4-diyl, Buta-1,3-dien-1,4-diyl, Pent-2-en-1,5-diyl, Hex-3-en-1,6-diyl und Hexa-2,4-dien-1,6-diyl.
(C₁-C₆)-Alkoxy und (C₁-C₄)-Alkoxy stehen im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, tert.-Butoxy, n-Pentoxy und n-Hexoxy.
(C₂-C₆)-Alkenyloxy steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkenyloxyrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer Doppelbindung in der Alkenylgruppe. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkenyloxyrest mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Allyloxy, (n-But-2-en-1-yl)oxy, (2-Methylprop-2-en-1-yl)oxy und (n-But-3-en-1-yl)oxy.
(C₁-C₆)-Alkylthio und (C₁-C₄)-Alkylthio stehen im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylthiorest mit 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylthiorest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vor zugsweise seien genannt: Methylthio, Ethylthio, n-Propylthio, Isopropylthio, n-Butylthio, tert.-Butylthio, n-Pentylthio und n-Hexylthio.
(C₁-C₆)-Acyl [(C₁-C₆)-Alkanoyl], (C₁-C₅)-Acyl [(C₁-C₅)-Alkanoyl] und (C₁-C₄)-Acyl [(C₁-C₄)-Alkanoyl] stehen im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6, 1 bis 5 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, der in der 1-Position ein doppelt gebundenes Sauerstoffatom trägt und über die 1-Position verknüpft ist. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Acylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Formyl, Acetyl, Propionyl, n-Butyryl, iso-Butyryl und Pivaloyl.
Mono-(C₁-C₆)-alkylamino und Mono-(C₁-C₄)-alkylamino stehen im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe mit einem geradkettigen oder verzweigten Alkylsubstituenten, der 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Monoalkylamino-Rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methylamino, Ethylamino, n-Propylamino, Isopropylamino und tert.-Butylamino.
Di-(C₁-C₆)-alkylamino und Di-(C₁-C₄)-alkylamino stehen im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe mit zwei gleichen oder verschiedenen geradkettigen oder verzweigten Alkylsubstituenten, die jeweils 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen. Bevorzugt sind geradkettige oder verzweigte Dialkylamino-Reste mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: N,N-Dimethylamino, N,N-Diethylamino, N-Ethyl-N-methylamino, N-Methyl-N-n-propylamino, N-Isopropyl-N-n-propylamino, N-tert.-Butyl-N-methylamino, N-Ethyl-N-n-pentylamino und N-n-Hexyl-N-methylamino.
Mono-(C₂-C₆)-alkenylamino steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe mit einem geradkettigen oder verzweigten Alkenylsubstituenten, der 2 bis 6 Kohlenstoffatome und eine Doppelbindung aufweist. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Monoalkenylamino-Rest mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Allylamino, (n-But-2-en-1-yl)amino, (2-Methylprop-2-en-1-yl)amino und (n-But-3-en-1-yl)amino.
(C₁-C₆)-Acylamino und (C₁-C₄)-Acylamino stehen im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe mit einem geradkettigen oder verzweigten Acyl-Substituenten, der 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist und über die Carbonylgruppe verknüpft ist. Bevorzugt ist ein Acylamino-Rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Formamido, Acetamido, Propionamido, n-Butyramido und Pivaloylamido.
(C₃-C₇)-Cycloalkyl, (C₃-C₆)-Cycloalkyl und (C₄-C₆)-Cycloalkyl stehen im Rahmen der Erfindung für eine monocyclische, gesättigte Cycloalkylgruppe mit 3 bis 7, 3 bis 6 bzw. 4 bis 6 Kohlenstoff atomen. Bevorzugt ist ein Cycloalkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl.
(C₄-C₇)-Cycloalkenyl, (C₄-C₆)-Cycloalkenyl und (C₅-C₆)-Cycloalkenyl stehen im Rahmen der Erfindung für eine monocyclische Cycloalkylgruppe mit 4 bis 7, 4 bis 6 bzw. 5 oder 6 Kohlenstoffatomen und einer Doppelbindung. Bevorzugt ist ein Cycloalkenylrest mit 4 bis 6, besonders bevorzugt mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Cyclobutenyl, Cyclopentenyl, Cyclohexenyl und Cycloheptenyl.
5- bis 7-gliedriges Heterocyclyl steht im Rahmen der Erfindung für einen gesättigten oder partiell ungesättigten Heterocyclus mit insgesamt 5 bis 7 Ringatomen, der ein oder zwei Ring-Heteroatome aus der Reihe N und/oder O enthält und über Ring-Kohlenstoffatome und/oder gegebenenfalls Ring-Stickstoffatome verknüpft ist. Bevorzugt ist ein 5- oder 6-gliedriger gesättigter Heterocyclus mit ein oder zwei Ring-Heteroatomen aus der Reihe N und/oder O. Beispielhaft seien genannt: Pyrrolidinyl, Pyrrolinyl, Pyrazolidinyl, Tetrahydrofuranyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Dihydropyranyl, Tetrahydropyranyl, Morpholinyl, Hexahydroazepinyl und Hexahydro-1,4-diazepinyl. Bevorzugt sind Pyrrolidinyl, Tetrahydrofuranyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Tetrahydropyranyl und Morpholinyl.
5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht im Rahmen der Erfindung für einen aromatischen Heterocyclus (Heteroaromaten) mit insgesamt 5 oder 6 Ringatomen, der ein oder zwei Ring-Heteroatome aus der Reihe N, O und/oder S enthält und über Ring-Kohlenstoffatome und/oder gegebenenfalls ein Ring-Stickstoffatom verknüpft ist. Beispielhaft seien genannt: Furyl, Pyrrolyl, Thienyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl und Pyrazinyl. Bevorzugt sind Thienyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl und Pyrazinyl.
Halogen schließt im Rahmen der Erfindung Fluor, Chlor, Brom und Iod ein. Bevorzugt sind Chlor oder Fluor.
Wenn Reste in den erfindungsgemäßen Verbindungen substituiert sind, können die Reste, soweit nicht anders spezifiziert, ein- oder mehrfach substituiert sein. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung gilt, dass für alle Reste, die mehrfach auftreten, deren Bedeutung unabhängig voneinander ist. Eine Substitution mit ein, zwei oder drei gleichen oder verschiedenen Substituenten ist bevorzugt. Ganz besonders bevorzugt ist die Substitution mit einem Substituenten.
Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel (I), in welcher
R¹ für (C₁-C₄)-Alkyl oder eine Gruppe der Formel -C(=O)-R^1A steht, worin
R^1A (C₁-C₄)-Alkyl, Hydroxy, (C₁-C₄)-Alkoxy, Allyloxy, Mono-(C₁-C₄)-alkylamino oder Allylamino bedeutet,
R² für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht,
R³ für einen Substituenten ausgewählt aus der Reihe Fluor, Chlor, Cyano, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, Trifluormethyl und Trifluormethoxy steht,
m für die Zahl 0, 1 oder 2 steht,
wobei im Fall, dass der Substituent R³ zweifach auftritt, seine Bedeutungen gleich oder verschieden sein können,
A für O oder NH steht,
M für eine Gruppe der Formel
steht, worin
# die Verknüpfungstelle mit der Gruppe A
und
## die Verknüpfungsstelle mit der Gruppe Z bedeuten,
R⁵ Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeutet,
L¹ (C₃-C₇)-Alkandiyl, (C₃-C₇)-Alkendiyl oder eine Gruppe der Formel *-L^1A-V-L^1B-** bedeutet, worin
* die Verknüpfungsstelle mit der Gruppe -CHR⁵,
** die Verknüpfungsstelle mit der Gruppe Z,
L^1A (C₁-C₃)-Alkandiyl, welches ein- oder zweifach mit Methyl substituiert sein kann,
L^1B (C₁-C₃)-Alkandiyl
und
V O oder N-CH₃
darstellen,
L² eine Bindung, Methylen, Ethan-1,1-diyl oder Ethan-1,2-diyl bedeutet,
L³ (C₁-C₃)-Alkandiyl oder eine Gruppe der Formel •-W-CH₂-•• oder •-W-CH₂-CH₂-•• bedeutet, worin
• die Verknüpfungsstelle mit dem Ring Q,
•• die Verknüpfungsstelle mit der Gruppe Z
und
W O oder N-R⁷, worin
R⁷ Wasserstoff oder (C₁-C₃)-Alkyl bedeutet,
darstellen,
und
Q Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclopentenyl, Cyclohexyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydropyranyl, Morpholinyl oder Phenyl bedeutet, welche jeweils bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit Resten ausgewählt aus der Reihe Fluor, Methyl, Ethyl, Trifluormethyl, Hydroxy, Methoxy und Ethoxy substituiert sein können,
und
Z für eine Gruppe der Formel
steht, worin
### die Verknüpfungsstelle mit der Gruppe L¹ beziehungsweise L³ bedeutet,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Besonders bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel (I), in welcher
R¹ für Ethyl, n-Propyl oder eine Gruppe der Formel -C(=O)-R^1A steht, worin
R^1A Ethyl, n-Propyl, Ethoxy, Allyloxy, Ethylamino, n-Propylamino oder Allylamino bedeutet,
R² für Wasserstoff oder Methyl steht,
R³ für Fluor, Chlor oder Methyl steht,
m für die Zahl 0 oder 1 steht,
A für O oder NH steht,
M für die Gruppe der Formel
# die Verknüpfungstelle mit der Gruppe A
und
## die Verknüpfungsstelle mit der Gruppe Z bedeuten,
R⁵ Wasserstoff oder Methyl bedeutet,
und
L¹ Butan-1,4-diyl, Pentan-1,5-diyl oder eine Gruppe der Formel *-L^1A-O-L^1B-** bedeutet, worin
* die Verknüpfungsstelle mit der Gruppe -CHR⁵,
** die Verknüpfungsstelle mit der Gruppe Z,
L^1A Methylen oder Ethan-1,2-diyl, welche ein- oder zweifach mit Methyl substituiert sein können,
und
L^1B Methylen oder Ethan-1,2-diyl
darstellen,
und
Z für die Gruppe der Formel
### die Verknüpfungsstelle mit der Gruppe L¹ bedeutet,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Die in den jeweiligen Kombinationen bzw. bevorzugten Kombinationen von Resten im einzelnen angegebenen Reste-Definitionen werden unabhängig von den jeweiligen angegebenen Kombinationen der Reste beliebig auch durch Reste-Definitionen anderer Kombinationen ersetzt.
Besonders bevorzugt sind Kombinationen von zwei oder mehreren der oben genannten Vorzugsbereiche.
Ganz besonders bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind die im Folgenden genannten Verbindungen:
(6R)-6-({5-[(1E)-3-Ethoxy-2-methyl-3-oxoprop-1-en-1-yl]-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl}oxy)heptansäure,
(6R)-6-({5-[(1E)-3-(Ethylamino)-2-methyl-3-oxoprop-1-en-1-yl]-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl}oxy)heptansäure
und
(6R)-6-({5-[(1E)-2-Methyl-3-oxo-3-(propylamino)prop-1-en-1-yl]-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl}oxy)heptansäure
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I), in welcher Z für -COOH oder -C(=O)-COOH steht, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel (II)
in welcher R³ und m die oben angegebenen Bedeutungen haben
und
X¹ für eine Abgangsgruppe wie beispielsweise Halogen, insbesondere für Chlor steht,
in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base mit einer Verbindung der Formel (III)
in welcher A und M die oben angegebenen Bedeutungen haben
und
Z¹ für Cyano oder eine Gruppe der Formel -[C(O)]_y-COOR^8A steht, worin
y die Zahl 0 oder 1
und
R^8A (C₁-C₄)-Alkyl bedeutet,
zu einer Verbindung der Formel (IV)
in welcher A, M, Z¹, R³ und m jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
umsetzt und diese dann entweder

[A] in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base und eines geeigneten Palladium-Katalysators mit einem Boronsäure-Derivat der Formel (V) oder einem Olefin der Formel (VI)
in welchen R¹ und R² die oben angegebenen Bedeutungen haben und R⁹ für Wasserstoff oder (C₁-C₄)-Alkyl steht oder beide Reste R⁹ zusammen eine -CH₂-CH₂-, -C(CH₃)₂-C(CH₃)₂- oder -CH₂-C(CH₃)₂-CH₂-Brücke bilden, zu einer Verbindung der Formel (VII)
in welcher A, M, Z¹, R¹, R², R³ und m jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, kuppelt oder
[B] zunächst in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base und eines geeigneten Palladium-Katalysators mit einem Vinylboronsäure-Derivat der Formel (VIII)
in welcher R⁹ die oben angegebene Bedeutung hat, in eine Verbindung der Formel (IX)
in welcher A, M, Z¹, R³ und m jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, überführt, anschließend durch Umsetzung mit Ozon und nachfolgende Behandlung mit einem Sulfid zu einer Verbindung der Formel (X)
in welcher A, M, Z¹, R³ und m jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, oxidiert und danach in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base mit einem Phosphor-Ylid der Formel (XI) oder einem Phosphonat der Formel (XII)
in welchen R¹ und R² die oben angegebenen Bedeutungen haben und R¹⁰ für Phenyl oder o-, m- oder p-Tolyl, R¹¹ für (C₁-C₄)-Alkyl und Y^– für ein Halogenid-Anion steht, zu einer Verbindung der Formel (VII)
in welcher A, M, Z¹, R¹, R², R³ und m jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, kuppelt und die Verbindungen der Formel (VII) schließlich durch Hydrolyse der Ester- bzw. Cyano-Gruppe Z¹ in die Carbonsäuren der Formel (I-A)
in welcher A, M, R¹, R², R³, m und y jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, überführt und diese gegebenenfalls mit den entsprechenden (i) Lösungsmitteln und/oder (ii) Basen oder Säuren zu ihren Solvaten, Salzen und/oder Solvaten der Salze umsetzt.

Inerte Lösungsmittel für den Verfahrensschritt (II) + (III) → (IV) sind beispielsweise Ether wie Diethylether, Methyl-tert.-butylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, 1,2-Dichlorethan, Trichlorethan, Tetrachlorethan, Trichlorethylen, Chlorbenzol oder Chlortoluol, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylformamid (DMF), Dimethylsulfoxid (DMSO), N,N'-Dimethylpropylenharnstoff (DMPU), N-Methylpyrrolidon (NMP) oder Acetonitril. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt werden Tetrahydrofuran, Toluol, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Gemische aus diesen verwendet.
Gegebenenfalls kann der Verfahrensschritt (II) + (III) → (IV) jedoch auch ohne Lösungsmittel durchgeführt werden.
Als Base für den Verfahrensschritt (II) + (III) → (IV) eignen sich übliche anorganische oder organische Basen. Hierzu gehören bevorzugt Alkalihydroxide wie beispielsweise Lithium-, Natrium- oder Kaliumhydroxid, Alkali- oder Erdalkalicarbonate wie Lithium-, Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Cäsiumcarbonat, Alkali-Alkoholate wie Natrium- oder Kalium-tert.-butylat, Alkalihydride wie Natrium- oder Kaliumhydrid, Amide wie Lithium- oder Kalium-bis(trimethylsilyl)amid oder Lithiumdiisopropylamid, metallorganische Verbindungen wie Butyllithium oder Phenyllithium, oder organische Amine wie Triethylamin, N-Methylmorpholin, N-Methylpiperidin, N,N-Diisopropylethylamin oder Pyridin.
Im Falle der Umsetzung mit Alkoholderivaten [A in (III) = O] sind auch Phosphazen-Basen (so genannte "Schwesinger-Basen") wie beispielsweise P2-t-Bu oder P4-t-Bu zweckmäßig [vgl. z. B. R. Schwesinger, H. Schlemper, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 26, 1167 (1987); T. Pietzonka, D. Seebach, Chem. Ber. 124, 1837 (1991)].
Bei der Umsetzung mit Aminderivaten [A in (III) = N] werden vorzugsweise tertiäre Amine, wie insbesondere N,N-Diisopropylethylamin, Natrium-tert.-butylat oder Natriumhydrid als Base verwendet. Gegebenenfalls können diese Umsetzungen aber auch – bei Verwendung eines Überschusses der Aminkomponente (III) – ohne Zusatz einer Hilfsbase erfolgen. Bei der Reaktion mit Alkoholderivaten [A in (III) = O] sind Natriumhydrid, Kalium- oder Cäsiumcarbonat oder die Phosphazen-Basen P2-t-Bu und P4-t-Bu bevorzugt.
Der Verfahrensschritt (II) + (III) → (IV) kann gegebenenfalls vorteilhaft unter Zusatz eines Kronenethers durchgeführt werden.
In einer weiteren Verfahrensvariante kann die Umsetzung (II) + (III) → (IV) auch in einem Zwei-Phasen-Gemisch, bestehend aus einer wässrigen Alkalihydroxid-Lösung als Base und einem der oben genannten Kohlenwasserstoffe oder Halogenkohlenwasserstoffe als weiterem Lösungsmittel, unter Verwendung eines Phasentransfer-Katalysators wie Tetrabutylammoniumhydrogensulfat oder Tetrabutylammoniumbromid durchgeführt werden.
Der Verfahrensschritt (II) + (III) → (IV) erfolgt bei der Umsetzung mit Aminderivaten [A in (III) = N] im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von –20°C bis +150°C, bevorzugt bei 0°C bis +100°C. Bei der Umsetzung mit Alkoholderivaten [A in (III) = O] wird die Reaktion im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von –20°C bis +120°C, bevorzugt bei –10°C bis +80°C durchgeführt.
Inerte Lösungsmittel für die Verfahrensschritte (IV) + (V) → (VII) und (IV) + (VIII) → (IX) sind beispielsweise Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol oder tert.-Butanol, Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylen glykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, N,N'-Dimethylpropylenharnstoff, N-Methylpyrrolidon, Pyridin, Acetonitril oder auch Wasser. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt ist ein Gemisch aus Tetrahydrofuran und Wasser.
Als Basen für die Verfahrensschritte (IV) + (V) → (VII) und (IV) + (VIII) → (IX) eignen sich übliche anorganische Basen. Hierzu gehören insbesondere Alkalihydroxide wie beispielsweise Lithium-, Natrium- oder Kaliumhydroxid, Alkalihydrogencarbonate wie Natrium- oder Kaliumhydrogencarbonat, Alkali- oder Erdalkalicarbonate wie Lithium-, Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Cäsiumcarbonat, oder Alkalihydrogenphosphate wie Dinatrium- oder Dikaliumhydrogenphosphat. Bevorzugt wird Natrium- oder Kaliumcarbonat verwendet.
Die Umsetzungen (IV) + (V) → (VII) und (IV) + (VIII) → (IX) werden im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von +20°C bis +150°C, bevorzugt bei +50°C bis +100°C durchgeführt.
Inerte Lösungsmittel für den Verfahrensschritt (IV) + (VI) → (VII) sind beispielsweise Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, N,N'-Dimethylpropylenharnstoff, N-Methylpyrrolidon, Pyridin oder Acetonitril. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt wird Dimethylformamid verwendet.
Der Verfahrensschritt (IV) + (VI) → (VII) wird üblicherweise in Gegenwart einer tertiären Aminbase durchgeführt. Hierfür eignen sich insbesondere solche Amine wie Triethylamin, Tri-n-butylamin, N,N-Diisopropylethylamin, N-Methylpiperidin oder N-Methylmorpholin. Bevorzugt wird Triethylamin oder N,N-Diisopropylethylamin eingesetzt.
Gegebenenfalls kann bei der Reaktion (IV) + (VI) → (VII) ein Zusatz von Tetraalkylammonium-Salzen, wie beispielsweise Tetra-n-butylammoniumbromid, von Vorteil sein.
Die Umsetzung (IV) + (VI) → (VII) wird in der Regel in einem Temperaturbereich von +50°C bis +200°C, bevorzugt bei +80°C bis +150°C durchgeführt.
Die Verfahrensschritte (IV) + (V) → (VII) und (IV) + (VIII) → (IX) ["Suzuki-Kupplung"] sowie (IV) + (VI) → (VII) ["Heck-Reaktion"] erfolgen jeweils in Gegenwart eines Palladium-Katalysators. Hierfür eignen sich für solche Kupplungsreaktionen übliche Palladium-Verbindungen wie beispielsweise Palladium(II)acetat, Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0), Bis(triphenylphosphin)palladium(II)chlorid, Bis(tri-o-tolylphosphin)palladium(II)chlorid, Bis(acetonitril)palladium (II)chlorid und [1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocen]dichlorpalladium(II)-Dichlormethan-Komplex [vgl. z. B. J. Hassan et al., Chem. Rev. 102, 1359–1469 (2002)]. Bevorzugt werden Bis(triphenylphosphin)palladium(II)chlorid oder Bis(tri-o-tolylphosphin)palladium(II)chlorid verwendet.
Die Ozonolyse im Verfahrensschritt (IX) → (X) wird nach bekannter Methodik mit Hilfe eines Ozon-Generators vorzugsweise in Alkohol/Dichlormethan-Gemischen als Lösungsmittel in einem Temperaturbereich von –100°C bis –60°C durchgeführt. Zur reduktiven Nachbehandlung der Reaktionsmischung werden bevorzugt Sulfide, wie beispielsweise Dimethylsulfid, eingesetzt.
Inerte Lösungsmittel für den Verfahrensschritt (X) + (XI) bzw. (XII) → (VI) sind beispielsweise Ether wie Diethylether, tert.-Butyl-methylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Pentan, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, N,N'-Dimethylpropylenharnstoff oder N-Methylpyrrolidon. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt wird Tetrahydrofuran verwendet.
Als Base für den Verfahrensschritt (X) + (XI) bzw. (XII) → (VII) eignen sich die für Wittig- bzw. Wittig-Horner-Reaktionen dieser Art üblichen Basen. Hierzu gehören insbesondere Alkalihydride wie Natrium- oder Kaliumhydrid, Alkali-Alkoholate wie Natrium- oder Kalium-tert.-butylat, Amide wie Lithium- oder Kalium-bis(trimethylsilyl)amid oder Lithiumdiisopropylamid, oder metallorganische Verbindungen wie Butyllithium oder Phenyllithium. Bevorzugt wird Natriumhydrid verwendet.
Die Umsetzungen (X) + (XI) bzw. (XII) → (VII) erfolgen im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von –20°C bis +60°C, bevorzugt bei 0°C bis +40°C.
Die Hydrolyse der Ester- bzw. Nitril-Gruppe Z¹ im Verfahrensschritt (VII) → (I-A) erfolgt nach üblichen Methoden, indem man die Ester bzw. Nitrile in inerten Lösungsmitteln mit Säuren oder Basen behandelt, wobei bei letzterem die zunächst entstehenden Salze durch Behandeln mit Säure in die freien Carbonsäuren überführt werden. Im Falle der tert.-Butylester erfolgt die Esterspaltung bevorzugt mit Säuren.
Als inerte Lösungsmittel eignen sich für diese Reaktionen Wasser oder die für eine Esterspaltung üblichen organischen Lösungsmittel. Hierzu gehören bevorzugt Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol oder tert.-Butanol, oder Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Glykoldimethylether, oder andere Lösungsmittel wie Aceton, Dichlormethan, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Im Falle einer basischen Ester-Hydrolyse werden bevorzugt Gemische von Wasser mit Dioxan, Tetrahydrofuran, Methanol und/oder Ethanol, bei der Nitril-Hydrolyse bevorzugt Wasser und/oder n-Propanol eingesetzt. Im Falle der Umsetzung mit Trifluoressigsäure wird bevorzugt Dichlormethan und im Falle der Umsetzung mit Chlorwasserstoff bevorzugt Tetrahydrofuran, Diethylether, Dioxan oder Wasser verwendet.
Als Basen sind die üblichen anorganischen Basen geeignet. Hierzu gehören bevorzugt Alkali- oder Erdalkalihydroxide wie beispielsweise Natrium-, Lithium-, Kalium- oder Bariumhydroxid, oder Alkali- oder Erdalkalicarbonate wie Natrium-, Kalium- oder Calciumcarbonat. Besonders bevorzugt sind Natrium- oder Lithiumhydroxid.
Als Säuren eignen sich für die Esterspaltung im Allgemeinen Schwefelsäure, Chlorwasserstoff/Salzsäure, Bromwasserstoff/Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure oder Trifluormethansulfonsäure oder deren Gemische gegebenenfalls unter Zusatz von Wasser. Bevorzugt sind Chlorwasserstoff oder Trifluoressigsäure im Falle der tert.-Butylester und Salzsäure im Falle der Methylester.
Die Esterspaltung erfolgt im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis +100°C, bevorzugt bei +0°C bis +50°C. Die Nitril-Hydrolyse wird im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von +50°C bis +150°C, bevorzugt bei +80°C bis +120°C durchgeführt.
Die genannten Umsetzungen können bei normalem, bei erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z. B. von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man jeweils bei Normaldruck.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I), in welcher Z für eine Gruppe der Formel
können hergestellt werden, indem man Verbindungen der Formel (VII), in welcher Z¹ für Cyano steht, in einem inerten Lösungsmittel mit einem Alkali-Azid in Gegenwart von Ammoniumchlorid oder mit Trimethylsilylazid gegebenenfalls in Gegenwart eines Katalysators umsetzt.
Inerte Lösungsmittel für diese Umsetzung sind beispielsweise Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, N,N'-Dimethylpropylenharnstoff oder N-Methylpyrro lidon. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt wird Toluol verwendet.
Als Azid-Reagenz ist insbesondere Natriumazid in Gegenwart von Ammoniumchlorid oder Trimethylsilylazid geeignet. Letztere Reaktion kann vorteilhafterweise in Gegenwart eines Katalysators durchgeführt werden. Hierfür eignen sich insbesondere Verbindungen wie Di-n-butylzinnoxid, Trimethylaluminium oder Zinkbromid. Bevorzugt wird Trimethylsilylazid in Kombination mit Di-n-butylzinnoxid verwendet.
Die Reaktion wird im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von +50°C bis +150°C, bevorzugt bei +60°C bis +110°C durchgeführt. Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z. B. von 0.5 bis 5 bar). In der Regel arbeitet man bei Normaldruck.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I), in welcher Z für eine Gruppe der Formel
können hergestellt werden, indem man Verbindungen der Formel (VII), in welcher Z¹ für Methoxy- oder Ethoxycarbonyl [y = 0] steht, zunächst in einem inerten Lösungsmittel mit Hydrazin in Verbindungen der Formel (XIII)
in welcher A, M, R¹, R², R³ und m jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
überführt und dann in einem inerten Lösungsmittel mit Phosgen oder einem Phosgen-Äquivalent, wie beispielsweise N,N'-Carbonyldiimidazol, umsetzt.
Als inerte Lösungsmittel sind für den ersten Schritt dieser Reaktionsfolge insbesondere Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol oder tert.-Butanol, oder Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether geeignet. Ebenso ist es möglich, Gemische dieser Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt wird ein Gemisch aus Methanol und Tetrahydrofuran verwendet. Der zweite Reaktionsschritt wird vorzugsweise in einem Ether, insbesondere in Tetrahydrofuran durchgeführt. Die Umsetzungen erfolgen im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis +70°C unter Normaldruck.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I), in welcher L¹ für eine Gruppe der Formel *-L^1A-V-L^1B-** steht, worin L^1A, L^1B und V die oben angegebenen Bedeutungen haben, können alternativ auch dadurch hergestellt werden, dass man Verbindungen der Formel (II)
in welcher X¹, R³ und m die oben angegebenen Bedeutungen haben,
zunächst in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base mit einer Verbindung der Formel (XIV)
in welcher A, L^1A, V und R⁵ jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben
und
T für Wasserstoff oder eine temporäre O- bzw. N-Schutzgruppe steht,
zu Verbindungen der Formel (XV)
in welcher A, L^1A, T, V, R³, R⁵ und m jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
umsetzt, diese dann – nach Abspaltung einer gegebenenfalls vorhandenen Schutzgruppe T – in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base mit einer Verbindung der Formel (XVI)
in welcher L^1B und Z¹ die oben angegebenen Bedeutungen haben
und
X² für eine Abgangsgruppe wie beispielsweise Halogen, Mesylat, Tosylat oder Triflat steht,
oder im Falle, dass L^1B für -CH₂CH₂- steht, mit einer Verbindung der Formel (XVII)
in welcher Z¹ die oben angegebene Bedeutung hat,
in Verbindungen der Formel (IV-A)
in welcher A, L^1A, L^1B, V, Z¹, R³, R⁵ und m jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
überführt und anschließend entsprechend dem zuvor beschriebenen Verfahren weiter umsetzt (vgl. auch das nachfolgende Reaktionsschema 2).
In analoger Weise können die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I), in welcher L³ für eine Gruppe der Formel •-W-CH₂-•• oder •-W-CH₂-CH₂-•• steht, worin W die oben angegebene Bedeutung hat, auch dadurch hergestellt werden, dass man Verbindungen der Formel (II)
in welcher X¹, R³ und m die oben angegebenen Bedeutungen haben,
zunächst in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base mit einer Verbindung der Formel (XVIII)
in welcher A, L², Q und W jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben
und
T für Wasserstoff oder eine temporäre O- bzw. N-Schutzgruppe steht,
zu Verbindungen der Formel (XIX)
in welcher A, L², Q, T, W, R³ und m jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
umsetzt, diese dann – nach Abspaltung einer gegebenenfalls vorhandenen Schutzgruppe T – in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base mit einer Verbindung der Formel (XX) X³-(CH₂)_n-Z¹ (XX),in welcher Z¹ die oben angegebene Bedeutung hat,
n für die Zahl 1 oder 2 steht
und
X³ für eine Abgangsgruppe wie beispielsweise Halogen, Mesylat, Tosylat oder Triflat steht, oder im Falle, dass L³ für •-W-CH₂CH₂-•• steht, mit einer Verbindung der Formel (XVII)
in welcher Z¹ die oben angegebene Bedeutung hat,
in Verbindungen der Formel (IV-B)
in welcher A, L², Q, W, Z¹, R³, m und n jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
überführt und anschließend entsprechend dem zuvor beschriebenen Verfahren weiter umsetzt (vgl. auch das nachfolgende Reaktionsschema 2).
Für die Verfahrensschritte (II) + (XIV) → (XV), (XV) + (XVI) bzw. (XVII) → (IV-A), (II) + (XVIII) → (XIX) und (XIX) + (XX) bzw. (XVII) →(IV-B) finden die zuvor für die Umsetzung (II) + (III) → (IV) beschriebenen Reaktionsparameter wie Lösungsmittel, Basen und Reaktionstemperaturen in analoger Weise Anwendung.
Die Verbindungen der Formel (II) ihrerseits können beispielsweise dadurch hergestellt werden, dass man Phenacylbromide der Formel (XXI)
in welcher R³ und m die oben genannten Bedeutungen haben,
zunächst mit Malonsäuredinitril in Gegenwart einer Base, wie beispielsweise Diethylamin, in 2-Aminofuronitrile der Formel (XXII)
in welcher R³ und m die oben genannten Bedeutungen haben,
überführt, diese dann mit Formamid zu 4-Aminofuropyrimidinen der Formel (XXIII)
in welcher R³ und m die oben genannten Bedeutungen haben,
kondensiert, anschließend mit N-Bromsuccinimid zu Verbindungen der Formel (XXIV)
in welcher R³ und m die oben genannten Bedeutungen haben,
bromiert und nachfolgend mit Isoamylnitrit in Gegenwart einer Chlorid-Quelle wie Chlorwasserstoff oder Kupfer(II)chlorid zu Verbindungen der Formel (II-A)
in welcher R³ und m die oben genannten Bedeutungen haben,
umsetzt (siehe auch das nachfolgende Reaktionsschema 3).
Die Verbindungen der Formeln (III), (V), (VI), (VIII), (XI), (XII), (XIV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XX) und (XXI) sind kommerziell erhältlich oder literaturbekannt oder sie können in Analogie zu literaturbekannten Verfahren hergestellt werden.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann durch die folgenden Syntheseschemata beispielhaft veranschaulicht werden: Schema 1:
Schema 2:
Schema 3: Synthese von 5-Brom-4-chlor-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-Derivaten
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften und können zur Vorbeugung und Behandlung von Erkrankungen bei Menschen und Tieren verwendet werden. Bei den erfindungsgemäßen Verbindungen handelt es sich um chemisch und metabolisch stabile, nicht-prostanoide Aktivatoren des IP-Rezeptors, die die biologische Wirkung von PGI₂ nachahmen.
Sie eignen sich damit insbesondere zur Prophylaxe und/oder Behandlung von kardiovaskulären Erkrankungen wie beispielsweise der stabilen und instabilen Angina pectoris, des Bluthochdrucks und der Herzinsuffizienz, der pulmonalen Hypertonie, zur Prophylaxe und/oder Behandlung von thromboembolischen Erkrankungen und Ischämien wie Myokardinfarkt, Hirnschlag, transitorischen und ischämischen Attacken sowie Subarachnoidalblutungen, und zur Verhinderung von Restenosen wie beispielsweise nach Thrombolysetherapien, percutan-transluminalen Angioplastien (PTA), Koronarangioplastien (PTCA) und Bypass.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind insbesondere geeignet zur Behandlung und/oder Prophylaxe der pulmonalen Hypertonie (PH) einschließlich ihrer verschiedenen Ausprägungen. So eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen in besonderem Maße zur Behandlung und/oder Prophylaxe der pulmonalen arteriellen Hypertonie (PAH) und deren Unterformen, wie der idiopathischen, der familiär bedingten und der beispielsweise mit portaler Hypertonie, fibrotischen Erkrankungen, HIV-Infektion oder unsachgemäßen Medikamentationen oder Toxinen assoziierten pulmonalen arteriellen Hypertonie.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch für die Behandlung und/oder Prophylaxe von anderen Formen der pulmonalen Hypertonie verwendet werden. So können sie beispielsweise für die Behandlung und/oder Prophylaxe der pulmonalen Hypertonie bei linksatrialen oder linksventrikulären Erkrankungen sowie bei linksseitigen Herzklappenerkrankungen eingesetzt werden. Darüber hinaus sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe der pulmonalen Hypertonie bei chronisch-obstruktiver Lungenkrankheit, interstitieller Lungenkrankheit, Lungenfibrose, Schlafapnoe-Syndrom, Erkrankungen mit alveolärer Hypoventilation, Höhenkrankheit und pulmonalen Entwicklungsstörungen geeignet.
Weiterhin eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe der pulmonalen Hypertonie aufgrund chronischer thrombotischer und/oder embolischer Erkrankungen, wie beispielsweise Thromboembolie der proximalen Lungenarterien, Obstruktion der distalen Lungenarterien und Lungenembolie. Ferner können die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe der pulmonalen Hypertonie in Verbindung mit Sarkoidose, Histiozytosis X oder Lymphangioleiomyomatose sowie einer durch Gefäßkompression von außen (Lymphknoten, Tumor, fibrosierende Mediastinitis) bedingten pulmonalen Hypertonie verwendet werden.
Darüber hinaus können die erfindungsgemäßen Verbindungen auch zur Behandlung und/oder Prophylaxe von peripheren und kardialen Gefäßerkrankungen, von peripheren Verschlusskrankheiten (PAOD, PVD) sowie von peripheren Durchblutungsstörungen verwendet werden.
Ferner können die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von Arteriosklerose, Hepatitis, asthmatischen Erkrankungen, chronisch-obstruktiven Atemwegserkrankungen (COPD), Lungenödem, fibrosierenden Lungenerkrankungen wie idiopathische pulmonale Fibrose (IPF) und ARDS, entzündlichen vaskulären Erkrankungen wie Sklerodermie und Lupus erythematodes, von Nierenversagen, Arthritis und Osteoporose sowie zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Krebserkrankungen, insbesondere von metastasierenden Tumoren, eingesetzt werden.
Außerdem können die erfindungsgemäßen Verbindungen auch als Zusatz zum Konservierungsmedium eines Organtransplantates, wie z. B. bei Nieren, Lungen, Herz oder Inselzellen, verwendet werden.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen, unter Verwendung einer wirksamen Menge von mindestens einer der erfindungsgemäßen Verbindungen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können allein oder bei Bedarf in Kombination mit anderen Wirkstoffen eingesetzt werden. Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, enthaltend mindestens eine der erfindungsgemäßen Verbinungen und einen oder mehrere weitere Wirkstoffe, insbesondere zur Behandlung und/oder Prävention der zuvor genannten Erkrankungen. Als geeignete Kombinationswirkstoffe seien beispielhaft und vorzugsweise genannt:

• organische Nitrate und NO-Donatoren, wie beispielsweise Natriumnitroprussid, Nitroglycerin, Isosorbidmononitrat, Isosorbiddinitrat, Molsidomin oder SIN-1, sowie inhalatives NO;
• Verbindungen, die den Abbau von cyclischem Guanosinmonophosphat (cGMP) und/oder cyclischem Adenosinmonophosphat (CAMP) inhibieren, wie beispielsweise Inhibitoren der Phosphodiesterasen (PDE) 1, 2, 3, 4 und/oder 5, insbesondere PDE 5-Inhibitoren wie Sildenafil, Vardenafil und Tadalafil;
• NO-unabhängige, jedoch Häm-abhängige Stimulatoren der Guanylatcyclase, wie insbesondere die in WO 00/06568 , WO 00/06569 , WO 02/42301 und WO 03/095451 beschriebenen Verbindungen;
• NO- und Häm-unabhängige Aktivatoren der Guanylatcyclase, wie insbesondere die in WO 01/19355 , WO 01/19776 , WO 01/19778 , WO 01/19780 , WO 02/070462 und WO 02/070510 beschriebenen Verbindungen;
• Verbindungen, die die humane neutrophile Elastase (HNE) inhibieren, wie beispielsweise Sivelestat, DX-890 (Reltran), Elafin oder insbesondere die in WO 03/053930 , WO 2004/ 020410 , WO 2004/020412 , WO 2004/024700 , WO 2004/024701 , WO 2005/080372 , WO 2005/082863 und WO 2005/082864 beschriebenen Verbindungen;
• die Signaltransduktionskaskade inhibierende Verbindungen, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Kinase-Inhibitoren, insbesondere aus der Gruppe der Tyrosinkinase- und/oder Serin/Threoninkinase-Inhibitoren;
• Verbindungen, die die lösliche Epoxidhydrolase (sEH) inhibieren, wie beispielsweise N,N'-Dicyclohexylharnstoff, 12-(3-Adamantan-1-yl-ureido)-dodecansäure oder 1-Adamantan-1-yl-3-{5-[2-(2-ethoxyethoxy)ethoxy]pentyl}-harnstoff,
• den Energiestoffwechsel des Herzens beeinflussende Verbindungen, wie beispielhaft und vorzugsweise Etomoxir, Dichloracetat, Ranolazine oder Trimetazidine;
• Agonisten von VPAC-Rezeptoren, wie beispielhaft und vorzugsweise das Vasoaktive Intestinale Polypeptid (VIP);
• antithrombotisch wirkende Mittel, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Thrombozytenaggregationshemmer, der Antikoagulantien oder der profibrinolytischen Substanzen;
• den Blutdruck senkende Wirkstoffe, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Calcium-Antagonisten, Angiotensin AII-Antagonisten, ACE-Hemmer, Endothelin-Antagonisten, Renin-Inhibitoren, alpha-Rezeptoren-Blocker, beta-Rezeptoren-Blocker, Mineralocorticoid-Rezeptor-Antagonisten, Rho-Kinase-Inhibitoren sowie der Diuretika; und/oder
• den Fettstoffwechsel verändernde Wirkstoffe, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Thyroidrezeptor-Agonisten, Cholesterinsynthese-Inhibitoren wie beispielhaft und vorzugsweise HMG-CoA-Reduktase- oder Squalensynthese-Inhibitoren, der ACAT-Inhibitoren, CETP-Inhibitoren, MTP-Inhibitoren, PPAR-alpha-, PPAR-gamma- und/oder PPAR-delta-Agonisten, Cholesterin-Absorptionshemmer, Lipase-Inhibitoren, polymeren Gallensäureadsorber, Gallensäure-Reabsorptionshemmer und Lipoprotein(a)-Antagonisten.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Kinase-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Canertinib, Imatinib, Gefitinib, Erlotinib, Lapatinib, Lestaurtinib, Lonafarnib, Pegaptinib, Pelitinib, Semaxanib, Tandutinib, Tipifarnib, Vatalanib, Sorafenib, Sunitinib, Bortezomib, Lonidamin, Leflunomid, Fasudil oder Y-27632, verabreicht.
Unter antithrombotisch wirkenden Mittel werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der Thrombozytenaggregationshemmer, der Antikoagulantien oder der profibrinolytischen Substanzen verstanden.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Thrombozytenaggregationshemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise Aspirin, Clopidogrel, Ticlopidin oder Dipyridamol, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Thrombin-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Ximelagatran, Melagatran, Bivalirudin oder Clexane, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem GPIIb/IIIa-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Tirofiban oder Abciximab, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Faktor Xa-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Rivaroxaban, DU-176b, Fidexaban, Razaxaban, Fondaparinux, Idraparinux, PMD-3112, YM-150, KFA-1982, EMD-503982, MCM-17, MLN-1021, DX 9065a, DPC 906, JTV 803, SSR-126512 oder SSR-128428, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit Heparin oder einem low molecular weight (LMW)-Heparin-Derivat verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Vitamin K-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Coumarin, verabreicht.
Unter den Blutdruck senkenden Mitteln werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der Calcium-Antagonisten, Angiotensin AII-Antagonisten, ACE-Hemmer, Endothelin-Antagonisten, Renin-Inhibitoren, alpha-Rezeptoren-Blocker, beta-Rezeptoren-Blocker, Mineralocorticoid-Rezeptor-Antagonisten, Rho-Kinase-Inhibitoren sowie der Diuretika verstanden.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Calcium-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Nifedipin, Amlodipin, Verapamil oder Diltiazem, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem alpha-1-Rezeptoren-Blocker, wie beispielhaft und vorzugsweise Prazosin, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem beta-Rezeptoren-Blocker, wie beispielhaft und vorzugsweise Propranolol, Atenolol, Timolol, Pindolol, Alprenolol, Oxprenolol, Penbutolol, Bupranolol, Metipranolol, Nadolol, Mepindolol, Carazalol, Sotalol, Metoprolol, Betaxolol, Celiprolol, Bisoprolol, Carteolol, Esmolol, Labetalol, Carvedilol, Adaprolol, Landiolol, Nebivolol, Epanolol oder Bucindolol, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Angiotensin AII-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Losartan, Candesartan, Valsartan, Telmisartan oder Embursatan, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem ACE-Hemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise Enalapril, Captopril, Lisinopril, Ramipril, Delapril, Fosinopril, Quinopril, Perindopril oder Trandopril, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Endothelin-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Bosentan, Darusentan, Ambrisentan oder Sitaxsentan, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Renin-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Aliskiren, SPP-600 oder SPP-800, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Mineralocorticoid-Rezeptor-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Spironolacton oder Eplerenon, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Rho-Kinase-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Fasudil, Y-27632, SLx-2119, BF-66851, BF-66852, BF-66853, KI-23095, SB-772077, GSK-269962A oder BA-1049, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Diuretikum, wie beispielhaft und vorzugsweise Furosemid, verabreicht.
Unter den Fettstoffwechsel verändernden Mitteln werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der CETP-Inhibitoren, Thyroidrezeptor-Agonisten, Cholesterinsynthese-Inhibitoren wie HMG-CoA-Reduktase- oder Squalensynthese-Inhibitoren, der ACAT-Inhibitoren, MTP-Inhibitoren, PPAR-alpha-, PPAR-gamma- und/oder PPAR-delta-Agonisten, Cholesterin-Absorptionshemmer, polymeren Gallensäureadsorber, Gallensäure-Reabsorptionshemmer, Lipase-Inhibitoren sowie der Lipoprotein(a)-Antagonisten verstanden.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem CETP-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Torcetrapib (CP-529 414), JJT-705 oder CETP-vaccine (Avant), verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Thyroidrezeptor-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise D-Thyroxin, 3,5,3'-Triiodothyronin (T3), CGS 23425 oder Axitirome (CGS 26214), verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor aus der Klasse der Statine, wie beispielhaft und vorzugsweise Lovastatin, Simvastatin, Pravastatin, Fluvastatin, Atorvastatin, Rosuvastatin, Cerivastatin oder Pitavastatin, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Squalensynthese-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise BMS-188494 oder TAK-475, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem ACAT-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Avasimibe, Melinamide, Pactimibe, Eflucimibe oder SMP-797, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem MTP-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Implitapide, BMS-201038, R-103757 oder JTT-130, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem PPAR-gamma-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Pioglitazone oder Rosiglitazone, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem PPAR-delta-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise GW 501516 oder BAY 68-5042, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Cholesterin-Absorptionshemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise Ezetimibe, Tiqueside oder Pamaqueside, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Lipase-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Orlistat, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem polymeren Gallensäureadsorber, wie beispielhaft und vorzugsweise Cholestyramin, Colestipol, Colesolvam, CholestaGel oder Colestimid, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Gallensäure-Reabsorptionshemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise ASBT(= IBAT)-Inhibitoren wie z. B. AZD-7806, S-8921, AK-105, BARI-1741, SC-435 oder SC-635, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Lipoprotein(a)-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Gemcabene calcium (CI-1027) oder Nicotinsäure, verabreicht.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, die mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung, üblicherweise zusammen mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen enthalten, sowie deren Verwendung zu den zuvor genannten Zwecken.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können systemisch und/oder lokal wirken. Zu diesem Zweck können sie auf geeignete Weise appliziert werden, wie z. B. oral, parenteral, pulmonal, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, otisch oder als Implantat bzw. Stent.
Für diese Applikationswege können die erfindungsgemäßen Verbindungen in geeigneten Applikationsformen verabreicht werden.
Für die orale Applikation eignen sich nach dem Stand der Technik funktionierende, die erfindungsgemäßen Verbindungen schnell und/oder modifiziert abgebende Applikationsformen, die die erfindungsgemäßen Verbindungen in kristalliner und/oder amorphisierter und/oder gelöster Form enthalten, wie z. B. Tabletten (nicht-überzogene oder überzogene Tabletten, beispielsweise mit magensaftresistenten oder sich verzögert auflösenden oder unlöslichen Überzügen, die die Freisetzung der erfindungsgemäßen Verbindung kontrollieren), in der Mundhöhle schnell zerfallende Tabletten oder Filme/Oblaten, Filme/Lyophylisate, Kapseln (beispielsweise Hart- oder Weichgelatinekapseln), Dragees, Granulate, Pellets, Pulver, Emulsionen, Suspensionen, Aerosole oder Lösungen.
Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resorptionsschrittes geschehen (z. B. intravenös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resorption (z. B. intramuskulär, subcutan, intracutan, percutan oder intraperitoneal). Für die paren terale Applikation eignen sich als Applikationsformen u. a. Injektion- und Infusionszubereitungen in Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Lyophilisaten oder sterilen Pulvern.
Für die sonstigen Applikationswege eignen sich z. B. Inhalationsarzneiformen (u. a. Pulverinhalatoren, Nebulizer), Nasentropfen, -lösungen oder -sprays, lingual, sublingual oder buccal zu applizierende Tabletten, Filme/Oblaten oder Kapseln, Suppositorien, Ohren- oder Augenpräparationen, Vaginalkapseln, wäßrige Suspensionen (Lotionen, Schüttelmixturen), lipophile Suspensionen, Salben, Cremes, transdermale therapeutische Systeme (z. B. Pflaster), Milch, Pasten, Schäume, Streupuder, Implantate oder Stents.
Bevorzugt sind die orale oder parenterale Applikation, insbesondere die orale und die intravenöse Applikation.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in die angeführten Applikationsformen überführt werden. Dies kann in an sich bekannter Weise durch Mischen mit inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen geschehen. Zu diesen Hilfsstoffen zählen u. a. Trägerstoffe (beispielsweise mikrokristalline Cellulose, Lactose, Mannitol), Lösungsmittel (z. B. flüssige Polyethylenglycole), Emulgatoren und Dispergier- oder Netzmittel (beispielsweise Natriumdodecylsulfat, Polyoxysorbitanoleat), Bindemittel (beispielsweise Polyvinylpyrrolidon), synthetische und natürliche Polymere (beispielsweise Albumin), Stabilisatoren (z. B. Antioxidantien wie beispielsweise Ascorbinsäure), Farbstoffe (z. B. anorganische Pigmente wie beispielsweise Eisenoxide) und Geschmacks- und/oder Geruchskorrigentien.
Im Allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei parenteraler Applikation Mengen von etwa 0.001 bis 1 mg/kg, vorzugsweise etwa 0.01 bis 0.5 mg/kg Körpergewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen. Bei oraler Applikation beträgt die Dosierung etwa 0.01 bis 100 mg/kg, vorzugsweise etwa 0.01 bis 20 mg/kg und ganz besonders bevorzugt 0.1 bis 10 mg/kg Körpergewicht.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von Körpergewicht, Applikationsweg, individuellem Verhalten gegenüber dem Wirkstoff, Art der Zubereitung und Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Applikation erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muss. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.
Die nachfolgenden Ausführungsbeispiele erläutern die Erfindung. Die Erfindung ist nicht auf die Beispiele beschränkt.
Die Prozentangaben in den folgenden Tests und Beispielen sind, sofern nicht anders angegeben, Gewichtsprozente; Teile sind Gewichtsteile. Lösungsmittelverhältnisse, Verdünnungsverhältnisse und Konzentrationsangaben von flüssig/flüssig-Lösungen beziehen sich jeweils auf das Volumen.
A. Beispiele
Abkürzungen:

abs.

absolut

Ac

Acetyl

Ac₂O

Acetanhydrid

aq.

wässrig, wässrige Lösung

c

Konzentration

DC

Dünnschichtchromatographie

DCI

direkte chemische Ionisation (bei MS)

DIBAH

Diisobutylaluminiumhydrid

DMF

N,N-Dimethylformamid

DMSO

Dimethylsulfoxid

d.

Th. der Theorie (bei Ausbeute)

ee

Enantiomerenüberschuss

EI

Elektronenstoß-Ionisation (bei MS)

eq

Äquivalent(e)

ESI

Elektrospray-Ionisation (bei MS)

Fp.

Schmelzpunkt

GC-MS

Gaschromatographie-gekoppelte Massenspektrometrie

ges.

gesättigt

h

Stunde(n)

HATU

O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N,N'-tetramethyluronium hexafluorophosphat

HPLC

Hochdruckflüssigchromatographie

kat.

katalytisch

konz.

konzentriert

LC-MS

Flüssigchromatographie-gekoppelte Massenspektrometrie

Me

Methyl

min

Minute(n)

MS

Massenspektrometrie

NBS

N-Bromsuccinimid

NMR

Kernresonanzspektrometrie

rac.

racemisch

RP

reverse Phase (Umkehrphase, bei HPLC)

RT

Raumtemperatur

R_t

Retentionszeit (bei HPLC)

TFA

Trifluoressigsäure

THF

Tetrahydrofivan

HPLC-, LC-MS- und GC-MS-Methoden:
Methode 1 (HPLC):

Instrument: HP 1100 mit DAD-Detektion; Säule: Kromasil 100 RP-18, 60 mm × 2.1 mm, 3.5 μm; Eluent A: 5 ml HClO₄ (70%-ig)/Liter Wasser, Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0 min 2% B → 0.5 min 2% B → 4.5 min 90% B → 6.5 min 90% B → 6.7 min 2% B → 7.5 min 2% B; Fluss: 0.75 ml/min; Säulentemperatur: 30°C; UV-Detektion: 210 nm.

Methode 2 (LC-MS):

Instrument: Micromass Plattform LCZ mit HPLC Agilent Serie 1100; Säule: Thermo Hypersil GOLD 3 μ 20 mm × 4 mm; Eluent A: 1 l Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 l Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 100% A → 0.2 min 100% A → 2.9 min 30% A → 3.1 min 10% A → 5.5 min 10% A; Ofen: 50°C; Fluss: 0.8 ml/min; UV-Detektion: 210 nm.

Methode 3 (LC-MS):

Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: Waters Alliance 2795; Säule: Phenomenex Synergi 2 μ Hydro-RP Mercury 20 mm × 4 mm; Eluent A: 1 l Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 l Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A → 2.5 min 30% A → 3.0 min 5% A → 4.5 min 5% A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min → 2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 ml/min; Ofen: 50°C; UV-Detektion: 210 nm.

Methode 4 (LC-MS):

Gerätetyp MS: Waters ZQ; Gerätetyp HPLC: Waters Alliance 2795; Säule: Phenomenex Onyx Monolithic C18, 100 mm × 3 mm; Eluent A: 1 l Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 l Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A → 2 min 65% A → 4.5 min 5% A → 6 min 5% A; Fluss: 2 ml/min; Ofen: 40°C; UV-Detektion: 210 nm.

Methode 5 (LC-MS):

Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: HP 1100 Series; UV DAD; Säule: Phenomenex Gemini 3 μ 30 mm × 3.00 mm; Eluent A: 1 l Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 l Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A → 2.5 min 30% A → 3.0 min 5% A → 4.5 min 5% A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min → 2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 ml/min; Ofen: 50°C; UV-Detektion: 210 nm.

Methode 6 (GC-MS):

Instrument: Micromass GCT, GC 6890; Säule: Restek RTX-35, 15 m × 200 μm × 0.33 μm; konstanter Fluss mit Helium: 0.88 ml/min; Ofen: 70°C; Inlet: 250°C; Gradient: 70°C, 30°C/min → 310°C (3 min halten).

Methode 7 (LC-MS):

Instrument: Micromass Quattro LCZ mit HPLC Agilent Serie 1100; Säule: Phenomenex Onyx Monolithic C18, 100 mm × 3 mm; Eluent A: 1 l Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 l Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A → 2 min 65% A → 4.5 min 5% A → 6 min 5% A; Fluss: 2 ml/min; Ofen: 40°C; UV-Detektion: 208–400 nm.

Methode 8 (LC-MS):

Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: Waters Alliance 2795; Säule: Phenomenex Synergi 2.5 μ MAX-RP 100A Mercury, 20 mm × 4 mm; Eluent A: 1 l Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 l Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A → 0.1 min 90% A → 3.0 min 5% A → 4.0 min 5% A → 4.01 min 90% A; Fluss: 2 ml/min; Ofen: 50°C; UV-Detektion: 210 nm.

Methode 9 (LC-MS):

Instrument: Micromass Quattro LCZ mit HPLC Agilent Serie 1100; Säule: Phenomenex Synergi 2.5 μ MAX-RP 100A Mercury, 20 mm × 4 mm; Eluent A: 1 l Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 l Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A → 0.1 min 90% A → 3.0 min 5% A → 4.0 min 5% A → 4.1 min 90% A; Fluss: 2 ml/min; Ofen: 50°C; UV-Detektion: 208–400 nm.

Ausgangsverbindungen und Intermediate:
Beispiel 1A
2-Amino-5-phenyl-3-furonitril
Zu einer Mischung von 60.0 g (301 mmol) Bromacetophenon und 25.89 g (391.86 mmol) Malonsäuredinitril in 130 ml DMF werden bei RT 68.6 ml (663 mmol) Diethylamin getropft (Kühlung erforderlich, um die Temperatur zu halten). Gegen Ende der Zugabe wird die Kühlung entfernt, die Mischung 1 h bei RT gerührt und dann auf 385 ml Wasser gegeben. Es wird mit weiteren 125 ml Wasser verdünnt und 20 min bei RT gerührt. Man saugt den ausgefallenen Feststoff ab, wäscht zweimal mit je 125 ml Wasser, saugt trocken und wäscht mit Petrolether. Der Rückstand wird im Hochvakuum getrocknet. Es werden 33.3 g (50.1% d. Th.) der Zielverbindung als Kristalle erhalten.
HPLC (Methode 1): R_t = 4.27 min
MS (DCI): m/z = 202 (M+NH₄)⁺, 185 (M+H)⁺
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 7.51-7.45 (m, 2H), 7.39-7.32 (m, 3H), 6.54 (s, 1H), 4.89 (br. s, 1H).
Beispiel 2A
6-Phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-amin
110 g (597 mmol) 2-Amino-5-phenyl-3-furonitril werden in 355 ml (9 mol) Formamid suspendiert und 1.5 h lang erhitzt (Badtemperatur ca. 210°C). Die Mischung wird danach auf RT abgekühlt und in Wasser eingerührt. Der ausgefallene Feststoff wird abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Das noch feuchte Produkt wird in Dichlormethan verrührt, erneut abgesaugt und im Vakuum getrocknet. Erhalten werden 106 g (80% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 2): R_t = 3.1 min.; m/z = 212 (M+H)⁺
HPLC (Methode 1): R_t = 3.63 min.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 8.20 (s, 1H), 7.8 (d, 2H), 7.55-7.32 (m, 6H).
Beispiel 3A
5-Brom-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-amin
80 g (378.7 mmol) 6-Phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-amin werden in 770 ml Tetrachlorkohlenstoff auf 60°C erhitzt. 84.3 g (473.4 mmol) N-Bromsuccinimid werden hinzugefügt, und die Mischung wird über Nacht unter Rückfluss gerührt. Nach dem Abkühlen wird abfiltriert, der Filterkuchen nacheinander mit Dichlormethan und Acetonitril verrührt und erneut abfiltriert. Der Filterkuchen wird dann im Vakuum getrocknet. Man erhält 86 g des Zielprodukts (78.2% d. Th.).
MS (DCI): m/z = 290/292 (M+H)⁺
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 8.28 (s, 1H), 8.03 (d, 2H), 7.60-7.50 (m, 5H).
Beispiel 4A
5-Brom-4-chlor-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin
54 g (186 mmol) 5-Brom-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-amin werden in 135 ml Chloroform vorgelegt, mit 70 ml 4 N Chlorwasserstoff in Dioxan (280 mmol) versetzt und auf Rückfluss erhitzt. Tropfenweise werden unter Gasentwicklung 50 ml (372 mmol) Isoamylnitrit zugegeben. Nach Ende der Zugabe wird 3 h bei Rückfluss gerührt, bevor die abgekühlte Reaktionsmischung in Wasser gegeben und mit Dichlormethan extrahiert wird. Die organische Phase wird mit ges. Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt.
Das Rohprodukt wird durch Chromatographie an Silicagel (Eluent: Dichlormethan) gereinigt. Das Produkt wird zur weiteren Reinigung in Methanol verrührt, abgesaugt und im Hochvakuum getrocknet. Erhalten werden 32 g des Zielprodukts (55.5% d. Th.).
LC-MS (Methode 3): R_t = 2.54 min.; m/z = 309/310 (M+H)⁺
HPLC (Methode 1): R_t = 5.08 min.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 8.79 (s, 1H), 8.23-8.20 (m, 2H), 7.58-7.51 (m, 3H).
Beispiel 5A
(2E,6R)-6-Hydroxyhept-2-ensäure-tert.-butylester
Lösung A: 10.71 g (267.7 mmol) 60%-iges Natriumhydrid werden in 150 ml abs. THF suspendiert und tropfenweise unter Kühlung mit 43.3 ml (276.7 mmol) P,P-Dimethylphosphonoessigsäure-tert.-butylester versetzt. Die Mischung wird bei RT gerührt, wobei nach ca. 30 min eine Lösung entsteht.
Zu einer auf –78°C gekühlten Lösung von 17.87 g (178.5 mmol) (R)-γ-Valerolacton [(5R)-5-methyldihydrofuran-2(3H)-on] in 200 ml abs. THF werden 187.4 ml (187.4 mmol) einer 1 M Lösung von DIBAH in THF getropft. Die Lösung wird 1 h bei –78°C nachgerührt und dann die oben hergestellte Lösung A zugegeben. Nach Ende der Zugabe wird die Mischung langsam auf RT erwärmt und über Nacht bei RT gerührt. Man gibt die Reaktionsmischung zu 300 ml Ethylacetat und rührt mit 50 ml konzentrierter Kalium-Natrium-Tartratlösung aus. Nach Phasentrennung wird die wässrige Phase mit Ethylacetat re-extrahiert. Man vereinigt die organischen Phasen, wäscht mit ges. Natriumchlorid-Lösung, trocknet über Magnesiumsulfat und konzentriert im Vakuum. Der Rückstand wird mittels Chromatographie an Silicagel gereinigt (Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 5:1). Erhalten werden 32.2 g (90.1% d. Th.) des Zielprodukts, welches geringe Mengen des cis-Isomeren enthält.
MS (DCI): m/z = 218 (M+NH₄)⁺
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 6.70 (dt, 1H), 5.73 (d, 1H), 4.44 (d, 1H), 3.58 (m, 1H), 2.28-2.13 (m, 2H), 1.47-1.40 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.04 (d, 3H).
Beispiel 6A
(–)-6-Hydroxyheptansäure-tert.-butylester
32.2 g (160.8 mmol) (2E,6R)-6-Hydroxyhept-2-ensäure-tert.-butylester werden in 200 ml Ethanol gelöst und mit 1.7 g 10% Palladium auf Kohle versetzt. Die Mischung wird bei RT unter einer Wasserstoffatmosphäre (Normaldruck) 2 h lang gerührt und dann über Celite abfiltriert. Das Filtrat wird im Vakuum eingeengt. Aus dem Rückstand erhält man nach Chromatographie an Silicagel (Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 10:1 → 6:1) 15.66 g des Zielprodukts (48.1% d. Th.).
MS (DCI): m/z = 220 (M+NH₄)⁺
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 3.85-3.75 (m, 1H), 2.22 (t, 2H), 1.68-1.54 (m, 2H), 1.53-1.30 (m, 4H), 1.45 (s, 9H), 1.18 (d, 3H).
[α]_D ²⁰ = –21°, c = 0.118, Chloroform.
Beispiel 7A
(6R)-6-[(5-Brom-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl)oxy]heptansäure-tert.-butylester
10.0 g (32.30 mmol) 5-Brom-4-chlor-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin und 10.8 g (53.30 mmol) (–)-6-Hydroxyheptansäure-tert.-butylester werden in 20 ml DMF vorgelegt und bei 0°C mit 2.1 g (53.30 mmol) 60%-igem Natriumhydrid versetzt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch auf RT erwärmt und 45 min bei dieser Temperatur nachgerührt. Die Reaktionsmischung wird dann mit Wasser versetzt und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert. Man chromatographiert den Rückstand über Kieselgel mit einem Gradienten aus Cyclohexan und Essigsäureethylester (20:1 → 10:1). Erhalten werden 6.8 g des Zielprodukts (44% d. Th.).
LC-MS (Methode 4): R_t = 4.87 min; m/z = 475 (M+H)⁺
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 8.60 (s, 1H), 8.06 (d, 2H), 7.64-7.50 (m, 3H), 5.48 (m, 1H), 2.18 (t, 2H), 1.76 (m, 2H), 1.61-1.28 (m, 7H), 1.33 (s, 9H).
[α]_D ²⁰ = –56°, c = 0.450, Chloroform.
Beispiel 84
(6R)-6-[(6-Phenyl-5-vinylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl)oxy]heptansäure-tert.-butylester
Unter Argon-Atmosphäre werden 3.0 g (6.31 mmol) (6R)-6-[(5-Brom-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl)oxy]heptansäure-tert.-butylester in 20 ml THF gelöst und mit 6.3 ml 2 N wässriger Natriumcarbonat-Lösung versetzt. Nach Zugabe von 1.458 g (9.47 mmol) 2-Vinylboronsäurepinacolester und 0.443 g (0.63 mmol) Bis(triphenylphosphin)palladium(II)chlorid wird die Mischung über Nacht unter Rückfluss gerührt. Nach Abkühlen wird die Reaktionsmischung über Celite filtriert, das Filtrat eingeengt und der Rückstand im Hochvakuum getrocknet. Das Rohprodukt wird durch Chromatographie an Silicagel gereinigt (Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 10:1 → 8:1). Erhalten werden 2.08 g des Zielprodukts (70.8% d. Th.).
LC-MS (Methode 5): R_t = 3.58 min; m/z = 423 (M+H)⁺
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 8.61 (s, 1H), 7.37 (d, 2H), 7.60-7.50 (m, 3H), 6.39 (dd, 1H), 6.28 (dd, 1H), 5.59 (dd, 1H), 5.52 (m, 1H), 2.19 (t, 2H), 1.85-1.69 (m, 2H), 1.58-1.48 (m, 2H), 1.45-1.37 (m, 2H), 1.39 (d, 3H), 1.32 (s, 9H).
[α]_D ²⁰ = –47.4°, c = 0.330, Chloroform.
Beispiel 94
(6R)-6-[(5-Formyl-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl)oxy]heptansäure-tert.-butylester
1.55 g (3.55 mmol) (6R)-6-[(6-Phenyl-5-vinylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl)oxy]heptansäure-tert.-butylester werden in 17.3 ml Methanol und 17.3 ml Dichlormethan gelöst und auf –78°C gekühlt. Ozon-Gas wird im Ozonisator erzeugt und im Sauerstoff-Strom ca. 10 min lang durch die Reaktionsmischung geleitet, wobei diese sich grün-blau färbt. Nach Abschalten des Ozonisators wird der Überschuss Ozon durch den Gasstrom aus der Reaktionslösung ausgetrieben. Anschließend wird die noch kalte, hell-grüne Reaktionsmischung mit 8 ml Dimethylsulfid versetzt und langsam auf RT erwärmt. Danach wird eingeengt und der Rückstand im Hochvakuum getrocknet. Das Rohprodukt wird durch Chromatographie an Silicagel gereinigt (Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 10:1). Es werden 0.81 g des Zielprodukts erhalten (53.1% d. Th.).
LC-MS (Methode 5): R_t = 3.31 min; m/z = 425 (M+H)⁺
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 10.32 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.65 (d, 2H), 7.68-7.60 (m, 3H), 5.52 (m, 1H), 2.19 (t, 2H), 1.89-1.70 (m, 2H), 1.58-1.50 (m, 2H), 1.48-1.38 (m, 2H), 1.42 (d, 3H), 1.35 (s, 9H).
[α]_D ²⁰ = –52°, c = 0.460, Chloroform.
Beispiel 10A
N-Ethyl-2-methylacrylamid
0.50 g (5.8 mmol) Methacrylsäure werden in 4 ml DMF gelöst, auf 0°C gekühlt und mit 4.42 g (11.62 mmol) HATU versetzt. Die Mischung wird 10 min bei 0°C nachgerührt, bevor 2.0 ml (11.62 mmol) N,N-Diisopropylethylamin und 8.7 ml (17.4 mmol) einer 2 M Lösung von Ethylamin in Methanol zugegeben werden. Die Reaktionsmischung wird auf RT erwärmt und über Nacht gerührt. Danach wird mit Ethylacetat verdünnt und mit Wasser und ges. Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und der Rückstand im Hochvakuum getrocknet. Das Rohprodukt wird durch Chromatographie an Silicagel gereinigt (Laufmittel: Dichlormethan/Methanol 100:1). Um noch vorhandene Reste von DMF und N,N-Diisopropylethylamin zu entfernen, wird das erhaltene Produkt in Ethylacetat aufgenommen und dreimal mit ges. Ammoniumchlorid-Lösung gewaschen. Die organische Phase wird dann über Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum eingeengt und der Rückstand gründlich im Hochvakuum getrocknet. Erhalten werden 0.91 g des Zielprodukts (ca. 65% Reinheit, 90.7% d. Th.).
GC-MS (Methode 6): R_t = 2.59 min; m/z = 113 (M⁺).
Beispiel 11A
N-Propyl-2-methylacrylamid
Die Titelverbindung wird auf analoge Weise nach der Vorschrift von Beispiel 10A hergestellt. GC-MS (Methode 6): R_t = 3.01 min; m/z = 127 (M⁺).
Ausführungsbeispiele:
Beispiel 1
(6R)-6-({5-[(1E)-Pent-1-en-1-yl]-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl}oxy)heptansäure-tert.-butylester
Unter Argon-Atmosphäre werden 100 mg (0.21 mmol) (6R)-6-[(5-Brom-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl)oxy]heptansäure-tert.-butylester in 2.0 ml THF gelöst und nacheinander mit 1.05 ml 2 N wässriger Natriumcarbonat-Lösung, 53.9 mg (0.47 mmol) 1-Pentenylboronsäure und 14.8 mg (0.021 mmol) Bis(triphenylphosphin)palladium(II)chlorid versetzt. Die Mischung wird über Nacht unter Rückfluss gerührt und dann nach Abkühlen über Celite filtriert. Das Filtrat wird eingeengt und der Rückstand an Silicagel chromatographisch gereinigt (Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 10:1). Erhalten werden 73.9 mg des Zielprodukts (75.0% d. Th.).
LC-MS (Methode 4): R_t = 5.22 min; m/z = 465 (M+H)⁺
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 8.57 (s, 1H), 7.78 (d, 2H), 7.60-7.48 (m, 3H), 6.69 (dt, 1H), 6.53 (d, 1H), 5.53 (m, 1H), 2.25 (q, 2H), 2.19 (t, 2H), 1.79-1.65 (m, 3H), 1.55-1.45 (m, 3H), 1.39 (d, 3H), 1.35 (s, 9H), 0.96 (t, 3H).
[α]_D ²⁰ = –49°, c = 0.225, Chloroform.
Beispiel 2
(6R)-6-({5-[(1E)-3-Oxopent-1-en-1-yl]-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl}oxy)heptansäure-tert.-butylester
53.9 mg (0.259 mmol) (2-Oxobutan)-phosphonsäurediethylester werden in 4.0 ml THF gelöst, auf 0°C gekühlt und mit 10.3 mg (0.259 mmol, 60%-ig) Natriumhydrid versetzt. Die Mischung wird 5 min gerührt, bevor 100 mg (0.236 mmol) (6R)-6-[(5-Formyl-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl)oxy]heptansäure-tert.-butylester hinzugefügt werden. Nach Erwärmen auf RT wird die Reaktionsmischung über Nacht weiter gerührt. Danach wird Wasser hinzugegeben und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird mit ges. Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wird mittels präparativer RP-HPLC gereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser-Gradient). Erhalten werden 81.2 mg des Zielprodukts (72% d. Th.).
LC-MS (Methode 5): R₁ = 3.44 min; m/z = 479 (M+H)⁺
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 8.68 (s, 1H), 7.78 (d, 2H), 7.70-7.58 (m, 3H), 7.43 (d, 2H), 5.07 (m, 1H), 2.75-2.67 (m, 2H), 2.19 (t, 2H), 1.90-1.75 (m, 2H), 1.57-1.50 (m, 2H), 1.44 (d, 3H), 1.35 (s, 9H), 1.05 (t, 3H).
[α]_D ²⁰ = –61°, c = 0.11, Chloroform.
Beispiel 3
(6R)-6-({5-[(1E)-3-(Ethoxy)-3-oxoprop-1-en-1-yl]-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl}oxy)heptansäure-tert.-butylester
29.1 mg (0.13 mmol) Phosphonoessigsäure-triethylester werden in 2.0 ml THF gelöst, auf 0°C gekühlt und mit 5.2 mg (0.13 mmol, 60%-ig) Natriumhydrid versetzt. Die Mischung wird 5 min gerührt, bevor 50 mg (0.118 mmol) (6R)-6-[(5-Formyl-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl)oxy]heptansäure-tert.-butylester hinzugefügt werden. Nach Erwärmen auf RT wird die Reaktionsmischung über Nacht weiter gerührt. Danach wird Wasser hinzugegeben und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird mit ges. Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wird mittels präparativer RP-HPLC gereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser-Gradient). Erhalten werden 35.0 mg des Zielprodukts (60.1% d. Th.).
LC-MS (Methode 7): R_t = 4.99 min; m/z = 495 (M+H)⁺
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 8.67 (s, 1H), 7.78-7.61 (m, 6H), 7.16 (d, 1H), 5.50 (m, 1H), 4.23-4.17 (m, 2H), 2.18 (t, 2H), 1.86-1.75 (m, 2H), 1.60-1.51 (m, 2H), 1.41 (d, 3H), 1.34 (s, 9H), 1.26 (t, 3H).
[α]_D ²⁰ = –56°, c = 0.225, Chloroform.
Beispiel 4
(6R)-6-({5-[(1E)-3-(Allyloxy)-3-oxoprop-1-en-1-yl]-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl}oxy)heptansäure-tert.-butylester
122.4 mg (0.518 mmol) Diethyl-phosphonoessigsäureallylester werden in 8.0 ml THF gelöst, auf 0°C gekühlt und mit 20.3 mg (0.518 mmol, 60%-ig) Natriumhydrid versetzt. Die Mischung wird 5 min gerührt, bevor 200 mg (0.471 mmol) (6R)-6-[(5-Formyl-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl)oxy]heptansäure-tert.-butylester hinzugefügt werden. Nach Erwärmen auf RT wird die Reaktionsmischung über Nacht weiter gerührt. Danach wird Wasser hinzugegeben und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird mit ges. Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wird mittels präparativer RP-HPLC gerei nigt (Eluent: Acetonitril/Wasser-Gradient). Erhalten werden 225.1 mg des Zielprodukts (94.3% d. Th.).
LC-MS (Methode 5): R_t = 3.53 min; m/z = 507 (M+H)⁺
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 8.67 (s, 1H), 7.78-7.61 (m, 6H), 7.20 (d, 1H), 6.40-5.95 (m, 1H), 5.52 (m, 1H), 5.35 (dd, 1H), 5.27 (dd, 1H), 4.69 (d, 2H), 2.18 (t, 2H), 1.85-1.75 (m, 2H), 1.59-1.50 (m, 2H), 1.48-1.36 (m + t, zus. 5H), 1.33 (s, 9H).
[α]_D ²⁰ = –56°, c = 0.100, Chloroform.
Beispiel 5
(2E)-3-(4-{[(1R)-6-tert.-Butoxy-1-methyl-6-oxohexyl]oxy}-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-5-yl)acrylsäure
220.0 mg (0.46 mmol) (6R)-6-({5-[(1)-3-(Allyloxy)-3-oxoprop-1-en-1-yl]-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl}oxy)heptansäure-tert.-butylester und 57 μl (0.643 mmol) Morpholin werden unter Argon in 7.0 ml THF gelöst und mit 5.0 mg (0.004 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) versetzt. Die Reaktionsmischung wird 3 h bei RT gerührt und dann über Celite filtriert. Der Filter-Rückstand wird mit Dichlormethan nachgewaschen, und die vereinigten Filtrate werden mit Wasser und ges. Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird durch präparative RP-HPLC gereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser-Gradient). Erhalten werden 182 mg des Zielprodukts (85.0% d. Th.).
LC-MS (Methode 8): R_t = 2.51 min; m/z = 467 (M+H)⁺
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 12.55 (br. s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.75 (d, 2H), 7.69-7.57 (m, 4H), 7.05 (d, 1H), 5.54 (m, 1H), 2.18 (t, 2H), 1.88-1.72 (m, 2H), 1.55-1.50 (m, 2H), 1.45-1.37 (m + t, zus. 5H), 1.33 (s, 9H).
[α]_D ²⁰ = –49°, c = 0.175, Chloroform.
Beispiel 6
(6R)-6-({5-[(1E)-3-Ethoxy-2-methyl-3-oxoprop-1-en-1-yl]-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl}oxy)heptansäure-tert.-butylester
Unter Argon-Atmosphäre werden 100 mg (0.21 mmol) (6R)-6-[(5-Brom-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl)oxy]heptansäure-tert.-butylester, 0.13 ml (1.052 mmol) Methacrylsäureethylester, 13.6 mg (0.042 mmol) Tetra-n-butylammoniumbromid, 0.55 ml (3.16 mmol) N,N-Diisopropylethylamin sowie 6.6 mg (0.008 mmol) Dichlorbis(tri-o-tolylphosphin)palladium(II) in 3.0 ml DMF vermischt und über Nacht auf 110°C erhitzt. Nach Abkühlen auf RT wird die Reaktionsmischung mit Ethylacetat verdünnt, mit Wasser und ges. Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird im Hochvakuum getrocknet und das Rohprodukt durch präparative RP-HPLC gereinigt (Eluent: Wasser/Acetonitril-Gradient). Es werden 51.9 mg des Zielprodukts erhalten (48.5% d. Th.).
LC-MS (Methode 8): R₁ = 3.06 min; m/z = 509 (M+H)⁺
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 8.61 (s, 1H), 7.74 (d, 2H), 7.60-7.47 (m, 3H), 5.39 (m, 1H), 4.25 (q, 2H), 2.16 (t, 2H), 1.71-1.65 (m, 2H), 1.65 (s, 3H), 1.54-1.43 (m, 2H), 1.40-1.29 (m, 17H).
[α]_D ²⁰ = –51.2°, c = 0.365, Chloroform.
Beispiel 7
(6R)-6-({5-[(1E)-3-Oxohex-1-en-1-yl]-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl}oxy)heptansäure-tert.-butylester
Unter Argon-Atmosphäre werden 100 mg (0.21 mmol) (6R)-6-[(5-Brom-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl)oxy]heptansäure-tert.-butylester, 103.2 mg (1.052 mmol) 1-Hexen-3-on, 13.6 mg (0.042 mmol) Tetra-n-butylammoniumbromid, 0.44 ml (3.16 mmol) Triethylamin sowie 6.6 mg (0.008 mmol) Dichlorbis(tri-o-tolylphosphin)palladium(II) in 3.0 ml DMF vermischt und auf 110°C erhitzt. Nach 4 h werden zur Reaktionsmischung weitere 0.04 eq. Dichlorbis(tri-o-tolylphosphin)palladium(II) sowie 0.55 ml (3.16 mmol) N,N-Diisopropylethylamin hinzugefügt. Das Gemisch wird anschließend weiter über Nacht bei 110°C gerührt. Nach Abkühlen auf RT wird die Reaktionsmischung mit Ethylacetat verdünnt, mit Wasser und ges. Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird im Hochvakuum getrocknet und das Rohprodukt durch präparative RP-HPLC gereinigt (Eluent: Wasser/Acetonitril-Gradient). Es werden 51.9 mg des Zielprodukts erhalten (48.5% d. Th.).
LC-MS (Methode 5): R_t = 3.51 min; m/z = 493 (M+H)⁺
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 8.67 (s, 1H), 7.78 (d, 2H), 7.69-7.59 (m, 4H), 7.41 (d, 1H), 5.56 (m, 1H), 2.65 (dt, 2H), 2.19 (t, 2H), 1.90-1.75 (m, 2H), 1.64-1.51 (m, 4H), 1.49-1.36 (m, 2H), 1.45 (d, 3H), 1.32 (s, 9H), 0.91 (t, 3H).
[α]_D ²⁰ = –60°, c = 0.115, Chloroform.
Beispiel 8
(6R)-6-({5-[(1E)-3-(Ethylamino)-3-oxoprop-1-en-1-yl]-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl}oxy)heptansäure-tert.-butylester
50 mg (0.107 mmol) (2E)-3-(4-{[(1R)-6-tert.-Butoxy-1-methyl-6-oxohexyl]oxy}-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-5-yl)acrylsäure werden in 1.0 ml DMF gelöst, auf 0°C abgekühlt und mit 81.5 mg (0.214 mmol) HATU versetzt. Die Mischung wird 10 min bei 0°C nachgerührt, bevor 37 μl (0.214 mmol) N,N-Diisopropylethylamin und 161 μl (0.214 mmol) einer 2 M Lösung von Ethylamin in Methanol hinzugegeben werden. Die Reaktionsmischung wird über Nacht bei RT gerührt, dann mit Ethylacetat verdünnt und mit Wasser und ges. Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und der Rückstand im Hochvakuum getrocknet. Das Rohprodukt wird durch Chromatographie an Silicagel gereinigt (Laufmittel: Dichlormethan/Methanol 200:1). Es werden 38.4 mg des Zielprodukts erhalten (72.6% d. Th.).
LC-MS (Methode 9): R₁ = 2.70 min; m/z = 494 (M+H)⁺
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 8.61 (s, 1H), 8.12 (t, 1H), 7.75 (d, 2H), 7.65-7.52 (m, 4H), 6.93 (d, 1H), 5.44 (m, 1H), 3.29-3.18 (m, 2H), 2.18 (t, 2H), 1.98-1.89 (m, 1H), 1.78-1.69 (m, 1H), 1.55-1.48 (m, 2H), 1.47 (d, 3H), 1.42-1.35 (m, 2H), 1.35 (s, 9H), 1.10 (t, 3H).
[α]_D ²⁰ = –49°, c = 0.15, Chloroform.
Beispiel 9
(6R)-6-({5-[(1E)-3-(Allylamino)-3-oxoprop-1-en-1-yl]-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl}oxy)heptansäure-tert.-butylester
Die Titelverbindung wird auf analoge Weise nach der Vorschrift von Beispiel 8 erhalten.
LC-MS (Methode 5): R_t = 3.18 min; m/z = 506 (M+H)⁺
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 8.63 (s, 1H), 8.34 (t, 1H), 7.73 (d, 2H), 7.66-7.54 (m, 4H), 6.99 (d, 1H), 5.93-5.84 (m, 1H), 5.46 (m, 1H), 5.20-5.09 (m, 2H), 3.91-3.79 (m, 2H), 2.18 (t, 2H), 1.97-1.89 (m, 1H), 1.88-1.70 (m, 1H), 1.53-1.48 (m, 2H), 1.48 (d, 3H), 1.41-1.35 (m, 2H), 1.35 (s, 9H).
[α]_D ²⁰ = –58°, c = 0.105, Chloroform.
Beispiel 10
(6R)-6-({5-[(1E)-3-(Ethylamino)-2-methyl-3-oxoprop-1-en-1-yl]-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl}oxy)heptansäure-tert.-butylester
Unter Argon-Atmosphäre werden 2500 mg (0.53 mmol) (6R)-6-[(5-Brom-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl)oxy]heptansäure-tert.-butylester, 457 mg (65%-ig, 2.63 mmol) N-Ethyl-2-methylacrylamid, 33.9 mg (0.105 mmol) Tetra-n-butylammoniumbromid, 1.4 ml (7.9 mmol) N,N-Diisopropylethylamin sowie 15.6 mg (0.021 mmol) Dichlorbis(tri-o-tolylphosphin)palladium(II) in 5.0 ml DMF vermischt und über Nacht auf 110°C erhitzt. Nach dem Abkühlen auf RT wird die Reaktionsmischung mit Ethylacetat verdünnt, mit Wasser und ges. Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird im Hochvakuum getrocknet und das Rohprodukt durch präparative HPLC gereinigt (Säule: Daicel Chiralpak IA 5 μm, 250 mm × 20 mm; Fluss: 15 ml/min; Temperatur: 30°C; Eluent: Methyl-tert.-butylether/Acetonitril 80:20). Es werden 30 mg des Zielprodukts erhalten (11.2% d. Th.).
¹H-NMR (500 MHz, DMSO-d₆): δ = 8.58 (s, 1H), 8.02 (t, 1H), 7.78 (d, 2H), 7.57-7.45 (m, 3H), 7.37 (s, 1H), 5.36 (m, 1H), 3.30-3.23 (m, 2H), 2.17 (t, 2H), 1.70-1.62 (m, 2H), 1.68 (s, 3H), 1.52-1.47 (m, 2H), 1.39-1.31 (m, 14H), 1.11 (t, 3H).
[α]_D ²⁰ = –58°, c = 0.050, Chloroform.
Beispiel 11
(6R)-6-({5-[(1E)-2-Methyl-3-oxo-3-(propylamino)prop-1-en-1-yl]-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl}oxy)heptansäure-tert.-butylester
Die Titelverbindung wird auf analoge Weise nach der Vorschrift von Beispiel 8 erhalten.
Ausbeute: 26 mg (9.5% d. Th.)
¹H-NMR (500 MHz, DMSO-d₆): δ = 8.58 (s, 1H), 8.03 (t, 1H), 7.79 (d, 2H), 7.57-7.45 (m, 3H), 7.38 (s, 1H), 5.38 (m, 1H), 3.28-3.18 (m, 2H), 2.16 (t, 2H), 1.71-1.62 (m, 2H), 1.68 (s, 3H), 1.58-1.45 (m, 4H), 1.39-1.30 (m, 14H), 1.10 (t, 3H).
[α]_D ²⁰ = –50°, c = 0.050, Chloroform.
Allgemeine Vorschrift A: Spaltung von tert.-Butylestern zu den entsprechenden Carbonsäuren Zu einer Lösung des tert.-Butylesters in Dichlormethan (Konzentration 0.1 bis 1.0 mol/l; zusätzlich optional ein Tropfen Wasser) wird bei 0°C bis RT tropfenweise Trifluoressigsäure (TFA) hinzugefügt, bis ein Verhältnis Dichlormethan/TFA von ca. 2:1 bis 1:2 erreicht ist. Die Mischung wird 1–18 h bei RT gerührt und dann im Vakuum eingeengt. Alternativ wird das Reaktionsgemisch mit Dichlormethan verdünnt, mit Wasser und ges. Natriumchlorid-Lösung gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt kann, falls erforderlich, beispielsweise durch präparative RP-HPLC gereinigt werden (Eluent: Acetonitril/Wasser-Gradient).
Die folgenden Ausführungsbeispiele werden gemäß der Allgemeinen Vorschrift A erhalten:
B. Bewertung der pharmakologischen Wirksamkeit
Die pharmakologische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann in folgenden Assays gezeigt werden:
B-1. Bindungsstudien mit Prostacyclin-Rezeptoren (IP-Rezeptoren) von humanen Thrombozytenmembranen
Zur Gewinnung von Thrombozytenmembranen werden 50 ml Humanblut (Buffy coats mit CDP-Stabilizer, Fa. Maco Pharma, Langen) für 20 min bei 160 × g zentrifugiert. Der Überstand (plättchenreiches Plasma, PRP) wird abgenommen und anschließend nochmals bei 2000 × g für 10 min bei Raumtemperatur zentrifugiert. Das Sediment wird in 50 mM Tris-(hydroxymethyl)-aminomethan, welches mit 1 N Salzsäure auf einen pH-Wert von 7.4 eingestellt ist, re-suspendiert und bei –20°C über Nacht aufbewahrt. Am folgenden Tag wird die Suspension bei 80000 × g und 4°C 30 min lang zentrifugiert. Der Überstand wird verworfen. Das Sediment wird in 50 mM Tris-(hydroxymethyl)-aminomethan/Salzsäure, 0.25 mM Ethylendiamintetraessigsäure (EDTA), pH 7.4 re-suspendiert und danach nochmals bei 80000 × g und 4°C für 30 min zentrifugiert. Das Membransediment wird in Bindungspuffer (50 mM Tris-(hydroxymethyl)-aminomethan/Salzsäure, 5 mM Magnesiumchlorid, pH 7.4) aufgenommen und bis zum Bindungsversuch bei –70°C gelagert.
Für den Bindungsversuch werden 3 nM ³H-Iloprost (592 GBq/mmol, Fa. AmershamBioscience) 60 min lang mit 300–1000 μg/ml humanen Thrombozytenmembranen pro Ansatz (max. 0.2 ml) in Gegenwart der Testsubstanzen bei Raumtemperatur inkubiert. Nach dem Abstoppen werden die Membranen mit kaltem Bindungspuffer versetzt und mit 0.1% Rinderserumalbumin gewaschen. Nach Zugabe von Ultima Gold-Szintillator wird die an den Membranen gebundene Radioaktivität mittels eines Szintillationszählers quantifiziert. Die nicht-spezifische Bindung wird als Radioaktivität in Gegenwart von 1 μM Iloprost (Fa. Cayman Chemical, Ann Arbor) definiert und beträgt in der Regel < 25% der gebundenen Gesamt-Radioaktivität. Die Bindungsdaten (IC₅₀-Werte) werden mittels des Programmes GraphPad Prism Version 3.02 bestimmt.
Repräsentative Ergebnisse zu den erfindungsgemäßen Verbindungen sind in Tabelle 1 aufgeführt: Tabelle 1

Beispiel Nr. IC₅₀ [nM]

15 545

16 13

17 1055

21 132
B-2. IP-Rezeptor-Stimulierung auf Ganzzellen
Die IP-agonistische Wirkung von Testsubstanzen wird mit Hilfe der humanen Erythroleukämie-Zelllinie (HEL), die den IP-Rezeptor endogen exprimiert, bestimmt [Murray, R., FEBS Letters 1989, 1: 172–174]. Dazu werden die Suspensionszellen (4 × 10⁷ Zellen/ml) in Puffer [10 mM HEPES (4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperazinethansulfonsäure)/PBS (Phosphat-gepufferte Salzlösung, Fa. Oxoid, UK)], 1 mM Calciumchlorid, 1 mM Magnesiumchlorid, 1 mM IBMX (3-Isobutyl-1-methylxanthin), pH 7.4, mit der jeweiligen Testsubstanz 5 Minuten lang bei 30°C inkubiert. Anschließend wird die Reaktion durch Zugabe von 4°C kaltem Ethanol gestoppt und die Ansätze weitere 30 Minuten bei 4°C gelagert. Danach werden die Proben bei 10000 × g und 4°C zentrifugiert. Der resultierende Überstand wird verworfen und das Sediment zur Bestimmung der Konzentration an cyclischem Adenosinmonophosphat (cAMP) in einem kommerziell erhältlichen cAMP-Radioimmunoassay (Fa. IBL, Hamburg) eingesetzt. IP-Agonisten führen in diesem Test zu einem Anstieg der cAMP-Konzentration, IP-Antagonisten sind wirkunglos. Die effektive Konzentration (EC₅₀-Werte) wird mittels des Programmes GraphPad Prism Version 3.02 bestimmt.
B-3. Thrombozytenaggregationshemmung in vitro
Zur Bestimmung der Thrombozytenaggregationshemmung wird Blut von gesunden Probanden beiderlei Geschlechts verwendet. Einem Teil 3.8%-iger Natriumcitrat-Lösung als Koagulans werden 9 Teile Blut zugemischt. Das Blut wird mit 900 U/min für 20 min zentrifugiert. Der pH-Wert des gewonnenen plättchenreichen Plasmas wird mit ACD-Lösung (Natriumcitrat/Citronensäure/Glucose) auf pH 6.5 eingestellt. Die Thrombozyten werden anschließend abzentrifugiert, in Puffer aufgenommen und erneut abzentrifugiert. Der Thrombozyten-Niederschlag wird in Puffer aufgenommen und zusätzlich mit 2 mmol/l Calciumchlorid re-suspendiert.
Für die Aggregationsmessungen werden Aliquots der Thrombozytensuspension mit der Prüfsubstanz 10 min lang bei 37°C inkubiert. Anschließend wird die Aggregation durch Zugabe von ADP induziert und mittels der turbidometrischen Methode nach Born im Aggregometer bei 37°C bestimmt [Born G.V.R., J. Physiol. (London) 168, 178–179 (1963)].
B-4. Blutdruckmessung an narkotisierten Ratten
Männliche Wistar-Ratten mit einem Körpergewicht von 300–350 g werden mit Thiopental (100 mg/kg i.p.) anästhesiert. Nach der Tracheotomie wird die Arteria femoralis zur Blutdruckmessung katheterisiert. Die zu prüfenden Substanzen werden als Lösung oral mittels Schlundsonde oder über die Femoralvene intravenös in einem geeigneten Vehikel verabreicht.
B-5. PAH-Modell im narkotisierten Hund
Bei diesem Tiermodell der pulmonalen arteriellen Hypertonie (PAH) werden Mongrel-Hunde mit einem Körpergewicht von ca. 25 kg eingesetzt. Die Narkose wird eingeleitet durch langsame i.v.-Gabe von 25 mg/kg Natrium-Thiopental (Trapanal^®) und 0.15 mg/kg Alcuroniumchlorid (Alloferin^®) und während des Experimentes aufrecht erhalten mittels einer Dauerinfusion von 0.04 mg/kg/h Fentanyl^®, 0.25 mg/kg/h Droperidol (Dehydrobenzperidol^®) und 15 μg/kg/h Alcuroniumchlorid (Alloferin^®). Reflektorische Einflüsse auf die Herzfrequenz durch Blutdrucksenkung werden durch autonome Blockade [Dauerinfusion von Atropin (ca. 10 μg/kg/h) und Propranolol (ca. 20 μg/kg/h)] minimiert. Nach der Intubation werden die Tiere über eine Beatmungsmaschine mit konstantem Atemvolumen beatmet, so dass eine endtidale CO₂-Konzentration von etwa 5% erreicht wird. Die Beatmung erfolgt mit Raumluft, angereichert mit ca. 30% Sauerstoff (Normoxie). Zur Messung der hämodynamischen Parameter wird ein mit Flüssigkeit gefüllter Katheter in die A. femoralis zur Messung des Blutdrucks implantiert. Ein zweilumiger Swan-Ganz^®-Katheter wird über die V jugularis in die Pulmonalarterie eingeschwemmt (distales Lumen zur Messung des pulmonal-arteriellen Drucks, proximales Lumen zur Messung des zentralen Venendrucks). Der linksventrikuläre Druck wird nach Einführung eines Mikro-Tip-Katheters (Millar^® Instruments) über die A. carotis in den linken Ventrikel gemessen und davon der dP/dt-Wert als Maß für die Kontraktilität abgeleitet. Substanzen werden i.v. über die V. femoralis appliziert. Die hämodynamischen Signale werden mittels Druckaufnehmern/Verstärkern und PONEMAH^® als Datenerfassungssoftware aufgezeichnet und ausgewertet.
Um eine akute pulmonale Hypertonie zu induzieren, wird als Stimulus entweder Hypoxie oder eine kontinuierliche Infusion von Thromboxan A₂ oder einem Thromboxan A₂-Analogon eingesetzt. Akute Hypoxie wird induziert durch graduierte Erniedrigung des Sauerstoffs in der Beatmungsluft auf ca. 14%, so dass der mPAP auf Werte von > 25 mm Hg ansteigt. Bei einem Thromboxan A₂-Analogon als Stimulus werden 0.21–0.32 μg/kg/min U-46619 [9,11-Dideoxy-9α,11α-epoxymethano-prostaglandin F_2α (Fa. Sigma)] infundiert, um den mPAP auf > 25 mm Hg zu erhöhen.
B-6. PAH-Modell im narkotisierten Göttinger Minipig
Bei diesem Tiermodell der pulmonalen arteriellen Hypertonie (PAH) werden Göttinger Minischweine mit einem Körpergewicht von ca. 25 kg eingesetzt. Die Narkose wird eingeleitet durch 30 mg/kg Ketamin (Ketavet^®) i.m., gefolgt von einer i.v.-Gabe von 10 mg/kg Natrium-Thiopental (Traganal^®); sie wird während des Experiments aufrecht erhalten mittels Inhalationsnarkose aus Enfluran (2–2.5%) in einer Mischung aus Raumluft, angereichert mit ca. 30–35% Sauerstoff/N₂O (1:1.5). Zur Messung der hämodynamischen Parameter wird ein mit Flüssigkeit gefüllter Katheter in die A. carotis zur Messung des Blutdrucks implantiert. Ein zweilumiger Swan-Ganz^®-Katheter wird über die V. jugularis in die Pulmonalarterie eingeschwemmt (distales Lumen zur Messung des pulmonal-arteriellen Drucks, proximales Lumen zur Messung des zentralen Venendrucks). Der linksventrikuläre Druck wird nach Einführung eines Mikro-Tip-Katheters (Millar^® Instruments) über die A. carotis in den linken Ventrikel gemessen und davon der dP/dt-Wert als Maß für die Kontraktilität abgeleitet. Substanzen werden i.v. über die Femoralvene appliziert. Die hämodynamischen Signale werden mittels Druckaufnehmern/Verstärkern und PONEMAH^® als Datenerfassungssoftware aufgezeichnet und ausgewertet.
Um eine akute pulmonale Hypertonie zu induzieren, wird als Stimulus eine kontinuierliche Infusion eines Thromboxan A₂-Analogons eingesetzt. Hierbei werden 0.12–0.14 μg/kg/min U-46619 [9,11-Dideoxy-9α,11α-epoxymethano-prostaglandin F_2α (Fa. Sigma)] infundiert, um den mPAP auf > 25 mm Hg zu erhöhen.
C. Ausführungsbeispiele für pharmazeutische Zusammensetzungen
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können folgendermaßen in pharmazeutische Zubereitungen überführt werden:
Tablette:
Zusammensetzung:
100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 50 mg Lactose (Monohydrat), 50 mg Maisstärke (nativ), 10 mg Polyvinylpyrrolidon (PVP 25) (Fa. BASF, Ludwigshafen, Deutschland) und 2 mg Magnesiumstearat.
Tablettengewicht 212 mg. Durchmesser 8 mm, Wölbungsradius 12 mm.
Herstellung:
Die Mischung aus erfindungsgemäßer Verbindung, Lactose und Stärke wird mit einer 5%-igen Lösung (m/m) des PVPs in Wasser granuliert. Das Granulat wird nach dem Trocknen mit dem Magnesiumstearat 5 Minuten gemischt. Diese Mischung wird mit einer üblichen Tablettenpresse verpresst (Format der Tablette siehe oben). Als Richtwert für die Verpressung wird eine Presskraft von 15 kN verwendet.
Oral applizierbare Suspension:
Zusammensetzung:
1000 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 1000 mg Ethanol (96%), 400 mg Rhodigel^® (Xanthan gum der Firma FMC, Pennsylvania, USA) und 99 g Wasser.
Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 10 ml orale Suspension.
Herstellung:
Das Rhodigel wird in Ethanol suspendiert, die erfindungsgemäße Verbindung wird der Suspension zugefügt. Unter Rühren erfolgt die Zugabe des Wassers. Bis zum Abschluß der Quellung des Rhodigels wird ca. 6 h gerührt.
Oral applizierbare Lösung:
Zusammensetzung:
500 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 2.5 g Polysorbat und 97 g Polyethylenglycol 400. Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 20 g orale Lösung.
Herstellung:
Die erfindungsgemäße Verbindung wird in der Mischung aus Polyethylenglycol und Polysorbat unter Rühren suspendiert. Der Rührvorgang wird bis zur vollständigen Auflösung der erfindungsgemäßen Verbindung fortgesetzt.
i.v.-Lösung:
Die erfindungsgemäße Verbindung wird in einer Konzentration unterhalb der Sättigungslöslichkeit in einem physiologisch verträglichen Lösungsmittel (z. B. isotonische Kochsalzlösung, Glucoselösung 5% und/oder PEG 400-Lösung 30%) gelöst. Die Lösung wird steril filtriert und in sterile und pyrogenfreie Injektionsbehältnisse abgefüllt.
ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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Zitierte Patentliteratur

- WO 03/018589 [0007]
- WO 2007/079861 [0007]
- WO 2007/079862 [0007]
- DE 1817146 [0007]
- WO 03/022852 [0007]
- WO 03/080064 [0007]
- WO 2005/092896 [0007]
- WO 2005/121149 [0007]
- WO 2006/004658 [0007]
- WO 00/06568 [0094]
- WO 00/06569 [0094]
- WO 02/42301 [0094]
- WO 03/095451 [0094]
- WO 01/19355 [0094]
- WO 01/19776 [0094]
- WO 01/19778 [0094]
- WO 01/19780 [0094]
- WO 02/070462 [0094]
- WO 02/070510 [0094]
- WO 03/053930 [0094]
- WO 2004/020410 [0094]
- WO 2004/020412 [0094]
- WO 2004/024700 [0094]
- WO 2004/024701 [0094]
- WO 2005/080372 [0094]
- WO 2005/082863 [0094]
- WO 2005/082864 [0094]

Zitierte Nicht-Patentliteratur

- Dusting, G.J. et al., Pharmac. Ther. 1990, 48: 323–344 [0002]
- Vane, J. et al., Eur. J. Vasc. Endovasc. Surg. 2003, 26: 571–578 [0002]
- Dusting, G.J. et al., Pharmac. Ther. 1990, 48: 323–344 [0003]
- Narumiya, S. et al., Physiol. Rev. 1999, 79: 1193–1226 [0004]
- Vane, J. et al., Eur. J. Vasc. Endovasc. Surg. 2003, 26: 571–578 [0004]
- Schroer, K. et al., Agents Actions Suppl. 1997, 48: 63–91 [0004]
- Kothapalli, D. et al., Mol. Pharmacol. 2003, 64: 249–258 [0004]
- Planchon, P. et al., Life Sci. 1995, 57: 1233–1240 [0004]
- Rudic, R.D. et al., Circ. Res. 2005, 96: 1240–1247 [0004]
- Egan K.M. et al., Science 2004, 114: 784–794 [0004]
- Schneider, M.R. et al., Cancer Metastasis Rev. 1994, 13: 349–64 [0004]
- Wise, H. et al. TIPS 1996, 17: 17–21 [0004]
- Badesch, D.B. et al., J. Am. Coll. Cardiol. 2004, 43: 56S–61S [0005]
- Chattaraj, S.C., Curr. Opion. Invest. Drugs 2002, 3: 582–586 [0005]
- Barst, R.J. et al., J. Am. Coll. Cardiol. 2003, 41: 2119–2125 [0005]
- R. Schwesinger, H. Schlemper, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 26, 1167 (1987) [0048]
- T. Pietzonka, D. Seebach, Chem. Ber. 124, 1837 (1991) [0048]
- J. Hassan et al., Chem. Rev. 102, 1359–1469 (2002) [0060]
- Murray, R., FEBS Letters 1989, 1: 172–174 [0170]
- Born G.V.R., J. Physiol. (London) 168, 178–179 (1963) [0172]

Claims

Verbindung der Formel (I)
in welcher R¹ für (C₁-C₆)-Alkyl oder eine Gruppe der Formel -C(=O)-R^1A oder -CH(OH)-R^1B steht, worin R^1A (C₁-C₆)-Alkyl, Hydroxy, (C₁-C₆)-Alkoxy, (C₂-C₆)-Alkenyloxy, Amino, Mono-(C₁-C₆)-alkylamino oder Mono-(C₂-C₆)-alkenylamino bedeutet und R^1B (C₁-C₆)-Alkyl bedeutet, R² für Wasserstoff oder (C₁-C₄)-Alkyl steht, R³ für einen Substituenten ausgewählt aus der Reihe Halogen, Cyano, Nitro, (C₁-C₆)-Alkyl, (C₂-C₆)-Alkenyl, (C₂-C₄)-Alkinyl, (C₃-C₇)-Cycloalkyl, (C₄-C₇)-Cycloalkenyl, (C₁-C₆)-Alkoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, (C₁-C₆)-Alkylthio, (C₁-C₆)-Acyl, Amino, Mono-(C₁-C₆)-alkylamino, Di-(C₁-C₆)-alkylamino und (C₁-C₆)-Acylamino steht, wobei (C₁-C₆)-Alkyl und (C₁-C₆)-Alkoxy ihrerseits jeweils mit Cyano, Hydroxy, (C₁-C₄)-Alkoxy, (C₁-C₄)-Alkylthio, Amino, Mono- oder Di-(C₁-C₄)-alkylamino substituiert sein können, m für die Zahl 0, 1 oder 2 steht, wobei im Fall, dass der Substituent R³ zweifach auftritt, seine Bedeutungen gleich oder verschieden sein können, A für O oder N-R⁴ steht, worin R⁴ Wasserstoff, (C₁-C₆)-Alkyl, (C₃-C₇)-Cycloalkyl oder (C₄-C₇)-Cycloalkenyl bedeutet, M für eine Gruppe der Formel
steht, worin # die Verknüpfungstelle mit der Gruppe A und ## die Verknüpfungsstelle mit der Gruppe Z bedeuten, R⁵ Wasserstoff oder (C₁-C₄)-Alkyl, welches mit Hydroxy oder Amino substituiert sein kann, bedeutet, L¹ (C₁-C₇)-Alkandiyl oder (C₂-C₇)-Alkendiyl, welche ein- oder zweifach mit Fluor substituiert sein können, oder eine Gruppe der Formel *-L^1A-V-L^1B-** bedeutet, worin * die Verknüpfungsstelle mit der Gruppe -CHR⁵, ** die Verknüpfungsstelle mit der Gruppe Z, L^1A (C₁-C₅)-Alkandiyl, welches ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, mit (C₁-C₄)-Alkyl und/oder (C₁-C₄)-Alkoxy substituiert sein kann, L^1B eine Bindung oder (C₁-C₃)-Alkandiyl, welches ein- oder zweifach mit Fluor substituiert sein kann, und V O oder N-R⁶, worin R⁶ Wasserstoff, (C₁-C₆)-Alkyl oder (C₃-C₇)-Cycloalkyl bedeutet, darstellen, L² eine Bindung oder (C₁-C₄)-Alkandiyl bedeutet, L³ (C₁-C₄)-Alkandiyl bedeutet, welches ein- oder zweifach mit Fluor substituiert sein kann und in welchem eine Methylengruppe gegen O oder N-R⁷ ausgetauscht sein kann, worin R⁷ Wasserstoff, (C₁-C₆)-Alkyl oder (C₃-C₇)-Cycloalkyl darstellt, oder (C₂-C₄)-Alkendiyl bedeutet, und Q (C₃-C₇)-Cycloalkyl, (C₄-C₇)-Cycloalkenyl, Phenyl, 5- bis 7-gliedriges Heterocyclyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl bedeutet, welche jeweils bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit Resten ausgewählt aus der Reihe Fluor, Chlor, (C₁-C₄)-Alkyl, Trifluormethyl, Hydroxy, (C₁-C₄)-Alkoxy, Trifluormethoxy, Amino, Mono-(C₁-C₄)-alkylamino und Di-(C₁-C₄)-alkylamino substituiert sein können, wobei (C₁-C₄)-Alkyl seinerseits mit Hydroxy, (C₁-C₄)-Alkoxy, Amino, Mono- oder Di-(C₁-C₄)-alkylamino substituiert sein kann, und Z für eine Gruppe der Formel
steht, worin ### die Verknüpfungsstelle mit der Gruppe L¹ beziehungsweise L³ und R⁸ Wasserstoff oder (C₁-C₄)-Alkyl bedeutet, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, in welcher R¹ für (C₁-C₄)-Alkyl oder eine Gruppe der Formel -C(=O)-R^1A steht, worin R^1A (C₁-C₄)-Alkyl, Hydroxy, (C₁-C₄)-Alkoxy, Allyloxy, Mono-(C₁-C₄)-alkylamino oder Allylamino bedeutet, R² für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht, R³ für einen Substituenten ausgewählt aus der Reihe Fluor, Chlor, Cyano, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, Trifluormethyl und Trifluormethoxy steht, m für die Zahl 0, 1 oder 2 steht, wobei im Fall, dass der Substituent R³ zweifach auftritt, seine Bedeutungen gleich oder verschieden sein können, A für O oder NH steht, M für eine Gruppe der Formel
steht, worin # die Verknüpfungstelle mit der Gruppe A und ## die Verknüpfungsstelle mit der Gruppe Z bedeuten, R⁵ Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeutet, L¹ (C₃-C₇)-Alkandiyl, (C₃-C₇)-Alkendiyl oder eine Gruppe der Formel *-L^1A-V-L^1B-** bedeutet, worin * die Verknüpfungsstelle mit der Gruppe -CHR⁵, ** die Verknüpfungsstelle mit der Gruppe Z, L^1A (C₁-C₃)-Alkandiyl, welches ein- oder zweifach mit Methyl substituiert sein kann, L^1B (C₁-C₃)-Alkandiyl und V O oder N-CH₃ darstellen, L² eine Bindung, Methylen, Ethan-1,1-diyl oder Ethan-1,2-diyl bedeutet, L³ (C₁-C₃)-Alkandiyl oder eine Gruppe der Formel •-W-CH₂-•• oder •-W-CH₂-CH₂-•• bedeutet, worin • die Verknüpfungsstelle mit dem Ring Q, •• die Verknüpfungsstelle mit der Gruppe Z und W O oder N-R⁷, worin R⁷ Wasserstoff oder (C₁-C₃)-Alkyl bedeutet, darstellen, und Q Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclopentenyl, Cyclohexyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydropyranyl, Morpholinyl oder Phenyl bedeutet, welche jeweils bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit Resten ausgewählt aus der Reihe Fluor, Methyl, Ethyl, Trifluormethyl, Hydroxy, Methoxy und Ethoxy substituiert sein können, und Z für eine Gruppe der Formel
steht, worin ### die Verknüpfungsstelle mit der Gruppe L¹ beziehungsweise L³ bedeutet, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 oder 2, in welcher R¹ für Ethyl, n-Propyl oder eine Gruppe der Formel -C(=O)-R^1A steht, worin R^1A Ethyl, n-Propyl, Ethoxy, Allyloxy, Ethylamino, n-Propylamino oder Allylamino bedeutet, R² für Wasserstoff oder Methyl steht, R³ für Fluor, Chlor oder Methyl steht, m für die Zahl 0 oder 1 steht, A für O oder NH steht, M für die Gruppe der Formel
# die Verknüpfungstelle mit der Gruppe A und ## die Verknüpfungsstelle mit der Gruppe Z bedeuten, R⁵ Wasserstoff oder Methyl bedeutet, und L¹ Butan-1,4-diyl, Pentan-1,5-diyl oder eine Gruppe der Formel *-L^1A-O-L^1B-** bedeutet, worin * die Verknüpfungsstelle mit der Gruppe -CHR⁵, ** die Verknüpfungsstelle mit der Gruppe Z, L^1A Methylen oder Ethan-1,2-diyl, welche ein- oder zweifach mit Methyl substituiert sein können, und L^1B Methylen oder Ethan-1,2-diyl darstellen, und Z für die Gruppe der Formel
### die Verknüpfungsstelle mit der Gruppe L¹ bedeutet, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Verfahren zur Herstellung von Verbindungen, wie in den Ansprüchen 1 bis 3 definiert, in welchen Z für -COOH oder -C(=O)-COOH steht, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel (II)
in welcher R³ und m die in den Ansprüchen 1 bis 3 angegebenen Bedeutungen haben und X¹ für eine Abgangsgruppe wie beispielsweise Halogen, insbesondere für Chlor steht, in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base mit einer Verbindung der Formel (III)
in welcher A und M die in den Ansprüchen 1 bis 3 angegebenen Bedeutungen haben und Z¹ für Cyano oder eine Gruppe der Formel -[C(O)]_y-COOR^8A steht, worin y die Zahl 0 oder 1 und R^8A (C₁-C₄)-Alkyl bedeutet, zu einer Verbindung der Formel (IV)
in welcher A, M, Z¹, R³ und m jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt und diese dann entweder [A] in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base und eines geeigneten Palladium-Katalysators mit einem Boronsäure-Derivat der Formel (V) oder einem Olefin der Formel (VI)
in welchen R¹ und R² die in den Ansprüchen 1 bis 3 angegebenen Bedeutungen haben und R⁹ für Wasserstoff oder (C₁-C₄)-Alkyl steht oder beide Reste R⁹ zusammen eine -CH₂-CH₂-, -C(CH₃)₂-C(CH₃)₂- oder -CH₂-C(CH₃)₂-CH₂-Brücke bilden, zu einer Verbindung der Formel (VII)
in welcher A, M, Z¹, R¹, R², R³ und m jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, kuppelt oder [B] zunächst in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base und eines geeigneten Palladium-Katalysators mit einem Vinylboronsäure-Derivat der Formel (VIII)
in welcher R⁹ die oben angegebene Bedeutung hat, in eine Verbindung der Formel (IX)
in welcher A, M, Z¹, R³ und m jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, überführt, anschließend durch Umsetzung mit Ozon und nachfolgende Behandlung mit einem Sulfid zu einer Verbindung der Formel (X)
in welcher A, M, Z¹, R³ und m jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, oxidiert und danach in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base mit einem Phosphor-Ylid der Formel (XI) oder einem Phosphonat der Formel (XII)
in welchen R¹ und R² die in den Ansprüchen 1 bis 3 angegebenen Bedeutungen haben und R¹⁰ für Phenyl oder o-, m- oder p-Tolyl, R¹¹ für (C₁-C₄)-Alkyl und Y^– für ein Halogenid-Anion steht, zu einer Verbindung der Formel (VII)
in welcher A, M, Z¹, R¹, R², R³ und m jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, kuppelt und die Verbindungen der Formel (VII) schließlich durch Hydrolyse der Ester- bzw. Cyano-Gruppe Z¹ in die Carbonsäuren der Formel (I-A)
in welcher A, M, R¹, R², R³, m und y jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, überführt und diese gegebenenfalls mit den entsprechenden (i) Lösungsmitteln und/oder (ii) Basen oder Säuren zu ihren Solvaten, Salzen und/oder Solvaten der Salze umsetzt.
Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 3 definiert, zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten.
Verwendung einer Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 3 definiert, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Angina pectoris, pulmonaler Hypertonie, thromboembolischen Erkrankungen und peripheren Verschlusskrankheiten.
Arzneimittel enthaltend eine Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 3 definiert, in Kombination mit einem inerten, nicht-toxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoff.
Arzneimittel enthaltend eine Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 3 definiert, in Kombination mit einem weiteren Wirkstoff.
Arzneimittel nach Anspruch 7 oder 8 zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Angina pectoris, pulmonaler Hypertonie, thromboembolischen Erkrankungen und peripheren Verschlusskrankheiten.
Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Angina pectoris, pulmonaler Hypertonie, thromboembolischen Erkrankungen und peripheren Verschlusskrankheiten bei Menschen und Tieren unter Verwendung einer wirksamen Menge mindestens einer Verbin dung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 3 definiert, oder eines Arzneimittels, wie in einem der Ansprüche 7 bis 9 definiert.