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DE102007049630A1 - New amide compounds used for therapy and/or prophylaxis of gynecological diseases e.g. endometriosis, for female fertility control and female hormone replacement therapy - Google Patents

New amide compounds used for therapy and/or prophylaxis of gynecological diseases e.g. endometriosis, for female fertility control and female hormone replacement therapy Download PDF

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DE102007049630A1
DE102007049630A1 DE102007049630A DE102007049630A DE102007049630A1 DE 102007049630 A1 DE102007049630 A1 DE 102007049630A1 DE 102007049630 A DE102007049630 A DE 102007049630A DE 102007049630 A DE102007049630 A DE 102007049630A DE 102007049630 A1 DE102007049630 A1 DE 102007049630A1
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alkyl
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phenyl
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Withdrawn
Application number
DE102007049630A
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German (de)
Inventor
Wolfgang Schwede
Thomas Andrew Atascadero Kirkland
Anja Schmidt
Ulrike Fuhrmann
Carsten Möller
Andrea Rotgeri
Ralf Wyrwa
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Bayer Pharma AG
Original Assignee
Bayer Schering Pharma AG
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Publication date
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Abstract

Amide compounds (I), are new. Amide compounds of formula (I), are new. q : 0 or 1; R 1>mono or bicyclic 6-12C aryl, 5-12 membered hetero aryl, 3-10C cycloalkyl, or 3-10 membered hetero cycloalkyl residue, which is unsubstituted or substituted up to 3 residue, where the substituents are 1-8C alkyl, 2-8C alkenyl, 2-8C alkynyl, partialy or completely fluorinated 1-6C alkyl or alkoxy, 1-6 alkoxy-1-6C alkyl, 1-6C aIkoxy-1-6C alkoxy, -(CH 2) pC 3-C 10 cycloaIkyl, -(CH2) pheterocycIo alkyl, -(CH 2) pCN, -(CH 2) pHaI, -(CH 2) pNO 2, (CH 2) pC 6-C 12aryl with Z substituent, -(CH 2) p-heteroaryl with Z substituent, -(CH 2) pPO3(R 4>) 2, -(CH 2) pNR 5>R 6>, -(CH 2) pNR 7>COR 4>, -(CH 2) pNR 7>CSR 4>, -(CH 2) pNR 7>S(O)R 4>, -(CH 2) pNR 7>S(O) 2R 4>, -(CH 2) pNR 7>CONR 5>R 6>, -(CH 2) pNR 7>COOR 4>-(CH 2) pNR 7>C(NH)NR 5>R 6>, -(CH 2) pNR 7>CSNR 5>R 6>-(CH 2) pNR 7>S(O)NR 5>R 6>, -(CH 2) pNR 7>S(O)2NR 5>R 6>, -(CH 2) pCOR 4>, -(CH 2) pCSR 4>, -(CH 2) pS(O)R 4>, -(CH 2) pS(O)(NH)R 4>, -(CH 2) pS(O) 2R 4>, -(CH 2) pS(O) 2NR 5>R 6>, -(CH 2) pSO 2OR 4>, -(CH 2) pCO 2R 4>, -(CH 2) pCONR 5>R 6>, -(CH 2) pCSNR 5>R 6>, -(CH 2) pOR 4>, -(CH 2) pSR 4>, -(CH 2) pCR 4>(OH)-R 4>, -(CH 2) pC=NOR 4>, -O-(CH 2) n-O-, -O-(CH 2) n-CH2-, -O-CH=CH- or -(CH 2) n+2 ->, where n=1 or 2; p : 1,2,3,4,5 or 6; Z : cyano, halogen, nitro, -(CH 2) pOR 4>, -(CH 2)S(O) 2R 4>, -C(O)R 4>, -CO 2R 4>, -O-R 4>, -S-R 4>, -SO 2NR 5>R 6>, -C(O)-NR 5>R 6>, -OC(O)-NR 5>R 6>, -C=NOR 4>, -NR 5>R 6>or partially or completely fluorinated 1-6C alkyl or alkoxy; R 4>H, 1-6C alkyl, 1-3C hydroxy alkyl, 1-3C alkoxy-1-3C alkyl, 2-8C alkenyl, 2-8C alkynyl, 3-10C, cycloalkyl, 6-12C aryl or partialy or completely fluorinated 1-3C alkyl; R 5>and R 6>H, with W' substituent 1-6C alkyl, 2-8C alkenyl, 2-8C alkynyl, 3-10C cycloalkyl, 6-12C aryl or a hydroxy group, where W'=NR 8>R 9>; R 8>H or 1-3C alkyl; R 9>H or 1-3C alkyl; R 5>hydroxy group; R 6>H, 1-6C alkyl, 2-8C alkenyl, 2-8C alkynyl, 3-10C cycloalkyl or 6-12C aryl; R 7>H, 1-6C alkyl, 2-8C alkenyl, 2-8C alkynyl, 3-10C cycloalkyl or 6-12C aryl; R 2>mono or bicyclic 6-12C aryl, 5-12 membered hetero aryl reidue, which is unsubstituted or substituted up to 3 residue as specified under R 1>, preferably phenyl or naphthyl substituted derivatives; R 3>a group of formula (i)-(xx); R 5a>, R 5b>H or alkyl optionally at least partially substituted by F, or R 5a>+ R 6a>+ attached atoms : 3-6 membered ring, and R 4a>H or 1-4C alkyl optionally at least partially substituted by F. An independent claim is also included for a pharmaceutical composition which comprises compound (I), an additional active subsatance i.e. selective estrogen receptor modulator and a pharmaceutically acceptable carrier. [Image] [Image] [Image] [Image] ACTIVITY : Gynecological; Analgesic; Cytostatic. MECHANISM OF ACTION : Progesterone receptor modulators.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft nichtsteroidale Progesteronrezeptor-Modulatoren, ein Verfahren zu deren Herstellung, die Verwendung der Progesteronrezeptor-Modulatoren zur Herstellung von Arzneimitteln sowie pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese Verbindungen enthalten.The The present invention relates to nonsteroidal progesterone receptor modulators, a process for their preparation, the use of progesterone receptor modulators for the manufacture of medicaments and pharmaceutical compositions, containing these compounds.

Das Steroidhormon Progesteron reguliert in entscheidender Weise das Fortpflanzungsgeschehen im weiblichen Organismus. Progesteron wird während des Zyklus und in der Gravidität in großen Mengen vom Ovar bzw. der Plazenta sezerniert. Im Zusammenwirken mit Estrogenen bewirkt Progesteron zyklische Veränderungen der Uterusschleimhaut (Endometrium) im Menstruationszyklus. Unter dem Einfluss erhöhter Progesteronspiegel nach der Ovulation wird die Uterusschleimhaut in einen Zustand überführt, der die Einnistung eines Embryos (Blastozyste) zulässt. In der Gravidität kontrolliert Progesteron die Ruhigstellung des Myometriums und erhält die Funktion des dezidualen Gewebes.The Steroid hormone progesterone decisively regulates this Reproduction in the female organism. Progesterone will during the cycle and in the pregnancy in large Quantities of the ovary or placenta secreted. In cooperation Progesterone causes cyclic changes with estrogens the uterine lining (endometrium) in the menstrual cycle. Under the influence of elevated progesterone levels after ovulation the uterine mucosa is transformed into a condition which allows the implantation of an embryo (blastocyst). In pregnancy, progesterone controls the immobilization of the myometrium and maintains the function of the decidual Tissue.

Es ist weiterhin bekannt, dass Progesteron durch die Unterdrückung der estrogen-vermittelten Mitose im Uterusgewebe die endometriale Proliferation hemmt ( K. Chwalisz, R. M. Brenner, U. Fuhrmann, H. Hess-Stumpp, W. Elger, Steroids 65, 2000, 741-751 ).It is also known that progesterone inhibits endometrial proliferation by suppressing estrogen-mediated mitosis in the uterine tissue ( K. Chwalisz, RM Brenner, U. Fuhrmann, H. Hess-Stumpp, W. Elger, Steroids 65, 2000, 741-751 ).

Eine bedeutende Rolle des Progesterons und der Progesteronrezeptoren ist auch in pathophysiologischen Prozessen bekannt. Progesteronrezeptoren sind in Endometrioseherden, aber auch in Tumoren des Uterus, der Mamma und des ZNS nachgewiesen. Weiterhin ist bekannt, dass Leiomyome des Uterus Progesteron-abhängig wachsen.A significant role of progesterone and progesterone receptors is also known in pathophysiological processes. progesterone receptors are in Endometrioseherden, but also in tumors of the uterus, the Mom and CNS detected. Furthermore, it is known that leiomyomas of the uterus grow progesterone-dependent.

Die Wirkungen von Progesteron in den Geweben der Genitalorgane und in anderen Geweben erfolgen durch Interaktionen mit Progesteronrezeptoren, die für die zellulären Effekte verantwortlich sind.The Effects of progesterone in the tissues of the genital organs and in other tissues are through interactions with progesterone receptors, responsible for the cellular effects are.

Progesteronrezeptor-Modulatoren sind entweder reine Agonisten oder hemmen die Wirkung von Progesteron teilweise oder vollständig. Dementsprechend werden Substanzen als reine Agonisten, Partialagonisten (Selektive Progesteronrezeptormodulatoren = SPRM) und reine Antagonisten definiert.Progesterone receptor modulators are either pure agonists or inhibit the action of progesterone partially or completely. Accordingly, substances become as pure agonists, partial agonists (Selective Progesterone Receptor Modulators = SPRM) and pure antagonists.

Entsprechend der Fähigkeit von Progesteronrezeptor-Modulatoren, ihre Wirkung über den Progesteronrezeptor zu entfalten, besitzen diese Verbindungen ein beträchtliches Potential als Therapeutika für gynäkologische und onkologische Indikationen sowie für die Geburtshilfe und die Fertilitätskontrolle.Corresponding the ability of progesterone receptor modulators, theirs Have effect on the progesterone receptor to develop possess these compounds have considerable potential as therapeutics for gynecological and oncological indications as well as for obstetrics and fertility control.

Reine Progesteronrezeptor-Antagonisten hemmen die Wirkung von Progesteron am Progesteronrezeptor komplett. Sie haben antiovulatorische Eigenschaften sowie die Fähigkeit, Estrogeneffekte im Endometrium bis zur völligen Atrophie zu hemmen. Sie sind daher besonders geeignet, in den Reproduktionsprozess der Frau einzugreifen, z. B. postovulatorisch, um die Nidation einer befruchteten Eizelle zu verhindern, in der Gravidität, um die Reaktionsbereitschaft des Uterus für Prostaglandine oder Oxytocin zu erhöhen oder um eine Eröffnung und Erweichung („Reifung”) der Cervix zu erreichen sowie um eine hohe Wehenbereitschaft des Myometriums auszulösen.Pure Progesterone receptor antagonists inhibit the action of progesterone complete at the progesterone receptor. They have antiovulatory properties as well as the ability to up estrogen effects in the endometrium to inhibit complete atrophy. They are therefore special suitable to intervene in the reproductive process of the woman, for. Postovulatory, for example, the nidation of a fertilized egg to prevent, in the gravidity, to the responsiveness of the uterus for prostaglandins or oxytocin or an opening and softening ("maturation") reach the cervix and a high willingness to contract of the Trigger myometrium.

In Endometrioseherden bzw. in Tumorgeweben, welche mit Progesteronrezeptoren ausgestattet sind, erwartet man nach Applikation von reinen Progesteronrezeptor-Antagonisten eine günstige Beeinflussung des Krankheitsgeschehens. Besondere Vorteile für die Beeinflussung von Krankheitszuständen wie Endometriose oder Leinmyome des Uterus könnten dann gegeben sein, wenn durch die Progesteronrezeptor-Antagonisten zusätzlich eine Hemmung der Ovulation erreicht werden kann. Mit der Hemmung der Ovulation entfällt auch ein Teil der ovariellen Hormonproduktion und damit der auf diesen Anteil entfallenden Stimulationseffekt auf das pathologisch veränderte Gewebe.In Endometriosis herden or in tumor tissues, which with progesterone receptors are expected after application of pure progesterone receptor antagonists a favorable influence on the disease. Special Benefits for influencing disease states then endometriosis or lineage of the uterus could be be given if in addition by the progesterone receptor antagonists an inhibition of ovulation can be achieved. With the inhibition Ovulation also eliminates some of the ovarian hormone production and thus the stimulation effect attributable to this portion on the pathologically altered tissue.

Dem ersten beschriebenen Progesteronrezeptor-Antagonisten, RU 486 (auch Mifepristone) folgte die Synthese und Charakterisierung einer großen Zahl Analoga mit variierender Stärke der Progesteronrezeptor-antagonistischen Aktivität. Während RU 486 neben der Progesteronrezeptor-antagonistischen Wirkung auch eine antiglukokortikoide Wirkung zeigt, zeichnen sich später synthetisierte Verbindungen vor allem durch eine selektivere Wirkung als Progesteronrezeptor-Antagonisten aus.the first described progesterone receptor antagonists, RU 486 (also Mifepristone) followed the synthesis and characterization of a large Number of analogues with varying levels of progesterone receptor antagonist Activity. While RU 486 in addition to the progesterone receptor antagonist Effect also shows an anti-glucocorticoid effect, stand out later synthesized compounds mainly by a more selective action than progesterone receptor antagonists.

Aus der Literatur sind neben steroidalen Verbindungen wie Onapriston oder Lilopriston, die sich gegenüber RU 486 durch eine bessere Wirkungsdissoziation von Progesteronrezeptor-antagonistischer zu antiglukokortikoider Wirkung auszeichnen, auch verschiedene nicht-steroidale Strukturen bekannt, deren antagonistische Wirkung am Progesteronrezeptor untersucht wird [siehe z. B. S. A. Leonhardt und D. P. Edwards, Exp. Biol. Med. 227: 969-980 (2002) und R. Winneker, A. Fensome, J. E. Wrobel, Z. Zhang, P. Zhang, Seminars in Reproductive Medicine, Volume 23: 46-57 (2005) ]. Bisher bekannte nicht-steroidale Verbindungen besitzen jedoch nur mäßige antagonistische Aktivität verglichen mit der Aktivität bekannter steroidaler Strukturen. Die wirksamsten nicht-steroidalen Verbindungen werden mit in vitro Aktivitäten von 10 der Aktivität von RU 486 beschrieben.In addition to steroidal compounds such as onapristone or lilopristone, which are distinguished from RU 486 by a better dissociation of action from progesterone receptor antagonist to antiglucocorticoid action, various non-steroidal structures are also known from the literature whose antagonistic effect on the progesterone receptor is investigated [see, for example, US Pat. B. SA Leonhardt and DP Edwards, Exp. Biol. Med. 227: 969-980 (2002) and R. Winneker, A. Fensome, JE Wrobel, Z. Zhang, P. Zhang, Seminars in Reproductive Medicine, Volume 23: 46-57 (2005) ]. However, previously known non-steroidal compounds have only modest antagonistic activity compared to the activity of known steroidal structures. The most potent non-steroidal compounds are described with in vitro activities of 10 of the activity of RU 486.

Die antiglukokortikoide Aktivität ist nachteilig für eine therapeutische Anwendung, bei der die Hemmung der Progesteronrezeptoren im Vordergrund der Therapie steht. Eine antiglukokortikoide Wirksamkeit verursacht unerwünschte Nebenwirkungen bei den therapeutisch erforderlichen Dosierungen. Dies kann die Applikation einer therapeutisch sinnvollen Dosis verhindern oder zum Abbruch der Behandlung führen. Die teilweise oder vollständige Reduktion der antiglukokortikoiden Eigenschaften ist deshalb eine wichtige Voraussetzung für die Therapie mit Progesteronrezeptor-Antagonisten, insbesondere für diejenigen Indikationen, die eine über Wochen oder Monate andauernde Behandlung erfordern.The Antiglucocorticoid activity is detrimental to a therapeutic application in which the inhibition of progesterone receptors in the foreground of therapy. Causes antiglucocorticoid activity unwanted side effects in the therapeutically required Dosages. This may be the application of a therapeutically meaningful Prevent dose or lead to discontinuation of treatment. The partial or complete reduction of the antiglucocorticoid Properties is therefore an important prerequisite for the therapy with progesterone receptor antagonists, in particular for those indications, one over weeks or require months of treatment.

Im Gegensatz zu den reinen Antagonisten zeigen Progesteronrezeptor-Partialagonisten (SPRMs) eine residuelle agonistische Eigenschaft, welche unterschiedlich stark ausgeprägt sein kann. Dies führt dazu, dass diese Substanzen in bestimmten Organsystemen agonistische Wirkungen am Progesteronrezeptor zeigen ( D. DeManno, W. Elger, R. Garg, R. Lee, b. Schneider, H. Hess-Stumpp, G. Schuber, K. Chwalisz, Steroids 68, 2003, 1019-1032 ). Eine solche organspezifische und dissoziierte Wirkung kann für die beschriebenen Indikationen von therapeutischem Nutzen sein.In contrast to the pure antagonists, progesterone receptor partial agonists (SPRMs) show a residual agonistic property, which can be of varying severity. As a result, these substances have agonistic effects on the progesterone receptor in certain organ systems ( D. DeManno, W. Elger, R. Garg, R. Lee, b. Schneider, H. Hess-Stumpp, G. Schuber, K. Chwalisz, Steroids 68, 2003, 1019-1032 ). Such organ specific and dissociated effect may be of therapeutic use for the described indications.

Aufgabe vorliegender Erfindung ist es daher, weitere nichtsteroidale Progesteronrezeptor-Modulatoren zur Verfügung zu stellen. Diese Verbindungen sollen eine reduzierte antiglukokortikoide Wirkung besitzen und daher geeignet sein für die Therapie und Prophylaxe von gynäkologischen Erkrankungen wie Endometriose, Leinmyomen des Uterus, dysfunktionelle Blutungen und der Dysmenorrhoe. Außerdem sollen die erfindungsgemäßen Verbindungen geeignet sein für die Therapie und Prophylaxe von hormonabhängigen Tumoren, beispielsweise von Mamma-, Endometriums-, Ovar- sowie Prostatakarzinomen. Die Verbindungen sollen weiterhin geeignet sein für die Verwendung in der weiblichen Fertilitätskontrolle als auch für die weibliche Hormonersatztherapie.task Therefore, it is another non-steroidal progesterone receptor modulators to provide. These connections are supposed to be one have reduced antiglucocorticoid effect and therefore suitable be for the therapy and prophylaxis of gynecological Diseases such as endometriosis, lineaments of the uterus, dysfunctional Bleeding and dysmenorrhea. In addition, the inventive Compounds suitable for therapy and prophylaxis hormone-dependent tumors, such as mammary, Endometrial, ovarian and prostate cancers. The connections should continue to be suitable for use in the female fertility control as well as for the female hormone replacement therapy.

Diese Aufgabe wird gemäß vorliegender Erfindung durch die Bereitstellung nicht-steroidaler Verbindungen der allgemeinen Formel I gelöst

Figure 00040001
worin
q 0 oder 1 ist,
R1 ein mono- oder bicyclischer C6-C12-Aryl-, 5–12-gliedriger Heteroaryl-, C3-C10-Cycloalkyl- oder 3–10-gliedriger Heterocycloalkylrest, der jeweils unsubstituiert oder gegebenenfalls mit bis zu 3 Resten substituiert sein kann, wobei die Substituenten jeweils unabhängig voneinander folgende Bedeutung besitzen:
C1-C8-Alkyl, C2-C8-Alkenyl, C2-C8-Alkinyl, C1-C6-Perfluoralkyl, C1-C6-Perfluoralkoxy, C1-C6-Alkoxy-C1-C6-alkyl, C1-C6-Alkoxy-C1-C6-alkoxy, (CH2)p-C3-C10-Cycloalkyl, (CH2)p-Heterocycloalkyl, (CH2)pCN, (CH2)pHal, (CH2)pNO2, (CH2)p-C6-C12-Aryl, (CH2)p-Heteroaryl, -(CH2)pPO3(Rb)2, -(CH2)pNRcRd, -(CH2)pNReCORb, -(CH2)pNReCSRb, -(CH2)pNReS(O)Rb, -(CH2)pNReS(O)2Rb, -(CH2)pNReCONRcRd, -(CH2)pNReCOORb, -(CH2)pNReC(NH)NRcRd, -(CH2)pNReCSNRcRd, -(CH2)pNReS(O)NRcRd, -(CH2)pNReS(O)2NRcRd, -(CH2)pCORb, -(CH2)pCSRb, -(CH2)pS(O)Rb, -(CH2)pS(O)(NH)Rb, -(CH2)pS(O)2Rb, -(CH2)pS(O)2NRcRd, -(CH2)pSO2ORb, -(CH2)pCO2Rb, -(CH2)pCONRcRd, -(CH2)pCSNRcRd, -(CH2)pORb, -(CH2)pSRb, -(CH2)pCRb(OH)-Rb, -(CH2)p-C=NORb, -O-(CH2)n-O-, -O-(CH2)n-CH2-, -O-CH=CH- oder -(CH2)n+2-,
wobei n = 1 oder 2 ist und die endständigen Sauerstoffatome und/oder Kohlenstoffatome mit direkt benachbarten Ringkohlenstoffatomen verknüpft sind und
p 0, 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 ist, sowie
Rb ein Wasserstoff oder eine C1-C6-Alkyl, C2-C8-Alkenyl, C2-C8-Alkenyl, C3-C10-Cycloalkyl, C6-C12-Aryl oder ein teilweise oder vollständig fluoriertes C1-C3-Perfluoralkyl und
Rc und Rd unabhängig voneinander ein Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C2-C8-Alkenyl, C2-C8-Alkinyl, C3-C10-Cycloalkyl, C6-C12-Aryl, C(O)Rb oder eine Hydroxygruppe bedeuten, wobei wenn
Rc eine Hydroxygruppe ist, Rd nur ein Wasserstoff, ein C1-C6-Alkyl, C2-C8-Alkenyl, C2-C8-Alkenyl, C3-C10-Cycloalkyl oder C6-C12-Aryl sein kann und umgekehrt sowie
Re ein Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C2-C8-Alkenyl, C2-C8-Alkinyl, C3-C10-Cycloalkyl oder C6-C12-Aryl bedeutet,
R2 ein mono- oder bicyclischer C6-C12-Aryl- oder 5–12-gliedreger Heteroarylrest ist, der unsubstituiert oder gegebenenfalls mit bis zu 3 der unter R1 genannten Reste substituiert sein kann,
R3 die für R2 angegebene Bedeutung hat oder für eine der folgenden unter A oder B genannten Gruppen steht:

  • A: 6-Ring/6-Ring-Systeme:
    Figure 00050001
    Verknüpfung mit der Grundstruktur an Position 5,6,7 oder 8
  • B: 6-Ring/5-Ring-Systeme:
    Figure 00060001
    Verknüpfung mit der Grundstruktur an Position 4,5,6 oder 7 wobei R4 Wasserstoff oder C1-C4 Alkyl, oder teilweise oder vollständig fluoriertes C1-C4 Perfluoralkyl, R5a und R5b unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-C4 Alkyl oder C1-C4-Perfluoralkyl sind oder gemeinsam mit dem Ringkohlenstoffatom einen 3- bis 6-gliedrigen Ring bilden, sowie X Sauerstoff oder zwei Wasserstoffatome bedeutet, Y für -(CH2)m-, -C≡C- oder -CH=CH- steht und m 0 oder 1 ist, sowie ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze.
This object is achieved according to the present invention by the provision of non-steroidal compounds of general formula I.
Figure 00040001
wherein
q is 0 or 1,
R 1 is a mono- or bicyclic C 6 -C 12 -aryl, 5-12-membered heteroaryl, C 3 -C 10 -cycloalkyl or 3-10-membered heterocycloalkyl radical, each unsubstituted or optionally having up to 3 radicals may be substituted, wherein the substituents each independently have the following meaning:
C 1 -C 8 alkyl, C 2 -C 8 alkenyl, C 2 -C 8 alkynyl, C 1 -C 6 perfluoroalkyl, C 1 -C 6 perfluoroalkoxy, C 1 -C 6 alkoxy C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy-C 1 -C 6 alkoxy, (CH 2 ) p -C 3 -C 10 cycloalkyl, (CH 2 ) p -heterocycloalkyl, (CH 2 ) p CN , (CH 2 ) p Hal, (CH 2 ) p NO 2 , (CH 2 ) p -C 6 -C 12 aryl, (CH 2 ) p heteroaryl, - (CH 2 ) p PO 3 (R b ) 2 , - (CH 2 ) p NR c R d , - (CH 2 ) p NR e COR b , - (CH 2 ) p NR e CSR b , - (CH 2 ) p NR e S (O) R b , - (CH 2 ) p NR e S (O) 2 R b , - (CH 2 ) p NR e CONR c R d , - (CH 2 ) p NR e COOR b , - (CH 2 ) p NR e C (NH ) NR c R d , - (CH 2 ) p NR e CSNR c R d , - (CH 2 ) p NR e S (O) NR c R d , - (CH 2 ) p NR e S (O) 2 NR c R d , - (CH 2 ) p COR b , - (CH 2 ) p CSR b , - (CH 2 ) p S (O) R b , - (CH 2 ) p S (O) (NH) R b , - (CH 2 ) p S (O) 2 R b , - (CH 2 ) p S (O) 2 NR c R d , - (CH 2 ) p SO 2 OR b , - (CH 2 ) p CO 2 R b , - (CH 2 ) p CONR c R d , - (CH 2 ) p CSNR c R d , - (CH 2 ) p OR b , - (CH 2 ) p SR b , - (CH 2 ) p CR b (OH) -R b , - (CH 2 ) p -C = NOR b , -O- (CH 2 ) n -O-, -O - (CH 2 ) n -CH 2 -, -O-CH = CH- or - (CH 2 ) n + 2 -,
where n = 1 or 2 and the terminal oxygen atoms and / or carbon atoms are linked to directly adjacent ring carbon atoms, and
p is 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6, as well as
R b is hydrogen or C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 8 alkenyl, C 2 -C 8 alkenyl, C 3 -C 10 cycloalkyl, C 6 -C 12 aryl or partially or fully fluorinated C 1 -C 3 perfluoroalkyl and
R c and R d independently of one another are hydrogen, C 1 -C 6 -alkyl, C 2 -C 8 -alkenyl, C 2 -C 8 -alkynyl, C 3 -C 10 -cycloalkyl, C 6 -C 12 -aryl, C (O) R b or a hydroxy group, where if
R c is a hydroxy group, R d is only one hydrogen, a C 1 -C 6 -alkyl, C 2 -C 8 -alkenyl, C 2 -C 8 -alkenyl, C 3 -C 10 -cycloalkyl or C 6 -C 12 -Aryl can be and vice versa as well
R e is a hydrogen, C 1 -C 6 -alkyl, C 2 -C 8 -alkenyl, C 2 -C 8 -alkynyl, C 3 -C 10 -cycloalkyl or C 6 -C 12 -aryl,
R 2 is a mono- or bicyclic C 6 -C 12 -aryl or 5-12-membered heteroaryl radical which may be unsubstituted or optionally substituted by up to 3 of the radicals mentioned under R 1 ,
R 3 has the meaning given for R 2 or stands for one of the following groups mentioned under A or B:
  • A: 6-ring / 6-ring systems:
    Figure 00050001
    Link to the basic structure at positions 5, 6, 7 or 8
  • B: 6-ring / 5-ring systems:
    Figure 00060001
    Linkage to the basic structure at position 4, 5, 6 or 7 where R 4 is hydrogen or C 1 -C 4 alkyl, or partially or completely fluorinated C 1 -C 4 perfluoroalkyl, R 5a and R 5b are each independently hydrogen, C 1 -C 4 alkyl or C 1 -C 4 perfluoroalkyl or together with the ring carbon atom form a 3- to 6-membered ring, and X is oxygen or two hydrogen atoms, Y is - (CH 2 ) m -, -C≡C- or -CH = CH- and m is 0 or 1, and their pharmaceutically acceptable salts.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I können durch das Vorhandensein von Asymmetriezentren als unterschiedliche Stereoisomere vorliegen. Sowohl die Racemate als auch die getrennt vorliegenden Stereoisomere gehören zum Gegenstand der vorliegenden Erfindung.The Compounds according to the invention of the general Formula I can be characterized by the presence of asymmetric centers exist as different stereoisomers. Both the racemates as well as the separately present stereoisomers belong to the subject of the present invention.

Weiterhin umfasst die vorliegende Erfindung die neuen Verbindungen als pharmazeutische Wirkstoffe, ihre therapeutische Anwendung und pharmazeutische Darreichungsformen, die die neuen Substanzen enthalten.Farther For example, the present invention encompasses the novel compounds as pharmaceutical Active substances, their therapeutic use and pharmaceutical dosage forms, containing the new substances.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) oder deren pharmazeutisch annehmbare Salze können für die Herstellung eines Arzneimittels, insbesondere zur Behandlung und Prophylaxe von gynäkologischen Erkrankungen wie Endometriose, Leinmyomen des Uterus, dysfunktionelle Blutungen und der Dysmenorrhoe verwendet werden. Weiterhin können die erfindungsgemäßen Verbindungen für die Behandlung und Prophylaxe von hormonabhängigen Tumoren wie beispielsweise für Mamma-, Prostata- und Endometriumskarzinom verwendet werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) oder deren pharmazeutisch annehmbare Salze sind ferner geeignet zur Verwendung für die weibliche Fertilitätskontrolle oder für die weibliche Hormonersatztherapie.The Compounds according to the invention of the general Formula (I) or their pharmaceutically acceptable salts for the manufacture of a medicament, in particular for Treatment and prophylaxis of gynecological diseases such as endometriosis, lineaments of the uterus, dysfunctional bleeding and the dysmenorrhoea are used. Furthermore, the Compounds of the invention for the treatment and Prophylaxis of hormone-dependent tumors such as used for breast, prostate and endometrial carcinoma become. The compounds of the invention general formula (I) or pharmaceutically acceptable salts thereof are also suitable for use in female fertility control or for female hormone replacement therapy.

Die erfindungsgemäßen nichtsteroidalen Verbindungen der allgemeinen Formel I wirken stark antagonistisch oder partialagonistisch bei hoher Wirkstärke am Progesteronrezeptor. Sie weisen eine starke Wirkungsdissoziation hinsichtlich ihrer Bindungsstärke am Progesteron- und am Glukokortikoidrezeptor auf. Während bekannte Progesteronrezeptor-Antagonisten wie Mifepristone (RU 486) neben der erwünschten hohen Bindungsaffinität zum Progesteronrezeptor gleichfalls eine hohe Affinität zum Glukokortikoidrezeptor zeigen, zeichnen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen durch eine sehr geringe Glukokortikoidrezeptorbindung bei gleichzeitig vorhandener hoher Progesteronrezeptoraffinität aus.The nonsteroidal compounds according to the invention of general formula I are strongly antagonistic or partial agonistic at high potency at the progesterone receptor. They point a strong dissociation in terms of their binding strength at the progesterone and glucocorticoid receptors. While known progesterone receptor antagonists such as mifepristone (RU 486) in addition to the desired high binding affinity to the progesterone receptor also a high affinity show the glucocorticoid receptor, the invention are characterized Compounds linked by a very low glucocorticoid receptor binding co-existing high progesterone receptor affinity out.

Die als Gruppen definierten Substituenten der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I können jeweils die nachfolgenden Bedeutungen haben:
Unter C1-C4-, C1-C6- bzw. C1-C8-Alkylgruppe werden unverzweigte oder gegebenenfalls verzweigte Alkylreste verstanden. Dabei handelt es sich beispielsweise um eine Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, iso-Propyl-, n-, iso-, tert.-Butyl-, Hexyl-, Heptyl oder Octylgruppe.The substituents of the compounds of the general formula I defined as groups may each have the following meanings:
C 1 -C 4 -, C 1 -C 6 - or C 1 -C 8 -alkyl group are understood to mean unbranched or optionally branched alkyl radicals. These are, for example, a methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, n, iso, tert-butyl, hexyl, heptyl or octyl group.

Im Sinne von R4 sind Methyl oder Ethyl bevorzugt.For the purposes of R 4 , methyl or ethyl are preferred.

Unter Alkenyl werden unverzweigte oder gegebenenfalls verzweigte Alkenylreste verstanden. Im Sinne der Erfindung werden unter C2-C8-Alkenylgruppe beispielsweise folgende verstanden: Vinyl, Allyl, 3-Buten-1-yl- oder 2,3-Dimethyl-2-propenyl.Alkenyl is understood to mean unbranched or optionally branched alkenyl radicals. For the purposes of the invention, the term C 2 -C 8 -alkenyl group is understood to mean, for example, the following: vinyl, allyl, 3-buten-1-yl or 2,3-dimethyl-2-propenyl.

Unter Alkinyl werden unverzweigte oder gegebenenfalls verzweigte Alkinylreste verstanden. Für einen C2-C8-Alkinylrest soll beispielsweise eine Ethinyl-, Propinyl-, Butinyl-, Pentinyl-, Hexinyl- sowie Octinylgruppe, vorzugsweise jedoch eine Ethinyl- oder Propinylgruppe stehen.Alkynyl is understood to mean unbranched or optionally branched alkynyl radicals. A C 2 -C 8 -alkynyl radical should be, for example, an ethynyl, propynyl, butynyl, pentynyl, hexynyl and octynyl group, but preferably an ethynyl or propynyl group.

Für C1-C6-Alkoxyl-C1-C6-alkoxygruppe kann beispielsweise Methoxymethoxy, Ethoxymethoxy oder 2-Methoxyethoxy stehen.For example, methoxymethoxy, ethoxymethoxy or 2-methoxyethoxy can be C 1 -C 6 -alkoxyl-C 1 -C 6 -alkoxy.

Bei einem Rest ORb handelt es sich im Sinne der Erfindung um eine Hydroxy-, Methoxy-, Ethoxy-, n-Propoxy-, iso-Propoxy-, n-, iso-, tert.-Butoxy- oder n-Pentoxy-, Phenoxy,-2,2-Dimethylpropoxy- oder 3-Methylbutoxygruppe. Hydroxy, Methoxy, Ethoxy und Phenoxy sind bevorzugt.A radical OR b in the context of the invention is a hydroxy, methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n, iso, tert-butoxy or n-pentoxy, Phenoxy, -2,2-dimethylpropoxy or 3-methylbutoxy group. Hydroxy, methoxy, ethoxy and phenoxy are preferred.

Für eine teilweise oder vollständig fluorierte C1-C4-Perfluoralkylgruppe kommen vor allem die Trifluormethyl- oder die Pentafluorethylgruppe in Betracht.For a partially or completely fluorinated C 1 -C 4 perfluoroalkyl group, especially the trifluoromethyl or the pentafluoroethyl group into consideration.

Für ein Halogenatom kann ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom stehen. Bevorzugt ist hier Fluor, Chlor oder Brom.For a halogen atom may be a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom. Preference is given here to fluorine, chlorine or bromine.

Für monocyclische C3-C10-Cycloalkyl im Sinne von R1 seien beispielsweise Cyclopropan, Cyclobutan, Cyclopentan und Cyclohexan genannt. Cyclopropyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl sind bevorzugt.For monocyclic C 3 -C 10 -cycloalkyl in the sense of R 1 , mention may be made, for example, of cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane and cyclohexane. Cyclopropyl, cyclopentyl and cyclohexyl are preferred.

Für monocyclische 3–10-gliedrige heterocyclische Reste im Sinne von R1 stehen, beispielsweise Morpholin, Tetrahydrofuran, Piperidin, Pyrrolidin, Oxiran, Oxetan, Aziridin, Dioxolan, Dioxan, Thiophen, Furan, Pyran, Pyrrol, Imidazol, Pyrazol, Pyridin, Pyrazin, Pyrimidin, Pyridazin, Piperazin, Thiazol, Oxazol, Furazan, Pyrrolin, Thiazolin, Triazol, Tetrazol, wobei alle beliebigen, chemisch möglichen Isomeren bezüglich der Positionen der Heteroatome verwendet werden.For monocyclic 3-10-membered heterocyclic radicals in the sense of R 1 , for example, morpholine, tetrahydrofuran, piperidine, pyrrolidine, oxirane, oxetane, aziridine, dioxolane, dioxane, thiophene, furan, pyran, pyrrole, imidazole, pyrazole, pyridine, pyrazine , Pyrimidine, pyridazine, piperazine, thiazole, oxazole, furazane, pyrroline, thiazoline, triazole, tetrazole, using any of the chemically possible isomers with respect to the positions of the heteroatoms.

Als Beispiele für bicyclische 3–10-gliedrige Heterocyclen seien Chinolin, Chinazolin und Naphthyridin genannt.When Examples of bicyclic 3-10-membered heterocycles be quinoline, quinazoline and naphthyridine called.

Für den aromatischen Mono- oder Bicyclus im Sinne von R1, R2 oder R3, der gegebenenfalls mit bis zu 3 Resten substituiert sein kann, steht beispielsweise ein Phenyl- oder Naphthylrest, vorzugsweise ein Phenylrest.For the aromatic mono- or bicyclic in the sense of R 1 , R 2 or R 3 , which may optionally be substituted by up to 3 radicals, is, for example, a phenyl or naphthyl radical, preferably a phenyl radical.

Im Sinn von R2 ist ein substituierter oder unsubstituierter Phenyl- oder Naphthylring bevorzugt. Ist der Phenylring substituiert, sind wiederum folgende Substituenten bevorzugt: Nitro, Cyano, Trifluor, Phenyl, tert-Butyl, Methoxy, Dimethylamino, Methylsulfonyl, Phenoxy, Acetyl, Hydroxy, Acetoxy, Thiomethyl, Hydroxymethyl, Fluor, Chlor oder Brom.In the sense of R 2 , a substituted or unsubstituted phenyl or naphthyl ring is preferred. If the phenyl ring is substituted, the following substituents are again preferred: nitro, cyano, trifluoro, phenyl, tert-butyl, methoxy, dimethylamino, methylsulfonyl, phenoxy, acetyl, hydroxy, acetoxy, thiomethyl, hydroxymethyl, fluorine, chlorine or bromine.

Für R1, R2 oder R3 bevorzugt sind außerdem substituierte oder unsusbstituierte mono- oder bicyclische Heteroarylreste. Besonders bevorzugt sind dabei Heteroaryle mit 1 bis 3 Stickstoffatomen und/oder einem Schwefelatom und/oder einem Sauerstoffatom.Also preferred for R 1 , R 2 or R 3 are substituted or unsubstituted mono- or bicyclic heteroaryl radicals. Particularly preferred are heteroaryls having 1 to 3 nitrogen atoms and / or a sulfur atom and / or an oxygen atom.

Beispiele für einen heteroaromatischen Rest im Sinne von R1, R2 oder R3, der gegebenenfalls mit bis zu 3 Resten substituiert sein kann, sind der 2-, 3- oder 4-Pyridinyl-, der 2- oder 3-Furyl, der 2- oder 3-Thienyl, der 2- oder 3-Pyrrolyl-, der 2-, 4- oder 5-Imidazolyl-, der Pyrazinyl-, der 2-, 4- oder 5-Pyrimidinyl- oder 3- oder 4-Pyridazinylrest bzw. Chinolinyl und Chinazolyl.Examples of a heteroaromatic radical in the sense of R 1 , R 2 or R 3 , which may optionally be substituted by up to 3 radicals, are the 2-, 3- or 4-pyridinyl, the 2- or 3-furyl, the 2- or 3-thienyl, the 2- or 3-pyrrolyl, the 2-, 4- or 5-imidazolyl, the pyrazinyl, the 2-, 4- or 5-pyrimidinyl or 3- or 4-pyridazinyl or quinolinyl and quinazolyl.

Die Zahl p für den (CH2)p-Rest kann eine Zahl 0, 1, 2, 3, 4, 5 oder 6, bevorzugt 0, 1 oder 2 sein. Unter „Rest” werden erfindungsgemäß sämtliche funktionellen Gruppen, die in Verbindung mit (CH2)p unter R1 aufgeführt werden, verstanden.The number p for the (CH 2 ) p radical can be a number 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6, preferably 0, 1 or 2. By "radical" is meant according to the invention all functional groups which are listed in connection with (CH 2 ) p under R 1 .

Im Falle, dass die Verbindungen der allgemeinen Formel I als Salze vorliegen, kann dies beispielsweise in der Form des Hydrochlorids, Sulfats, Nitrats, Tartrats, Citrats, Fumarats, Succinats oder Benzoats sein.in the Case that the compounds of general formula I as salts may be present, for example, in the form of the hydrochloride, Sulfates, nitrates, tartrates, citrates, fumarates, succinates or benzoates be.

Wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen als racemische Gemische vorliegen, können sie nach dem Fachmann geläufigen Methoden der Racemattrennung in die reinen, optisch aktiven Formen aufgetrennt werden. Beispielsweise lassen sich die racemischen Gemische durch Chromatographie an einem selbst optisch aktiven Trägermaterial (CHIRALPAK AD®) in die reinen Isomere trennen. Es ist auch möglich, die freie Hydroxygruppe in einer racemischen Verbindung der allgemeinen Formel I mit einer optisch aktiven Säure zu verestern und die erhaltenen diastereoisomeren Ester durch fraktionierte Kristallisation oder chromatographisch zu trennen und die getrennten Ester jeweils zu den optisch reinen Isomeren zu verseifen. Als optisch aktive Säure kann beispielsweise Mandelsäure, Camphersulfonsäure oder Weinsäure verwendet werden.If the compounds according to the invention are present as racemic mixtures, they can be separated into the pure optically active forms by methods of racemate resolution which are familiar to the person skilled in the art. For example, the racemic mixtures can be separated into the pure isomers by chromatography on an even optically active carrier material (CHIRALPAK AD ®). It is also possible to esterify the free hydroxy group in a racemic compound of the general formula I with an optically active acid and to separate the resulting diastereoisomeric esters by fractional crystallization or chromatography and to saponify the separated esters respectively to the optically pure isomers. As the optically active acid, for example, mandelic acid, camphorsulfonic acid or tartaric acid can be used.

Bevorzugt gemäß vorliegender Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen:
R1 ein mono- oder bicyclischer C6-C12-Aryl- oder 5–12-gliedriger Heteroarylrest, der jeweils unsubstituiert oder gegebenenfalls mit bis zu 2 Resten substituiert sein kann, wobei die Substituenten jeweils unabhängig voneinander die weiter oben unter R1 genannten Bedeutungen besitzen,
R2 ein mono- oder bicyclischer C6-C12-Aryl- oder 5–12-gliedriger Heteroarylrest, der unsubstituiert oder gegebenenfalls mit bis zu 2 der unter R1 genannten Reste substituiert sein kann, und
R3 ein mono- oder bicyclischer C6-C12-Aryl- oder 5–12-gliedriger Heteroarylrest, der unsubstituiert oder gegebenenfalls mit bis zu 2 der unter R1 genannten Reste substituiert sein kann, oder
ein Rest aus der unter R3 genannten Gruppe A, wobei die Verknüpfung zur gemäß der allgemeinen Formel (I) benachbarten NH-Gruppe an Position 5 oder 6 der unter A genannten Ringsysteme erfolgt, oder
ein Rest aus der unter R3 genannten Gruppe B, wobei die Verknüpfung zur gemäß der allgemeinen Formel (I) benachbarten NH-Gruppe an Position 4 oder 5 der unter B genannten Ringsysteme erfolgt,
bedeuten.Preferred according to the present invention are compounds of the general formula (I) in which:
R 1 is a mono- or bicyclic C 6 -C 12 -aryl or 5-12-membered heteroaryl radical, which may each be unsubstituted or optionally substituted by up to 2 radicals, where the substituents are each independently of one another mentioned above under R 1 Have meanings
R 2 is a mono- or bicyclic C 6 -C 12 -aryl or 5-12-membered heteroaryl radical which may be unsubstituted or optionally substituted by up to 2 of the radicals mentioned under R 1 , and
R 3 is a mono- or bicyclic C 6 -C 12 -aryl or 5-12-membered heteroaryl radical which may be unsubstituted or optionally substituted by up to 2 of the radicals mentioned under R 1 , or
a radical from the group A mentioned under R 3 , wherein the linkage to the adjacent according to the general formula (I) NH group at position 5 or 6 of the ring systems mentioned under A, or
a radical from the group B mentioned under R 3 , where the linkage to the NH group adjacent to the general formula (I) takes place at position 4 or 5 of the ring systems mentioned under B,
mean.

Besonders bevorzugt sind weiterhin Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen:
R1 ein unsubstituierter oder mit bis zu 2 der unter R1 entsprechend genannten Gruppen substituierter monocyclischer C6-C12-Aryl- oder 5–12-gliedriger Heteroarylrest, insbesondere ein 6-gliedriger aromatischer Ring oder ein 5–6-gliedriger Heteroarylrest, besonders bevorzugt ein aromatischer Ring, ganz besonders bevorzugt ein Phenylrest ist.Particular preference is furthermore given to compounds of the general formula (I) in which:
R 1 is a monocyclic C 6 -C 12 -aryl or 5-12-membered heteroaryl radical which is unsubstituted or substituted by up to 2 of the groups corresponding to R 1 , in particular a 6-membered aromatic ring or a 5-6-membered heteroaryl radical, more preferably an aromatic ring, most preferably a phenyl radical.

Ganz besonders bevorzugt sind ebenfalls Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen:
R3 eine der folgenden Bedeutungen besitzt:

Figure 00110001
Very particular preference is likewise given to compounds of the general formula (I) in which:
R 3 has one of the following meanings:
Figure 00110001

Weiterhin sind für
R4 ein Methyl- oder Ethylrest,
R5a und R5b beide gleichzeitig Wasserstoff und
q 0 sowie
p 0, 1 oder 2
bevorzugt.Furthermore are for
R 4 is a methyl or ethyl radical,
R 5a and R 5b are both simultaneously hydrogen and
q 0 as well
p 0, 1 or 2
prefers.

Die Substituenten der unter R1, R2 und R3 genannten Mono- oder Bicyclen haben bevorzugt folgende Bedeutung:
C1-C8-Alkyl, C2-C8-Alkenyl, C2-C8-Alkinyl, C1-C6-Perfluoralkyl, (CH2)p-Heterocycloalkyl, -(CH2)pCN, (CH2)pHal, (CH2)pNO2, (CH2)p-C6-C12-Aryl, -(CH2)p-Heteroaryl, -(CH2)pNRcRd, -(CH2)pNReCORb, -(CH2)pNReS(O)Rb, -(CH2)pNReS(O)2Rb, -(CH2)pNReCONRcRd, -(CH2)pNReS(O)NRcRd, -(CH2)pNReS(O)2NRcRd, -(CH2)pCORb, -(CH2)pS(O)Rb, -(CH2)pS(O)(NH)Rb, -(CH2)pS(O)(NH)Rb, -(CH2)pS(O)2Rb, -(CH2)pS(O)2NRcRd, -(CH2)pCO2Rb, -(CH2)pCONRcRd, -(CH2)pORb, -(CH2)pCRb(OH)-Rb, -O-(CH2)n-O-.The substituents of the mono- or bicycles mentioned under R 1 , R 2 and R 3 preferably have the following meaning:
C 1 -C 8 alkyl, C 2 -C 8 alkenyl, C 2 -C 8 alkynyl, C 1 -C 6 perfluoroalkyl, (CH 2 ) p -heterocycloalkyl, - (CH 2 ) p CN, (CH 2 ) p Hal, (CH 2 ) p NO 2 , (CH 2 ) p -C 6 -C 12 aryl, - (CH 2 ) p heteroaryl, - (CH 2 ) p NR c R d , - (CH 2 ) p NR e COR b , - (CH 2 ) p NR e S (O) R b , - (CH 2 ) p NR e S (O) 2 R b , - (CH 2 ) p NR e CONR c R d , - (CH 2 ) p NR e S (O) NR c R d , - (CH 2 ) p NR e S (O) 2 NR c R d , - (CH 2 ) p COR b , - (CH 2 ) p S (O) R b , - (CH 2 ) p S (O) (NH) R b , - (CH 2 ) p S (O) (NH) R b , - (CH 2 ) p S (O ) 2 R b , - (CH 2 ) p S (O) 2 NR c R d , - (CH 2 ) p CO 2 R b , - (CH 2 ) p CONR c R d , - (CH 2 ) p OR b , - (CH 2 ) p CR b (OH) -R b , -O- (CH 2 ) n -O-.

Besonders bevorzugt für R1, R2 und R3 sind C1-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C2-C4-Alkinyl, C1-C2-Perfluoralkyl sowie C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Acyl, Halogen, NO2, CN, (CH3)2N, CH3SO2- und C1-C6-Aryl.Particularly preferred for R 1 , R 2 and R 3 are C 1 -C 4 -alkyl, C 2 -C 4 -alkenyl, C 2 -C 4 -alkynyl, C 1 -C 2 -perfluoroalkyl and C 1 -C 6 - Alkoxy, C 1 -C 6 acyl, halogen, NO 2 , CN, (CH 3 ) 2 N, CH 3 SO 2 - and C 1 -C 6 -aryl.

Die nachstehend genannten Verbindungen sowie deren Verwendung sind erfindungsgemäß bevorzugt:

Figure 00130001
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The compounds mentioned below and their use are preferred according to the invention:
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Biologische Charakterisierung der erfindungsgemäßen VerbindungenBiological characterization of the invention links

Die Identifizierung von Progesteronrezeptor-Modulatoren kann mit Hilfe einfacher Methoden, dem Fachmann bekannten Testprogrammen vorgenommen werden. Dazu kann beispielsweise eine zu testende Verbindung zusammen mit einem Gestagen in einem Testsystem für Progesteronrezeptorliganden inkubiert werden und geprüft werden, ob in diesem Testsystem die durch Progesteron vermittelte Wirkung in Anwesenheit des Modulatoren verändert wird.The Identification of progesterone receptor modulators can help simple methods, the expert known test programs become. For example, a compound to be tested may be together with a progestin in a test system for progesterone receptor ligands be incubated and tested, whether in this test system the action mediated by progesterone in the presence of the modulator is changed.

Die erfindungsgemäßen Substanzen der allgemeinen Formel I wurden in folgenden Modellen getestet:The Substances of the general formula according to the invention I have been tested in the following models:

ProgesteronrezeptorbindungstestProgesterone Receptor Binding Assay

Messung der Rezeptor-Bindungsaffinität:Measurement of receptor binding affinity:

Die Rezeptorbindungsaffinität wurde bestimmt durch kompetitive Bindung eines spezifisch bindenden 3H-markierten Hormons (Tracer) und der zu testenden Verbindung an Rezeptoren im Cytosol aus tierischen Target-Organen. Dabei wurden Rezeptorsättigung und Reaktionsgleichgewicht angestrebt.Receptor binding affinity was determined by competitive binding of a specific binding 3 H-labeled hormone (tracer) and the compound to be tested to receptors in the cytosol from animal target organs. The aim was receptor saturation and reaction equilibrium.

Der Tracer und steigende Konzentrationen der zu testenden Verbindung (Competitor) wurden bei 0–4°C über 18 h co-inkubiert mit der rezeptorhaltigen Cytosolfraktion. Nach Abtrennung des ungebundenen Tracers mit Kohle-Dextran-Suspension wurde für jede Konzentration der Rezeptor-gebundene Tracer-Anteil gemessen und aus der Konzentrationsreihe die IC50 bestimmt. Als Quotient der IC50-Werte von Referenzsubstanz und zu testender Verbindung (× 100%) wurde die relative molare Bindungsaffinität (RBA) errechnet (RBA der Referenzsubstanz = 100%).The tracer and increasing concentrations of the compound to be tested (Competitor) were co-incubated at 0-4 ° C for 18 h with the receptor-containing cytosol fraction. After separation of the unbound tracer with carbon-dextran suspension, the receptor-bound fraction of tracer was measured for each concentration and the IC 50 was determined from the concentration series. The relative molar binding affinity (RBA) was calculated as the quotient of the IC 50 values of the reference substance and compound to be tested (× 100%) (RBA the reference substance = 100%).

Für die Rezeptortypen wurden folgende Inkubationsbedingungen gewählt:For the receptor types were chosen according to the following incubation conditions:

Progesteronrezeptor:Progesterone receptor:

Uterus-Cytosol des Estradiol-geprimten Kaninchens, homogenisiert in TED-Puffer (20 mMTris/HCl, pH 7,4; 1 mM Ethylendiamintetraacetat, 2 mM Dithiothreitol) mit 250 mM Saccharose; aufbewahrt bei –30°C. Tracer: 3H-ORG 2058, 5 nM; Referenzsubstanz: Progesteron.Uterine cytosol of the estradiol-primed rabbit homogenized in TED buffer (20 mM Tris / HCl, pH 7.4, 1 mM ethylenediaminetetraacetate, 2 mM dithiothreitol) with 250 mM sucrose; stored at -30 ° C. Tracer: 3 H-ORG 2058, 5 nM; Reference substance: progesterone.

Glukokortikoidrezeptor:glucocorticoid receptor:

Thymus-Cytosol der adrenalectomierten Ratte, Thymi aufbewahrt bei –30°C; Puffer: TED. Tracer: 3H-Dexamethason, 20 nM; Referenzsubstanz: Dexamethason.Thymus cytosol of adrenalectomized rat, Thymi stored at -30 ° C; Buffer: TED. Tracer: 3 H-Dexamethasone, 20 nM; Reference substance: dexamethasone.

Die Kompetitionsfaktoren (KF-Werte) der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) am Progesteronrezeptor liegen zwischen 0.2 und 35 bezogen auf Progesteron. Am Glukokortikoidrezeptor liegen die KF-Werte im Bereich von 3 bis 35 bezogen auf Dexamethason.The Competition factors (KF values) of the invention Compounds of the general formula (I) are located on the progesterone receptor between 0.2 and 35 based on progesterone. Lie at the glucocorticoid receptor the KF values range from 3 to 35 based on dexamethasone.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben demnach eine hohe Affinität zum Progesteronrezeptor, aber nur eine geringe Affinität zum Glukokortikoidrezeptor.The Accordingly, compounds of the invention have a high affinity for the progesterone receptor, but only a small one Affinity to the glucocorticoid receptor.

Antagonismus am Progesteronrezeptor PRAntagonism at the progesterone receptor PR

Der Transaktivierungsassay wird wie in WO 02/054064 beschrieben durchgeführt.The transactivation assay becomes as in WO 02/054064 described carried out.

Die IC50-Werte liegen im Bereich von 0.1 bis 150 nM.The IC 50 values are in the range of 0.1 to 150 nM.

Die nachfolgende Tabelle zeigt beispielhaft Resultate aus dem Transaktivierungstest auf antagonistische Aktivität am (PR-B). Beispiel Nr IC50 [nM] 1b 30 5 5 10 5 27 3 29b 40 34b 71 45c 3,2 48d 50 51b 32 55f 32 64b 8,9 75 39,8 80 40 The following table shows examples of results from the transactivation test for antagonistic activity on (PR-B). Example no IC 50 [nM] 1b 30 5 5 10 5 27 3 29b 40 34b 71 45c 3.2 48d 50 51b 32 55f 32 64b 8.9 75 39.8 80 40

Agonismus am Progesteronrezeptor PRAgonism at the progesterone receptor PR

Der Transaktivierungsassay wird wie in Fuhrmann et al. beschrieben durchgeführt ( Fuhrmann U., Hess-Stump H., Cleve A., Neef G., Schwede W., Hoffmann J., Fritzemeier K.-H., Chwalisz K., Journal of Medicinal Chemistry, 43, 26, 2000, 5010-5016 ). Die EC50-Werte liegen im Bereich von 0.01 bis 150 nM.The transactivation assay is carried out as described in Fuhrmann et al. described described ( Fuhrmann U., Hess-Stump H., Cleve A., Neef G., Schwede W., Hoffmann J., Fritzemeier K.-H., Chwalisz K., Journal of Medicinal Chemistry, 43, 26, 2000, 5010- 5016 ). The EC 50 values are in the range from 0.01 to 150 nM.

Dosierungdosage

Zur erfindungsgemäßen Verwendung können die Progesteronrezeptor-Modulatoren oral, enteral, parenteral oder transdermal verabreicht werden.to use according to the invention can Progesterone receptor modulators oral, enteral, parenteral or transdermal be administered.

Im Allgemeinen sind zufriedenstellende Resultate bei der Behandlung der weiter oben genannten Indikationen zu erwarten, wenn die täglichen Dosen einen Bereich von 1 μg bis 1000 mg der erfindungsgemäßen Verbindung für gynäkologische Indikationen wie Behandlung von Endometriose, Leinmyome des Uterus und dysfunktionelle Blutungen sowie für die Verwendung in der Fertilitätskontrolle und für die Hormonersatztherapie umfassen. Für onkologische Indikationen sind tägliche Dosierungen im Bereich von 1 μg bis 2000 mg der erfindungsgemäßen Verbindung zu verabreichen.in the In general, satisfactory treatment results of the indications mentioned above, if the daily Doses range from 1 μg to 1000 mg of the compound of the invention for gynecological indications such as treatment Endometriosis, lutomas of the uterus and dysfunctional bleeding as well as for use in fertility control and for hormone replacement therapy. For oncological indications are daily dosages in the Range from 1 μg to 2000 mg of the invention Administer the compound.

Geeignete Dosierungen der erfindungsgemäßen Verbindungen am Menschen für die Behandlung der Endometriose, von Leinmyomen des Uterus und dysfunktionellen Blutungen sowie für die Verwendung in der Fertilitätskontrolle sowie für die Hormonersatztherapie betragen 50 μg bis 500 mg pro Tag, je nach Alter und Konstitution des Patienten, wobei die notwendige Tagesdosis durch Einmal- oder Mehrfachabgabe appliziert werden kann.suitable Dosages of the compounds of the invention in humans for the treatment of endometriosis, of flax myomas of the uterus and dysfunctional bleeding as well as for the Use in the fertility control as well as for Hormone replacement therapy is 50 μg to 500 mg per Day, depending on the age and constitution of the patient, taking the necessary Daily dose can be applied by single or multiple delivery.

Für die Behandlung von Mammakarzinomen umfasst der Dosierungsbereich für die erfindungsgemäßen Verbindungen täglich 10 mg bis 2000 mg.For the treatment of breast cancer includes the dosage range for the compounds of the invention daily 10 mg to 2000 mg.

Die Formulierung der pharmazeutischen Präparate auf Basis der neuen Verbindungen erfolgt in an sich bekannter Weise, indem man den Wirkstoff mit den in der Galenik gebräuchlichen Trägersubstanzen, Füllstoffen, Zerfallsbeeinflussern, Bindemitteln, Feuchthaltemitteln, Gleitmitteln, Absorptionsmitteln, Verdünnungsmitteln, Geschmackskorrigentien, Färbemitteln usw. verarbeitet und in die gewünschte Applikationsform überführt. Dabei ist auf Remington's Pharmaceutical Science, 15th ed. Mack Publishing Company, East Pennsylvania (1980) hinzuweisen.The formulation of the pharmaceutical preparations based on the new compounds is carried out in a conventional manner, by processing the active ingredient with the commonly used in galenics carriers, fillers, Zerfallbeeinflussern, binders, humectants, lubricants, absorbents, diluents, flavoring agents, colorants, etc., and converted into the desired application form. Reference may be made to Remington's Pharmaceutical Science, 15 th ed. Mack Publishing Company, East Pennsylvania (1980).

Für die orale Applikation kommen insbesondere Tabletten, Filmtabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Pulver, Granulate, Pastillen, Suspensionen, Emulsionen oder Lösungen in Frage.For the oral administration in particular tablets, film-coated tablets, Dragees, capsules, pills, powders, granules, lozenges, suspensions, Emulsions or solutions in question.

Für die parenterale Applikation sind Injektion- und Infusionszubereitungen möglich.For the parenteral administration are injection and infusion preparations possible.

Für die intraartikuläre Injektion können entsprechend zubereitete Kristallsuspensionen verwendet werden.For the intra-articular injection can be done accordingly prepared crystal suspensions are used.

Für die intramuskuläre Injektion können wässrige und ölige Injektionslösungen oder Suspensionen und entsprechende Depotpräparationen Verwendung finden.For The intramuscular injection can be aqueous and oily injection solutions or suspensions and appropriate depot preparations are used.

Für die rektale Applikation können die neuen Verbindungen in Form von Suppositorien, Kapseln, Lösungen (z. B. in Form von Klysmen) und Salben sowohl zur systemischen als auch zur lokalen Therapie verwendet werden. Weiterhin seien als Zubereitung auch Mittel zur vaginalen Anwendung genannt.For The rectal application may be the new compounds in Form of suppositories, capsules, solutions (eg in form of clysters) and ointments both to the systemic and to the local Therapy to be used. Furthermore, as a preparation also Means for vaginal application called.

Zur pulmonalen Applikation der neuen Verbindungen können diese in Form von Aerosolen und Inhalaten verwendet werden.to Pulmonary application of the new compounds can do this in the form of aerosols and inhalants.

Für die transdermale Applikation sind Pflaster bzw. für die topische Auftragung Formulierungen in Gelen, Salben, Fettsalben, Cremes, Pasten, Puder, Milch und Tinkturen möglich. Die Dosierung der Verbindungen der allgemeinen Formel I sollte in diesen Zubereitungen 0,01%–20% betragen, um eine ausreichende pharmakologische Wirkung zu erzielen.For the transdermal application are patches or for the topical application formulations in gels, ointments, greasy ointments, Creams, pastes, powders, milk and tinctures possible. The Dosage of the compounds of general formula I should be in these Preparations 0.01% -20% amount to a sufficient pharmacological Effect.

Entsprechende Tabletten können beispielsweise durch Mischen des Wirkstoffs mit bekannten Hilfsstoffen, beispielsweise inerten Verdünnungsmitteln wie Dextrose, Zucker, Sorbit, Mannit, Polyvinylpyrrolidon, Sprengmitteln wie Maisstärke oder Alginsäure, Bindemitteln wie Stärke oder Gelatine, Gleitmitteln wie Magnesiumstearat oder Talk und/oder Mitteln zur Erzielung eines Depoteffektes wie Carboxylpolymethylen, Carboxylmethylcellulose, Celluloseacetatphthalat oder Polyvinylacetat erhalten werden. Die Tabletten können auch aus mehreren Schichten bestehen.Appropriate For example, tablets can be made by mixing the active ingredient with known excipients, for example inert diluents such as dextrose, sugar, sorbitol, mannitol, polyvinylpyrrolidone, disintegrants such as corn starch or alginic acid, binders such as Starch or gelatin, lubricants such as magnesium stearate or talc and / or agents to achieve a depot effect such as Carboxylpolymethylene, carboxymethylcellulose, cellulose acetate phthalate or polyvinyl acetate. The tablets can also consist of several layers.

Entsprechend können Dragees durch Überziehen von analog den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise in Drageeüberzügen verwendeten Mitteln, beispielsweise Polyvinylpyrrolidon oder Schellack, Gummiarabicum, Talk, Titanoxid oder Zucker, hergestellt werden. Dabei kann auch die Drageehülle aus mehreren Schichten bestehen, wobei die oben bei den Tabletten erwähnten Hilfsstoffe verwendet werden können.Corresponding can make dragees by coating analogously Tablets produced cores usually in coated coatings used, for example polyvinylpyrrolidone or shellac, gum arabic, Talc, titanium oxide or sugar. It can also the dragee cover consist of several layers, wherein used the above mentioned in the tablets excipients can be.

Lösungen oder Suspensionen der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I können zusätzlich geschmacksverbessernde Mittel wie Saccharin, Cyclamat oder Zucker sowie z. B. Aromastoffe wie Vanillin oder Orangenextrakt enthalten. Sie können außerdem Suspendierhilfsstoffe wie Natriumcarboxymethylcellulose oder Konservierungsstoffe wie p-Hydroxybenzoate enthalten.Solutions or suspensions of the compounds of general formula I according to the invention may additionally taste-improving agents such as saccharin, cyclamate or sugar and z. B. flavorings like vanillin or orange extract. They may also contain suspending aids such as sodium carboxymethylcellulose or preservatives such as p-hydroxybenzoates.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I enthaltenden Kapseln können beispielsweise hergestellt werden, indem man die Verbindung(en) der allgemeinen Formel I mit einem inerten Träger wie Milchzucker oder Sorbit mischt und in Gelatinekapseln einkapselt.The Compounds of general formula I containing capsules can For example, be prepared by the compound (s) of the general formula I with an inert carrier such as lactose or Mix sorbitol and encapsulate in gelatine capsules.

Geeignete Suppositorien lassen sich beispielsweise durch Vermischen mit dafür vorgesehenen Trägermitteln wie Neutralfetten oder Polyethylenglykol bzw. deren Derivaten herstellen.suitable Suppositories can be, for example, by mixing with it provided carriers such as neutral fats or polyethylene glycol or their derivatives.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) oder deren pharmazeutisch annehmbare Salze können aufgrund ihrer antagonistischen oder partialagonistischen Wirksamkeit für die Herstellung eines Arzneimittels, insbesondere zur Behandlung und Prophylaxe von gynäkologischen Erkrankungen wie Endometriose, Leinmyomen des Uterus, dysfunktionelle Blutungen und der Dysmenorrhoe verwendet werden. Weiterhin können sie gegen hormonelle Unregelmäßigkeiten, zur Menstruationsauslösung und allein oder in Kombination mit Prostaglandinen und/oder Oxytocin zur Geburtseinleitung eingesetzt werden.The Compounds according to the invention of the general Formula (I) or their pharmaceutically acceptable salts because of their antagonistic or partial agonist efficacy for the manufacture of a medicament, in particular for Treatment and prophylaxis of gynecological diseases such as endometriosis, lineaments of the uterus, dysfunctional bleeding and the dysmenorrhea can be used. Furthermore you can against hormonal irregularities, menstruation release and alone or in combination with prostaglandins and / or oxytocin to be used for the induction of labor.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) oder deren pharmazeutisch annehmbare Salze sind weiterhin geeignet zur Herstellung von Präparaten für die Empfängnisverhütung für die Frau (siehe auch WO 93/23020 , WO 93/21927 ).The compounds of the general formula (I) according to the invention or their pharmaceutically acceptable salts are furthermore suitable for the preparation of preparations for contraception for women (see also US Pat WO 93/23020 . WO 93/21927 ).

Die erfindungsgemäßen Verbindungen oder deren pharmazeutisch annehmbare Salze können außerdem allein oder in Kombination mit einem Selektiven Estrogen-Rezeptor-Modulatoren (SERM) für die weibliche Hormonersatztherapie eingesetzt werden.The Compounds of the invention or their pharmaceutically acceptable salts may also be used alone or in Combination with Selective Estrogen Receptor Modulators (SERM) be used for female hormone replacement therapy.

Weiterhin üben die genannten Verbindungen in hormonabhängigen Tumoren eine antiproliferative Wirkung aus. Sie sind daher für die Therapie von hormonabhängigen Karzinomen geeignet, wie beispielsweise für Mamma-, Prostata- und Endometriums-karzinome.Continue practicing the compounds mentioned in hormone-dependent tumors an antiproliferative effect. They are therefore for the therapy of hormone-dependent carcinomas suitable, such as for mammary, prostate and endometrial carcinomas.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen oder deren pharmazeutisch annehmbare Salze können für die Behandlung hormonabhängiger Karzinome sowohl in der first-line Therapie als auch in der second-line Therapie, insbesondere nach Tamoxifen-failure, zum Einsatz kommen.The Compounds of the invention or their pharmaceutically acceptable salts may be more hormone dependent for the treatment Carcinomas in both first-line therapy and second-line Therapy, especially after tamoxifen failure, are used.

Die erfindungsgemäßen, antagonistisch bzw. partialagonistisch wirksamen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) oder deren pharmazeutisch annehmbare Salze können auch in Kombination mit antiestrogen wirksamen Verbindungen (Estrogenrezeptor-Antagonisten oder Aromatasehemmer) oder Selektiven Estrogen-Rezeptor-Modulatoren (SERM) zur Herstellung pharmazeutischer Präparate zur Behandlung hormonabhängiger Tumore verwendet werden. Für die Behandlung der Endometriose oder von Leinmyomen des Uterus können die erfindungsgemäßen Verbindungen ebenfalls in Kombination mit SERM's oder einem Antiestrogen (Estrogenrezeptor-Antagonisten oder Aromatasehemmer) verwendet werden Zur Kombination mit den erfindungsgemäßen nichtsteroidalen Progesteronrezeptor-Modulatoren kommen dabei beispielsweise die folgenden Antiestrogene (Estrogenrezeptor-Antagonisten oder Aromatasehemmer) bzw. SERM's in Betracht:
Tamoxifen, 5-(4-{5-[(RS)-(4,4,5,5,5-Pentafluorpentyl)sulfinyl]pentyloxy}phenyl)-6-phenyl-8,9-dihydro-7H-benzocyclohepten-2-ol ( WO 00/03979 ), ICI 182 780 (7alpha-[9-(4,4,5,5-Pentafluorpentylsulfinyl)nonyl]estra-1,3,5(10)-trien-3,17-beta-diol), 11beta-Fluor-7alpha-[5-(methyl{3-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfanyl]propyl}amino)pentyl]estra-1,3,5(10)-trien-3,17beta-diol ( WO 98/07740 ), 11beta-Fluor-7alpha-{5-[methyl(7,7,8,8,9,9,10,10,10-nonafluordecyl)amino]pentyl}estra-1,3,5(10)-trien-3,17beta-diol ( WO 99/33855 ), 11beta-Fluor-17alpha-methyl-7alpha-{5-[methyl-(8,8,9,9,9-pentafluornonyl)amino]pentyl}estra-1,3,5(10)-trien-3,17beta-diol ( WO 03/045972 ), Clomifen, Raloxifen sowie weitere antiestrogen wirksame Verbindungen, und Aromataseinhibitoren wie beispielsweise Fadrozol, Formestan, Letrozol, Anastrozol oder Atamestan.The antagonistically or partially agonistically active compounds of the general formula (I) or their pharmaceutically acceptable salts according to the invention can also be used in combination with antiestrogenic compounds (estrogen receptor antagonists or aromatase inhibitors) or selective estrogen receptor modulators (SERM) for the preparation of pharmaceutical preparations Treatment of hormone-dependent tumors can be used. For the treatment of endometriosis or leukomemias of the uterus, the compounds according to the invention can also be used in combination with SERMs or an antiestrogen (estrogen receptor antagonists or aromatase inhibitors). For example, the following antiestrogens (estrogen receptor antagonists) come into combination with the nonsteroidal progesterone receptor modulators according to the invention or aromatase inhibitors) or SERMs into consideration:
Tamoxifen, 5- (4- {5 - [(RS) - (4,4,5,5,5-pentafluoropentyl) sulfinyl] pentyloxy} phenyl) -6-phenyl-8,9-dihydro-7H-benzocycloheptene-2 -ol ( WO 00/03979 ), ICI 182 780 (7alpha- [9- (4,4,5,5-pentafluoropentylsulfinyl) nonyl] estra-1,3,5 (10) -triene-3,17-beta-diol), 11beta-fluoro 7alpha- [5- (methyl {3 - [(4,4,5,5,5-pentafluoropentyl) sulfanyl] propyl} amino) pentyl] estra-1,3,5 (10) -triene-3,17beta-diol ( WO 98/07740 ), 11beta-fluoro-7alpha- {5- [methyl (7,7,8,8,9,9,10,10,10-nonafluorodecyl) amino] pentyl} estra-1,3,5 (10) -triene -3,17beta-diol ( WO 99/33855 ), 11beta-fluoro-17alpha-methyl-7alpha- {5- [methyl- (8,8,9,9,9-pentafluorononyl) -amino] -pentyl} estra-1,3,5 (10) -triene-3, 17beta-diol ( WO 03/045972 ), Clomiphene, raloxifene and other antiestrogenic compounds, and aromatase inhibitors such as fadrozole, formestane, letrozole, anastrozole or atamestane.

Schließlich betrifft die vorliegende Erfindung auch die Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, gegebenenfalls zusammen mit einem Antiestrogen oder SERM, zur Herstellung eines Arzneimittels.After all The present invention also relates to the use of the compounds of general formula I, optionally together with an antiestrogen or SERM, for the manufacture of a medicament.

Ferner betrifft die vorliegende Erfindung pharmazeutische Zusammensetzungen, die mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung, gegebenenfalls in Form eines pharmazeutisch/pharmakologisch verträglichen Salzes.Further the present invention relates to pharmaceutical compositions, the at least one compound according to the invention, optionally in the form of a pharmaceutically / pharmacologically acceptable salt.

Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen und Arzneimittel können zur oralen, rektalen, vaginalen, subkutanen, perkutanen, intravenösen oder intramuskulären Applikation vorgesehen sein. Sie enthalten neben üblichen Träger- und/oder Verdünnungsmitteln mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung.These pharmaceutical compositions and pharmaceutical compositions may be for oral, rectal, vaginal, subcutaneous, percutaneous, intravenous or intramuscular administration. They contain in addition to conventional carriers and / or diluents at least one compound of the invention.

Die Arzneimittel der Erfindung werden mit den üblichen festen oder flüssigen Trägerstoffen oder Verdünnungsmitteln und den üblicherweise verwendeten pharmazeutisch-technischen Hilfsstoffen entsprechend der gewünschten Applikationsart mit einer geeigneten Dosierung in bekannter Weise hergestellt. Die bevorzugten Zubereitungen bestehen in einer Darreichungsform, die zur oralen Applikation geeignet ist. Solche Darreichungsformen sind beispielsweise Tabletten, Filmtabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Pulver, Lösungen oder Suspensionen, gegebenenfalls als Depotform.The Medicaments of the invention are fixed with the usual or liquid carriers or diluents and the commonly used pharmaceutical-technical Auxiliaries according to the desired type of application prepared with a suitable dosage in a known manner. The preferred formulations consist in a dosage form, the suitable for oral administration. Such dosage forms are for example, tablets, film-coated tablets, dragees, capsules, pills, Powders, solutions or suspensions, optionally as Depot form.

Die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die mindestens eine der erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten, werden bevorzugt oral appliziert.The Pharmaceutical compositions containing at least one of the inventive Compounds are preferably administered orally.

Es kommen auch parenterale Zubereitungen wie Injektionslösungen in Betracht. Weiterhin seien als Zubereitungen beispielsweise auch Suppositorien und Mittel zur vaginalen Anwendung genannt.It also come parenteral preparations such as injection solutions into consideration. Furthermore, as preparations, for example, also Called suppositories and vaginal use agents.

Die nachfolgenden Beispiele dienen der näheren Erläuterung des Erfindungsgegenstandes, ohne ihn auf diese beschränken zu wollen.The The following examples serve for further explanation of the subject invention, without limiting it to this to want.

Allgemeine Vorschriften zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I)

Figure 00610001
General instructions for the preparation of compounds of general formula (I)
Figure 00610001

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können wie in Schema 1 gezeigt synthetisiert werden. Monoaddition von Grignard- oder Lithium-organischen Verbindungen an z. B. Oxalsäure-bis-ester und anschließende Verseifung ergibt Carbonsäuren der allgemeinen Formel II. Die Herstellung der Amide der allgemeinen Formel III erfolgt beispielsweise über die Bildung der Säurechloride und anschließende Umsetzung mit den entsprechenden Aminen. Alternativ hierzu können je nach einzuführendem Amin aber auch andere Methoden zur Amidbildung genutzt werden. Aus den Amiden der allgemeinen Formel III werden dann durch erneute Addition von Grignard- oder Lithium-organischen Verbindungen die Verbindungen der allgemeinen Formel I hergestellt. Die Schritte 1, 2 und 3 können aber auch in umgekehrter Reihenfolge durchgeführt werden.The Compounds of general formula (I) may be as in Scheme 1 can be synthesized. Monoaddition of Grignard or Lithium organic compounds to z. B. oxalic acid bis-ester and subsequent saponification yields carboxylic acids of the general formula II. The preparation of the amides of the general For example, formula III is about the formation of the Acid chlorides and subsequent reaction with the corresponding amines. Alternatively, depending on but also other methods for amide formation be used. From the amides of the general formula III then by re-addition of Grignard or lithium organic Compounds prepared the compounds of general formula I. The steps 1, 2 and 3 can also be reversed Order to be performed.

Die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen X für 2 Wasserstoffatome steht, erfolgt durch reduktive Aminierung der entsprechenden Aldehyde.The Preparation of compounds of general formula I in which X represents 2 hydrogen atoms, is carried out by reductive Amination of the corresponding aldehydes.

Die Substituenten R1, R2 und R3 können ggf auch nach erfolgter Einführung weiter modifiziert werden. Hierfür kommen z. B. Oxidation, Reduktion, Alkylierungen, Acylierungen, nukleophile Additionen oder besonders auch Übergangsmetall-katalysierte Kupplungsreaktionen in Frage.The substituents R 1 , R 2 and R 3 can optionally be further modified even after the introduction. For this come z. As oxidation, reduction, alkylations, acylations, nucleophilic additions or especially transition metal-catalyzed coupling reactions in question.

Funktionelle Gruppen in Verbindungen der allgemeinen Formeln II und III werden ggf zwischenzeitlich mit Schutzgruppen versehen, die dann auf einer geeigneten Stufe wieder abgespalten werden.functional Groups in compounds of general formulas II and III are if necessary, in the meantime with protective groups provided, which then on a be split off again appropriate level.

Die Herstellung von 6-Amino-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on wurde in z. B. in WO 199854159 beschrieben.The preparation of 6-amino-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one was in z. In WO 199854159 described.

Synthesebeispielesynthesis Examples

Beispiel 1:Example 1:

rac-6-[2,4-Diphenyl-2-hydroxy-but-3-inoylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-onrac-6- [2,4-diphenyl-2-hydroxy-but-3-inoylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one

a) 6-[2-Phenyl-2-oxoacetoylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on

Figure 00620001
a) 6- [2-phenyl-2-oxoacetoylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one
Figure 00620001

Phenylglyoxylsäure (3 g) wurde in 50 ml N,N-Dimethylacetamid gelöst. Man addierte bei –10°C 1,75 ml Thionylchlorid und ließ eine Stunde bei –10°C nachrühren. Anschließend wurden 4,9 g 6-Amino-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on portionsweise addiert. Danach wurde 3 Stunden nachgerührt (–10°C nach 0°C). Anschließend wurde das Reaktionsgemisch auf Eiswasser gegossen. Man rührte 2 Stunden nach und saugte ab. Der erhaltene Feststoff wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit einem Gemisch aus Hexan/Ethylacetat gereinigt. Man erhielt 4,42 g Produkt.
1H-NMR (ppm, DMSO-D6, 400 MHz): 2.50 (3H); 7.59 (2H); 7.75 (1H); 8.07 (2H); 8.20-8.32 (3H).Phenylglyoxylic acid (3 g) was dissolved in 50 ml of N, N-dimethylacetamide. 1.75 ml of thionyl chloride were added at -10 ° C. and the mixture was stirred at -10 ° C. for an hour. Subsequently, 4.9 g of 6-amino-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one were added in portions. The mixture was then stirred for 3 hours (-10 ° C to 0 ° C). Subsequently, the reaction mixture was poured onto ice-water. The mixture was stirred for 2 hours and sucked off. The resulting solid was purified by column chromatography on silica gel with a mixture of hexane / ethyl acetate. 4.42 g of product were obtained.
1 H-NMR (ppm, DMSO-D 6 , 400 MHz): 2.50 (3H); 7.59 (2H); 7.75 (1H); 8.07 (2H); 8.20-8.32 (3H).

b) rac-6-[2,4-Diphenyl-2-hydroxy-but-3-inoylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on

Figure 00620002
b) rac-6- [2,4-diphenyl-2-hydroxy-but-3-ynylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one
Figure 00620002

Zu einer Lösung von 145 μl Phenylacetylen in Tetrahydrofuran wurde bei –78°C n-Butyllithium (810 μl, 1,6 M in Hexan) addiert. Man ließ 30 Minuten bei dieser Temperatur nachrühren und tropfte dann eine Lösung der unter 1a beschriebenen Substanz (200 mg) in 10 ml Tetrahydrofuran hinzu. Anschließend ließ man über ca. 3 h auf 23°C kommen und rührte dann 10 h nach. Danach wurde das Reaktionsgemisch auf eiskalte gesättigte Ammoniumchloridlösung gegossen. Es wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Rohprodukt wurde an Kieselgel chromatographiert. Man erhielt 135 mg Produkt.
1H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz): 2.53 (3H); 4.06 (1H); 7.30-7.50 (6H); 7.53 (2H); 7.69 (1H); 7.83 (2H); 8.33 (2H); 8.91 (1H).To a solution of 145 .mu.l phenylacetylene in tetrahydrofuran was added at -78 ° C n-butyllithium (810 ul, 1.6 M in hexane). The mixture was stirred for 30 minutes at this temperature and then added dropwise to a solution of the substance described under 1a (200 mg) in 10 ml of tetrahydrofuran. The mixture was then allowed to come to 23 ° C over about 3 h and then stirred for 10 h. Thereafter, the reaction mixture was poured onto ice-cold saturated ammonium chloride solution. It was extracted with ethyl acetate. The combined organic phases were washed with saturated sodium chloride solution and dried over sodium sulfate. The crude product was chromatographed on silica gel. 135 mg of product were obtained.
1 H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz): 2:53 (3H); 4.06 (1H); 7.30-7.50 (6H); 7.53 (2H); 7.69 (1H); 7.83 (2H); 8.33 (2H); 8.91 (1H).

Die Verbindungen 2) und 3) wurden analog zu Beispiel 1 aus der unter 1a) beschriebenen Substanz und dem jeweiligen Lithium Arylacetylid hergestellt.The Compounds 2) and 3) were prepared analogously to Example 1 from the 1a) described substance and the respective lithium arylacetylide produced.

Beispiel 2:Example 2:

Rac-6-[2-Hydroxy-2-phenyl-4-(4-methylphenyl)-but-3-inoylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on

Figure 00630001
Rac-6- [2-Hydroxy-2-phenyl-4- (4-methylphenyl) -but-3-inoylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one
Figure 00630001

  • 1H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz): 2.38 (3H); 2.54 (3H); 4.00 (1H); 7.15 (2H); 7.38-7.52 (5H); 7.66 (1H); 7.82 (2H); 8.32 (2H); 8.91 (1H). 1 H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz): 2:38 (3H); 2.54 (3H); 4.00 (1H); 7.15 (2H); 7.38-7.52 (5H); 7.66 (1H); 7.82 (2H); 8.32 (2H); 8.91 (1H).

Beispiel 3:Example 3:

rac-6-[2-Hydroxy-2-phenyl-4-(4-(trifluormethyl)phenyl)-but-3-inoylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on

Figure 00630002
rac-6- [2-Hydroxy-2-phenyl-4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) -but-3-inoylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one
Figure 00630002

  • 1H-NMR (ppm, CDCl3, 300 MHz): 2.52 (3H); 4.05 (1H); 7.42-7.53 (3H); 7.58-7.74 (5H); 7.82 (2H); 8.33 (2H); 8.97 (1H). 1 H-NMR (ppm, CDCl3, 300 MHz): 2:52 (3H); 4.05 (1H); 7.42-7.53 (3H); 7.58-7.74 (5H); 7.82 (2H); 8.33 (2H); 8.97 (1H).

Beispiel 4:Example 4:

rac-6-[2-Hydroxy-2,2-diphenylacetoylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on

Figure 00640001
rac-6- [2-hydroxy-2,2-diphenylacetoylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one
Figure 00640001

Eine 2 M Lösung von Phenylmagnesiumbromid in Tetrahydrofuran (1,23 ml) wurde mit 2 ml Tetrahydrofuran verdünnt. Man kühlte auf –78°C und tropfte eine Lösung von 180 mg der unter 1a) beschriebenen Substanz in Tetrahydrofuran hinzu. Man ließ 2 Stunden bei –78°C nachrühren und arbeitet dann analog zu 1b) auf. Nach Säulenchromatographie wurden 123 mg Produkt isoliert.
1H-NMR (ppm, DMSO-D6, 300 MHz): 7.22-7.38 (6H); 7.42 (4H); 8.16 (1H); 8.40 (2H); 10.73 (1H).A 2M solution of phenylmagnesium bromide in tetrahydrofuran (1.23 ml) was diluted with 2 ml of tetrahydrofuran. It was cooled to -78 ° C and added dropwise a solution of 180 mg of the substance described under 1a) in tetrahydrofuran. The mixture was stirred for 2 hours at -78 ° C and then worked up analogously to 1b). After column chromatography, 123 mg of product were isolated.
1 H-NMR (ppm, DMSO-D 6 , 300 MHz): 7.22-7.38 (6H); 7.42 (4H); 8.16 (1H); 8.40 (2H); 10.73 (1H).

Beispiel 5:Example 5:

rac-6-[2-Hydroxy-2,3-diphenylpropionylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on

Figure 00640002
rac-6- [2-Hydroxy-2.3-diphenylpropionylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one
Figure 00640002

Eine 2 M Lösung von Benzylmagnesiumchlodrid in Tetrahydrofuran (0,6 ml) wurde mit 2 ml Tetrahydrofuran verdünnt. Man kühlte auf –78°C und tropfte eine Lösung von 180 mg der unter 1a) beschriebenen Substanz in Tetrahydrofuran hinzu. Man ließ 2 Stunden bei –78°C nachrühren und arbeitet dann analog zu 1b) auf. Nach Säulenchromatographie wurden 142 mg Produkt isoliert.
1H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz): 2.56 (3H); 2.90 (1H); 3.29 (1H); 3.93 (1H); 7.18 (2H); 7.25-7.45 (6H); 7.62 (1H); 7.74 (2H); 8.26 (2H); 9.00 (1H).A 2 M solution of benzylmagnesium chloride in tetrahydrofuran (0.6 ml) was diluted with 2 ml of tetrahydrofuran. It was cooled to -78 ° C and added dropwise a solution of 180 mg of the substance described under 1a) in tetrahydrofuran. The mixture was stirred for 2 hours at -78 ° C and then worked up analogously to 1b). After column chromatography, 142 mg of product were isolated.
1 H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz): 2:56 (3H); 2.90 (1H); 3.29 (1H); 3.93 (1H); 7.18 (2H); 7.25-7.45 (6H); 7.62 (1H); 7.74 (2H); 8.26 (2H); 9.00 (1H).

Beispiel 5a und 5b:Example 5a and 5b:

(+)-6-(2-Hydroxy-2,3-diphenylpropionylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on 5a und (–)-6-[2-Hydroxy-2,3-diphenylpropionylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on 5b

Figure 00650001
(+) - 6- (2-Hydroxy-2,3-diphenylpropionylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one 5a and (-) - 6- [2-hydroxy-2,3-diphenylpropionylamino] 4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one 5b
Figure 00650001

Das unter Beispiel 5 erhaltene racemische Gemisch (350 mg) wurde durch präparative chirale HPLC (Säule Chiralpak AD 250 × 10 mm) in die Enantiomeren 5a (165 mg) und 5b (182 mg) getrennt.
5a und 5b:

  • 5a: [α]D 20: +27.0° (CHCl3, 10,1 mg/1 ml; λ = 589 nM)
  • 5b: [α]D 20: –26.5° (CHCl3, 10,1 mg/1 ml; λ = 589 nM)
The racemic mixture (350 mg) obtained in Example 5 was separated by preparative chiral HPLC (Chiralpak AD 250 × 10 mm column) into the enantiomers 5a (165 mg) and 5b (182 mg).
5a and 5b:
  • 5a: [α] D 20 : + 27.0 ° (CHCl 3 , 10.1 mg / 1 ml, λ = 589 nM)
  • 5b: [α] D 20 : -26.5 ° (CHCl 3 , 10.1 mg / 1 ml, λ = 589 nM)

Analog zu Beispiel 5 wurden aus der unter 1a) beschriebenen Substanz und dem jeweiligen Benzyl-Grignard-Reagenz die Verbindungen 6–9 hergestelltAnalogous to Example 5 were from the substance described under 1a) and the respective benzyl Grignard reagent compounds 6-9 produced

Beispiel 6:Example 6:

rac-6-(2-Hydroxy-2-phenyl-3-(4-methylphenyl)propionylamino]-4-methyl-2,3--benzoxazin-1-on

Figure 00650002
rac-6- (2-hydroxy-2-phenyl-3- (4-methylphenyl) propionylamino] -4-methyl-2,3 - benzoxazin-1-one
Figure 00650002

  • 1H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz): 2.30 (3H); 2.57 (3H); 2.86 (1H); 3.22 (1H); 3.91 (1H); 7.02 (2H); 7.10 (2H); 7.34 (1H); 7.41 (2H); 7.63 (1H); 7.74 (2H); 8.28 (2H); 9.00 (1H). 1 H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz): 2.30 (3H); 2.57 (3H); 2.86 (1H); 3.22 (1H); 3.91 (1H); 7.02 (2H); 7.10 (2H); 7.34 (1H); 7.41 (2H); 7.63 (1H); 7.74 (2H); 8.28 (2H); 9.00 (1H).

Beispiel 6a und 6b:Example 6a and 6b:

(+)-6-[2-Hydroxy-2-phenyl-3-(4-methylphenyl)propionylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on 6a und (–)-6-[2-Hydroxy-2-phenyl-3-(4-methylphenyl)propionylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on 6b

Figure 00650003
(+) - 6- [2-Hydroxy-2-phenyl-3- (4-methylphenyl) propionylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one 6a and (-) - 6- [2-hydroxy 2-phenyl-3- (4-methylphenyl) propionylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one 6b
Figure 00650003

Das unter Beispiel 6 erhaltene racemische Gemisch wurde durch präparative chirale HPLC (Säule Chiralpak AD 250 × 10 mm) in die Enantiomeren 6a und 6b getrennt.
6a und 6b:

  • 6a: [α]D 20: +32.7° (CHCl3, 4,6 mg/1 ml; λ = 589 nM)
  • 6b: [α]D 20: –34.5° (CHCl3, 4,3 mg/1 ml; λ = 589 nM)
The racemic mixture obtained in Example 6 was separated by preparative chiral HPLC (column Chiralpak AD 250 × 10 mm) into the enantiomers 6a and 6b.
6a and 6b:
  • 6a: [α] D 20 : + 32.7 ° (CHCl 3 , 4.6 mg / 1 ml, λ = 589 nM)
  • 6b: [α] D 20 : -34.5 ° (CHCl 3 , 4.3 mg / 1 ml, λ = 589 nM)

Beispiel 7:Example 7:

rac-6-[2-Hydroxy-2-phenyl-3-(4-methoxyphenyl)propionylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on

Figure 00660001
rac-6- [2-hydroxy-2-phenyl-3- (4-methoxyphenyl) propionylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one
Figure 00660001

  • 1H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz): 2.56 (3H); 2.81 (1H); 3.20 (1H); 3.76 (3H); 3.89 (1H); 6.81 (2H); 7.07 (2H); 7.34 (1H); 7.41 (2H); 7.65 (1H); 7.73 (2H); 3.28 (2H); 9.00 (1H). 1 H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz): 2:56 (3H); 2.81 (1H); 3.20 (1H); 3.76 (3H); 3.89 (1H); 6.81 (2H); 7.07 (2H); 7.34 (1H); 7.41 (2H); 7.65 (1H); 7.73 (2H); 3.28 (2H); 9.00 (1H).

Beispiel 7a und 7b:Example 7a and 7b:

(+)-6-[2-Hydroxy-2-phenyl-3-(4-methoxyphenyl)propionylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on 7a und (–)-6-[2-Hydroxy-2-phenyl-3-(4-methoxyphenyl)propionylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on 7b

Figure 00660002
(+) - 6- [2-Hydroxy-2-phenyl-3- (4-methoxyphenyl) propionylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one 7a and (-) - 6- [2-hydroxy 2-phenyl-3- (4-methoxyphenyl) propionylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one 7b
Figure 00660002

Das unter Beispiel 7 erhaltene racemische Gemisch wurde durch präparative chirale HPLC (Säule Chiralpak AD 250 × 10 mm) in die Enantiomeren 7a und 7b getrennt.
7a und 7b:

  • 7a: [α]D 20: +31.2° (CHCl3, 3,3 mg/1 ml; λ = 589 nM)
  • 7b: [α]D 20: –32.6° (CHCl3, 3,2 mg/1 ml; λ = 589 nM)
The racemic mixture obtained in Example 7 was separated by preparative chiral HPLC (column Chiralpak AD 250 × 10 mm) into the enantiomers 7a and 7b.
7a and 7b:
  • 7a: [α] D 20 : + 31.2 ° (CHCl 3 , 3.3 mg / 1 ml, λ = 589 nM)
  • 7b: [α] D 20 : -32.6 ° (CHCl 3 , 3.2 mg / 1 ml, λ = 589 nM)

Beispiel 8:Example 8:

rac-6-(2-Hydroxy-2-phenyl-3-(3-methylphenyl)propionylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on

Figure 00670001
rac-6- (2-hydroxy-2-phenyl-3- (3-methylphenyl) propionylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one
Figure 00670001

  • 1H-NMR (ppm, CDCl3, 300 MHz): 2.26 (3H); 2.57 (3H); 2.89 (1H); 3.22 (1H); 3.91 (1H); 6.97 (2H); 7.09 (1H); 7.18 (1H); 7.30-7.48 (3H); 7.63 (1H); 7.73 (2H); 8.26 (2H); 9.00 (1H). 1 H-NMR (ppm, CDCl3, 300 MHz): 2.26 (3H); 2.57 (3H); 2.89 (1H); 3.22 (1H); 3.91 (1H); 6.97 (2H); 7.09 (1H); 7.18 (1H); 7.30-7.48 (3H); 7.63 (1H); 7.73 (2H); 8.26 (2H); 9.00 (1H).

Beispiel 8a und 8b:Example 8a and 8b:

(+)-6-[2-Hydroxy-2-phenyl-3-(3-methylphenyl)propionylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on 8a und (–)-6-[2-Hydroxy-2-phenyl-3-(3-methylphenyl)propionylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on 8b

Figure 00670002
(+) - 6- [2-Hydroxy-2-phenyl-3- (3-methylphenyl) propionylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one 8a and (-) - 6- [2-hydroxy 2-phenyl-3- (3-methylphenyl) propionylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one 8b
Figure 00670002

Das unter Beispiel 8 erhaltene racemische Gemisch wurde durch präparative chirale HPLC (Säule Chiralpak AD 250 × 10 mm) in die Enantiomeren 8a und 8b getrennt.
8a und 8b:

  • 8a: [α]D 20: +36.5° (CHCl3, 5,7 mg/1 ml; λ = 589 nM)
  • 8b: [α]D 20: –39.0° (CHCl3, 5,0 mg/1 ml; λ = 589 nM)
The racemic mixture obtained in Example 8 was separated by preparative chiral HPLC (column Chiralpak AD 250 × 10 mm) into the enantiomers 8a and 8b.
8a and 8b:
  • 8a: [α] D 20 : + 36.5 ° (CHCl 3 , 5.7 mg / 1 ml, λ = 589 nM)
  • 8b: [α] D 20 : -39.0 ° (CHCl 3 , 5.0 mg / 1 ml, λ = 589 nM)

Beispiel 9:Example 9:

rac-6-[2-Hydroxy-2-phenyl-3-(3-methoxyphenyl)propionylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on

Figure 00670003
rac-6- [2-hydroxy-2-phenyl-3- (3-methoxyphenyl) propionylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one
Figure 00670003

  • 1H-NMR (ppm, CDCl3, 300 MHz): 2.54 (3H); 2.97 (1H); 3.27 (1H); 3.67 (3H); 3.90 (1H); 6.67 (1H); 6.76 (2H); 7.20 (1H); 7.30-7.48 (3H); 7.67 (1H); 7.73 (2H); 8.27 (2H); 9.02 (1H). 1 H-NMR (ppm, CDCl3, 300 MHz): 2.54 (3H); 2.97 (1H); 3.27 (1H); 3.67 (3H); 3.90 (1H); 6.67 (1H); 6.76 (2H); 7.20 (1H); 7.30-7.48 (3H); 7.67 (1H); 7.73 (2H); 8.27 (2H); 9.02 (1H).

Beispiel 9a und 9b:Example 9a and 9b:

(+)-6-(2-Hydroxy-2-phenyl-3-(3-methoxyphenyl)propionylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on 9a und (–)-6-(2-Hydroxy-2-phenyl-3-(3-methoxyphenyl)propionylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on 9b

Figure 00680001
(+) - 6- (2-Hydroxy-2-phenyl-3- (3-methoxyphenyl) propionylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one 9a and (-) - 6- (2-hydroxy 2-phenyl-3- (3-methoxyphenyl) propionylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one 9b
Figure 00680001

Das unter Beispiel 9 erhaltene racemische Gemisch wurde durch präparative chirale HPLC (Säule Chiralpak AD 250 × 10 mm) in die Enantiomeren 9a und 9b getrennt.
9a und 9b:

  • 9a: [α]D 20: +40.5° (CHCl3, 9,7 mg/1 ml; λ = 589 nM)
  • 9b: [α]D 20: –42.10 (CHCl3, 6,0 mg/1 ml; λ = 589 nM)
The racemic mixture obtained in Example 9 was separated into the enantiomers 9a and 9b by preparative chiral HPLC (column Chiralpak AD 250 × 10 mm).
9a and 9b:
  • 9a: [α] D 20 : + 40.5 ° (CHCl 3 , 9.7 mg / 1 ml, λ = 589 nM)
  • 9b: [α] D 20 : -42.10 (CHCl 3 , 6.0 mg / 1 ml, λ = 589 nM)

Beispiel 10:Example 10:

rac-6-[2-Hydroxy-2-(4-nitrophenyl)-3-phenylpropionylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-onrac-6- [2-hydroxy-2- (4-nitrophenyl) -3-phenyl-propionylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one

a) 6-[2-(4-Nitrophenyl)-2-oxoacetoylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on

Figure 00680002
a) 6- [2- (4-Nitrophenyl) -2-oxoacetoylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one
Figure 00680002

Verbindung 10a) wurde analog zu Beispiel 1a) aus 4-Nitrophenylglyoxylsäure, Thionylchlorid und 6-Amino-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on in N,N-Dimethylacetamid synthetisiert.
1H-NMR (ppm, DMSO-D6, 400 MHz): 2.49 (3H); 7.60 (2H); 7.77 (1H); 8.06 (2H); 8.20-8.32 (3H).Compound 10a) was synthesized analogously to Example 1a) from 4-nitrophenylglyoxylic acid, thionyl chloride and 6-amino-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one in N, N-dimethylacetamide.
1 H-NMR (ppm, DMSO-D 6 , 400 MHz): 2.49 (3H); 7.60 (2H); 7.77 (1H); 8.06 (2H); 8.20-8.32 (3H).

Die Verbindungen 10b) und 11–14 wurden analog zu Beispiel 5 aus der unter 10a) beschriebenen Substanz und dem jeweiligen Benzyl-Grignard-Reagenz hergestellt.The Compounds 10b) and 11-14 were analogous to Example 5 from the substance described under 10a) and the respective benzyl Grignard reagent produced.

b) rac-6-[2-Hydroxy-2-(4-nitrophenyl)-3-phenylpropionylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on

Figure 00690001
b) rac-6- [2-hydroxy-2- (4-nitrophenyl) -3-phenylpropionylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one
Figure 00690001

  • 1H-NMR (ppm, CDCl3, 300 MHz): 2.58 (3H); 3.02 (1H); 3.28 (1H); 3.99 (1H); 7.15 (2H); 7.32 (3H); 7.67 (1H); 7.98 (2H); 8.21-8.32 (4H); 9.00 (1H). 1 H-NMR (ppm, CDCl3, 300 MHz): 2:58 (3H); 3.02 (1H); 3.28 (1H); 3.99 (1H); 7.15 (2H); 7.32 (3H); 7.67 (1H); 7.98 (2H); 8.21-8.32 (4H); 9.00 (1H).

Beispiel 11:Example 11:

rac-6-[2-Hydroxy-2-(4-nitrophenyl)-3-(4-methylphenyl)propionylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on

Figure 00690002
rac-6- [2-hydroxy-2- (4-nitrophenyl) -3- (4-methylphenyl) propionylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one
Figure 00690002

  • 1H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz): 2.30 (3H); 2.58 (3H); 3.05 (1H); 3.20 (1H); 3.94 (1H); 7.00 (2H); 7.12 (2H); 7.66 (1H); 7.98 (2H); 8.20-8.30 (4H); 9.01 (1H). 1 H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz): 2.30 (3H); 2.58 (3H); 3.05 (1H); 3.20 (1H); 3.94 (1H); 7.00 (2H); 7.12 (2H); 7.66 (1H); 7.98 (2H); 8.20-8.30 (4H); 9.01 (1H).

Beispiel 11a und 11b:Example 11a and 11b:

(+)-6-[2-Hydroxy-2-(4-nitrophenyl)-3-(4-methylphenyl)propionylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on 11a und (–)-6-[2-Hydroxy-2-(4-nitrophenyl)-3-(4-methylphenyl)propionylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on 11b

Figure 00690003
(+) - 6- [2-Hydroxy-2- (4-nitrophenyl) -3- (4-methylphenyl) propionylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one 11a and (-) - 6- [2-Hydroxy-2- (4-nitrophenyl) -3- (4-methylphenyl) propionylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one 11b
Figure 00690003

Das unter Beispiel 11 erhaltene racemische Gemisch wurde durch präparative chirale HPLC (Säule Chiralpak AD 250 × 10 mm) in die Enantiomeren 11a und 11b getrennt.
11a und 11b:

  • 11a: [α]D 20: +13.2° (CHCl3, 3,5 mg/1 ml; λ = 589 nM)
  • 11b: [α]D 20: –12.4° (CHCl3, 3,5 mg/1 ml; λ = 589 nM)
The racemic mixture obtained in Example 11 was separated by preparative chiral HPLC (column Chiralpak AD 250 × 10 mm) into the enantiomers 11a and 11b.
11a and 11b:
  • 11a: [α] D 20 : + 13.2 ° (CHCl 3 , 3.5 mg / 1 ml, λ = 589 nM)
  • 11b: [α] D 20 : -12.4 ° (CHCl 3 , 3.5 mg / 1 ml, λ = 589 nM)

Beispiel 12:Example 12:

rac-6-[2-Hydroxy-2-(4-nitrophenyl)-3-(4-methoxyphenyl)propionylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on

Figure 00700001
rac-6- [2-hydroxy-2- (4-nitrophenyl) -3- (4-methoxyphenyl) propionylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one
Figure 00700001

  • 1H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz): 2.58 (3H); 3.05 (1H); 2.19 (1H); 3.76 (3H); 3.92 (1H); 6.83 (2H); 7.06 (2H); 7.67 (1H); 7.98 (2H); 8.22-8.32 (4H); 9.01 (1H). 1 H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz): 2:58 (3H); 3.05 (1H); 2.19 (1H); 3.76 (3H); 3.92 (1H); 6.83 (2H); 7.06 (2H); 7.67 (1H); 7.98 (2H); 8.22-8.32 (4H); 9.01 (1H).

Beispiel 12a und 12b:Example 12a and 12b:

(+)-6-[2-Hydroxy-2-(4-nitrophenyl)-3-(4-methoxyphenyl)propionylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on 12a und (–)-6-[2-Hydroxy-2-(4-nitrophenyl)-3-(4-methoxyphenyl)propionylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on 12b

Figure 00700002
(+) - 6- [2-Hydroxy-2- (4-nitrophenyl) -3- (4-methoxyphenyl) propionylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one 12a and (-) - 6- [2-Hydroxy-2- (4-nitrophenyl) -3- (4-methoxyphenyl) propionylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one 12b
Figure 00700002

Das unter Beispiel 12 erhaltene racemische Gemisch wurde durch präparative chirale HPLC (Säule Chiralpak AD 250 × 10 mm) in die Enantiomeren 12a und 12b getrennt.
12a und 12b:

  • 12a: [α]D 20: +11.4° (CHCl3, 3,1 mg/1 ml; λ = 589 nM)
  • 12b: [α]D 20: –12.8° (CHCl3, 3,3 mg/1 ml; λ = 589 nM)
The racemic mixture obtained in Example 12 was separated by preparative chiral HPLC (column Chiralpak AD 250 × 10 mm) into the enantiomers 12a and 12b.
12a and 12b:
  • 12a: [α] D 20 : + 11.4 ° (CHCl 3 , 3.1 mg / 1 ml, λ = 589 nM)
  • 12b: [α] D 20 : -12.8 ° (CHCl 3 , 3.3 mg / 1 ml, λ = 589 nM)

Beispiel 13:Example 13:

rac-6-[2-Hydroxy-2-(4-nitrophenyl)-3-(3-methylphenyl)propionylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on

Figure 00710001
rac-6- [2-hydroxy-2- (4-nitrophenyl) -3- (3-methylphenyl) propionylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one
Figure 00710001

  • 1H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz): 2.28 (3H); 2.58 (3H); 3.07 (1H); 3.19 (1H); 3.96 (1H); 6.93 (2H); 7.11 (1H); 7.20 (1H); 7.66 (1H); 7.99 (2H); 8.21-8.31 (4H); 9.00 (1H). 1 H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz): 2.28 (3H); 2.58 (3H); 3.07 (1H); 3.19 (1H); 3.96 (1H); 6.93 (2H); 7.11 (1H); 7.20 (1H); 7.66 (1H); 7.99 (2H); 8.21-8.31 (4H); 9.00 (1H).

Beispiel 13a und 13b:Example 13a and 13b:

(+)-6-[2-Hydroxy-2-(4-nitrophenyl)-3-(3-methylphenyl)propionylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on 13a und (–)-6-[2-Hydroxy-2-(4-nitrophenyl)-3-(3-methylphenyl)propionylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on 13b

Figure 00710002
(+) - 6- [2-Hydroxy-2- (4-nitrophenyl) -3- (3-methylphenyl) propionylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one 13a and (-) - 6- [2-Hydroxy-2- (4-nitrophenyl) -3- (3-methylphenyl) propionylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one 13b
Figure 00710002

Das unter Beispiel 13 erhaltene racemische Gemisch wurde durch präparative chirale HPLC (Säule Chiralpak AD 250 × 10 mm) in die Enantiomeren 13a und 13b getrennt.
13a und 13b:

  • 13a: [α]D 20: +1.9° (CHCl3, 5,0 mg/1 ml; λ = 589 nM)
  • 13b: [α]D 20: –2.5° (CHCl3, 6,1 mg/1 ml; λ = 589 nM)
The racemic mixture obtained in Example 13 was separated by preparative chiral HPLC (column Chiralpak AD 250 × 10 mm) into the enantiomers 13a and 13b.
13a and 13b:
  • 13a: [α] D 20 : + 1.9 ° (CHCl 3 , 5.0 mg / 1 ml, λ = 589 nM)
  • 13b: [α] D 20 : -2.5 ° (CHCl 3 , 6.1 mg / 1 ml, λ = 589 nM)

Beispiel 14:Example 14:

rac-6-[2-Hydroxy-2-(4-nitrophenyl)-3-(3-methoxyphenyl)propionylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on

Figure 00710003
rac-6- [2-hydroxy-2- (4-nitrophenyl) -3- (3-methoxyphenyl) propionylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one
Figure 00710003

  • 1H-NMR (ppm, CDCl3, 300 MHz): 2.57 (3H); 3.12 (1H); 3.20 (1H); 3.70 (3H); 3.95 (1H); 6.68 (1H); 6.71 (1H); 6.83 (1H); 7.26 (1H); 7.68 (1H); 7.98 (2H); 8.20-8.35 (4H); 9.02 (1H). 1 H-NMR (ppm, CDCl3, 300 MHz): 2:57 (3H); 3.12 (1H); 3.20 (1H); 3.70 (3H); 3.95 (1H); 6.68 (1H); 6.71 (1H); 6.83 (1H); 7.26 (1H); 7.68 (1H); 7.98 (2H); 8.20-8.35 (4H); 9.02 (1H).

Beispiel 15:Example 15:

rac-6-[2-Hydroxy-2-(4-cyanophenyl)-2-phenylacetoylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-onrac-6- [2-hydroxy-2- (4-cyanophenyl) -2-phenylacetoylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one

a) 6-[2-(4-Cyanophenyl)-2-oxoacetoylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on

Figure 00720001
a) 6- [2- (4-cyanophenyl) -2-oxoacetoylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one
Figure 00720001

Verbindung 15a) wurde analog zu Beispiel 1a) aus 4-Cyanophenylglyoxylsäure, Thionylchlorid und 6-Amino-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on in N,N-Dimethylacetamid synthetisiert.connection 15a) was prepared analogously to Example 1a) from 4-cyanophenylglyoxylic acid, Thionyl chloride and 6-amino-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one in N, N-dimethylacetamide synthesized.

Die Verbindungen 15b) und 16–18 wurden analog zu Beispiel 5) aus der unter 15a) beschriebenen Substanz und dem jeweiligen Phenyl- oder Benzyl-Grignard-Reagenz hergestellt.The Compounds 15b) and 16-18 were analogous to Example 5) from the substance described under 15a) and the respective phenyl or benzyl Grignard reagent.

b) rac-6-[2-Hydroxy-2-(4-cyanophenyl)-2-phenylacetoylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on

Figure 00720002
b) rac-6- [2-hydroxy-2- (4-cyanophenyl) -2-phenylacetoylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one
Figure 00720002

  • 1H-NMR (ppm, CDCl3, 300 MHz): 2.52 (3H); 3.80 (1H); 7.49 (5H); 7.67 (2H); 7.76 (3H); 8.28 (1H); 8.39 (1H); 9.56 (1H). 1 H-NMR (ppm, CDCl3, 300 MHz): 2:52 (3H); 3.80 (1H); 7.49 (5H); 7.67 (2H); 7.76 (3H); 8.28 (1H); 8.39 (1H); 9.56 (1H).

Beispiel 16:Example 16:

rac-6-[2-Hydroxy-2-(4-cyanophenyl)-3-phenylpropionylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on

Figure 00720003
rac-6- [2-hydroxy-2- (4-cyanophenyl) -3-phenyl-propionylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one
Figure 00720003

  • 1H-NMR (ppm, CDCl3, 300 MHz): 2.57 (3H); 3.02 (1H); 3.21 (1H); 3.93 (1H); 7.12 (2H); 7.30 (3H); 7.65-7.75 (3H); 7.90 (2H); 8.20-8.30 (2H); 8.99 (1H). 1 H-NMR (ppm, CDCl3, 300 MHz): 2:57 (3H); 3.02 (1H); 3.21 (1H); 3.93 (1H); 7.12 (2H); 7.30 (3H); 7.65-7.75 (3H); 7.90 (2H); 8.20-8.30 (2H); 8.99 (1H).

Beispiel 16a und 16b:Example 16a and 16b:

(+)-6-[2-Hydroxy-2-(4-cyanophenyl)-3-phenylpropionylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on 16a und (–)-6-[2-Hydroxy-2-(4-cyanophenyl)-3-phenylpropionylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on 16b

Figure 00730001
(+) - 6- [2-hydroxy-2- (4-cyanophenyl) -3-phenylpropionylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one 16a and (-) - 6- [2-hydroxy 2- (4-cyanophenyl) -3-phenylpropionylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one 16b
Figure 00730001

Das unter Beispiel 16 erhaltene racemische Gemisch wurde durch präparative chirale HPLC (Säule Chiralpak AD 250 × 10 mm) in die Enantiomeren 16a und 16b getrennt.
16a und 16b:

  • 16a: [α]D 20: +15.5° (CHCl3, 10,8 mg/1 ml; λ = 589 nM)
  • 16b: [α]D 20: –17.0° (CHCl3, 10,2 mg/1 ml; λ = 589 nM)
The racemic mixture obtained in Example 16 was separated by preparative chiral HPLC (column Chiralpak AD 250 × 10 mm) into the enantiomers 16a and 16b.
16a and 16b:
  • 16a: [α] D 20 : + 15.5 ° (CHCl 3 , 10.8 mg / 1 ml, λ = 589 nM)
  • 16b: [α] D 20 : -17.0 ° (CHCl 3 , 10.2 mg / 1 ml, λ = 589 nM)

Beispiel 17:Example 17:

rac-6-[2-Hydroxy-2-(4-cyanophenyl)-3-(3-methylphenyl)propionylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on

Figure 00730002
rac-6- [2-hydroxy-2- (4-cyanophenyl) -3- (3-methylphenyl) propionylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one
Figure 00730002

  • 1H-NMR (ppm, CDCl3, 300 MHz): 2.28 (3H); 2.57 (3H); 3.09 (1H); 3.18 (1H); 3.91 (1H); 6.92 (2H); 7.10 (1H); 7.20 (1H); 7.62-7.75 (3H); 7.91 (2H); 8.20-8.30 (2H); 7.99 (1H). 1 H-NMR (ppm, CDCl3, 300 MHz): 2.28 (3H); 2.57 (3H); 3.09 (1H); 3.18 (1H); 3.91 (1H); 6.92 (2H); 7.10 (1H); 7.20 (1H); 7.62-7.75 (3H); 7.91 (2H); 8.20-8.30 (2H); 7.99 (1H).

Beispiel 17a und 17b:Example 17a and 17b:

(+)-6-[2-Hydroxy-2-(4-cyanophenyl)-3-(3-methylphenyl)propionylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on 17a und (–)-6-[2-Hydroxy-2-(4-cyanophenyl)-3-(3-methylphenyl)propionylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on 17b

Figure 00730003
(+) - 6- [2-Hydroxy-2- (4-cyanophenyl) -3- (3-methylphenyl) propionylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one 17a and (-) - 6- [2-Hydroxy-2- (4-cyanophenyl) -3- (3-methylphenyl) propionylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one 17b
Figure 00730003

Das unter Beispiel 17 erhaltene racemische Gemisch wurde durch präparative chirale HPLC (Säule Chiralpak AD 250 × 10 mm) in die Enantiomeren 17a und 17b getrennt.
17a und 17b:

  • 17a: [α]D 20: + 1.7° (CHCl3, 7,2 mg/1 ml; λ = 589 nM)
  • 17b: [α]D 20: –3.4° (CHCl3, 8,4 mg/1 ml; λ = 589 nM)
The racemic mixture obtained in Example 17 was separated by preparative chiral HPLC (column Chiralpak AD 250 × 10 mm) into the enantiomers 17a and 17b.
17a and 17b:
  • 17a: [α] D 20 : + 1.7 ° (CHCl 3 , 7.2 mg / 1 ml, λ = 589 nM)
  • 17b: [α] D 20 : -3.4 ° (CHCl 3 , 8.4 mg / 1 ml, λ = 589 nM)

Beispiel 18:Example 18:

rac-6-[2-Hydroxy-2-(4-cyanophenyl)-3-(4-methylphenyl)propionylamino]-(4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on

Figure 00740001
rac-6- [2-hydroxy-2- (4-cyanophenyl) -3- (4-methylphenyl) propionylamino] - (4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one
Figure 00740001

  • 1H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz): 2.30 (3H); 2.55 (3H); 3.02 (1H); 3.18 (1H); 3.90 (1H); 7.00 (2H); 7.11 (2H); 7.63-7.35 (3H); 7.90 (2H); 8.23-8.32 (2H); 9.00 (1H). 1 H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz): 2.30 (3H); 2.55 (3H); 3.02 (1H); 3.18 (1H); 3.90 (1H); 7.00 (2H); 7.11 (2H); 7.63-7.35 (3H); 7.90 (2H); 8.23-8.32 (2H); 9.00 (1H).

Beispiel 19:Example 19:

rac-6-[2-Hydroxy-2-(4-trifluormethylphenyl)-3-phenylpropionylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-onrac-6- [2-hydroxy-2- (4-trifluoromethylphenyl) -3-phenyl-propionylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one

a) 6-[2-(4-Trifluorphenyl)-2-oxoacetoylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on

Figure 00740002
a) 6- [2- (4-trifluorophenyl) -2-oxoacetoylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one
Figure 00740002

Verbindung 19a) wurde analog zu Beispiel 1a) aus 4-Trifluorphenylglyoxylsäure, Thionylchlorid und 6-Amino-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on in N,N-Dimethylacetamid synthetisiert.connection 19a) was prepared analogously to Example 1a) from 4-trifluorophenylglyoxylic acid, Thionyl chloride and 6-amino-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one in N, N-dimethylacetamide synthesized.

Die Verbindungen 19b) und 20) wurden analog zu Beispiel 5) aus der unter 19a) beschriebenen Substanz und dem jeweiligen Benzyl-Grignard-Reagenz hergestellt.The Compounds 19b) and 20) were prepared analogously to Example 5) from the 19a) and the respective benzyl Grignard reagent produced.

b) rac-o-[2-Hydroxy-2-(4-trifluormethylphenyl)-3-phenylpropionylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on

Figure 00750001
b) rac-o- [2-hydroxy-2- (4-trifluoromethylphenyl) -3-phenylpropionylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one
Figure 00750001

  • 1H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz): 2.56 (3H); 3.05 (1H); 3.24 (1H); 3.98 (1H); 7.17 (2H); 7.30 (3H); 7.62-7.72 (3H); 7.90 (2H); 8.26 (2H); 9.00 (1H). 1 H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz): 2:56 (3H); 3.05 (1H); 3.24 (1H); 3.98 (1H); 7.17 (2H); 7.30 (3H); 7.62-7.72 (3H); 7.90 (2H); 8.26 (2H); 9.00 (1H).

Beispiel 20:Example 20:

rac-(2-Hydroxy-2-(4-trifluormethylphenyl)-3-(4-methylphenyl)propionylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on

Figure 00750002
rac- (2-hydroxy-2- (4-trifluoromethylphenyl) -3- (4-methylphenyl) propionylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one
Figure 00750002

  • 1H-NMR (ppm, CDCl3, 300 MHz): 2.30 (3H); 2.57 (3H); 2.98 (1H); 3.20 (1H); 3.93 (1H); 7.02 (2H); 7.12 (2H); 7.60-7.72 (3H); 7.90 (2H); 8.27 (2H); 9.00 (1H). 1 H-NMR (ppm, CDCl3, 300 MHz): 2.30 (3H); 2.57 (3H); 2.98 (1H); 3.20 (1H); 3.93 (1H); 7.02 (2H); 7.12 (2H); 7.60-7.72 (3H); 7.90 (2H); 8.27 (2H); 9.00 (1H).

Beispiel 20a und 20b:Example 20a and 20b:

(+)-6-[2-Hydroxy-2-(4-trifluormethylphenyl)-3-(4-methylphenyl)propionylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on 20a und (–)-6-[2-Hydroxy-2-(4-trifluormethylphenyl)-3-(4-methylphenyl)propionylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on 20b

Figure 00750003
(+) - 6- [2-Hydroxy-2- (4-trifluoromethylphenyl) -3- (4-methylphenyl) propionylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one 20a and (-) - 6- [2-Hydroxy-2- (4-trifluoromethylphenyl) -3- (4-methylphenyl) propionylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one 20b
Figure 00750003

Das unter Beispiel 20 erhaltene racemische Gemisch wurde durch präparative chirale HPLC (Säule Chiralpak AD 250 × 10 mm) in die Enantiomeren 20a und 20b getrennt.
20a und 20b:

  • 20a: [α]D 20: +23.8° (CHCl3, 10,2 mg/1 ml; λ = 589 nM)
  • 20b: [α]D 20: –23.3° (CHCl3, 9,8 mg/1 ml; λ = 589 nM)
The racemic mixture obtained in Example 20 was separated into Enantiomers 20a and 20b by preparative chiral HPLC (Chiralpak AD column 250 x 10 mm).
20a and 20b:
  • 20a: [α] D 20 : + 23.8 ° (CHCl 3 , 10.2 mg / 1 ml, λ = 589 nM)
  • 20b: [α] D 20 : -23.3 ° (CHCl 3 , 9.8 mg / 1 ml, λ = 589 nM)

Beispiel 21:Example 21:

rac-[2-Hydroxy-2-(4-phenylphenyl)-3-phenylpropionylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-onrac- [2-hydroxy-2- (4-phenylphenyl) -3-phenyl-propionylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one

a) 6-[2-(4-phenylphenyl)-2-oxoacetoylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on

Figure 00760001
a) 6- [2- (4-phenylphenyl) -2-oxoacetoylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one
Figure 00760001

Verbindung 21a) wurde analog zu Beispiel 1a) aus 4-Diphenylglyoxylsäure, Thionylchlorid und 6-Amino-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on in N,N-Dimethylacetamid synthetisiert.
1H-NMR (ppm, DMSO-D6, 300 MHz): 2.50 (H); 7.40-7.55 (3H); 7.75 (2H); 7.90 (2H); 8.16 (2H); 8.26 (2H); 8.32 (1H); 11.64 (1H).Compound 21a) was synthesized analogously to Example 1a) from 4-diphenylglyoxylic acid, thionyl chloride and 6-amino-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one in N, N-dimethylacetamide.
1 H-NMR (ppm, DMSO-D 6 , 300 MHz): 2.50 (H); 7.40-7.55 (3H); 7.75 (2H); 7.90 (2H); 8.16 (2H); 8.26 (2H); 8.32 (1H); 11.64 (1H).

b) rac-[2-Hydroxy-2-(4-phenylphenyl)-3-phenylpropionylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on

Figure 00760002
b) rac- [2-hydroxy-2- (4-phenylphenyl) -3-phenylpropionylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one
Figure 00760002

Die Verbindung 21b) wurde analog zu Beispiel 5) aus der unter 21a) beschriebenen Substanz und Benzylmagnesiumchlodrid hergestellt.
1H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz): 2.57 (3H); 2.88 (1H); 3.31 (1H); 3.99 (1H); 7.20 (2H); 7.27-7.40 (4H); 7.44 (2H); 7.60 (2H); 7.63 (3H); 7.80 (2H); 8.28 (2H); 9.01 (1H).Compound 21b) was prepared analogously to Example 5) from the substance described under 21a) and Benzylmagnesiumchlodrid.
1 H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz): 2:57 (3H); 2.88 (1H); 3.31 (1H); 3.99 (1H); 7.20 (2H); 7.27-7.40 (4H); 7.44 (2H); 7.60 (2H); 7.63 (3H); 7.80 (2H); 8.28 (2H); 9.01 (1H).

Beispiel 22:Example 22:

rac-5-[2-Hydroxy-2,4-diphenylbut-3-inoylamino]phthalid

Figure 00760003
rac-5- [2-Hydroxy-2,4-diphenylbut-3-inoylamino] phthalide
Figure 00760003

a) 5-[2-phenyl-2-oxoacetolamino]pthalida) 5- [2-phenyl-2-oxoacetolamino] pthalide

Verbindung 22a) wurde analog zu Beispiel 1a) aus Phenylglyoxylsäure, Thionylchlorid und 5-Aminophthalid in N,N-Dimethylacetamid synthetisiert.
1H-NMR (ppm, DMSO-D6, 400 MHz): 5.38 (2H); 7.58 (2H); 7.70-7.88 (3H); 8.02 (2H); 8.12 (1H); 11.43 (1H).Compound 22a) was synthesized analogously to Example 1a) from phenylglyoxylic acid, thionyl chloride and 5-aminophthalide in N, N-dimethylacetamide.
1 H-NMR (ppm, DMSO-D 6 , 400 MHz): 5.38 (2H); 7.58 (2H); 7.70-7.88 (3H); 8.02 (2H); 8.12 (1H); 11.43 (1H).

Figure 00770001
Figure 00770001

b) rac-5-[2-Hydroxy-2,4-diphenylbut-3-inoylamino]phthalidb) rac-5- [2-hydroxy-2,4-diphenylbut-3-ynylamino] phthalide

Die Verbindung 22b) wurde analog zu Beispiel 1b) aus der unter 22a) beschriebenen Substanz, Phenylacetylen und n-Butyllithium hergestellt.
1H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz): 5.25 (2H); 7.30-7.50 (7H); 7.53 (2H); 7.80-7.90 (3H); 8.10 (1H); 8.64 (1H).Compound 22b) was prepared analogously to Example 1b) from the substance described under 22a), phenylacetylene and n-butyllithium.
1 H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz): 5.25 (2H); 7.30-7.50 (7H); 7.53 (2H); 7.80-7.90 (3H); 8.10 (1H); 8.64 (1H).

Beispiel 23:Example 23:

5-[2-Hydroxy-2,2-diphenylacetoylamino]phthalid

Figure 00770002
5- [2-hydroxy-2,2-diphenylacetoylamino] phthalide
Figure 00770002

Die Verbindung 23 wurde analog zu Beispiel 4 aus der unter 22a) beschriebenen Substanz und Phenylmagnesiumbromid hergestellt.
1H-NMR (ppm, DMSO-D6, 400 MHz): 5.31 (2H); 7.20-7.35 (7H); 7.40 (4H); 7.72 (1H); 7.85 (1H); 8.20 (1H); 10.48 (1H).Compound 23 was prepared analogously to Example 4 from the substance described under 22a) and phenylmagnesium bromide.
1 H-NMR (ppm, DMSO-D 6 , 400 MHz): 5.31 (2H); 7.20-7.35 (7H); 7.40 (4H); 7.72 (1H); 7.85 (1H); 8.20 (1H); 10.48 (1H).

Beispiel 24:Example 24:

rac-5-(2-Hydroxy-2,3-diphenylpropionylamino]phthalid 24

Figure 00770003
rac-5- (2-hydroxy-2,3-diphenylpropionylamino] phthalide 24
Figure 00770003

Die Verbindung 24 wurde analog zu Beispiel 5) aus der unter 22a) beschriebenen Substanz und Benzylmagnesiumchlodrid hergestellt.

  • 1H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz): 2.83 (1H); 3.23 (1H); 3.96 (1H); 5.24 (2H); 7.18 (2H); 7.22-7.38 (5H); 7.40 (2H); 7.74 (2H); 7.79 (1H); 8.10 (1H); 8.86 (1H).
Compound 24 was prepared analogously to Example 5) from the substance described under 22a) and benzylmagnesium chloride.
  • 1 H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz): 2.83 (1H); 3.23 (1H); 3.96 (1H); 5.24 (2H); 7.18 (2H); 7.22-7.38 (5H); 7.40 (2H); 7.74 (2H); 7.79 (1H); 8.10 (1H); 8.86 (1H).

Beispiel 24a und 24b:Example 24a and 24b:

(+)-5-(2-Hydroxy-2,3-diphenylpropionylamino]phthalid 24a und (–)-5-[2-Hydroxy-2,3-diphenylpropionylamino]phthalid 24b

Figure 00780001
(+) - 5- (2-Hydroxy-2,3-diphenylpropionylamino) phthalide 24a and (-) - 5- [2-hydroxy-2,3-diphenylpropionylamino] phthalide 24b
Figure 00780001

Das unter Beispiel 24 erhaltene racemische Gemisch wurde durch präparative chirale HPLC (Säule Chiralpak AD 250 × 10 mm) in die Enantiomeren 24a und 24b getrennt.
24a und 24b:

  • 24a: [α]D 20: +27.0° (CHCl3, 10,1 mg/1 ml; λ = 589 nM)
  • 24b: [α]D 20: –27.0° (CHCl3, 10,5 mg/1 ml; λ = 589 nM)
The racemic mixture obtained in Example 24 was separated by preparative chiral HPLC (column Chiralpak AD 250 × 10 mm) into the enantiomers 24a and 24b.
24a and 24b:
  • 24a: [α] D 20 : + 27.0 ° (CHCl 3 , 10.1 mg / 1 ml, λ = 589 nM)
  • 24b: [α] D 20 : -27.0 ° (CHCl 3 , 10.5 mg / 1 ml, λ = 589 nM)

Beispiel 25:Example 25:

rac-5-[2-Hydroxy-2-(4-nitrophenyl)-4-phenylbut-3-inoylamino]phthalid 25

Figure 00780002
rac-5- [2-hydroxy-2- (4-nitrophenyl) -4-phenylbut-3-ynoylamino] phthalide 25
Figure 00780002

a) 5-[2-(4-Nitrophenyl)-2-oxoacetoylamino]phthalida) 5- [2- (4-Nitrophenyl) -2-oxoacetoylamino] phthalide

Verbindung 25a) wurde analog zu Beispiel 1a) aus (4-Nitrophenyl)glyoxylsäure, Thionylchlorid und 5-Aminophthalid in N,N-Dimethylacetamid synthetisiert.
1H-NMR (ppm, DMSO-D6, 400 MHz): 5.39 (2H); 7.60 (2H); 7.70-7.90 (3H); 8.02 (2H); 8.13 (1H).Compound 25a) was synthesized analogously to Example 1a) from (4-nitrophenyl) glyoxylic acid, thionyl chloride and 5-aminophthalide in N, N-dimethylacetamide.
1 H-NMR (ppm, DMSO-D 6 , 400 MHz): 5.39 (2H); 7.60 (2H); 7.70-7.90 (3H); 8.02 (2H); 8.13 (1H).

b) rac-5-(2-Hydroxy-2-(4-nitrophenyl)-4-phenylbut-3-inoylamino]phthalid

Figure 00780003
b) rac-5- (2-hydroxy-2- (4-nitrophenyl) -4-phenylbut-3-ynylamino] phthalide
Figure 00780003

Die Verbindung 25b) wurde analog zu Beispiel 1 b) aus der unter 25a) beschriebenen Substanz, Phenylacetylen und n-Butyllithium hergestellt.

  • 1H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz): 4.46 (1H); 5.24 (2H); 7.32-7.48 (4H); 7.51 (2H); 7.84 (1H); 8.02 (2H); 8.09 (1H); 8.29 (2H); 8.96 (1H).
The compound 25b) was prepared analogously to Example 1 b) from the substance described under 25a), phenylacetylene and n-butyllithium.
  • 1 H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz): 4.46 (1H); 5.24 (2H); 7.32-7.48 (4H); 7.51 (2H); 7.84 (1H); 8.02 (2H); 8.09 (1H); 8.29 (2H); 8.96 (1H).

Beispiel 26:Example 26:

rac-5-(2-Hydroxy-2-(4-nitrophenyl)-2-phenylacetoylamino]phthalid

Figure 00790001
rac-5- (2-hydroxy-2- (4-nitrophenyl) -2-phenylacetoylamino] phthalide
Figure 00790001

Die Verbindung 26 wurde analog zu Beispiel 4 aus der unter 25a) beschriebenen Substanz und Phenylmagnesiumbromid hergestellt.
1H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz): 3.51 (1H); 5.26 (2H); 7.33-7.46 (6H); 7.84 (3H); 8.21 (3H); 9.31 (1H).Compound 26 was prepared analogously to Example 4 from the substance described under 25a) and Phe nylmagnesiumbromid produced.
1 H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz) 3.51 (1H); 5.26 (2H); 7.33-7.46 (6H); 7.84 (3H); 8.21 (3H); 9.31 (1H).

Beispiel 27:Example 27:

rac-6-[2-Hydroxy-2-(4-nitrophenyl)-3-phenylpropionylamino]phthalid

Figure 00790002
rac-6- [2-hydroxy-2- (4-nitrophenyl) -3-phenyl-propionylamino] -phthalide
Figure 00790002

Die Verbindung 27 wurde analog zu Beispiel 5) aus der unter 25a) beschriebenen Substanz und Benzylmagnesiumchlodrid hergestellt.
1H-NMR (ppm, CDCl3, 300 MHz): 3.00 (1H); 3.20 (1H); 3.99 (1H); 5.26 (2H); 7.17 (2H); 7.25-7.38 (4H); 7.81 (1H); 7.97 (2H); 8.10 (1H); 8.25 (2H); 8.86 (1H).Compound 27 was prepared analogously to example 5) from the substance described under 25a) and benzylmagnesium chloride.
1 H-NMR (ppm, CDCl3, 300 MHz): 3.00 (1H); 3.20 (1H); 3.99 (1H); 5.26 (2H); 7.17 (2H); 7.25-7.38 (4H); 7.81 (1H); 7.97 (2H); 8.10 (1H); 8.25 (2H); 8.86 (1H).

Beispiel 27a und 27b:Example 27a and 27b:

(+)-6-[2-Hydroxy-2-(4-nitrophenyl)-3-phenylpropionylamino]phthalid 27a und (–)-6-[2-Hydroxy-2-(4-nitrophenyl)-3-phenylpropionylamino]phthalid 27b

Figure 00790003
(+) - 6- [2-Hydroxy-2- (4-nitrophenyl) -3-phenylpropionylamino] phthalide 27a and (-) - 6- [2-hydroxy-2- (4-nitrophenyl) -3-phenylpropionylamino] phthalide 27b
Figure 00790003

Das unter Beispiel 27 erhaltene racemische Gemisch wurde durch präparative chirale HPLC (Säule Chiralpak AD 250 × 10 mm) in die Enantiomeren 27a und 27b getrennt.
27a und 27b:

  • 27a: [α]D 20: +18.9° (CHCl3, 6,8 mg/1 ml; λ = 589 nM)
  • 27b: [α]D 20: –18.8° (CHCl3, 5,2 mg/1 ml; λ = 589 nM)
The racemic mixture obtained in Example 27 was separated by preparative chiral HPLC (column Chiralpak AD 250 × 10 mm) into the enantiomers 27a and 27b.
27a and 27b:
  • 27a: [α] D 20 : + 18.9 ° (CHCl 3 , 6.8 mg / 1 ml, λ = 589 nM)
  • 27b: [α] D 20 : -18.8 ° (CHCl 3 , 5.2 mg / 1 ml, λ = 589 nM)

Beispiel 28Example 28

rac-6-[2-Hydroxy-2-(4-cyanophenyl)-3-phenylpropionylamino]phthalid

Figure 00800001
rac-6- [2-hydroxy-2- (4-cyanophenyl) -3-phenyl-propionylamino] -phthalide
Figure 00800001

a) 5-[2-(4-Cyanophenyl)-2-oxoacetoylamino]phthalida) 5- [2- (4-cyanophenyl) -2-oxoacetoylamino] phthalide

Verbindung 28a) wurde analog zu Beispiel 1a) aus (4-Cyanophenyl)glyoxylsäure, Thionylchlorid und 5-Aminophthalid in N,N-Dimethylacetamid synthetisiert.
1H-NMR (ppm, DMSO-D6, 300 MHz): 5.38 (2H); 7.82 (2H); 8.02 (2H); 8.12 (1H); 8.18 (2H); 11.42 (1H).Compound 28a) was synthesized analogously to Example 1a) from (4-cyanophenyl) glyoxylic acid, thionyl chloride and 5-aminophthalide in N, N-dimethylacetamide.
1 H-NMR (ppm, DMSO-D 6 , 300 MHz): 5.38 (2H); 7.82 (2H); 8.02 (2H); 8.12 (1H); 8.18 (2H); 11.42 (1H).

b) rac-6-[2-Hydroxy-2-(4-cyanophenyl)-3-phenylpropionylamino]phthalid

Figure 00800002
b) rac-6- [2-hydroxy-2- (4-cyanophenyl) -3-phenylpropionylamino] phthalide
Figure 00800002

Die Verbindungen 28b) wurde analog zu Beispiel 5) aus der unter 28a) beschriebenen Substanz und Benzylmagnesiumchlodrid hergestellt.
1H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz): 2.98 (1H); 3.18 (1H); 3.96 (1H); 5.25 (2H); 7.15 (2H); 7.22-7.40 (4H); 7.69 (2H); 7.80 (1H); 7.90 (2H); 8.09 (1H); 8.85 (1H).Compounds 28b) were prepared analogously to Example 5) from the substance described under 28a) and benzylmagnesium chloride.
1 H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz): 2.98 (1H); 3.18 (1H); 3.96 (1H); 5.25 (2H); 7.15 (2H); 7.22-7.40 (4H); 7.69 (2H); 7.80 (1H); 7.90 (2H); 8.09 (1H); 8.85 (1H).

Beispiel 29Example 29

rac-N-(3-Chlor-4-cyano-phenyl)-2-hydroxy-2,3-diphenyl-propionamid

Figure 00800003
rac-N- (3-chloro-4-cyano-phenyl) -2-hydroxy-2,3-diphenyl-propionamide
Figure 00800003

a) N-(3-Chlor-4-cyano-phenyl)-2-oxo-2-phenyl-acetamida) N- (3-chloro-4-cyano-phenyl) -2-oxo-2-phenyl-acetamide

Verbindung 29a) wurde analog zu Beispiel 1a) aus Phenylglyoxylsäure, Thionylchlorid und 4-Amino-2-chloro-benzonitril in N,N-Dimethylacetamid synthetisiert.
1H-NMR (ppm, DMSO-D6, 400 MHz): 7.58 (2H); 7.74 (1H); 7.80 (1H); 7.96 (1H); 8.04 (2); 8.15 (1H); 11.50 (1H).Compound 29a) was synthesized analogously to Example 1a) from phenylglyoxylic acid, thionyl chloride and 4-amino-2-chlorobenzonitrile in N, N-dimethylacetamide.
1 H-NMR (ppm, DMSO-D 6 , 400 MHz): 7.58 (2H); 7.74 (1H); 7.80 (1H); 7.96 (1H); 8.04 (2); 8.15 (1H); 11.50 (1H).

Die Verbindungen 29b) und 30–33 wurden analog zu Beispiel 5) aus der unter 29a) beschriebenen Substanz und dem jeweiligen Benzyl-Grignard-Reagenz hergestellt.The Compounds 29b) and 30-33 were analogous to Example 5) from the substance described under 29a) and the respective benzyl Grignard reagent produced.

b) rac-N-(3-Chlor-4-cyano-phenyl)-2-hydroxy-2,3-diphenyl-propionamid

Figure 00810001
b) rac-N- (3-chloro-4-cyanophenyl) -2-hydroxy-2,3-diphenyl-propionamide
Figure 00810001

  • 1H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz): 2.74 (1H); 3.21 (1H); 3.92 (1H); 7.16 (2H); 7.22-7.46 (7H); 7.53 (1H); 7.70 (2H); 7.90 (1H); 8.72 (2H). 1 H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz): 2.74 (1H); 3.21 (1H); 3.92 (1H); 7.16 (2H); 7.22-7.46 (7H); 7.53 (1H); 7.70 (2H); 7.90 (1H); 8.72 (2H).

Beispiel 29c und 29d:Example 29c and 29d:

(+)-N-(3-Chlor-4-cyano-phenyl)-2-hydroxy-2,3-diphenyl-propionamid 29c und (–)-N-(3-Chlor-4-cyano-phenyl)-2-hydroxy-2,3-diphenyl-propionamid 29d

Figure 00810002
(+) - N- (3-Chloro-4-cyano-phenyl) -2-hydroxy-2,3-diphenyl-propionamide 29c and (-) - N- (3-chloro-4-cyano-phenyl) -2 -hydroxy-2,3-diphenyl-propionamide 29d
Figure 00810002

Das unter Beispiel 29b erhaltene racemische Gemisch wurde durch präparative chirale HPLC (Säule Chiralpak AD 250 × 10 mm) in die Enantiomeren 29c und 29d getrennt.
29c und 29d:

  • 29c: [α]D 20: +37.4° (CHCl3, 10,5 mg/1 ml; λ = 589 nM)
  • 29d: [α]D 20: –37.8° (CHCl3, 10,4 mg/1 ml; λ = 589 nM)
The racemic mixture obtained in Example 29b was separated by preparative chiral HPLC (column Chiralpak AD 250 × 10 mm) into the enantiomers 29c and 29d.
29c and 29d:
  • 29c: [α] D 20 : + 37.4 ° (CHCl 3 , 10.5 mg / 1 ml, λ = 589 nM)
  • 29d: [α] D 20 : -37.8 ° (CHCl 3 , 10.4 mg / 1 ml, λ = 589 nM)

Beispiel 30Example 30

rac-N-(3-Chlor-4-cyano-phenyl)-2-hydroxy-2-phenyl-3-(4-methylphenyl)propionamid

Figure 00810003
rac-N- (3-chloro-4-cyano-phenyl) -2-hydroxy-2-phenyl-3- (4-methylphenyl) propionamide
Figure 00810003

  • 1H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz): 2.30 (3H); 2.78 (1H); 3.16 (1H); 3.90 (1H); 7.02 (2H); 7.11 (2H); 7.30-7.50 (4H); 7.55 (1H), 7.70 (2H); 7.90 (1H); 8.76 (1H). 1 H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz): 2.30 (3H); 2.78 (1H); 3.16 (1H); 3.90 (1H); 7.02 (2H); 7.11 (2H); 7.30-7.50 (4H); 7.55 (1H), 7.70 (2H); 7.90 (1H); 8.76 (1H).

Beispiel 31Example 31

rac-N-(3-Chlor-4-cyano-phenyl)-2-hydroxy-3-(4-methoxy-phenyl)-2-phenyl-propionamid

Figure 00820001
rac-N- (3-chloro-4-cyano-phenyl) -2-hydroxy-3- (4-methoxy-phenyl) -2-phenyl-propionamide
Figure 00820001

  • 1H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz): 2.73 (1H); 3.13 (1H); 3.76 (3H); 3.88 (1H); 6.82 (2H); 7.08 (2H); 7.30-7.45 (4H); 7.55 (1H); 7.70 (2H); 7.90 (1H); 8.76 (1H). 1 H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz): 2.73 (1H); 3.13 (1H); 3.76 (3H); 3.88 (1H); 6.82 (2H); 7.08 (2H); 7.30-7.45 (4H); 7.55 (1H); 7.70 (2H); 7.90 (1H); 8.76 (1H).

Beispiel 32Example 32

rac-N-(3-Chlor-4-cyano-phenyl)-2-hydroxy-3-(3-methylphenyl)-2-phenyl-propionamid

Figure 00820002
rac-N- (3-chloro-4-cyano-phenyl) -2-hydroxy-3- (3-methylphenyl) -2-phenyl-propionamide
Figure 00820002

  • 1H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz): 2.29 (3H); 2.79 (1H); 3.16 (1H); 3.90 (1H); 6.94 (2H); 7.09 (1H); 7.19 (1H); 7.30-7.46 (4H); 7.55 (1H); 7.70 (2H); 7.90 (1H); 8.75 (1H). 1 H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz): 2.29 (3H); 2.79 (1H); 3.16 (1H); 3.90 (1H); 6.94 (2H); 7.09 (1H); 7.19 (1H); 7.30-7.46 (4H); 7.55 (1H); 7.70 (2H); 7.90 (1H); 8.75 (1H).

Beispiel 33Example 33

rac-N-(3-Chlor-4-cyano-phenyl)-2-hydroxy-3-(3-methoxy-phenyl)-2-phenyl-propionamid

Figure 00820003
rac-N- (3-chloro-4-cyano-phenyl) -2-hydroxy-3- (3-methoxy-phenyl) -2-phenyl-propionamide
Figure 00820003

  • 1H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz): 2.81 (1H); 3.19 (1H); 3.68 (3H); 3.89 (1H); 6.65 (1H); 6.72 (1 H); 6.81 (1H); 7.21 (1H); 7.30-7.48 (4H); 7.54 (1H); 7.70 (2H); 7.90 (1H); 8.79 (1H). 1 H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz): 2.81 (1H); 3.19 (1H); 3.68 (3H); 3.89 (1H); 6.65 (1H); 6.72 (1H); 6.81 (1H); 7.21 (1H); 7.30-7.48 (4H); 7.54 (1H); 7.70 (2H); 7.90 (1H); 8.79 (1H).

Beispiel 34Example 34

rac-N-(4-Cyano-3-trifluoromethyl-phenyl)-2-hydroxy-2,3-diphenyl-propionamidrac-N- (4-cyano-3-trifluoromethyl-phenyl) -2-hydroxy-2,3-diphenyl-propionamide

a) N-(4-Cyano-3-trifluoromethyl-phenyl)-2-oxo-2-phenyl-acetamid

Figure 00830001
a) N- (4-cyano-3-trifluoromethyl-phenyl) -2-oxo-2-phenyl-acetamide
Figure 00830001

Verbindung 34a) wurde analog zu Beispiel 1a) aus Phenylglyoxylsäure, Thionylchlorid und 4-4-Amino-2-trifluoromethyl-benzonitril in N,N-Dimethylacetamid synthetisiert.
1H-NMR (ppm, CDCl3, 300 MHz): 7.54 (2H); 7.70 (1H); 7.88 (1H); 8.02 (1H); 8.21 (1H); 8.42 (2H); 9.34 (1H).Compound 34a) was synthesized analogously to Example 1a) from phenylglyoxylic acid, thionyl chloride and 4-4-amino-2-trifluoromethyl-benzonitrile in N, N-dimethylacetamide.
1 H-NMR (ppm, CDCl3, 300 MHz): 7:54 (2H); 7.70 (1H); 7.88 (1H); 8.02 (1H); 8.21 (1H); 8.42 (2H); 9.34 (1H).

Die Verbindungen 34b) und 35–38 wurden analog zu Beispiel 5) aus der unter 34a) beschriebenen Substanz und dem jeweiligen Benzyl-Grignard-Reagenz hergestellt.The Compounds 34b) and 35-38 were analogous to Example 5) from the substance described under 34a) and the respective benzyl Grignard reagent produced.

b) rac- N-(4-Cyano-3-trifluoromethyl-phenyl)-2-hydroxy-2,3-diphenyl-propionamid

Figure 00830002
b) rac-N- (4-cyano-3-trifluoromethyl-phenyl) -2-hydroxy-2,3-diphenyl-propionamide
Figure 00830002

  • 1H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz): 2.78 (1H); 3.24 (1H); 3.92 (1H); 7.15 (2H); 7.22-7.46 (6H); 7.71 (3H); 7.37 (1H); 7.98 (1H); 8.89 (1H). 1 H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz): 2.78 (1H); 3.24 (1H); 3.92 (1H); 7.15 (2H); 7.22-7.46 (6H); 7.71 (3H); 7.37 (1H); 7.98 (1H); 8.89 (1H).

Beispiel 34c und 34d:Example 34c and 34d:

(+)-N-(4-Cyano-3-trifluoromethyl-phenyl)-2-hydroxy-2,3-diphenyl-propionamid 34c und (–)-N-(4-Cyano-3-trifluoromethyl-phenyl)-2-hydroxy-2,3-diphenyl-propionamid 34d

Figure 00840001
(+) - N - (4-Cyano-3-trifluoromethyl-phenyl) -2-hydroxy-2,3-diphenyl-propionamide 34c and (-) - N- (4-cyano-3-trifluoromethyl-phenyl) -2 -hydroxy-2,3-diphenyl-propionamide 34d
Figure 00840001

Das unter Beispiel 34b erhaltene racemische Gemisch wurde durch präparative chirale HPLC (Säule Chiralpak AD 250 × 10 mm) in die Enantiomeren 34c und 34d getrennt.
34c und 34d:

  • 34c: [α]D 20: +36.5° (CHCl3, 10,4 mg/1 ml; λ = 589 nM)
  • 34d: [α]D 20: –36.2° (CHCl3, 10,4 mg/1 ml; λ = 589 nM)
The racemic mixture obtained in Example 34b was separated by preparative chiral HPLC (column Chiralpak AD 250 × 10 mm) into the enantiomers 34c and 34d.
34c and 34d:
  • 34c: [α] D 20 : + 36.5 ° (CHCl 3 , 10.4 mg / 1 ml, λ = 589 nM)
  • 34d: [α] D 20 : -36.2 ° (CHCl 3 , 10.4 mg / 1 ml, λ = 589 nM)

Beispiel 35Example 35

rac-N-(4-Cyano-3-trifluoromethyl-phenyl)-2-hydroxy-2-phenyl-3-(4-methylphenyl)-propionamid

Figure 00840002
rac-N- (4-cyano-3-trifluoromethyl-phenyl) -2-hydroxy-2-phenyl-3- (4-methylphenyl) propionamide
Figure 00840002

  • 1H-NMR (ppm, CDCl3, 300 MHz): 2.30 (3H); 2.80 (1H); 3.19 (1H); 3.90 (1H); 7.02 (2H); 7.10 (2H); 7.30-7.48 (3H); 7.72 (3H); 7.88 (1H); 7.98 (1H); 8.90 (1H). 1 H-NMR (ppm, CDCl3, 300 MHz): 2.30 (3H); 2.80 (1H); 3.19 (1H); 3.90 (1H); 7.02 (2H); 7.10 (2H); 7.30-7.48 (3H); 7.72 (3H); 7.88 (1H); 7.98 (1H); 8.90 (1H).

Beispiel 36Example 36

rac-N-(4-Cyano-3-trifluoromethyl-phenyl)-2-hydroxy-3-(4-methoxy-phenyl)-2-phenyl-propionamid

Figure 00840003
rac-N- (4-cyano-3-trifluoromethyl-phenyl) -2-hydroxy-3- (4-methoxy-phenyl) -2-phenyl-propionamide
Figure 00840003

  • 1H-NMR (ppm, CDCl3, 300 MHz): 2.78 (1H); 3.17 (1H); 3.77 (3H); 3.89 (1H); 6.81 (2H); 7.08 (2H); 7.30-7.48 (3H); 7.71 (3H); 7.87 (1H); 8.00 (1H); 8.90 (1H). 1 H-NMR (ppm, CDCl3, 300 MHz): 2.78 (1H); 3.17 (1H); 3.77 (3H); 3.89 (1H); 6.81 (2H); 7.08 (2H); 7.30-7.48 (3H); 7.71 (3H); 7.87 (1H); 8.00 (1H); 8.90 (1H).

Beispiel 37Example 37

rac-N-(4-Cyano-3-trifluoromethyl-phenyl)-2-hydroxy-2-phenyl-3-(3-methylphenyl)-propionamid

Figure 00850001
rac-N- (4-cyano-3-trifluoromethyl-phenyl) -2-hydroxy-2-phenyl-3- (3-methylphenyl) propionamide
Figure 00850001

  • 1H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz): 2.28 (3H); 2.80 (1H); 3.18 (1H); 3.90 (1H); 6.95 (2H); 7.09 (1H); 7.19 (1H); 7.30-7.45 (3H); 7.72 (3H); 7.88 (1H); 7.98 (1H); 8.90 (1H). 1 H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz): 2.28 (3H); 2.80 (1H); 3.18 (1H); 3.90 (1H); 6.95 (2H); 7.09 (1H); 7.19 (1H); 7.30-7.45 (3H); 7.72 (3H); 7.88 (1H); 7.98 (1H); 8.90 (1H).

Beispiel 38Example 38

rac-N-(4-Cyano-3-trifluoromethyl-phenyl)-2-hydroxy-3-(3-methoxy-phenyl)-2-phenyl-propionamid

Figure 00850002
rac-N- (4-cyano-3-trifluoromethyl-phenyl) -2-hydroxy-3- (3-methoxy-phenyl) -2-phenyl-propionamide
Figure 00850002

  • 1H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz): 2.87 (1H); 3.21 (1H); 3.68 (3H); 3.89 (1H); 6.64 (1H); 6.74 (1H); 6.81 (1H); 7.22 (1H); 7.30-7.46 (3H); 7.73 (3H); 7.88 (1H); 8.00 (1H); 8.91 (1H). 1 H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz): 2.87 (1H); 3.21 (1H); 3.68 (3H); 3.89 (1H); 6.64 (1H); 6.74 (1H); 6.81 (1H); 7.22 (1H); 7.30-7.46 (3H); 7.73 (3H); 7.88 (1H); 8.00 (1H); 8.91 (1H).

Beispiel 39Example 39

rac-6-[2-Hydroxy-2-(4-phenylphenyl)-3-(4-methylphenyl)propionylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on

Figure 00850003
rac-6- [2-hydroxy-2- (4-phenylphenyl) -3- (4-methylphenyl) propionylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one
Figure 00850003

Die Verbindung 39 wurde analog zu Beispiel 5) aus der unter 21a) beschriebenen Substanz und 4-Methylbenzylmagnesiumchlodrid hergestellt.
1H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz): 2.31 (3H); 2.58 (3H), 2.91 (1H); 3.28 (1H); 3.97 (1H); 7.10 (4H); 7.36 (1H); 7.45 (2H); 7.60 (2H); 7.65 (3H); 7.81 (2H); 8.27 (2H); 9.04 (1H).Compound 39 was prepared analogously to Example 5) from the substance described under 21a) and 4-Me Thylbenzylmagnesiumchlodrid produced.
1 H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz): 2.31 (3H); 2.58 (3H), 2.91 (1H); 3.28 (1H); 3.97 (1H); 7.10 (4H); 7.36 (1H); 7.45 (2H); 7.60 (2H); 7.65 (3H); 7.81 (2H); 8.27 (2H); 9.04 (1H).

Beispiel 39a und 39b:Example 39a and 39b:

(+)-6-(2-Hydroxy-2-(4-phenylphenyl)-3-(4-methylphenyl)propionylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on 39a und (–)-6-(2-Hydroxy-2-(4-phenylphenyl)-3-(4-methylphenyl)propionylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on 39b

Figure 00860001
(+) - 6- (2-Hydroxy-2- (4-phenylphenyl) -3- (4-methylphenyl) propionylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one 39a and (-) - 6- (2-Hydroxy-2- (4-phenylphenyl) -3- (4-methylphenyl) propionylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one 39b
Figure 00860001

Das unter Beispiel 39 erhaltene racemische Gemisch wurde durch präparative chirale HPLC (Säule Chiralpak AD 250 × 10 mm) in die Enantiomeren 39a und 39b getrennt.
39a und 39b:

  • 39a: [α]D 20: +11.9° (CHCl3, 10,2 mg/1 ml; λ = 589 nM)
  • 39b: [α]D 20: –12.8° (CHCl3, 10,3 mg/1 ml; λ = 589 nM)
The racemic mixture obtained in Example 39 was separated by preparative chiral HPLC (column Chiralpak AD 250 × 10 mm) into the enantiomers 39a and 39b.
39a and 39b:
  • 39a: [α] D 20 : + 11.9 ° (CHCl 3 , 10.2 mg / 1 ml, λ = 589 nM)
  • 39b: [α] D 20 : -12.8 ° (CHCl 3 , 10.3 mg / 1 ml, λ = 589 nM)

Beispiel 40Example 40

rac-6-(2-Hydroxy-2-(4-phenylphenyl)-3-(3-methylphenyl)propionylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on

Figure 00860002
rac-6- (2-hydroxy-2- (4-phenylphenyl) -3- (3-methylphenyl) propionylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one
Figure 00860002

Die Verbindung 40 wurde analog zu Beispiel 5) aus der unter 21a) beschriebenen Substanz und 3-Methylbenzylmagnesiumchlodrid hergestellt.
1H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz): 2.28 (3H), 2.58 (3H); 2.93 (1H); 3.27 (1H); 3.97 (1H); 7.00 (2H); 7.11 (1H), 7.20 (1H), 7.36 (1H); 7.45 (2H); 7.60 (2H); 7.65 (3H); 7.81 (2H); 8.28 (2H); 9.03 (1H).Compound 40 was prepared analogously to Example 5) from the substance described under 21a) and 3-Methylbenzylmagnesiumchlodrid.
1 H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz): 2.28 (3H), 2:58 (3H); 2.93 (1H); 3.27 (1H); 3.97 (1H); 7.00 (2H); 7.11 (1H), 7.20 (1H), 7.36 (1H); 7.45 (2H); 7.60 (2H); 7.65 (3H); 7.81 (2H); 8.28 (2H); 9.03 (1H).

Beispiel 41Example 41

rac-6-[2-Hydroxy-2-(4-trifluormethylphenyl)-3-(3methylphenyl)propionylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on

Figure 00870001
rac-6- [2-hydroxy-2- (4-trifluoromethylphenyl) -3- (3-methylphenyl) propionylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one
Figure 00870001

Die Verbindung 41 wurde analog zu Beispiel 5) aus der unter 19a) beschriebenen Substanz und 3-Methylbenzylmagnesiumchlodrid hergestellt.
1H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz): 2.28 (3H), 2.58 (3H); 3.01 (1H); 3.19 (1H); 3.96 (1H); 6.95 (2H), 7.12 (1H); 7.20 (1H), 7.66 (3H); 7.91 (2H); 8.27 (2H); 9.00 (1H).Compound 41 was prepared analogously to example 5) from the substance described under 19a) and 3-methylbenzylmagnesium chloride.
1 H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz): 2.28 (3H), 2:58 (3H); 3.01 (1H); 3.19 (1H); 3.96 (1H); 6.95 (2H), 7.12 (1H); 7.20 (1H), 7.66 (3H); 7.91 (2H); 8.27 (2H); 9.00 (1H).

Beispiel 42:Example 42:

rac-6-(2-Hydroxy-2-(4-trifluormethylphenyl)-3-phenylpropionylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-onrac-6- (2-hydroxy-2- (4-trifluoromethylphenyl) -3-phenyl-propionylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one

a) Ethyl-(4-methoxyphenyl)glyoxat

Figure 00870002
a) Ethyl (4-methoxyphenyl) glyoxate
Figure 00870002

Zu einer Suspension Magnesium (170 mg) in THF (8 mL) wurde 1,2-Dibromethan (20 μL) und 4-Bromanisol (1,3 g) addiert. Dieser Suspension wurde 1,5 Stunden bei 40°C nachgerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf –70°C gekühlt. Dann wurde eine Lösung von Diethyloxalat (500 mg) in THF (4 mL) hinzugetropft. Anschließend rührte man über 2.5 h bei –70°C nach. Danach wurde das Reaktionsgemisch auf eiskalte gesättigte Ammoniumchloridlösung gegossen. Es wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Rohprodukt wurde an Kieselgel chromatographiert. Man erhielt 670 mg Produkt.To A suspension of magnesium (170 mg) in THF (8 mL) became 1,2-dibromoethane (20 μL) and 4-bromoanisole (1.3 g) are added. This suspension was stirred at 40 ° C for 1.5 hours. The reaction mixture was cooled to -70 ° C. Then a solution became of diethyl oxalate (500 mg) in THF (4 mL) was added dropwise. Subsequently The mixture was stirred for 2.5 h at -70 ° C. to. Thereafter, the reaction mixture was cooled to ice-cold Poured ammonium chloride solution. It was extracted with ethyl acetate extracted. The combined organic phases became with saturated Sodium chloride solution and washed over sodium sulfate dried. The crude product was chromatographed on silica gel. 670 mg of product were obtained.

b) 4-methoxyphenylglyoxylsäure

Figure 00870003
b) 4-methoxyphenylglyoxylic acid
Figure 00870003

Zu einer Lösung der unter 42a) beschriebenen Verbindung in 9 mL Ethanol wurde eine Lösung von 0,5 g Natriumhydroxid in 8 ml Wasser addiert. Man ließ 1,5 Stunden bei 23°C nachrühren, verdünnte dann mit Wasser und extrahierte mit Ethylacetat.To a solution of the compound described under 42a) in 9 mL of ethanol became a solution of 0.5 g of sodium hydroxide in 8 ml of water. It was left for 1.5 hours at 23 ° C. stir, then dilute with water and extracted with ethyl acetate.

Anschließend wurde die wässrige Phase mit 2 normaler Salzsäure angesäuert (pH-Wert 4). Danach extrahierte man mit Ethylacetat und wusch die organische Phase mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung. Man trocknete dann über Natriumsulfat und engte im Vakuum ein. Das erhaltene Rohprodukt (0,4 g) wurde ohne Reinigung in die Folgestufe eingesetzt.Subsequently became the aqueous phase with 2 normal hydrochloric acid acidified (pH 4). Thereafter, it was extracted with ethyl acetate and washed the organic phase with saturated aqueous Sodium chloride solution. It was then dried over Sodium sulfate and concentrated in vacuo. The crude product obtained (0.4 g) was used without purification in the subsequent stage.

c) 6-[2-(4-Methoxyphenyl)-2-oxoacetoylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on

Figure 00880001
c) 6- [2- (4-Methoxyphenyl) -2-oxoacetoylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one
Figure 00880001

Verbindung 42c) wurde analog zu Beispiel 1a) aus Verbindung 42b, Thionylchlorid und 6-Amino-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on in N,N-Dimethylacetamid synthetisiert.connection 42c) was prepared analogously to Example 1a) from compound 42b, thionyl chloride and 6-amino-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one in N, N-dimethylacetamide synthesized.

Die Verbindungen 42d) und 43–44 wurden analog zu Beispiel 5) aus der unter 42c) beschriebenen Substanz und dem jeweiligen Benzyl-Grignard-Reagenz hergestellt.The Compounds 42d) and 43-44 were analogous to Example 5) from the substance described under 42c) and the respective benzyl Grignard reagent produced.

d) rac-6-[2-Hydroxy-2-(4-methoxyphenyl)-3-phenylpropionylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on

Figure 00880002
d) rac-6- [2-hydroxy-2- (4-methoxyphenyl) -3-phenylpropionylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one
Figure 00880002

  • 1H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz): 2.57 (3H); 2.80 (1H); 3.30 (1H); 3.83 (3H), 3.90 (1H); 6.95 (2H); 7.16 (2H), 7.28-7.32 (3H); 7.62-7.66 (3H); 8.26 (2H); 8.98 (1H). 1 H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz): 2:57 (3H); 2.80 (1H); 3.30 (1H); 3.83 (3H), 3.90 (1H); 6.95 (2H); 7.16 (2H), 7.28-7.32 (3H); 7.62-7.66 (3H); 8.26 (2H); 8.98 (1H).

Beispiel 42e und 42f:Examples 42e and 42f:

(+)-6-[2-Hydroxy-2-(4-methoxyphenyl)-3-phenylpropionylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on 42e und (–)-6-[2-Hydroxy-2-(4-methoxyphenyl)-3-phenylpropionylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on 42f

Figure 00880003
(+) - 6- [2-hydroxy-2- (4-methoxyphenyl) -3-phenylpropionylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one 42e and (-) - 6- [2-hydroxy 2- (4-methoxyphenyl) -3-phenylpropionylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one 42f
Figure 00880003

Das unter Beispiel 42d erhaltene racemische Gemisch wurde durch präparative chirale HPLC (Säule Chiralpak AD 250 × 10 mm) in die Enantiomeren 42e und 42f getrennt.
42e und 42f:

  • 42e: [α]D 20: +16.3° (CHCl3, 10,3 mg/1 ml; λ = 589 nM)
  • 42f: [α]D 20: –17.4° (CHCl3, 10,3 mg/1 ml; λ = 589 nM)
The racemic mixture obtained in Example 42d was separated by preparative chiral HPLC (column Chiralpak AD 250 × 10 mm) into the enantiomers 42e and 42f.
42e and 42f:
  • 42e: [α] D 20 : + 16.3 ° (CHCl 3 , 10.3 mg / 1 ml, λ = 589 nM)
  • 42f: [α] D 20 : -17.4 ° (CHCl 3 , 10.3 mg / 1 ml, λ = 589 nM)

Beispiel 43Example 43

rac-6-[2-Hydroxy-2-(4-methoxyphenyl)-3-(4-methylphenyl)propionylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on

Figure 00890001
rac-6- [2-hydroxy-2- (4-methoxyphenyl) -3- (4-methylphenyl) propionylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one
Figure 00890001

  • 1H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz): 2.30 (3H), 2.57 (3H); 2.79 (1H); 3.23 (1H); 3.82 (3H), 3.87 (1H); 6.93 (2H); 7.04 (2H); 7.10 (2H), 7.62-7.66 (3H); 8.27 (2H); 8.98 (1H). 1 H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz): 2.30 (3H), 2:57 (3H); 2.79 (1H); 3.23 (1H); 3.82 (3H), 3.87 (1H); 6.93 (2H); 7.04 (2H); 7.10 (2H), 7.62-7.66 (3H); 8.27 (2H); 8.98 (1H).

Beispiel 44Example 44

rac-6-[2-Hydroxy-2-(4-methoxyphenyl)-3-(3-methylphenyl)propionylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on

Figure 00890002
rac-6- [2-hydroxy-2- (4-methoxyphenyl) -3- (3-methylphenyl) propionylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one
Figure 00890002

  • 1H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz): 2.27 (3H), 2.57 (3H); 2.84 (1H); 3.22 (1H); 3.82 (3H), 3.88 (1H); 6.91-6.98 (4H), 7.09 (1H), 7.18 (1H); 7.62-7.66 (3H); 8.26 (2H); 8.99 (1H). 1 H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz): 2.27 (3H), 2:57 (3H); 2.84 (1H); 3.22 (1H); 3.82 (3H), 3.88 (1H); 6.91-6.98 (4H), 7.09 (1H), 7.18 (1H); 7.62-7.66 (3H); 8.26 (2H); 8.99 (1H).

Beispiel 45:Example 45:

rac-6-[2-Hydroxy-2-(4-(1,1-dimethylethyl)phenyl)-3-phenylpropionylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-onrac-6- [2-hydroxy-2- (4- (1,1-dimethylethyl) phenyl) -3-phenyl-propionylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one

a) 4-(1,1-dimethylethyl)phenylglyoxylsäure

Figure 00890003
a) 4- (1,1-dimethylethyl) phenylglyoxylic acid
Figure 00890003

Verbindung 45a) wurde analog zu Beispiel 42b) aus Ethyl-4-(1,1-dimethylethyl)phenylglyoxylat synthetisiert.Compound 45a) was prepared analogously to Example 42b) from ethyl 4- (1,1-dimethylethyl) phenylglyoxylate syn thesized.

b) 6-[2-(4-(1,1-dimethylethyl)phenyl)-2-oxoacetoylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on

Figure 00900001
b) 6- [2- (4- (1,1-dimethylethyl) phenyl) -2-oxoacetoylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one
Figure 00900001

Verbindung 45b) wurde analog zu Beispiel 1a) aus Verbindung 45a, Thionylchlorid und 6-Amino-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on in N,N-Dimethylacetamid synthetisiert.connection 45b) was analogous to Example 1a) from compound 45a, thionyl chloride and 6-amino-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one in N, N-dimethylacetamide synthesized.

Die Verbindungen 45c und 46–47 wurden analog zu Beispiel 5) aus der unter 45b) beschriebenen Substanz und dem jeweiligen Benzyl-Grignard-Reagenz hergestellt.The Compounds 45c and 46-47 were analogous to Example 5) from the substance described under 45b) and the respective benzyl Grignard reagent produced.

c) rac-6-[2-Hydroxy-2-(4-(1,1-dimethylethyl)phenyl)-3-phenylpropionylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on

Figure 00900002
c) rac-6- [2-hydroxy-2- (4- (1,1-dimethylethyl) phenyl) -3-phenylpropionylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one
Figure 00900002

  • 1H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz): 1.32 (9H), 2.57 (3H); 2.82 (1H); 3.23 (1H); 3.99 (1H); 7.20 (2H); 7.29 (3H); 7.44 (2H), 7.60-7.67 (3H); 8.26 (2H); 8.99 (1H). 1 H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz): 1:32 (9H), 2:57 (3H); 2.82 (1H); 3.23 (1H); 3.99 (1H); 7.20 (2H); 7.29 (3H); 7.44 (2H), 7.60-7.67 (3H); 8.26 (2H); 8.99 (1H).

Beispiel 45d und 45e:Example 45d and 45e:

(+)-6-[2-Hydroxy-2-(4-(1,1-dimethylethyl)phenyl)-3-phenylpropionylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on 45d und (–)-6-[2-Hydroxy-2-(4-(1,1-dimethylethyl)phenyl)-3-phenylpropionylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on 45e

Figure 00900003
(+) - 6- [2-Hydroxy-2- (4- (1,1-dimethylethyl) phenyl) -3-phenylpropionylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one 45d and (-) - 6- [2-Hydroxy-2- (4- (1,1-dimethylethyl) phenyl) -3-phenylpropionylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one 45e
Figure 00900003

Das unter Beispiel 45c erhaltene racemische Gemisch wurde durch präparative chirale HPLC (Säule Chiralpak AD 250 × 10 mm) in die Enantiomeren 45d und 45e getrennt.
45d und 45e:

  • 45d: [α]D 20: +30.0° (CHCl3, 9,4 mg/1 ml; λ = 589 nM)
  • 45e: [α]D 20: –31.0° (CHCl3, 9,4 mg/1 ml; λ = 589 nM)
The racemic mixture obtained in Example 45c was separated by preparative chiral HPLC (column Chiralpak AD 250 × 10 mm) into the enantiomers 45d and 45e.
45d and 45e:
  • 45d: [α] D 20 : + 30.0 ° (CHCl 3 , 9.4 mg / 1 ml, λ = 589 nM)
  • 45e: [α] D 20 : -31.0 ° (CHCl 3 , 9.4 mg / 1 ml, λ = 589 nM)

Beispiel 46Example 46

rac-6-[2-Hydroxy-2-(4-(1,1-dimethylethyl)phenyl)-3-(4-methylphenyl)propionylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on

Figure 00910001
rac-6- [2-hydroxy-2- (4- (1,1-dimethylethyl) phenyl) -3- (4-methylphenyl) propionylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one
Figure 00910001

  • 1H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz): 1.32 (9H), 2.30 (3H), 2.57 (3H); 2.84 (1H); 3.18 (1H); 3.97 (1H); 7.08 (4H); 7.43 (2H); 7.64 (3H); 8.26 (2H); 9.00 (1H). 1 H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz): 1:32 (9H), 2.30 (3H), 2:57 (3H); 2.84 (1H); 3.18 (1H); 3.97 (1H); 7.08 (4H); 7.43 (2H); 7.64 (3H); 8.26 (2H); 9.00 (1H).

Beispiel 47Example 47

rac-6-[2-Hydroxy-2-(4-(1,1dimethylethyl)phenyl)-3-(3-methylphenyl)propionylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on

Figure 00910002
rac-6- [2-hydroxy-2- (4- (1,1-dimethylethyl) phenyl) -3- (3-methylphenyl) propionylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one
Figure 00910002

  • 1H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz): 1.32 (9H), 2.26 (3H), 2.57 (3H); 2.84 (1H); 3.19 (1H); 3.95 (1H); 6.99 (2H); 7.09 (1H), 7.18 (1H), 7.43 (2H); 7.61-7.67 (3H); 8.26 (2H); 9.00 (1H). 1 H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz): 1:32 (9H), 2.26 (3H), 2:57 (3H); 2.84 (1H); 3.19 (1H); 3.95 (1H); 6.99 (2H); 7.09 (1H), 7.18 (1H), 7.43 (2H); 7.61-7.67 (3H); 8.26 (2H); 9.00 (1H).

Beispiel 48:Example 48:

rac-6-[2-Hydroxy-2-(4-dimethylaminophenyl)-3-phenylpropionylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-onrac-6- [2-hydroxy-2- (4-dimethylaminophenyl) -3-phenyl-propionylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one

a) Ethyl-(4-dimethylaminophenyl)glyoxat

Figure 00910003
a) Ethyl (4-dimethylaminophenyl) glyoxate
Figure 00910003

Verbindung 48a) wurde analog zu Beispiel 42a) aus 4-Dimethylaminophenylmagnesiumbromid und Ethyl-glyoxalat synthetisiert.connection 48a) was analogous to Example 42a) from 4-Dimethylaminophenylmagnesiumbromid and ethyl glyoxalate synthesized.

b) 4-Dimethylaminophenylglyoxylsäure

Figure 00920001
b) 4-dimethylaminophenylglyoxylic acid
Figure 00920001

Verbindung 48b) wurde analog zu Beispiel 42b) aus 48a) synthetisiert.connection 48b) was synthesized analogously to Example 42b) from 48a).

c) 6-[2-(4-Dimethylaminophenyl)-2-oxoacetoylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on

Figure 00920002
c) 6- [2- (4-Dimethylaminophenyl) -2-oxoacetoylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one
Figure 00920002

Verbindung 48c) wurde analog zu Beispiel 1a) aus Verbindung 48b, Thionylchlorid und 6-Amino-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on in N,N-Dimethylacetamid synthetisiert.connection 48c) was prepared analogously to Example 1a) from compound 48b, thionyl chloride and 6-amino-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one in N, N-dimethylacetamide synthesized.

Die Verbindungen 48d) und 49–50 wurden analog zu Beispiel 5) aus der unter 48c) beschriebenen Substanz und dem jeweiligen Benzyl-Grignard-Reagenz hergestellt.The Compounds 48d) and 49-50 were analogous to Example 5) from the substance described under 48c) and the respective benzyl Grignard reagent produced.

d) rac-6-[2-Hydroxy-2-(4-dimethylaminophenyl)-3-phenylpropionylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on

Figure 00920003
d) rac-6- [2-hydroxy-2- (4-dimethylaminophenyl) -3-phenylpropionylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one
Figure 00920003

  • 1H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz): 2.55 (3H); 2.76 (1H); 2.96 (6H), 3.29 (1H); 3.88 (1H); 6.75 (2H); 7.19 (2H); 7.25-7.30 (3H); 7.55 (2H); 7.61 (1H), 8.25 (2H); 8.97 (1H). 1 H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz): 2.55 (3H); 2.76 (1H); 2.96 (6H), 3.29 (1H); 3.88 (1H); 6.75 (2H); 7.19 (2H); 7.25-7.30 (3H); 7.55 (2H); 7.61 (1H), 8.25 (2H); 8.97 (1H).

Beispiel 49Example 49

rac-6-[2-Hydroxy-2-(4-dimethylaminophenyl)-3-(4-methylphenyl)propionylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on

Figure 00930001
rac-6- [2-hydroxy-2- (4-dimethylaminophenyl) -3- (4-methylphenyl) propionylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one
Figure 00930001

  • 1H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz): 2.29 (3H), 2.56 (3H); 2.74 (1H); 2.96 (6H), 3.23 (1H); 3.86 (1H); 6.75 (2H); 7.08 (4H), 7.55 (2H); 7.61 (1H); 8.26 (2H); 8.98 (1H). 1 H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz): 2.29 (3H), 2:56 (3H); 2.74 (1H); 2.96 (6H), 3.23 (1H); 3.86 (1H); 6.75 (2H); 7.08 (4H), 7.55 (2H); 7.61 (1H); 8.26 (2H); 8.98 (1H).

Beispiel 50Example 50

rac-6-[2-Hydroxy-2-(4-dimethylaminophenyl)-3-(3-methylphenyl)propionylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on

Figure 00930002
rac-6- [2-hydroxy-2- (4-dimethylaminophenyl) -3- (3-methylphenyl) propionylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one
Figure 00930002

  • 1H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz): 2.27 (3H), 2.56 (3H); 2.77 (1H); 2.96 (6H), 3.22 (1H); 3.88 (1H); 6.75 (2H); 6.99 (2H), 7.07 (1H), 7.17 (1H), 7.56 (2H); 7.62 (1H); 8.26 (2H); 8.97 (1H). 1 H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz): 2.27 (3H), 2:56 (3H); 2.77 (1H); 2.96 (6H), 3.22 (1H); 3.88 (1H); 6.75 (2H); 6.99 (2H), 7.07 (1H), 7.17 (1H), 7.56 (2H); 7.62 (1H); 8.26 (2H); 8.97 (1H).

Beispiel 51:Example 51:

rac-6-[2-Hydroxy-2-(4-phenoxyphenyl)-3-phenylpropionylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-onrac-6- [2-hydroxy-2- (4-phenoxyphenyl) -3-phenyl-propionylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one

a) Ethyl-(4-phenoxyphenyl)glyoxat

Figure 00930003
a) Ethyl (4-phenoxyphenyl) glyoxate
Figure 00930003

Verbindung 51a) wurde analog zu Beispiel 42a) aus 4-Phenoxyphenylbromid und Ethylglyoxalat synthetisiert.connection 51a) was prepared analogously to Example 42a) from 4-Phenoxyphenylbromid and Ethyl glyoxalate synthesized.

b) 4-Phenoxyphenylglyoxylsäure

Figure 00930004
b) 4-phenoxyphenylglyoxylic acid
Figure 00930004

Verbindung 51b) wurde analog zu Beispiel 42b) aus 51a) synthetisiert.connection 51b) was synthesized analogously to Example 42b) from 51a).

c) 6-[2-(4-Phenoxyphenyl)-2-oxoacetoylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on

Figure 00940001
c) 6- [2- (4-phenoxyphenyl) -2-oxoacetoylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one
Figure 00940001

Verbindung 51c) wurde analog zu Beispiel 1a) aus Verbindung 51b, Thionylchlorid und 6-Amino-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on in N,N-Dimethylacetamid synthetisiert.connection 51c) was analogous to Example 1a) from compound 51b, thionyl chloride and 6-amino-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one in N, N-dimethylacetamide synthesized.

Die Verbindungen 51d) und 52–53 wurden analog zu Beispiel 5) aus der unter 51c) beschriebenen Substanz und dem jeweiligen Benzyl-Grignard-Reagenz hergestellt.The Compounds 51d) and 52-53 were analogous to Example 5) from the substance described under 51c) and the respective benzyl Grignard reagent produced.

d) rac-6-[2-Hydroxy-2-(4-phenoxyphenyl)-3-phenylpropionylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on

Figure 00940002
d) rac-6- [2-hydroxy-2- (4-phenoxyphenyl) -3-phenylpropionylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one
Figure 00940002

  • 1H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz): 2.57 (3H); 2.91 (1H); 3.28 (1H); 3.93 (1H); 7.02 (4H); 7.10-7.20 (3H); 7.29-7.37 (5H); 7.63-7.70 (3H), 8.26 (2H); 9.01 (1H). 1 H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz): 2:57 (3H); 2.91 (1H); 3.28 (1H); 3.93 (1H); 7.02 (4H); 7.10-7.20 (3H); 7.29-7.37 (5H); 7.63-7.70 (3H), 8.26 (2H); 9.01 (1H).

Beispiel 51e und 51f:Examples 51e and 51f:

(+)-6-[2-Hydroxy-2-(4-phenoxyphenyl)-3-phenylpropionylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on 51e und (-)-6-[2-Hydroxy-2-(4-phenoxyphenyl)-3-phenylpropionylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on 51f

Figure 00940003
(+) - 6- [2-Hydroxy-2- (4-phenoxyphenyl) -3-phenylpropionylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one 51e and (-) - 6- [2-hydroxy 2- (4-phenoxyphenyl) -3-phenylpropionylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one 51f
Figure 00940003

Das unter Beispiel 51d erhaltene racemische Gemisch wurde durch präparative chirale HPLC (Säule Chiralpak AD 250 × 10 mm) in die Enantiomeren 51e und 51f getrennt.
51e und 51f:

  • 51e: [α]D 20: +1.7° (CHCl3, 12,4 mg/1 ml; λ = 589 nM)
  • 51f: [α]D 20: –2.1° (CHCl3, 12,6 mg/1 ml; λ = 589 nM)
The racemic mixture obtained in Example 51d was separated by preparative chiral HPLC (column Chiralpak AD 250 × 10 mm) into the enantiomers 51e and 51f.
51e and 51f:
  • 51e: [α] D 20 : + 1.7 ° (CHCl 3 , 12.4 mg / 1 ml, λ = 589 nM)
  • 51f: [α] D 20 : -2.1 ° (CHCl 3 , 12.6 mg / 1 ml, λ = 589 nM)

Beispiel 52Example 52

rac-6-[2-Hydroxy-2-(4-phenoxyphenyl)-3-(4-methylphenyl)propionylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on

Figure 00950001
rac-6- [2-hydroxy-2- (4-phenoxyphenyl) -3- (4-methylphenyl) propionylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one
Figure 00950001

  • 1H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz): 2.30 (3H), 2.58 (3H); 2.88 (1H); 3.22 (1H); 3.90 (1H); 7.01-7.15 (9H); 7.34 (2H); 7.64-7.70 (3H), 8.26 (2H); 9.02 (1H). 1 H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz): 2.30 (3H), 2:58 (3H); 2.88 (1H); 3.22 (1H); 3.90 (1H); 7.01-7.15 (9H); 7.34 (2H); 7.64-7.70 (3H), 8.26 (2H); 9.02 (1H).

Beispiel 53Example 53

rac-6-[2-Hydroxy-2-(4-phenoxyphenyl)-3-(3-methylphenyl)propionylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on

Figure 00950002
rac-6- [2-hydroxy-2- (4-phenoxyphenyl) -3- (3-methylphenyl) propionylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one
Figure 00950002

  • 1H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz): 2.28 (3H), 2.58 (3H); 2.87 (1H); 3.23 (1H); 3.90 (1H); 6.95-7.05 (6H); 7.10-7.22 (3H); 7.34 (2H); 7.64-7.71 (3H); 8.28 (2H); 9.00 (1H). 1 H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz): 2.28 (3H), 2:58 (3H); 2.87 (1H); 3.23 (1H); 3.90 (1H); 6.95-7.05 (6H); 7.10-7.22 (3H); 7.34 (2H); 7.64-7.71 (3H); 8.28 (2H); 9.00 (1H).

Beispiel 54:Example 54:

rac-6-[2-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-phenylpropionylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-onrac-6- [2-hydroxy-2- (4-hydroxyphenyl) -3-phenyl-propionylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one

a) 6-[2-(4-Hydroxyphenyl)-2-oxoacetoylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on

Figure 00950003
a) 6- [2- (4-Hydroxyphenyl) -2-oxoacetoylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one
Figure 00950003

Zu einer Lösung der unter 42c beschriebene Verbindung (200 mg) in Dichlormethan (6 mL) wurde Bortribromid (1 M in Dichlormethan, 4.4 mL) bei –50°C addiert. Man ließ das Reaktionsgemisch bei 23°C über 3 Stunden aufwärmen und dann ließ 24 Stunden nachrühren. Danach wurde das Reaktionsgemisch auf eiskalte gesättigte Natriumhydrogencarbonat gegossen. Es wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Rohprodukt wurde an Kieselgel chromatographiert. Man erhielt 74 mg Produkt.To a solution of the compound described under 42c (200 in dichloromethane (6 mL) was boron tribromide (1M in dichloromethane, 4.4 mL) at -50 ° C. One left that Warm the reaction mixture at 23 ° C for 3 hours and then allowed to stir for 24 hours. After that was the reaction mixture to ice-cold saturated sodium bicarbonate cast. It was extracted with ethyl acetate. The combined organic Phases were washed with saturated sodium chloride solution and dried over sodium sulfate. The crude product was chromatographed on silica gel. 74 mg of product were obtained.

b) 6-[2-(4-((1,1-Dimethylethyl)dimethylsilyloxy)phenyl)-2-oxoacetoylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on

Figure 00960001
b) 6- [2- (4 - ((1,1-Dimethylethyl) dimethylsilyloxy) phenyl) -2-oxoacetoylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one
Figure 00960001

Zu eine Lösung von der unter 54a) beschriebene Verbindung (150 mg) in absolutem N,N-Dimethylformamid (8 ml) wurde Imidazol (250 mg) und tert Butyldimethylsilylchlorid (350 mg) bei 23°C addiert. Man ließ 30 Stunden bei 23°C nachrühren. Danach wurde das Reaktionsgemisch auf gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen. Man rührte weitere 10 Minuten nach und extrahierte dann mit Ethylether. Die organische Phase wurde mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde an Kieselgel chromatographiert. Man erhielt 56 mg Produkt.To a solution of the compound described under 54a) (150 mg) in absolute N, N-dimethylformamide (8 ml) was added imidazole (250 mg) and tert-butyldimethylsilyl chloride (350 mg) at 23 ° C. The mixture was stirred for 30 hours at 23 ° C. Thereafter, the reaction mixture was poured onto saturated sodium hydrogencarbonate aqueous solution. The mixture was stirred for a further 10 minutes and then extracted with ethyl ether. The organic phase was washed with saturated aqueous sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. The crude product was chromatographed on silica gel. 56 mg were obtained Product.

c) rac-6-[2-Hydroxy-2-(4-((1,1-Dimethylethyl)dimethylsilyloxy)phenyl)-3-phenyl-propionylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on

Figure 00960002
c) rac-6- [2-hydroxy-2- (4 - ((1,1-dimethylethyl) dimethylsilyloxy) phenyl) -3-phenylpropionylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one
Figure 00960002

Die Verbindungen 54c) wurden analog zu Beispiel 5) aus der unter 54b) beschriebenen Substanz und Benzylmagnesiumchlorid hergestellt.The Compounds 54c) were prepared analogously to Example 5) from that under 54b) described substance and benzylmagnesium chloride produced.

d) rac-6-[2-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-phenylpropionylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on

Figure 00960003
d) rac-6- [2-hydroxy-2- (4-hydroxyphenyl) -3-phenylpropionylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one
Figure 00960003

Das unter 54c) erhaltene Produkt (50 mg) wurde in Tetrahydrofuran gelöst. Man addierte Tetrabutylammoniumfluorid und ließ bei 23°C 45 Minuten nachrühren. Danach wurde das Reaktionsgemisch auf gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen. Man rührte 15 Minuten nach und extrahierte dann mit Ethylacetat. Die organische Phase wurde mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt wurde an Kieselgel chromatographiert. Man erhielt 30 mg Produkt.
1H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz): 2.56 (3H); 2.83 (1H); 3.28 (1H); 3.88 (1H); 5.27 (1H), 6.86 (2H); 7.16 (2H), 7.29 (3H); 7.58 (2H); 7.64 (1H), 8.26 (2H); 8.98 (1H).The product obtained under 54c) (50 mg) was dissolved in tetrahydrofuran. Tetrabutylammonium fluoride was added and allowed to stir at 23 ° C for 45 minutes. Thereafter, the reaction mixture was poured onto saturated sodium hydrogencarbonate aqueous solution. The mixture was stirred for 15 minutes and then extracted with ethyl acetate. The organic phase was washed with saturated aqueous sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. The resulting crude product was chromatographed on silica gel. This gave 30 mg of product.
1 H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz): 2:56 (3H); 2.83 (1H); 3.28 (1H); 3.88 (1H); 5.27 (1H), 6.86 (2H); 7.16 (2H), 7.29 (3H); 7.58 (2H); 7.64 (1H), 8.26 (2H); 8.98 (1H).

Beispiel 55:Example 55:

rac-6-[2-Hydroxy-2-(4-acetylphenyl)-3-phenylpropionylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-onrac-6- [2-hydroxy-2- (4-acetylphenyl) -3-phenyl-propionylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one

a) 2,5,5-Trimethyl-2-(4-bromo)phenyl-1,3-dioxane

Figure 00970001
a) 2,5,5-trimethyl-2- (4-bromo) phenyl-1,3-dioxane
Figure 00970001

4-Bromoacetophenon (5 g) wurde in 50 ml Dichloromethan gelöst. Man addierte 2,2-Dimethylpropylene glycol (8.3 g) und p-Toluolsulfonsäure (50 mg) und ließ bei RT 18 Stunden nachrühren. Danach wurde das Reaktionsgemisch auf gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen. Man extrahierte mit Ethylacetat, wusch dann die organische Phase mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung, trocknete über Natriumsulfat und engte im Vakuum ein. Das erhaltene Rohprodukt wurde an Kieselgel chromatographiert. Man erhielt 6.8 g Produkt.4-bromoacetophenone (5 g) was dissolved in 50 ml of dichloromethane. One added 2,2-Dimethylpropylene glycol (8.3 g) and p-toluenesulfonic acid (50 mg) and allowed to stir at RT for 18 hours. Thereafter, the reaction mixture became saturated aqueous Sodium bicarbonate solution poured. One extracted with ethyl acetate, then washed the organic phase with saturated aqueous sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and concentrated in a vacuum. The crude product obtained was on silica gel Chromatograph. This gave 6.8 g of product.

b) Ethyl-[4-(2,2,5-trimethyl-1,3-dioxolan-2-yl)phenyl]glyoxat

Figure 00970002
b) Ethyl [4- (2,2,5-trimethyl-1,3-dioxolan-2-yl) phenyl] glyoxate
Figure 00970002

Verbindung 55b) wurde analog zu Beispiel 42a) aus 55a) und Ethyl-glyoxalat synthetisiert.connection 55b) was analogous to Example 42a) from 55a) and ethyl glyoxalate synthesized.

c) [4-(2,2,5-trimethyl-1,3-dioxolan-2-yl)phenyl]glyoxylsäure

Figure 00970003
c) [4- (2,2,5-trimethyl-1,3-dioxolan-2-yl) phenyl] glyoxylic acid
Figure 00970003

Verbindung 55c) wurde analog zu Beispiel 42b) aus 55b) synthetisiert.connection 55c) was synthesized analogously to Example 42b) from 55b).

d) 6-(2-(4-(2,2,5-trimethyl-1,3-dioxolan-2-yl)phenyl)-2-oxoacetoylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on

Figure 00980001
d) 6- (2- (4- (2,2,5-trimethyl-1,3-dioxolan-2-yl) phenyl) -2-oxoacetoylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one
Figure 00980001

Verbindung 55d) wurde analog zu Beispiel 1a) aus Verbindung 55c, Thionylchlorid und 6-Amino-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on in N,N-Dimethylacetamid synthetisiert.connection 55d) was analogous to Example 1a) from compound 55c, thionyl chloride and 6-amino-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one in N, N-dimethylacetamide synthesized.

e) rac-6-(2-Hydroxy-2-(4-(2,2,5-trimethyl-1,3-dioxolan-2-yl)phenyl)-3-phenylpropionylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on

Figure 00980002
e) rac-6- (2-hydroxy-2- (4- (2,2,5-trimethyl-1,3-dioxolan-2-yl) phenyl) -3-phenylpropionylamino] -4-methyl-2,3 benzoxazin-1-one
Figure 00980002

Die Verbindungen 55e) wurden analog zu Beispiel 5) aus der unter 55d) beschriebenen Substanz und Benzylmagnesiumchlorid hergestellt.The Compounds 55e) were prepared analogously to Example 5) from that under 55d) described substance and benzylmagnesium chloride produced.

f) rac-6-[2-Hydroxy-2-(4-acetylphenyl)-3-phenylpropionylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on

Figure 00980003
f) rac-6- [2-hydroxy-2- (4-acetylphenyl) -3-phenylpropionylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one
Figure 00980003

Das unter 55e) erhaltene Produkt (120 mg) wurde in 6 ml Aceton gelöst. Man addierte 0,25 ml 2 normale Salzsäure und ließ das Reaktionsgemisch 3 Stunden nachrühren. Anschließend wurde auf gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen und Dichlormethan extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt wurde an Kieselgel chromatographiert. Man erhielt 75 mg Produkt.
1H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz): 2.57 (3H); 2.61 (3H), 3.04 (1H); 3.30 (1H); 3.95 (1H); 7.16 (2H); 7.30 (3H); 7.65 (1H); 7.87 (2H); 7.99 (2H), 8.26 (2H); 9.01 (1H).The product obtained under 55e) (120 mg) was dissolved in 6 ml of acetone. 0.25 ml of 2N hydrochloric acid was added and the reaction was allowed to stir for 3 hours. It was then poured onto saturated aqueous sodium bicarbonate solution and extracted with dichloromethane. The combined organic phases were washed with saturated aqueous sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. The resulting crude product was chromatographed on silica gel. 75 mg of product were obtained.
1 H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz): 2:57 (3H); 2.61 (3H), 3.04 (1H); 3.30 (1H); 3.95 (1H); 7.16 (2H); 7.30 (3H); 7.65 (1H); 7.87 (2H); 7.99 (2H), 8.26 (2H); 9.01 (1H).

Beispiel 55g und 55h:Example 55g and 55h:

(+)-6-(2-Hydroxy-2-(4-acetylphenyl)-3-phenylpropionylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on 55g und (–)-6-[2-Hydroxy-2-(4-acetylphenyl)-3-phenylpropionylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on 55h

Figure 00990001
(+) - 6- (2-hydroxy-2- (4-acetylphenyl) -3-phenylpropionylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one 55g and (-) - 6- [2-hydroxy 2- (4-acetylphenyl) -3-phenylpropionylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one 55h
Figure 00990001

Das unter Beispiel 55f erhaltene racemische Gemisch wurde durch präparative chirale HPLC (Säule Chiralpak AD 250 × 10 mm) in die Enantiomeren 55g und 55h getrennt.
55g und 55h:

  • 55g: [α]D 20: +17.2° (CHCl3, 5,4 mg/1 ml; λ = 589 nM)
  • 55h: [α]D 20: –16.5° (CHCl3, 5,3 mg/1 ml; λ = 589 nM)
The racemic mixture obtained in Example 55f was separated by preparative chiral HPLC (column Chiralpak AD 250 × 10 mm) into the enantiomers 55 g and 55 h.
55g and 55h:
  • 55g: [α] D 20 : + 17.2 ° (CHCl 3 , 5.4 mg / 1 ml, λ = 589 nM)
  • 55h: [α] D 20 : -16.5 ° (CHCl 3 , 5.3 mg / 1 ml, λ = 589 nM)

Beispiel 56Example 56

rac-6-[2-Hydroxy-2-(4-acetylphenyl)-3-(4-methylphenyl)propionylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-onrac-6- [2-hydroxy-2- (4-acetylphenyl) -3- (4-methylphenyl) propionylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one

a) rac-6-[2-Hydroxy-2-(4-(2,2,5-trimethyl-1,3-dioxolan-2-yl)phenyl)-3-(4-methylphenyl)propionylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on

Figure 00990002
a) rac-6- [2-hydroxy-2- (4- (2,2,5-trimethyl-1,3-dioxolan-2-yl) phenyl] -3- (4-methylphenyl) propionylamino] -4- methyl-2,3-benzoxazin-1-one
Figure 00990002

Die Verbindungen 56a) wurden analog zu Beispiel 5) aus der unter 55d) beschriebenen Substanz und 4-Methylbenzylmagnesiumchlorid hergestellt.The Compounds 56a) were prepared analogously to Example 5) from that under 55d) described substance and 4-methylbenzylmagnesium chloride.

b) rac-6-[2-Hydroxy-2-(4-acetylphenyl)-3-(4-methylphenyl)propionylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on

Figure 01000001
b) rac-6- [2-hydroxy-2- (4-acetylphenyl) -3- (4-methylphenyl) propionylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one
Figure 01000001

Die Verbindungen 56b) wurden analog zu Beispiel 55f) aus der unter 56a) beschriebenen Substanz hergestellt.
1H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz): 2.30 (3H), 2.57 (3H); 2.61 (3H), 3.02 (1H); 3.24 (1H); 3.92 (1H); 7.03 (2H), 7.11 (2H); 7.66 (1H); 7.87 (2H); 7.99 (2H); 8.27 (2H); 9.02 (1H).The compounds 56b) were prepared analogously to Example 55f) from the substance described under 56a).
1 H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz): 2.30 (3H), 2:57 (3H); 2.61 (3H), 3.02 (1H); 3.24 (1H); 3.92 (1H); 7.03 (2H), 7.11 (2H); 7.66 (1H); 7.87 (2H); 7.99 (2H); 8.27 (2H); 9.02 (1H).

Beispiel 57Example 57

rac-6-(2-Hydroxy-2-(4-acetylphenyl)-3-(3-methylphenyl)propionylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-onrac-6- (2-hydroxy-2- (4-acetylphenyl) -3- (3-methylphenyl) propionylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one

a) rac-6-(2-Hydroxy-2-(4-(2,2,5-trimethyl-1,3-dioxolan-2-yl)phenyl)-3-(3-methylphenyl)propionylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on

Figure 01000002
a) rac-6- (2-hydroxy-2- (4- (2,2,5-trimethyl-1,3-dioxolan-2-yl) phenyl) -3- (3-methylphenyl) propionylamino] -4- methyl-2,3-benzoxazin-1-one
Figure 01000002

Die Verbindungen 57a) wurden analog zu Beispiel 5) aus der unter 55d) beschriebenen Substanz und 4-Methylbenzylmagnesiumchlorid hergestellt.The Compounds 57a) were prepared analogously to Example 5) from that under 55d) described substance and 4-methylbenzylmagnesium chloride.

b) rac-6-(2-Hydroxy-2-(4-acetylphenyl)-3-(3-methylphenyl)propionylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on

Figure 01000003
b) rac-6- (2-hydroxy-2- (4-acetylphenyl) -3- (3-methylphenyl) propionylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one
Figure 01000003

Die Verbindungen 57b) wurden analog zu Beispiel 55f) aus der unter 57a) beschriebenen Substanz hergestellt.
1H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz): 2.27 (3H), 2.57 (3H); 2.61 (3H), 3.06 (1H); 3.23 (1H); 3.94 (1H); 6.95 (2H), 7.10 (1H); 7.19 (1H), 7.66 (1H); 7.87 (2H); 7.99 (2H); 8.26 (2H); 9.02 (1H).Compounds 57b) were prepared analogously to Example 55f) from the substance described under 57a).
1 H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz): 2.27 (3H), 2:57 (3H); 2.61 (3H), 3.06 (1H); 3.23 (1H); 3.94 (1H); 6.95 (2H), 7.10 (1H); 7.19 (1H), 7.66 (1H); 7.87 (2H); 7.99 (2H); 8.26 (2H); 9.02 (1H).

Beispiel 58:Example 58:

rac-6-[2-Hydroxy-2-(3-acetylphenyl)-3-phenylpropionylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-onrac-6- [2-hydroxy-2- (3-acetylphenyl) -3-phenyl-propionylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one

a) 2,5,5-Trimethyl-2-(3-bromo)phenyl-1,3-dioxane

Figure 01010001
a) 2,5,5-trimethyl-2- (3-bromo) phenyl-1,3-dioxane
Figure 01010001

Die Verbindungen 58a) wurden analog zu Beispiel 55a) aus 3-Bromoacetophenon hergestellt.The Compounds 58a) were prepared analogously to Example 55a) from 3-bromoacetophenone produced.

b) Ethyl-[3-(2,2,5-trimethyl-1,3-dioxolan-2-yl)phenyl]glyoxat

Figure 01010002
b) Ethyl [3- (2,2,5-trimethyl-1,3-dioxolan-2-yl) phenyl] glyoxate
Figure 01010002

Verbindung 58b) wurde analog zu Beispiel 42a) aus 58a) und Ethyl-glyoxalat synthetisiert.connection 58b) was analogous to Example 42a) from 58a) and ethyl glyoxalate synthesized.

c) [3-(2,2,5-trimethyl-1,3-dioxolan-2-yl)phenyl]glyoxylsäure

Figure 01010003
c) [3- (2,2,5-trimethyl-1,3-dioxolan-2-yl) phenyl] glyoxylic acid
Figure 01010003

Verbindung 58c) wurde analog zu Beispiel 42b) aus 58b) synthetisiert.connection 58c) was synthesized analogously to Example 42b) from 58b).

d) 6-[2-(3-(2,2,5-trimethyl-1,3-dioxolan-2-yl)phenyl)-2-oxoacetoylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on

Figure 01010004
d) 6- [2- (3- (2,2,5-trimethyl-1,3-dioxolan-2-yl) phenyl) -2-oxoacetoylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one
Figure 01010004

Verbindung 58d) wurde analog zu Beispiel 1a) aus Verbindung 58c, Thionylchlorid und 6-Amino-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on in N,N-Dimethylacetamid synthetisiert.connection 58d) was analogous to Example 1a) from compound 58c, thionyl chloride and 6-amino-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one in N, N-dimethylacetamide synthesized.

e) rac-6-[2-Hydroxy-2-(3-(2,2,5-trimethyl-1,3-dioxolan-2-yl)phenyl)-3-phenyl-propionylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on

Figure 01020001
e) rac-6- [2-hydroxy-2- (3- (2,2,5-trimethyl-1,3-dioxolan-2-yl) phenyl) -3-phenylpropionylamino] -4-methyl-2 , 3-benzoxazin-1-one
Figure 01020001

Die Verbindungen 58e) wurden analog zu Beispiel 5) aus der unter 58d) beschriebenen Substanz und Benzylmagnesiumchlorid hergestellt.The Compounds 58e) were prepared analogously to Example 5) from that under 58d) described substance and benzylmagnesium chloride produced.

f) rac-6-[2-Hydroxy-2-(3-acetylphenyl)-3-phenylpropionylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on

Figure 01020002
f) rac-6- [2-hydroxy-2- (3-acetylphenyl) -3-phenylpropionylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one
Figure 01020002

Die Verbindungen 58f) wurden analog zu Beispiel 55f) aus der unter 58e) beschriebenen Substanz hergestellt.
1H-NMR (ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 2.41 (3H), 2.53 (3H); 3.27 (1H); 3.69 (1H); 6.87 (1H), 7.08-7.15 (5H); 7.49 (1H); 7.89 (2H); 8.12 (1H); 8.20 (2H); 8.33 (1H), 10.37 (1H).The compounds 58f) were prepared analogously to Example 55f) from the substance described under 58e).
1 H-NMR (ppm, DMSO-d 6 , 400 MHz): 2.41 (3H), 2.53 (3H); 3.27 (1H); 3.69 (1H); 6.87 (1H), 7.08-7.15 (5H); 7.49 (1H); 7.89 (2H); 8.12 (1H); 8.20 (2H); 8.33 (1H), 10.37 (1H).

Beispiel 59:Example 59:

rac-6-[2-Hydroxy-2-(2-methylphenyl)-3-phenylpropionylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-onrac-6- [2-Hydroxy-2- (2-methylphenyl) -3-phenyl-propionylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one

a) Ethyl-(2-methylphenyl)glyoxat

Figure 01020003
a) Ethyl (2-methylphenyl) glyoxate
Figure 01020003

Verbindung 59a) wurde analog zu Beispiel 42a) aus 2-Bromotoluen und Ethyl-glyoxalat synthetisiert.connection 59a) was prepared analogously to Example 42a) from 2-bromotoluene and ethyl glyoxalate synthesized.

b) 2-Methylphenylglyoxylsäure

Figure 01030001
b) 2-methylphenylglyoxylic acid
Figure 01030001

Verbindung 59b) wurde analog zu Beispiel 42b) aus 59a) synthetisiert.connection 59b) was synthesized analogously to Example 42b) from 59a).

c) 6-[2-(2-Methylphenyl)-2-oxoacetoylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on

Figure 01030002
c) 6- [2- (2-Methylphenyl) -2-oxoacetoylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one
Figure 01030002

Verbindung 59c) wurde analog zu Beispiel 1a) aus Verbindung 59b, Thionylchlorid und 6-Amino-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on in N,N-Dimethylacetamid synthetisiert.connection 59c) was analogous to Example 1a) from compound 59b, thionyl chloride and 6-amino-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one in N, N-dimethylacetamide synthesized.

d) rac-6-(2-Hydroxy-2-(2-methylphenyl)-3-phenylpropionylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on

Figure 01030003
d) rac-6- (2-hydroxy-2- (2-methylphenyl) -3-phenylpropionylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one
Figure 01030003

Die Verbindungen 59d) wurden analog zu Beispiel 5) aus der unter 59c) beschriebenen Substanz und Benzylmagnesiumchlorid hergestellt.
1H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz): 2.47 (3H), 2.54 (3H); 2.97 (1H); 3.48 (1H); 3.87 (1H); 7.20-7.31 (8H); 7.40 (1H); 7.67 (1H); 8.14 (1H); 8.24 (1H); 8.43 (1H).Compounds 59d) were prepared analogously to Example 5) from the substance described under 59c) and benzylmagnesium chloride.
1 H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz): 2:47 (3H), 2:54 (3H); 2.97 (1H); 3.48 (1H); 3.87 (1H); 7.20-7.31 (8H); 7.40 (1H); 7.67 (1H); 8.14 (1H); 8.24 (1H); 8.43 (1H).

Beispiel 60:Example 60:

rac-6-(2-Hydroxy-2-(3-trifluoromethylphenyl)-3-phenylpropionylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-onrac-6- (2-hydroxy-2- (3-trifluoromethylphenyl) -3-phenyl-propionylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one

a) 3-Trifluoromethylphenylglyoxylsäure

Figure 01030004
a) 3-trifluoromethylphenylglyoxylic acid
Figure 01030004

Verbindung 60a) wurde analog zu Beispiel 42b) aus Ethyl-3-Trifluoromethylphenylglyoxylat synthetisiert.connection 60a) was prepared analogously to Example 42b) from ethyl-3-Trifluoromethylphenylglyoxylat synthesized.

b) 6-(2-(3-Trifluoromethylphenyl)-2-oxoacetoylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on

Figure 01040001
b) 6- (2- (3-trifluoromethylphenyl) -2-oxoacetoylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one
Figure 01040001

Verbindung 60b) wurde analog zu Beispiel 1a) aus Verbindung 60a, Thionylchlorid und 6-Amino-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on in N,N-Dimethylacetamid synthetisiert.connection 60b) was analogous to Example 1a) from compound 60a, thionyl chloride and 6-amino-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one in N, N-dimethylacetamide synthesized.

c) rac-6-[2-Hydroxy-2-(3-trifluoromethylphenyl)-3-phenylpropionylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on

Figure 01040002
c) rac-6- [2-hydroxy-2- (3-trifluoromethylphenyl) -3-phenylpropionylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one
Figure 01040002

Die Verbindungen 60c) wurden analog zu Beispiel 5) aus der unter 60b) beschriebenen Substanz und Benzylmagnesiumchlorid hergestellt.
1H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz): 2.58 (3H); 3.01 (1H); 3.23 (1H); 4.00 (1H); 7.18 (2H); 7.32 (3H); 7.54-7.69 (3H); 8.02 (2H); 8.26 (2H); 9.00 (1H).Compounds 60c) were prepared analogously to Example 5) from the substance described under 60b) and benzylmagnesium chloride.
1 H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz): 2:58 (3H); 3.01 (1H); 3.23 (1H); 4.00 (1H); 7.18 (2H); 7.32 (3H); 7.54-7.69 (3H); 8.02 (2H); 8.26 (2H); 9.00 (1H).

Beispiel 60d und 60e:Example 60d and 60e:

(+)-6-[2-Hydroxy-2-(3-trifluoromethylphenyl)-3-phenylpropionylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on 60d und (–)-6-[2-Hydroxy-2-(3-trifluoromethylphenyl)-3-phenylpropionylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on 60e

Figure 01040003
(+) - 6- [2-Hydroxy-2- (3-trifluoromethylphenyl) -3-phenylpropionylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one 60d and (-) - 6- [2-hydroxy- 2- (3-trifluoromethylphenyl) -3-phenylpropionylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one 60e
Figure 01040003

Das unter Beispiel 60c erhaltene racemische Gemisch wurde durch präparative chirale HPLC (Säule Chiralpak AD 250 × 10 mm) in die Enantiomeren 60d und 60e getrennt. 60d und 60e:

  • 60d: [α]D 20: +29.1° (CHCl3, 8,3 mg/1 ml; λ = 589 nM)
  • 60e: [α]D 20: –28.7° (CHCl3, 8,6 mg/1 ml; λ = 589 nM)
The racemic mixture obtained in Example 60c was separated by preparative chiral HPLC (column Chiralpak AD 250 × 10 mm) into the enantiomers 60d and 60e. 60d and 60e:
  • 60d: [α] D 20 : + 29.1 ° (CHCl 3 , 8.3 mg / 1 ml, λ = 589 nM)
  • 60e: [α] D 20 : -28.7 ° (CHCl 3 , 8.6 mg / 1 ml, λ = 589 nM)

Beispiel 61:Example 61:

rac-6-[2-Hydroxy-2-(3-methoxyphenyl)-3-phenylpropionylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-onrac-6- [2-Hydroxy-2- (3-methoxyphenyl) -3-phenyl-propionylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one

a) 3-Methoxyphenylglyoxylsäure

Figure 01050001
a) 3-Methoxyphenylglyoxylic acid
Figure 01050001

Verbindung 61a) wurde analog zu Beispiel 42b) aus Ethyl-3-methoxyphenylglyoxylat synthetisiert.connection 61a) was prepared analogously to Example 42b) from ethyl 3-methoxyphenylglyoxylat synthesized.

b) 6-[2-(3-Methoxyphenyl)-2-oxoacetoylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on

Figure 01050002
b) 6- [2- (3-Methoxyphenyl) -2-oxoacetoylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one
Figure 01050002

Verbindung 61b) wurde analog zu Beispiel 1a) aus Verbindung 61a), Thionylchlorid und 6-Amino-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on in N,N-Dimethylacetamid synthetisiert.connection 61b) was analogous to Example 1a) from compound 61a), thionyl chloride and 6-amino-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one in N, N-dimethylacetamide synthesized.

c) rac-6-[2-Hydroxy-2-(3-methoxyphenyl)-3-phenylpropionylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on

Figure 01050003
c) rac-6- [2-hydroxy-2- (3-methoxyphenyl) -3-phenylpropionylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one
Figure 01050003

Die Verbindungen 61c) wurden analog zu Beispiel 5) aus der unter 61b) beschriebenen Substanz und Benzylmagnesiumchlorid hergestellt.
1H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz): 2.57 (3H); 2.86 (1H); 3.29 (1H); 3.84 (3H), 3.93 (1H); 6.89 (1H), 7.18 (2H); 7.28-7.34 (6H); 7.64 (1H); 8.26 (2H); 8.96 (1H).Compounds 61c) were prepared analogously to Example 5) from the substance described under 61b) and benzylmagnesium chloride.
1 H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz): 2:57 (3H); 2.86 (1H); 3.29 (1H); 3.84 (3H), 3.93 (1H); 6.89 (1H), 7.18 (2H); 7.28-7.34 (6H); 7.64 (1H); 8.26 (2H); 8.96 (1H).

Beispiel 61d und 61e:Examples 61d and 61e:

(+)-6-[2-Hydroxy-2-(3-methoxyphenyl)-3-phenylpropionylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on 61d und (–)-6-[2-Hydroxy-2-(3-methoxyphenyl)-3-phenylpropionylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on 60e

Figure 01060001
(+) - 6- [2-Hydroxy-2- (3-methoxyphenyl) -3-phenylpropionylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one 61d and (-) - 6- [2-hydroxy 2- (3-methoxyphenyl) -3-phenylpropionylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one 60e
Figure 01060001

Das unter Beispiel 61c erhaltene racemische Gemisch wurde durch präparative chirale HPLC (Säule Chiralpak AD 250 × 10 mm) in die Enantiomeren 61d und 61e getrennt.
61d und 61e:

  • 61d: [α]D 20: +12.6° (CHCl3, 10,3 mg/1 ml; λ = 589 nM)
  • 61e: [α]D 20: –12.5° (CHCl3, 11,7 mg/1 ml; λ = 589 nM)
The racemic mixture obtained in Example 61c was separated into the enantiomers 61d and 61e by preparative chiral HPLC (column Chiralpak AD 250 × 10 mm).
61d and 61e:
  • 61d: [α] D 20 : + 12.6 ° (CHCl 3 , 10.3 mg / 1 ml, λ = 589 nM)
  • 61e: [α] D 20 : -12.5 ° (CHCl 3 , 11.7 mg / 1 ml, λ = 589 nM)

Beispiel 62:Example 62:

rac-6-[2-Hydroxy-2-(4-thiomethoxyphenyl)-3-phenylpropionylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-onrac-6- [2-hydroxy-2- (4-thiomethoxyphenyl) -3-phenyl-propionylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one

a) Ethyl-(4-thiomethoxyphenyl)glyoxat

Figure 01060002
a) Ethyl (4-thiomethoxyphenyl) glyoxate
Figure 01060002

Verbindung 62a) wurde analog zu Beispiel 42a) aus 4-Thiomethylphenylmagnesiumbromid und Ethyl-glyoxalat synthetisiert.connection 62a) was analogous to Example 42a) from 4-Thiomethylphenylmagnesiumbromid and ethyl glyoxalate synthesized.

b) 4-Thiomethoxyphenylglyoxylsäure

Figure 01060003
b) 4-thiomethoxyphenylglyoxylic acid
Figure 01060003

Verbindung 62b) wurde analog zu Beispiel 42b) aus 62a) synthetisiert.connection 62b) was synthesized analogously to Example 42b) from 62a).

c) 6-[2-(4-Thiomethoxyphenyl)-2-oxoacetoylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on

Figure 01060004
c) 6- [2- (4-thiomethoxyphenyl) -2-oxoacetoylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one
Figure 01060004

Verbindung 62c) wurde analog zu Beispiel 1a) aus Verbindung 62b, Thionylchlorid und 6-Amino-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on in N,N-Dimethylacetamid synthetisiert.connection 62c) was analogous to Example 1a) from compound 62b, thionyl chloride and 6-amino-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one in N, N-dimethylacetamide synthesized.

d) rac-6-[2-Hydroxy-2-(4-thiomethoxyphenyl)-3-phenylpropionylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on

Figure 01070001
d) rac-6- [2-hydroxy-2- (4-thiomethoxyphenyl) -3-phenylpropionylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one
Figure 01070001

Die Verbindungen 62d) wurden analog zu Beispiel 5) aus der unter 62c) beschriebenen Substanz und Benzylmagnesiumchlorid hergestellt.
1H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz): 2.48 (3H), 2.57 (3H); 2.84 (1H); 3.28 (1H); 3.90 (1H); 7.17 (2H); 7.29 (5H); 7.61-7.66 (3H); 8.26 (2H); 8.97 (1H).Compounds 62d) were prepared analogously to Example 5) from the substance described under 62c) and benzylmagnesium chloride.
1 H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz): 2:48 (3H), 2:57 (3H); 2.84 (1H); 3.28 (1H); 3.90 (1H); 7.17 (2H); 7.29 (5H); 7.61-7.66 (3H); 8.26 (2H); 8.97 (1H).

Beispiel 63:Example 63:

rac-6-[2-Hydroxy-2-(4-hydroxymethylphenyl)-3-phenylpropionylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-onrac-6- [2-hydroxy-2- (4-hydroxymethylphenyl) -3-phenyl-propionylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one

a) Tetrahydro-2-(benzyloxy)-2H-pyran keine

Figure 01070002
a) Tetrahydro-2- (benzyloxy) -2H-pyran None
Figure 01070002

4-Bromphenylmethanol (4 g) wurde in 90 ml Dichloromethan gelöst. Man addierte 3,4-Dihydro-2H-pyran (15 ml) und Pyridiniumtosylat (100 mg) und ließ bei 23°C 5 Stunden nachrühren. Danach wurde das Reaktionsgemisch auf gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen. Man extrahierte mit Ethylacetat, wusch dann die organische Phase mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung, trocknete über Natriumsulfat und engte im Vakuum ein. Das erhaltene Rohprodukt wurde an Kieselgel chromatographiert. Man erhielt 5.3 g Produkt.4-Bromphenylmethanol (4 g) was dissolved in 90 ml of dichloromethane. One added 3,4-dihydro-2H-pyran (15 ml) and pyridinium tosylate (100 mg) and allowed to stir at 23 ° C for 5 hours. After that the reaction mixture became saturated aqueous Sodium bicarbonate solution poured. One extracted with ethyl acetate, then washed the organic phase with saturated aqueous sodium chloride solution, dried over Sodium sulfate and concentrated in vacuo. The crude product obtained was chromatographed on silica gel. 5.3 g of product were obtained.

b) Ethyl-[4-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)phenyl]glyoxat

Figure 01070003
b) Ethyl [4- (tetrahydropyran-2-yloxymethyl) phenyl] glyoxate
Figure 01070003

Verbindung 63b) wurde analog zu Beispiel 42a) aus 63a) und Ethylglyoxalat synthetisiert.connection 63b) was synthesized analogously to Example 42a) from 63a) and ethyl glyoxalate.

c) [4-(Tetrahydropyran-2-yloxymethyl)phenyl]glyoxylsäure

Figure 01080001
c) [4- (Tetrahydropyran-2-yloxymethyl) phenyl] glyoxylic acid
Figure 01080001

Verbindung 63c) wurde analog zu Beispiel 42b) aus 63b) synthetisiert.connection 63c) was synthesized analogously to Example 42b) from 63b).

d) 6-(2-(4-(Tetrahydropyran-2-yloxymethyl)phenyl)-2-oxoacetoylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on

Figure 01080002
d) 6- (2- (4- (Tetrahydropyran-2-yloxymethyl) phenyl) -2-oxoacetoylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one
Figure 01080002

Verbindung 63d) wurde analog zu Beispiel 1a) aus Verbindung 63c, Thionylchlorid und 6-Amino-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on in N,N-Dimethylacetamid synthetisiert.connection 63d) was analogous to Example 1a) from compound 63c, thionyl chloride and 6-amino-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one in N, N-dimethylacetamide synthesized.

e) rac-6-(2-Hydroxy-2-(4-(Tetrahydropyran-2-yloxymethyl)phenyl)-3-phenyl-propionylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on

Figure 01080003
e) rac-6- (2-hydroxy-2- (4- (tetrahydropyran-2-yloxymethyl) phenyl) -3-phenylpropionylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one
Figure 01080003

Die Verbindungen 63e) wurden analog zu Beispiel 5) aus der unter 63d) beschriebenen Substanz und Benzylmagnesiumchlorid hergestellt.The Compounds 63e) were prepared analogously to Example 5) from that under 63d) described substance and benzylmagnesium chloride produced.

f) rac-6-[2-Hydroxy-2-(4-hydroxymethylphenyl)-3-phenylpropionylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on

Figure 01080004
f) rac-6- [2-hydroxy-2- (4-hydroxymethylphenyl) -3-phenylpropionylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one
Figure 01080004

Das unter 63e) erhaltene Produkt (130 mg) wurde in 5 ml Ethanol gelöst. Man addierte 44 mg p-Toluensulfonsäure und ließ das Reaktionsgemisch 2 Stunden nachrühren. Anschließend wurde auf gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen und Dichlormethan extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt wurde an Kieselgel chromatographiert. Man erhielt 56 mg Produkt.
1H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz): 2.17 (2H), 2.55 (3H); 3.29 (1H); 3.94 (1H); 4.71 (2H), 7.17 (2H); 7.28 (3H); 7.41 (2H), 7.63 (1H); 7.73 (2H); 8.23 (2H); 9.01 (1H).The product obtained in 63e) (130 mg) was dissolved in 5 ml of ethanol. 44 mg of p-toluenesulfonic acid were added and the reaction mixture was allowed to stir for a further 2 hours. It was then poured onto saturated aqueous sodium bicarbonate solution and extracted with dichloromethane. The combined organic phases were washed with saturated aqueous sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. The resulting crude product was chromatographed on silica gel. 56 mg of product were obtained.
1 H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz): 2.17 (2H), 2:55 (3H); 3.29 (1H); 3.94 (1H); 4.71 (2H), 7.17 (2H); 7.28 (3H); 7.41 (2H), 7.63 (1H); 7.73 (2H); 8.23 (2H); 9.01 (1H).

Beispiel 64:Example 64:

rac-6-[2-Hydroxy-2-(thiophen-2-yl)-3-phenylpropionylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-onrac-6- [2-Hydroxy-2- (thiophen-2-yl) -3-phenyl-propionylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one

a) 6-[2-(Thiophen-2-yl)-2-oxoacetoylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on

Figure 01090001
a) 6- [2- (thiophen-2-yl) -2-oxoacetoylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one
Figure 01090001

Verbindung 64a) wurde analog zu Beispiel 1a) aus Thiophen-2-ylglyoxylsäure, Thionylchlorid und 6-Amino-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on in N,N-Dimethylacetamid synthetisiert.connection 64a) was prepared analogously to Example 1a) from thiophen-2-ylglyoxylsäure, Thionyl chloride and 6-amino-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one in N, N-dimethylacetamide synthesized.

b) rac-6-[2-Hydroxy-2-(thiophen-2-yl)-3-phenylpropionylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on

Figure 01090002
b) rac-6- [2-hydroxy-2- (thiophen-2-yl) -3-phenylpropionylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one
Figure 01090002

Die Verbindungen 64b) wurden analog zu Beispiel 5) aus der unter 64a) beschriebenen Substanz und Benzylmagnesiumchlorid hergestellt.
1H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz): 2.58 (3H); 3.17 (1H); 3.41 (1H); 3.83 (1H); 7.04 (1H); 7.19 (2H), 7.24 (1H); 7.29-7.33 (4H); 7.66 (1H), 8.28 (2H); 8.96 (1H).Compounds 64b) were prepared analogously to Example 5) from the substance described under 64a) and benzylmagnesium chloride.
1 H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz): 2:58 (3H); 3.17 (1H); 3.41 (1H); 3.83 (1H); 7.04 (1H); 7.19 (2H), 7.24 (1H); 7.29-7.33 (4H); 7.66 (1H), 8.28 (2H); 8.96 (1H).

Beispiel 64c und 64d:Example 64c and 64d:

(+)-6-[2-Hydroxy-2-(thiophen-2-yl)-3-phenylpropionylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on 20a und 6-[2-Hydroxy-2-(thiophen-2-yl)-3-phenylpropionylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on 64d

Figure 01100001
(+) - 6- [2-Hydroxy-2- (thiophene-2-yl) -3-phenylpropionylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one 20a and 6- [2-hydroxy-2- (thiophen-2-yl) -3-phenylpropionylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one 64d
Figure 01100001

Das unter Beispiel 64b erhaltene racemische Gemisch wurde durch präparative chirale HPLC (Säule Chiralpak AD 250 × 10 mm) in die Enantiomeren 64c und 64d getrennt.
64c und 64d:

  • 64c: [α]D 20: +30.1° (CHCl3, 10,2 mg/1 ml; λ = 589 nM)
  • 64d: [α]D 20: –31.0° (CHCl3, 10,3 mg/1 ml; λ = 589 nM)
The racemic mixture obtained in Example 64b was separated by preparative chiral HPLC (column Chiralpak AD 250 × 10 mm) into the enantiomers 64c and 64d.
64c and 64d:
  • 64c: [α] D 20 : + 30.1 ° (CHCl 3 , 10.2 mg / 1 ml, λ = 589 nM)
  • 64d: [α] D 20 : -31.0 ° (CHCl 3 , 10.3 mg / 1 ml, λ = 589 nM)

Beispiel 65:Example 65:

rac-6-[2-Hydroxy-2-(N-methylindol-3-yl)-3-phenylpropionylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-onrac-6- [(N-methylindol-3-yl) -3-phenyl-propionylamino, 2-hydroxy-2-] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one

a) 6-[2-(N-Methylindol-3-yl)-2-oxoacetoylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on

Figure 01100002
a) 6- [2- (N -methylindol-3-yl) -2-oxoacetoylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one
Figure 01100002

Verbindung 65a) wurde analog zu Beispiel 1a) aus N-Methylindol-3-ylglyoxylsäure, Thionylchlorid und 6-Amino-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on in N,N-Dimethylacetamid synthetisiert.connection 65a) was prepared analogously to Example 1a) from N-methylindol-3-ylglyoxylic acid, Thionyl chloride and 6-amino-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one in N, N-dimethylacetamide synthesized.

b) rac-6-(2-Hydroxy-2-(N-methylindol-3-yl)-3-phenylpropionylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on

Figure 01100003
b) rac-6- (2-hydroxy-2- (N -methylindol-3-yl) -3-phenylpropionylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one
Figure 01100003

Die Verbindungen 65b) wurden analog zu Beispiel 5) aus der unter 65a) beschriebenen Substanz und Benzylmagnesiumchlorid hergestellt.
1H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz): 2.55 (3H); 2.94 (1H); 3.56 (1H); 3.80 (3H), 3.90 (1H); 7.18 (1H); 7.00-7.29 (5H); 7.34 (2H), 7.59 (1H); 7.94 (1H); 8.24 (2H); 9.03 (1H).The compounds 65b) were prepared analogously to Example 5) from the substance described under 65a) and benzylmagnesium chloride.
1 H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz): 2.55 (3H); 2.94 (1H); 3.56 (1H); 3.80 (3H), 3.90 (1H); 7.18 (1H); 7.00-7.29 (5H); 7.34 (2H), 7.59 (1H); 7.94 (1H); 8.24 (2H); 9.03 (1H).

Beispiel 66:Example 66:

rac-6-[2-Hydroxy-2-(furan-2-yl)-3-phenylpropionylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-onrac-6- [2-hydroxy-2- (furan-2-yl) -3-phenyl-propionylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one

a) 6-[2-(Furan-2-yl)-2-oxoacetoylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on

Figure 01110001
a) 6- [2- (Furan-2-yl) -2-oxoacetoylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one
Figure 01110001

Verbindung 66a) wurde analog zu Beispiel 1a) aus Furan-2-ylglyoxylsäure, Thionylchlorid und 6-Amino-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on in N,N-Dimethylacetamid synthetisiert.connection 66a) was prepared analogously to Example 1a) from furan-2-ylglyoxylsäure, Thionyl chloride and 6-amino-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one in N, N-dimethylacetamide synthesized.

b) rac-6-(2-Hydroxy-2-(furan-2-yl)-3-phenylpropionylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on

Figure 01110002
b) rac-6- (2-hydroxy-2- (furan-2-yl) -3-phenylpropionylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one
Figure 01110002

Die Verbindungen 66b) wurden analog zu Beispiel 5) aus der unter 66a) beschriebenen Substanz und Benzylmagnesiumchlorid hergestellt.
1H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz): 2.57 (3H); 3.21 (1H); 3.57 (2H); 6.42 (1H), 6.50 (1H), 7.16 (2H); 7.27 (3H); 7.48 (1H); 7.61 (1H); 8.29 (2H); 8.93 (1H).Compounds 66b) were prepared analogously to Example 5) from the substance described under 66a) and benzylmagnesium chloride.
1 H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz): 2:57 (3H); 3.21 (1H); 3.57 (2H); 6.42 (1H), 6.50 (1H), 7.16 (2H); 7.27 (3H); 7.48 (1H); 7.61 (1H); 8.29 (2H); 8.93 (1H).

Beispiel 67:Example 67:

rac-6-[2-Hydroxy-2-(pyridin-3-yl)-3-phenylpropionylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-onrac-6- [2-Hydroxy-2- (pyridin-3-yl) -3-phenyl-propionylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one

a) 6-[2-(Pyridin-3-yl)-2-oxoacetoylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on

Figure 01110003
a) 6- [2- (pyridin-3-yl) -2-oxoacetoylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one
Figure 01110003

Verbindung 67a) wurde analog zu Beispiel 1a) aus Pyrid-3-ylglyoxylsäure, Thionylchlorid und 6-Amino-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on in N,N-Dimethylacetamid synthetisiert.connection 67a) was prepared analogously to Example 1a) from pyrid-3-ylglyoxylsäure, Thionyl chloride and 6-amino-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one in N, N-dimethylacetamide synthesized.

b) rac-6-[2-Hydroxy-2-(pyridin-3-yl)-3-phenylpropionylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on

Figure 01120001
b) rac-6- [2-hydroxy-2- (pyridin-3-yl) -3-phenylpropionylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one
Figure 01120001

Die Verbindungen 67b) wurden analog zu Beispiel 5) aus der unter 67a) beschriebenen Substanz und Benzylmagnesiumchlorid hergestellt.
1H-NMR (ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 2.46 (3H); 3.38 (1H); 3.70 (1H); 7.13-7.19 (5H); 7.69 (1H); 8.17 (1H); 8.24 (1H); 8.34 (2H); 8.65 (1H), 8.92 (1H), 10.48 (1H).The compounds 67b) were prepared analogously to Example 5) from the substance described under 67a) and benzylmagnesium chloride.
1 H-NMR (ppm, DMSO-d 6 , 400 MHz): 2.46 (3H); 3.38 (1H); 3.70 (1H); 7.13-7.19 (5H); 7.69 (1H); 8.17 (1H); 8.24 (1H); 8.34 (2H); 8.65 (1H), 8.92 (1H), 10.48 (1H).

Analog zu Beispiel 5 wurden aus der unter 1a) beschriebenen Substanz und dem jeweiligen Benzyl-Grignard-Reagenz die Verbindungen 68–73 hergestelltAnalogous to Example 5 were from the substance described under 1a) and the respective benzyl Grignard reagent compounds 68-73 produced

Beispiel 68:Example 68:

rac-6-(2-Hydroxy-2-phenyl-3-(2-bromphenyl)propionylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on

Figure 01120002
rac-6- (2-hydroxy-2-phenyl-3- (2-bromophenyl) propionylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one
Figure 01120002

  • 1H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz): 2.57 (3H); 3.35 (1H); 3.66 (1H); 4.09 (1H); 7.10-7.18 (3H); 7.37 (1H); 7.44 (2H); 7.62 (2H); 7.74 (2H); 8.26 (2H); 9.01 (1H). 1 H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz): 2:57 (3H); 3.35 (1H); 3.66 (1H); 4.09 (1H); 7.10-7.18 (3H); 7.37 (1H); 7.44 (2H); 7.62 (2H); 7.74 (2H); 8.26 (2H); 9.01 (1H).

Beispiel 68a und 68b:Example 68a and 68b:

(+)-6-[2-Hydroxy-2-phenyl-3-(2-bromphenyl)propionylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on 68a und (–)-6-[2-Hydroxy-2-phenyl-3-(2-bromphenyl)propionylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on 68b

Figure 01120003
(+) - 6- [2-Hydroxy-2-phenyl-3- (2-bromophenyl) propionylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one 68a and (-) - 6- [2-hydroxy -2-phenyl-3- (2-bromophenyl) propionylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one 68b
Figure 01120003

Das unter Beispiel 68 erhaltene racemische Gemisch wurde durch präparative chirale HPLC (Säule Chiralpak AD 250 × 10 mm) in die Enantiomeren 68a und 68b getrennt.
68a und 68b:

  • 68a: [α]D 20: +99.8° (CHCl3, 7,1 mg/1 ml; λ = 589 nM)
  • 68b: [α]D 20: –101.2° (CHCl3, 7,5 mg/1 ml; λ = 589 nM)
The racemic mixture obtained in Example 68 was separated by preparative chiral HPLC (Chiralpak AD 250 × 10 mm column) into enantiomers 68a and 68b.
68a and 68b:
  • 68a: [α] D 20 : + 99.8 ° (CHCl 3 , 7.1 mg / 1 ml, λ = 589 nM)
  • 68b: [α] D 20 : -101.2 ° (CHCl 3 , 7.5 mg / 1 ml, λ = 589 nM)

Beispiel 69:Example 69:

rac-6-[2-Hydroxy-2-phenyl-3-(3-bromphenyl)propionylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on

Figure 01130001
rac-6- [2-Hydroxy-2-phenyl-3- (3-bromophenyl) propionylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one
Figure 01130001

  • 1H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz): 2.58 (3H); 2.88 (1H); 3.30 (1H); 3.88 (1H); 7.13 (2H); 7.37-7.47 (5H); 7.65 (1H); 7.72 (2H); 8.26 (2H); 8.96 (1H). 1 H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz): 2:58 (3H); 2.88 (1H); 3.30 (1H); 3.88 (1H); 7.13 (2H); 7.37-7.47 (5H); 7.65 (1H); 7.72 (2H); 8.26 (2H); 8.96 (1H).

Beispiel 69a und 69b:Example 69a and 69b:

(+)-6-[2-Hydroxy-2-phenyl-3-(3-bromphenyl)propionylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on 69a und (–)-6-[2-Hydroxy-2-phenyl-3-(3-bromphenyl)propionylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on 69b

Figure 01130002
(+) - 6- [2-Hydroxy-2-phenyl-3- (3-bromophenyl) propionylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one 69a and (-) - 6- [2-hydroxy -2-phenyl-3- (3-bromophenyl) propionylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one 69b
Figure 01130002

Das unter Beispiel 69 erhaltene racemische Gemisch wurde durch präparative chirale HPLC (Säule Chiralpak AD 250 × 10 mm) in die Enantiomeren 69a und 69b getrennt.
69a und 69b:

  • 69a: [α]D 20: +60.4° (CHCl3, 8,9 mg/1 ml; λ = 589 nM)
  • 69b: [α]D 20: –73.7° (CHCl3, 9,5 mg/1 ml; λ = 589 nM)
The racemic mixture obtained in Example 69 was separated by preparative chiral HPLC (column Chiralpak AD 250 × 10 mm) into the enantiomers 69a and 69b.
69a and 69b:
  • 69a: [α] D 20 : + 60.4 ° (CHCl 3 , 8.9 mg / 1 ml, λ = 589 nM)
  • 69b: [α] D 20 : -73.7 ° (CHCl 3 , 9.5 mg / 1 ml, λ = 589 nM)

Beispiel 70:Example 70:

rac-6-[2-Hydroxy-2-phenyl-3-(naphth-1-yl)propionylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on

Figure 01140001
rac-6- [2-Hydroxy-2-phenyl-3- (naphth-1-yl) propionylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one
Figure 01140001

  • 1H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz): 2.55 (3H); 2.97 (1H); 3.45 (1H); 4.12 (1H); 7.24 (1H); 7.34-7.49 (5H); 7.65 (2H); 7.75-7.80 (5H); 8.23 (2H); 8.98 (1H). 1 H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz): 2.55 (3H); 2.97 (1H); 3.45 (1H); 4.12 (1H); 7.24 (1H); 7.34-7.49 (5H); 7.65 (2H); 7.75-7.80 (5H); 8.23 (2H); 8.98 (1H).

Beispiel 70a und 70b:Example 70a and 70b:

(+)-6-[2-Hydroxy-2-phenyl-3-(naphth-1-yl)propionylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on 70a und (–)-6-[2-Hydroxy-2-phenyl-3-(naphth-1-yl)propionylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on 70b

Figure 01140002
(+) - 6- [2-Hydroxy-2-phenyl-3- (naphth-1-yl) -propionylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one 70a and (-) - 6- [2 -Hydroxy-2-phenyl-3- (naphth-1-yl) -propionylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one 70b
Figure 01140002

Das unter Beispiel 70 erhaltene racemische Gemisch wurde durch präparative chirale HPLC (Säule Chiralpak AD 250 × 10 mm) in die Enantiomeren 70a und 70b getrennt.
70a und 70b:

  • 70a: [α]D 20: + 84.8° (CHCl3, 10,2 mg/1 ml; λ = 589 nM)
  • 70b: [α]D 20: –73.3° (CHCl3, 10,0 mg/1 ml; λ = 589 nM)
The racemic mixture obtained in Example 70 was separated by preparative chiral HPLC (Chiralpak AD 250 × 10 mm column) into enantiomers 70a and 70b.
70a and 70b:
  • 70a: [α] D 20 : + 84.8 ° (CHCl 3 , 10.2 mg / 1 ml, λ = 589 nM)
  • 70b: [α] D 20 : -73.3 ° (CHCl 3 , 10.0 mg / 1 ml, λ = 589 nM)

Beispiel 71:Example 71:

rac-6-[2-Hydroxy-2-phenyl-3-(2-methylphenyl)propionylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on

Figure 01140003
rac-6- [2-hydroxy-2-phenyl-3- (2-methylphenyl) propionylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one
Figure 01140003

  • 1H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz): 2.29 (3H); 2.57 (3H); 2.87 (1H); 3.44 (1H); 3.97 (1H); 7.10 (2H); 7.18 (2H); 7.3-7.45 (3H); 7.65 (1H); 7.73 (2H); 8.26 (2H); 9.03 (1H). 1 H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz): 2.29 (3H); 2.57 (3H); 2.87 (1H); 3.44 (1H); 3.97 (1H); 7.10 (2H); 7.18 (2H); 7.3-7.45 (3H); 7.65 (1H); 7.73 (2H); 8.26 (2H); 9.03 (1H).

Beispiel 72:Example 72:

rac-6-[2-Hydroxy-2-phenyl-3-(4-(1,1-dimethylethyl)phenyl)propionylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on

Figure 01150001
rac-6- [2-hydroxy-2-phenyl-3- (4- (1,1-dimethylethyl) phenyl) -propionylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one
Figure 01150001

  • 1H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz): 1.28 (9H); 2.58 (3H); 2.89 (1H); 3.25 (1H); 3.95 (1H); 7.12 (2H); 7.33 (2H); 7.36-7.46 (3H); 7.64 (1H); 7.76 (2H); 8.28 (2H); 9.02 (1H). 1 H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz): 1.28 (9H); 2.58 (3H); 2.89 (1H); 3.25 (1H); 3.95 (1H); 7.12 (2H); 7.33 (2H); 7.36-7.46 (3H); 7.64 (1H); 7.76 (2H); 8.28 (2H); 9.02 (1H).

Beispiel 73:Example 73:

rac-6-[2-Hydroxy-2-phenyl-3-(4-phenylphenyl)propionylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on

Figure 01150002
rac-6- [2-Hydroxy-2-phenyl-3- (4-phenylphenyl) propionylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one
Figure 01150002

  • 1H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz): 2.56 (3H); 2.90 (1H); 3.34 (1H); 4.00 (1H); 7.24 (2H); 7.35-7.46 (6H); 7.53 (4H); 7.66 (1H); 7.77 (2H); 8.26 (2H); 9.02 (1H). 1 H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz): 2:56 (3H); 2.90 (1H); 3.34 (1H); 4.00 (1H); 7.24 (2H); 7.35-7.46 (6H); 7.53 (4H); 7.66 (1H); 7.77 (2H); 8.26 (2H); 9.02 (1H).

Beispiel 74:Example 74:

rac-6-(2-Hydroxy-2-(4-iodophenyl)-3-phenylpropionylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-onrac-6- (2-hydroxy-2- (4-iodophenyl) -3-phenyl-propionylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one

a) Ethyl-(4-iodophenyl)glyoxat

Figure 01150003
a) Ethyl (4-iodophenyl) glyoxate
Figure 01150003

Zu eine Lösung von Jodbenzol (11 g) und Aluminiumchlorid (8 g) in Schwefelkohlenstoff (100 mL) wurde Ethyloxalylchlorid (6.7 mL) tropfenweise innerhalb 15 Minuten bei RT addiert. Man ließ 3 Stunden bei 23°C nachrühren. Danach wurde das Reaktionsgemisch auf eiskalte 3 N Salzsäure gegossen. Man rührte weitere 10 Minuten nach und extrahierte dann mit Dichloromethan. Die organische Phase wurde mit 1 N Salzsäure und gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde an Kieselgel chromatographiert. Man erhielt 5,3 g Produkt.To a solution of iodobenzene (11 g) and aluminum chloride (8 g) in carbon disulfide (100 mL) was added ethyl oxalyl chloride (6.7 mL) is added dropwise within 15 minutes at RT. One left 3 Stir at 23 ° C for a few hours. After that it became Poured reaction mixture on ice-cold 3 N hydrochloric acid. you stirred for a further 10 minutes and then extracted with Dichloromethane. The organic phase was washed with 1 N hydrochloric acid and saturated aqueous sodium chloride solution washed, dried over sodium sulfate and in vacuo concentrated. The crude product was chromatographed on silica gel. 5.3 g of product were obtained.

b) 4-Iodophenylglyoxylsäure

Figure 01160001
b) 4-iodophenylglyoxylic acid
Figure 01160001

Verbindung 74b) wurde analog zu Beispiel 42b) aus 74a) synthetisiert.connection 74b) was synthesized analogously to Example 42b) from 74a).

c) 6-[2-(4-Iodophenyl)-2-oxoacetoylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on

Figure 01160002
c) 6- [2- (4-iodophenyl) -2-oxoacetoylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one
Figure 01160002

Verbindung 74c) wurde analog zu Beispiel 1a) aus Verbindung 74b, Thionylchlorid und 6-Amino-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on in N,N-Dimethylacetamid synthetisiert.connection 74c) was analogous to Example 1a) from compound 74b, thionyl chloride and 6-amino-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one in N, N-dimethylacetamide synthesized.

d) rac-6-(2-Hydroxy-2-(4-iodophenyl)-3-phenylpropionylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on

Figure 01160003
d) rac-6- (2-hydroxy-2- (4-iodophenyl) -3-phenylpropionylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one
Figure 01160003

Die Verbindungen 74d) wurden analog zu Beispiel 5) aus der unter 74c) beschriebenen Substanz und Benzylmagnesiumchlorid hergestellt.
1H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz): 2.58 (3H); 2.93 (1H); 3.26 (1H); 3.91 (1H); 7.17 (2H); 7.32 (3H); 7.51 (2H); 7.65 (1H), 7.75 (2H); 8.26 (2H); 8.98 (1H).Compounds 74d) were prepared analogously to Example 5) from the substance described under 74c) and benzylmagnesium chloride.
1 H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz): 2:58 (3H); 2.93 (1H); 3.26 (1H); 3.91 (1H); 7.17 (2H); 7.32 (3H); 7.51 (2H); 7.65 (1H), 7.75 (2H); 8.26 (2H); 8.98 (1H).

Beispiel 75:Example 75:

rac-6-[2-Hydroxy-2-(4-thiophen-2-ylphenyl)-3-phenylpropionylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on

Figure 01160004
rac-6- [2-hydroxy-2- (4-thiophen-2-yl-phenyl) -3-phenyl-propionylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one
Figure 01160004

Zu einer Lösung der unter 74) beschriebenen Verbindung (100 mg) in Ethanol/Toluol (1 mL/2,5 mL) wurde Tetrakistriphenlyphosphinpalladium (22 mg), Thiophen-2-boronsäure (130 mg), Lithiumchlorid (16 mg) und 2 M wässriger Natriumcarbonatlösung (0.2 mL) addiert und ließ man 2 Stunden bei 95°C nachrühren. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch auf Wasser gegossen. Es wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die vereingten organischen Phasen wurden mit gesättigter Natruimchloridlösung gewaschen, über Natruimsulfat getrocknet und konzentriert. Das Rohprodukt wurde an Kieselgel chromatographiert und dann mit HPLC chromatographiert. Man enhalt 22 mg Produkt.
1H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz): 2.58 (3H); 2.90 (1H); 3.34 (1H); 3.95 (1H); 7.10 (1H); 7.20 (2H); 7.30-7.35 (5H); 7.66 (3H), 7.76 (2H); 8.28 (2H); 9.00 (1H).To a solution of the compound (100 mg) in ethanol / toluene (1 mL / 2.5 mL) described under 74) was added tetrakistriphenylphosphinepalladium (22 mg), thiophene-2-boronic acid (130 mg), lithium chloride (16 mg) and 2 M aqueous sodium carbonate solution (0.2 mL) was added and the mixture was stirred at 95 ° C for 2 hours. Subsequently, the reaction mixture was poured onto water. It was extracted with ethyl acetate. The combined organic phases were washed with saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and concentrated. The crude product was chromatographed on silica gel and then chromatographed by HPLC. It contains 22 mg of product.
1 H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz): 2:58 (3H); 2.90 (1H); 3.34 (1H); 3.95 (1H); 7.10 (1H); 7.20 (2H); 7.30-7.35 (5H); 7.66 (3H), 7.76 (2H); 8.28 (2H); 9.00 (1H).

Beispiel 75:Example 75:

rac-N-(3-Chlor-4-cyano-phenyl)-2-hydroxy-2-(4-nitrophenyl)-3-phenylpropionamidrac-N- (3-chloro-4-cyano-phenyl) -2-hydroxy-2- (4-nitrophenyl) -3-phenylpropionamide

a) N-(3-Chlor-4-cyano-phenyl)-2-oxo-2-(4-nitrophenyl)propionamid

Figure 01170001
a) N- (3-chloro-4-cyanophenyl) -2-oxo-2- (4-nitrophenyl) propionamide
Figure 01170001

Verbindung 75a) wurde analog zu Beispiel 1a) aus 4-Nitrophenylglyoxylsäure, Thionylchlorid und 3-Chloro-4-cyanoanilin in N,N-Dimethylacetamid synthetisiert.connection 75a) was prepared analogously to Example 1a) from 4-Nitrophenylglyoxylsäure, Thionyl chloride and 3-chloro-4-cyanoaniline in N, N-dimethylacetamide synthesized.

b) rac-N-(3-Chlor-4-cyano-phenyl)-2-hydroxy-2-(4-nitrophenyl)-3-phenylpropionamid

Figure 01170002
b) rac-N- (3-chloro-4-cyanophenyl) -2-hydroxy-2- (4-nitrophenyl) -3-phenylpropionamide
Figure 01170002

Die Verbindungen 75b) wurden analog zu Beispiel 5) aus der unter 75a) beschriebenen Substanz und Benzylmagnesiumchlorid hergestellt.
1H-NMR (ppm, CDCl3, 300 MHz): 2.99 (1H); 3.21 (1H); 3.98 (1H); 7.16 (2H); 7.34 (3H); 7.45 (1H); 7.59 (1H), 7.91 (1H), 7.96 (2H); 8.26 (2H); 8.78 (1H).The compounds 75b) were prepared analogously to Example 5) from the substance described under 75a) and benzylmagnesium chloride.
1 H-NMR (ppm, CDCl3, 300 MHz): 2.99 (1H); 3.21 (1H); 3.98 (1H); 7.16 (2H); 7.34 (3H); 7.45 (1H); 7.59 (1H), 7.91 (1H), 7.96 (2H); 8.26 (2H); 8.78 (1H).

Die Verbindungen 76–82 wurden analog zu Beispiel 1 aus der unter 29a) beschriebenen Substanz und dem jeweiligen Lithium Arylacetylid hergestellt.The Compounds 76-82 were prepared analogously to Example 1 from the under 29a) and the respective lithium arylacetylide produced.

Beispiel 76:Example 76:

rac-N-(3-Chlor-4-cyano-phenyl)-2-hydroxy-2,3-diphenylbut-3-inamid

Figure 01180001
rac-N- (3-chloro-4-cyano-phenyl) -2-hydroxy-2,3-diphenyl-3-ynamide
Figure 01180001

  • 1H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz): 4.10 (1H); 7.33-7.50 (6H); 7.55 (3H); 7.61 (1H); 7.80 (2H); 7.91 (1H); 8.59 (1H). 1 H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz): 4.10 (1H); 7.33-7.50 (6H); 7.55 (3H); 7.61 (1H); 7.80 (2H); 7.91 (1H); 8.59 (1H).

Beispiel 76a und 76b:Example 76a and 76b:

(+)-N-(3-Chlor-4-cyano-phenyl)-2-hydroxy-2,3-diphenylbut-3-inamid 76a und (–)-N-(3-Chlor-4-cyano-phenyl)-2-hydroxy-2,3-diphenylbut-3-inamid 76b

Figure 01180002
(+) - N- (3-chloro-4-cyanophenyl) -2-hydroxy-2,3-diphenylbut-3-ynamide 76a and (-) - N- (3-chloro-4-cyano-phenyl) 2-hydroxy-2,3-diphenylbut-3-ynamide 76b
Figure 01180002

Das unter Beispiel 76 erhaltene racemische Gemisch wurde durch präparative chirale HPLC (Säule Chiralpak AD 250 × 10 mm) in die Enantiomeren 76a und 76b getrennt.
76a und 76b:

  • 76a: [α]D 20: +17.5° (CHCl3, 10,6 mg/1 ml; λ = 589 nM)
  • 76b: [α]D 20: –17.4° (CHCl3, 9,8 mg/1 ml; λ = 589 nM)
The racemic mixture obtained in Example 76 was separated by preparative chiral HPLC (Chiralpak AD 250 × 10 mm column) into enantiomers 76a and 76b.
76a and 76b:
  • 76a: [α] D 20 : + 17.5 ° (CHCl 3 , 10.6 mg / 1 ml, λ = 589 nM)
  • 76b: [α] D 20 : -17.4 ° (CHCl 3 , 9.8 mg / 1 ml, λ = 589 nM)

Beispiel 77:Example 77:

rac-N-(3-Chlor-4-cyano-phenyl)-2-hydroxy-2-phenyl-3-(2-methylphenyl)but-3-inamid

Figure 01180003
rac-N- (3-chloro-4-cyano-phenyl) -2-hydroxy-2-phenyl-3- (2-methylphenyl) but-3-ynamide
Figure 01180003

  • 1H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz): 2.48 (3H); 4.09 (1H); 7.15-7.29 (3H); 7.42-7.52 (5H); 7.60 (1H); 7.81 (2H); 7.90 (1H); 8.58 (1H). 1 H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz): 2:48 (3H); 4.09 (1H); 7.15-7.29 (3H); 7.42-7.52 (5H); 7.60 (1H); 7.81 (2H); 7.90 (1H); 8.58 (1H).

Beispiel 78:Example 78:

rac-N-(3-Chlor-4-cyano-phenyl)-2-hydroxy-2-phenyl-3-(4-methylphenyl)but-3-inamid

Figure 01190001
rac-N- (3-chloro-4-cyano-phenyl) -2-hydroxy-2-phenyl-3- (4-methylphenyl) but-3-ynamide
Figure 01190001

  • 1H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz): 2.38 (3H); 4.09 (1H); 7.17 (2H); 7.41-7.53 (6H); 7.61 (1H); 7.80 (2H); 7.91 (1H), 8.58 (1H). 1 H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz): 2:38 (3H); 4.09 (1H); 7.17 (2H); 7.41-7.53 (6H); 7.61 (1H); 7.80 (2H); 7.91 (1H), 8.58 (1H).

Beispiel 79:Example 79:

rac-N-(3-Chlor-4-cyano-phenyl)-2-hydroxy-2-phenyl-3-(4-trifluoromethylphenyl)but-3-inamid

Figure 01190002
rac-N- (3-chloro-4-cyano-phenyl) -2-hydroxy-2-phenyl-3- (4-trifluoromethylphenyl) but-3-ynamide
Figure 01190002

  • 1H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz): 4.07 (1H); 7.42-7.54 (4H); 7.60-7.67 (5H); 7.78 (2H); 7.92 (1H); 8.60 (1H). 1 H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz): 4.07 (1H); 7.42-7.54 (4H); 7.60-7.67 (5H); 7.78 (2H); 7.92 (1H); 8.60 (1H).

Beispiel 80:Example 80:

rac-N-(3-Chlor-4-cyano-phenyl)-2-hydroxy-2-phenyl-3-(4-methoxyphenyl)but-3-inamid

Figure 01190003
rac-N- (3-chloro-4-cyano-phenyl) -2-hydroxy-2-phenyl-3- (4-methoxyphenyl) but-3-ynamide
Figure 01190003

  • 1H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz): 3.83 (3H); 4.10 (1H); 6.87 (2H); 7.40-7.52 (6H); 7.60 (1H); 7.78 (2H); 7.90 (1H); 8.59 (1H). 1 H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz): 3.83 (3H); 4.10 (1H); 6.87 (2H); 7.40-7.52 (6H); 7.60 (1H); 7.78 (2H); 7.90 (1H); 8.59 (1H).

Beispiel 80a und 80b:Example 80a and 80b:

(+)-N-(3-Chlor-4-cyano-phenyl)-2-hydroxy-2-phenyl-3-(4-methoxyphenyl)but-3-inamid 80a und (–)-N-(3-Chlor-4-cyano-phenyl)-2-hydroxy-2-phenyl-3-(4-methoxyphenyl)but-3-inamid 80b

Figure 01200001
(+) - N- (3-chloro-4-cyanophenyl) -2-hydroxy-2-phenyl-3- (4-methoxyphenyl) but-3-ynamide 80a and (-) - N- (3-chloro 4-cyano-phenyl) -2-hydroxy-2-phenyl-3- (4-methoxyphenyl) but-3-ynamide 80b
Figure 01200001

Das unter Beispiel 80 erhaltene racemische Gemisch wurde durch präparative chirale HPLC (Säule Chiralpak AD 250 × 10 mm) in die Enantiomeren 80a und 80b getrennt.
80a und 80b:

  • 80a: [α]D 20: +60.5° (CHCl3, 10,4 mg/1 ml; λ = 589 nM)
  • 80b: [α]D 20: –61.3° (CHCl3, 10,1 mg/1 ml; λ = 589 nM)
The racemic mixture obtained in Example 80 was separated by preparative chiral HPLC (column Chiralpak AD 250 × 10 mm) into enantiomers 80a and 80b.
80a and 80b:
  • 80a: [α] D 20 : + 60.5 ° (CHCl 3 , 10.4 mg / 1 ml, λ = 589 nM)
  • 80b: [α] D 20 : -61.3 ° (CHCl 3 , 10.1 mg / 1 ml, λ = 589 nM)

Beispiel 81:Example 81:

rac-N-(3-Chlor-4-cyano-phenyl)-2-hydroxy-2-phenyl-3-(3-methylphenyl)but-3-inamid

Figure 01200002
rac-N- (3-chloro-4-cyano-phenyl) -2-hydroxy-2-phenyl-3- (3-methylphenyl) but-3-ynamide
Figure 01200002

  • 1H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz): 2.35 (3H); 4.09 (1H); 7.20-7.26 (2H); 7.36 (2H); 7.42-7.53 (4H); 7.61 (1H); 7.80 (2H); 7.91 (1H); 8.58 (1H). 1 H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz): 2.35 (3H); 4.09 (1H); 7.20-7.26 (2H); 7.36 (2H); 7.42-7.53 (4H); 7.61 (1H); 7.80 (2H); 7.91 (1H); 8.58 (1H).

Beispiel 82:Example 82:

rac-N-(3-Chlor-4-cyano-phenyl)-2-hydroxy-2-phenyl-3-(4-carbomethoxyphenyl)but-3-inamid

Figure 01200003
rac-N- (3-chloro-4-cyano-phenyl) -2-hydroxy-2-phenyl-3- (4-carbomethoxyphenyl) but-3-ynamide
Figure 01200003

  • 1H-NMR (ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 3.83 (3H); 7.39 (3H); 7.65 (2H); 7.75 (2H); 7.87 (1H); 7.94 (3H); 8.20 (1H); 10.68 (1H). 1 H-NMR (ppm, DMSO-d 6 , 400 MHz): 3.83 (3H); 7.39 (3H); 7.65 (2H); 7.75 (2H); 7.87 (1H); 7.94 (3H); 8.20 (1H); 10.68 (1H).

Beispiel 83:Example 83:

rac-N-(3-Chlor-4-cyano-phenyl)-2-hydroxy-2-phenyl-3-(4-carboxyphenyl)but-3-inamid

Figure 01210001
rac-N- (3-chloro-4-cyano-phenyl) -2-hydroxy-2-phenyl-3- (4-carboxyphenyl) but-3-ynamide
Figure 01210001

Verbindung 83) wurde analog zu Beispiel 42b) aus der unter 82) beschriebenen Substanz synthetisiert.
1H-NMR (ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 7.32-7.43 (3H); 7.62 (2H); 7.75 (2H); 7.87 (1H); 7.94 (3H); 8.20 (1H); 10.68 (1H).Compound 83) was synthesized analogously to Example 42b) from the substance described under 82).
1 H-NMR (ppm, DMSO-d 6 , 400 MHz): 7.32-7.43 (3H); 7.62 (2H); 7.75 (2H); 7.87 (1H); 7.94 (3H); 8.20 (1H); 10.68 (1H).

Beispiel 84:Example 84:

rac-N-(3-Chlor-4-cyano-phenyl)-2-hydroxy-2-methylphenyl-4-phenylbut-3-inamidrac-N- (3-chloro-4-cyano-phenyl) -2-hydroxy-2-methylphenyl-4-phenylbut-3-ynamide

a) Methyl N-(3-Chlor-4-cyano-phenyl)oxalamid

Figure 01210002
a) Methyl N- (3-chloro-4-cyanophenyl) oxalamide
Figure 01210002

Verbindung 84a) wurde analog zu Beispiel 1a) aus Methyloxalylchlorid und 3-Chloro-4-cyanoanilin in N,N-Dimethylacetamid synthetisiert.connection 84a) was analogous to Example 1a) from methyl oxalyl chloride and 3-chloro-4-cyanoaniline synthesized in N, N-dimethylacetamide.

b) N-(3-Chlor-4-cyano-phenyl)-2-oxo-4-phenylbut-3-inamid

Figure 01210003
b) N- (3-chloro-4-cyanophenyl) -2-oxo-4-phenylbut-3-ynamide
Figure 01210003

Verbindung 84b) wurde analog zu Beispiel 1b) aus der unter 84a) beschriebenen Substanz und Lithiumphenylacetylid synthetisiert.connection 84b) was analogous to Example 1b) from that described under 84a) Substance and Lithiumphenylacetylid synthesized.

c) rac-N-(3-Chlor-4-cyano-phenyl)-2-hydroxy-2-methylphenyl-4-phenylbut-3-inamid

Figure 01210004
c) rac-N- (3-chloro-4-cyanophenyl) -2-hydroxy-2-methylphenyl-4-phenylbut-3-ynamide
Figure 01210004

Verbindung 84c) wurde analog zu Beispiel 5) aus der unter 84b) beschriebenen Substanz und Benzylmagnesiumchlorid synthetisiert.
1H-NMR (ppm, CDCl3, 300 MHz): 3.18 (1H); 3.34 (1H); 3.47 (1H); 7.30-7.37 (8H); 7.43 (2H); 7.47 (1H); 7.61 (1H); 7.90 (1H); 8.61 (1H).Compound 84c) was synthesized analogously to Example 5) from the substance described under 84b) and benzylmagnesium chloride.
1 H-NMR (ppm, CDCl3, 300 MHz): 3.18 (1H); 3.34 (1H); 3.47 (1H); 7.30-7.37 (8H); 7.43 (2H); 7.47 (1H); 7.61 (1H); 7.90 (1H); 8.61 (1H).

Beispiel 85:Example 85:

N-(3-Chlor-4-cyano-phenyl)-2-hydroxy-2-methylphenyl-3-phenylpropionamid

Figure 01220001
N- (3-chloro-4-cyano-phenyl) -2-hydroxy-2-methylphenyl-3-phenyl-propionamide
Figure 01220001

Verbindung 85) wurde analog zu Beispiel 5) aus der unter 84a) beschriebenen Substanz und Benzylmagnesiumchlorid synthetisiert.connection 85) was analogous to Example 5) from that described under 84a) Substance and Benzylmagnesiumchlorid synthesized.

  • 1H-NMR (ppm, CDCl3, 300 MHz): 2.34 (1H); 2.98 (2H); 3.54 (2H); 7.24-7.33 (11H); 7.56 (1H); 7.71 (1H); 8.25 (1H). 1 H-NMR (ppm, CDCl3, 300 MHz): 2:34 (1H); 2.98 (2H); 3.54 (2H); 7.24-7.33 (11H); 7.56 (1H); 7.71 (1H); 8.25 (1H).

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  • - D. DeManno, W. Elger, R. Garg, R. Lee, b. Schneider, H. Hess-Stumpp, G. Schuber, K. Chwalisz, Steroids 68, 2003, 1019-1032 [0013] D. DeManno, W. Elger, R. Garg, R. Lee, b. Schneider, H. Hess-Stumpp, G. Schuber, K. Chwalisz, Steroids 68, 2003, 1019-1032 [0013]
  • - Fuhrmann U., Hess-Stump H., Cleve A., Neef G., Schwede W., Hoffmann J., Fritzemeier K.-H., Chwalisz K., Journal of Medicinal Chemistry, 43, 26, 2000, 5010-5016 [0057] Fuhrmann U., Hess-Stump H., Cleve A., Neef G., Schwede W., Hoffmann J., Fritzemeier K.-H., Chwalisz K., Journal of Medicinal Chemistry, 43, 26, 2000, 5010 -5016 [0057]

Claims (28)

Verbindungen der allgemeinen Formel I
Figure 01230001
worin q 0 oder 1 ist, R1 ein mono- oder bicyclischer C6-C12-Aryl-, 5–12-gliedriger Heteroaryl-, C3-C10-Cycloalkyl- oder ein 3–10-gliedriger Heterocycloalkylrest, der jeweils unsubstituiert oder gegebenenfalls mit bis zu 3 Resten substituiert sein kann, wobei die Substituenten jeweils unabhängig voneinander folgende Bedeutung besitzen: C1-C8-Alkyl, C2-C8-Alkenyl, C2-C8-Alkinyl, C1-C6-Perfluoralkyl, C1-C8-Perfluoralkoxy, C1-C6-Alkoxy-C1-C8-alkyl, C1-C6-Alkoxy-C1-C8-alkoxy, (CH2)p-C3-C10-Cycloalkyl, (CH2)p-Heterocycloalkyl, (CH2)pCN, (CH2)pHal, (CH2)pNO2, (CH2)p-C6-C12-Aryl, (CH2)p-Heteroaryl, -(CH2)pPO3(Rb)2, -(CH2)pNRcRd, -(CH2)pNReCORb, -(CH2)pNReCSRb, -(CH2)pNReS(O)Rb, -(CH2)pNReS(O)2Rb, -(CH2)pNReCONRcRd, -(CH2)pNReCOORb, -(CH2)pNReC(NH)NRcRd, -(CH2)pNReCSNRcRd, -(CH2)pNReS(O)NRcRd, -(CH2)pNReS(O)2NRcRd, -(CH2)pCORb, -(CH2)pCSRb, -(CH2)pS(O)Rb, -(CH2)pS(O)(NH)Rb, -(CH2)pS(O)2Rb, -(CH2)pS(O)2NRcRd, -(CH2)pSO2ORb, -(CH2)pCO2Rb, -(CH2)pCONRcRd, -(CH2)pCSNRcRd, -(CH2)pORb, -(CH2)pSRb, -(CH2)pCRb(OH)-Rb, -(CH2)p-C=NORb, -O-(CH2)-O-, -O-(CH2)-CH2-, -O-CH=CH- oder -(CH2)n+2-, wobei n = 1 oder 2 ist und die endständigen Sauerstoffatome und/oder Kohlenstoffatome mit direkt benachbarten Ringkohlenstoffatomen verknüpft sind und p 0, 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 ist, sowie Rb ein Wasserstoff oder eine C1-C6-Alkyl, C2-C8-Alkenyl, C2-C8-Alkinyl, C3-C10-Cycloalkyl, C6-C12-Aryl oder ein teilweise oder vollständig fluoriertes C1-C3-Perfluoralkyl und Rc und Rd unabhängig voneinander ein Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C2-C8-Alkenyl, C2-C8-Alkinyl, C3-C10-Cycloalkyl, C6-C12-Aryl, C(O)Rb oder eine Hydroxygruppe bedeuten, wobei wenn Rc eine Hydroxygruppe ist, Rd nur ein Wasserstoff, ein C1-C6-Alkyl, C2-C8-Alkenyl, C2-C8-Alkinyl, C3-C10-Cycloalkyl oder C6-C12-Aryl sein kann und umgekehrt sowie Re ein Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C2-C8-Alkenyl, C2-C8-Alkinyl, C3-C10-Cycloalkyl oder C6-C12-Aryl bedeutet, R2 ein mono- oder bicyclischer C6-C12-Aryl- oder 5–12-gliedriger Heteroarylrest ist, der unsubstituiert oder gegebenenfalls mit bis zu 3 der unter R1 genannten Reste substituiert sein kann, R3 die für R2 angegebene Bedeutung hat oder für eine der folgenden unter A oder B genannten Gruppen steht: A: 6-Ring/6-Ring-Systeme:
Figure 01240001
Verknüpfung mit der Grundstruktur an Position 5, 6, 7 oder 8 B: 6-Ring/5-Ring-Systeme
Figure 01250001
Verknüpfung mit der Grundstruktur an Position 4, 5, 6 oder 7: wobei R4 Wasserstoff oder C1-C4 Alkyl, oder C1-C4 Perfluoralkyl, R5a und R5b unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-C4 Alkyl oder C1-C4-Perfluoralkyl sind oder gemeinsam mit dem Ringkohlenstoffatom einen 3- bis 6-gliedrigen Ring bilden, sowie X Sauerstoff oder zwei Wasserstoffatome bedeuten, Y für (CH2)m, -C≡C- oder –CH=CH- steht und m 0 oder 1 ist, sowie ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze.Compounds of the general formula I
Figure 01230001
wherein q is 0 or 1, R 1 is a mono- or bicyclic C 6 -C 12 aryl, 5-12 membered heteroaryl, C 3 -C 10 cycloalkyl or a 3-10 membered heterocycloalkyl group each unsubstituted or optionally substituted with up to 3 radicals, wherein the substituents each independently have the following meaning: C 1 -C 8 alkyl, C 2 -C 8 alkenyl, C 2 -C 8 alkynyl, C 1 -C 6 perfluoroalkyl, C 1 -C 8 perfluoroalkoxy, C 1 -C 6 -alkoxy-C 1 -C 8 -alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy-C 1 -C 8 -alkoxy, (CH 2 ) p - C 3 -C 10 cycloalkyl, (CH 2) p -heterocycloalkyl, (CH 2) p CN, (CH 2) p Hal, (CH 2) p NO 2, (CH 2) p -C 6 -C 12 - Aryl, (CH 2 ) p -heteroaryl, - (CH 2 ) p PO 3 (R b ) 2 , - (CH 2 ) p NR c R d , - (CH 2 ) p NR e COR b , - (CH 2 ) p NR e CSR b , - (CH 2 ) p NR e S (O) R b , - (CH 2 ) p NR e S (O) 2 R b , - (CH 2 ) p NR e CONR c R d , - (CH 2 ) p NR e COOR b , - (CH 2 ) p NR e C (NH) NR c R d , - (CH 2 ) p NR e CSNR c R d , - (CH 2 ) p NR e S (O) NR c R d , - (CH 2 ) p NR e S (O) 2 NR c R d , - (CH 2 ) p COR b , - (CH 2 ) p CSR b , - (CH 2 ) p S (O) R b , - (CH 2 ) p S (O ) (NH) R b , - (CH 2 ) p S (O) 2 R b , - (CH 2 ) p S (O) 2 NR c R d , - (CH 2 ) p SO 2 OR b , - ( CH 2 ) p CO 2 R b , - (CH 2 ) p CONR c R d , - (CH 2 ) p CSNR c R d , - (CH 2 ) p OR b , - (CH 2 ) p SR b , (CH 2 ) p CR b (OH) -R b , - (CH 2 ) p -C = NOR b , -O- (CH 2 ) -O-, -O- (CH 2 ) -CH 2 -, - O-CH = CH- or - (CH 2 ) n + 2 -, where n = 1 or 2 and the terminal oxygen atoms and / or carbon atoms are linked to directly adjacent ring carbon atoms and p is 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6, and R b is a hydrogen or a C 1 -C 6 -alkyl, C 2 -C 8 -alkenyl, C 2 -C 8 -alkynyl, C 3 -C 10 -cycloalkyl, C 6 -C 12 - Aryl or a partially or fully fluorinated C 1 -C 3 perfluoroalkyl and R c and R d independently of one another are hydrogen, C 1 -C 6 -alkyl, C 2 -C 8 -alkenyl, C 2 -C 8 -alkynyl, C 3 -C 10 -cycloalkyl, C 6 -C 12 -aryl, C (O) R b or a hydroxy group, wherein when R c is a H ydroxy group, R d is only a hydrogen, a C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 8 alkenyl, C 2 -C 8 alkynyl, C 3 -C 10 cycloalkyl or C 6 -C 12 aryl and vice versa and R e is a hydrogen, C 1 -C 6 -alkyl, C 2 -C 8 -alkenyl, C 2 -C 8 -alkynyl, C 3 -C 10 -cycloalkyl or C 6 -C 12 -aryl, R 2 is a mono- or bicyclic C 6 -C 12 -aryl or 5-12-membered heteroaryl radical which may be unsubstituted or optionally substituted by up to 3 of the radicals mentioned under R 1 , R 3 is the meaning given for R 2 or stands for one of the following groups named A or B: A: 6-ring / 6-ring systems:
Figure 01240001
Linkage to the basic structure at position 5, 6, 7 or 8 B: 6-ring / 5-ring systems
Figure 01250001
Linkage to the basic structure at position 4, 5, 6 or 7: where R 4 is hydrogen or C 1 -C 4 alkyl, or C 1 -C 4 perfluoroalkyl, R 5a and R 5b are each independently hydrogen, C 1 -C 4 alkyl or C 1 -C 4 perfluoroalkyl or together with the ring carbon atom form a 3- to 6-membered ring, and X is oxygen or two hydrogen atoms, Y is (CH 2 ) m , -C≡C- or -CH = CH- and m is 0 or 1, and their pharmaceutically acceptable salts. Verbindungen nach Anspruch 1, worin R1 ein mono- oder bicyclischer C6-C12-Aryl- oder 5–12-gliedriger Heteroarylrest, der jeweils unsubstituiert oder gegebenenfalls mit bis zu 2 Resten substituiert sein kann, wobei die Substituenten jeweils unabhängig voneinander die unter R1 genannten Bedeutungen besitzen,Compounds according to claim 1, in which R 1 is a mono- or bicyclic C 6 -C 12 -aryl or 5-12-membered heteroaryl radical which may each be unsubstituted or optionally substituted by up to 2 radicals, the substituents in each case independently of one another have meanings mentioned under R 1 , Verbindungen nach Anspruch 2, worin R1 ein unsubstituierter oder mit bis zu 2 der unter R1 entsprechend genannten Gruppen substituierter monocyclischer C6-C12-Aryl- oder 5–12-gliedriger Heteroarylrest ist.Compounds according to claim 2, wherein R 1 is an unsubstituted or monocyclic C 6 -C 12 -aryl or 5-12-membered heteroaryl radical substituted with up to 2 of the groups corresponding respectively to R 1 . Verbindungen nach Anspruch 3, worin R1 ein 5- oder 6-gliedriger aromatischer oder heteroaromatischer Ring, bevorzugt ein aromatischer Ring, besonders bevorzugt ein Phenylrest ist.Compounds according to claim 3, wherein R 1 is a 5- or 6-membered aromatic or heteroaromatic ring, preferably an aromatic ring, more preferably a phenyl radical. Verbindungen nach Anspruch 1, worin R2 und R3 einen mono- oder bicyclischen C6-C12-Aryl- oder 5–12-gliedrigen Heteroarylrest, der unsubstituiert oder gegebenenfalls mit bis zu 2 der unter R1 genannten Reste substituiert sein kann, bedeuten.Compounds according to Claim 1, in which R 2 and R 3 are a mono- or bicyclic C 6 -C 12 -aryl or 5-12-membered heteroaryl radical which may be unsubstituted or optionally substituted by up to 2 of the radicals mentioned under R 1 , mean. Verbindungen nach Anspruch 1, worin R2 ein gegebenenfalls substituierter Phenyl- oder Naphthylrest oder ein gegebenenfalls substituierter mono- oder bicyclischer 5–10-gliedriger Heteroarylrest ist.Compounds according to claim 1, wherein R 2 is an optionally substituted phenyl or naphthyl radical or an optionally substituted mono- or bicyclic 5-10-membered heteroaryl radical. Verbindungen nach Anspruch 6, wobei die mono- oder bicyclischen 5–10-gliedriger Heteroarylreste bevorzugt 1 bis 3 Stickstoffatome und/oder 1 Schwefelatom und/oder 1 Sauerstoffatom tragen.Compounds according to claim 6, wherein the mono- or bicyclic 5-10 membered heteroaryl radicals are preferred 1 to 3 nitrogen atoms and / or 1 sulfur atom and / or 1 oxygen atom wear. Verbindungen nach Anspruch 7, wobei Furanyl, Thiophenyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl und Chinolinyl und Chinazolyl besonders bevorzugt sind.Compounds according to claim 7, wherein furanyl, thiophenyl, Oxazolyl, thiazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl and quinolinyl and quinazolyl are particularly preferred. Verbindungen nach Anspruch 6, wobei der ein mit Nitro, Cyano, Trifluor, Phenyl, tert-Butyl, Methoxy, Dimethylamino, Methylsulfonyl, Phenoxy, Acetyl, Hydroxy, Acetoxy, Thiomethyl, Hydroxymethyl, Fluor, Chlor, Brom subsituierter Phenylring besonders bevorzugt ist.Compounds according to claim 6, wherein the one with nitro, cyano, trifluoro, phenyl, tert-butyl, methoxy, di methylamino, methylsulfonyl, phenoxy, acetyl, hydroxy, acetoxy, thiomethyl, hydroxymethyl, fluoro, chloro, bromo substituted phenyl ring is particularly preferred. Verbindungen nach Anspruch 1, worin R3 ein Rest aus der unter R3 genannten Gruppe B bedeutet, wobei die Verknüpfung zur gemäß der allgemeinen Formel (I) benachbarten NH-Gruppe an Position 4 oder 5 der unter B genannten Ringsysteme erfolgt,Compounds according to Claim 1, in which R 3 is a radical from the group B mentioned under R 3 , the linkage being to the NH group adjacent to the general formula (I) at position 4 or 5 of the ring systems mentioned under B, Verbindungen nach eine einem der vorangegangenen Ansprüche, worin R3 eine der folgenden Bedeutungen besitzt:
Figure 01270001
Compounds according to any one of the preceding claims, wherein R 3 has one of the following meanings:
Figure 01270001
 Verbindungen nach Anspruch 1, worin R4 ein Methyl- oder ein Ethylrest sind.Compounds according to claim 1, wherein R 4 is a methyl or an ethyl radical. Verbindungen nach Anspruch 1, worin R5a und R5b beide gleichzeitig Wasserstoff bedeuten.Compounds according to claim 1, wherein R 5a and R 5b are both simultaneously hydrogen. Verbindungen nach Anspruch 1, worin q 0 ist.Compounds according to claim 1, wherein q is 0. Verbindungen nach Anspruch 1, worin p eine Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet.Compounds according to claim 1, wherein p is a number 0, 1 or 2 means. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 11, nämlich
Figure 01270002
Figure 01280001
Figure 01290001
Figure 01300001
Figure 01310001
Figure 01320001
Figure 01330001
Figure 01340001
Figure 01350001
Figure 01360001
Figure 01370001
Figure 01380001
Figure 01390001
Figure 01400001
Figure 01410001
Figure 01420001
Figure 01430001
Figure 01440001
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Figure 01460001
Figure 01470001
Figure 01480001
Figure 01490001
Figure 01500001
Figure 01510001
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Figure 01530001
Figure 01540001
Figure 01550001
Figure 01560001
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 Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 12 und gegebenenfalls mindestens einen weiteren Wirkstoff zusammen mit pharmazeutisch verträglichen Hilfs- und/oder Trägerstoffen.Pharmaceutical composition containing at least one compound of the general formula I according to any one of claims 1 to 12 and optionally at least one further active ingredient together with pharmaceutically acceptable excipients and / or carriers. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 13, wobei der weitere Wirkstoff ein SERM (Selektiver-Estrogen-Rezeptor-Modulator), ein Aromatasehemmer, Antiestrogen oder ein Prostaglandin ist.Pharmaceutical composition according to claim 13, wherein the further active ingredient is a SERM (Selective Estrogen Receptor Modulator), an aromatase inhibitor, antiestrogen or a prostaglandin. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 14, wobei die weiteren Wirkstoffe Tamoxifen, 5-(4-{5-[(RS)-(4,4,5,5,5-Pentafluorpentyl)sulfinyl]pentyloxy}-phenyl)-6-phenyl-8,9-dihydro-7H-benzocyclohepten-2-ol, ICI 182 780 (7alpha-[9-(4,4,5,5-Pentafluorpentylsulfinyl)nonyl]estra-1,3,5(10)-trien-3,17-beta-diol), 11beta-Fluor-7alpha-[5-(methyl{3-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfanyl]propyl}amino)-pentyl]estra-1,3,5(10)-trien-3,17beta-diol, 11beta-Fluor-7alpha-{5-[methyl(7,7,8,8,9,9,10,10,10-nonafluordecyl)amino]pentyl}estra-1,3,5(10)-trien-3,17beta-diol, 11beta-Fluor-17alpha-methyl-7alpha-{5-[methyl(8,8,9,9,9-pentafluornonyl)-amino]pentyl}estra-1,3,5(10)-trien-3,17beta-diol, Clomifen, Raloxifen, Fadrozol, Formestan, Letrozol, Anastrozol oder Atamestan sein können.Pharmaceutical composition according to claim 14, the other active substances tamoxifen, 5- (4- {5 - [(RS) - (4,4,5,5,5-pentafluoropentyl) sulfinyl] pentyloxy} -phenyl) -6-phenyl-8,9- dihydro-7H-benzocyclohepten-2-ol, ICI 182 780 (7alpha- [9- (4,4,5,5-pentafluoropentylsulfinyl) nonyl] estra-1,3,5 (10) -triene-3,17-beta-diol), 11beta-fluoro-7alpha [5- (methyl {3 - [(4,4,5,5,5-pentafluoropentyl) sulfanyl] propyl} amino) pentyl] estra-1,3,5 (10) -triene-3,17beta-diol, 11beta-fluoro-7alpha- {5- [methyl (7,7,8,8,9,9,10,10,10-nonafluordecyl) amino] pentyl} estra-1,3,5 (10) -triene-3 , 17beta-diol, 11beta-fluoro-17alpha-methyl-7alpha- {5- [methyl (8,8,9,9,9-pentafluornonyl) amino] pentyl} estra-1,3,5 (10) -triene-3,17beta- diol, Clomiphene, raloxifene, fadrozole, formestan, letrozole, anastrozole or Atamestan can be. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 12 zur Herstellung eines Arzneimittels.Compounds according to one of claims 1 to 12 for the manufacture of a medicament. Verwendung von Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 12 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Therapie und/oder Prophylaxe von gynäkologischen Erkrankungen wie Endometriose, Leinmyomen des Uterus, dysfunktionelle Blutungen und Dysmenorrhoe.Use of compounds according to any one of the claims 1 to 12 for the manufacture of a medicament for therapy and / or Prophylaxis of gynecological diseases such as endometriosis, Pulmonary myoma of the uterus, dysfunctional bleeding and dysmenorrhea. Verwendung von Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 12 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Therapie und/oder Prophylaxe von hormonabhängigen Tumoren.Use of compounds according to any one of the claims 1 to 12 for the manufacture of a medicament for therapy and / or Prophylaxis of hormone-dependent tumors. Verwendung von Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 12 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Therapie und/oder Prophylaxe von Mammakarzinomen.Use of compounds according to any one of the claims 1 to 12 for the manufacture of a medicament for therapy and / or Prophylaxis of breast cancer. Verwendung von Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 12 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Therapie und/oder Prophylaxe des Endometriumskarzinoms.Use of compounds according to any one of the claims 1 to 12 for the manufacture of a medicament for therapy and / or Prophylaxis of endometrial carcinoma. Verwendung von Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 12 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Therapie und/oder Prophylaxe von Ovarkarzinomen.Use of compounds according to any one of the claims 1 to 12 for the manufacture of a medicament for therapy and / or Prophylaxis of ovarian carcinomas. Verwendung von Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 12 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Therapie und/oder Prophylaxe von Prostatakarzinomen.Use of compounds according to any one of the claims 1 to 12 for the manufacture of a medicament for therapy and / or Prophylaxis of prostate cancer. Verwendung von Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 12 zur Herstellung eines Arzneimittels für die weibliche Hormonersatztherapie.Use of compounds according to any one of the claims 1 to 12 for the manufacture of a medicine for female Hormone replacement therapy. Verwendung von Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 12 für die weibliche Fertilitätskontrolle.Use of compounds according to any one of the claims 1 to 12 for female fertility control.
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