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DE102007032800A1 - Nonsteroidal progesterone receptor modulators - Google Patents

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DE102007032800A1
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alkyl
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trifluoromethylphenyl
aryl
hydroxy
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DE102007032800A
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German (de)
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Wolfgang Dr. Schwede
Carsten Dr. Moeller
Anja Dr. Schmidt
Ulrike Dr. Fuhrmann
Andrea Dr. Rotgeri
Thomas Dr. American Canyon Kirkland
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Original Assignee
Bayer Schering Pharma AG
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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft nichtsteroidale Progesteronrezeptor-Modulatoren der allgemeinen Formel I, $F1 die Verwendung der Progesteronrezeptor-Modulatoren zur Herstellung von Arzneimitteln sowie pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese Verbindungen enthalten. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind geeignet zur Therapie und Prophylaxe von gynäkologischen Erkrankungen wie Endometriose, Leiomyomen des Uterus, dysfunktionelle Blutungen und Dysmenorrhoe sowie für die Therapie und Prophylaxe von hormonabhängigen Tumoren und zur Verwendung für die weibliche Fertilitätskontrolle sowie für die Hormonersatztherapie.The present invention relates to nonsteroidal progesterone receptor modulators of the general formula I, to the use of the progesterone receptor modulators for the production of medicaments and to pharmaceutical compositions containing these compounds. The compounds according to the invention are suitable for the therapy and prophylaxis of gynecological diseases such as endometriosis, leiomyomas of the uterus, dysfunctional bleeding and dysmenorrhea as well as for the therapy and prophylaxis of hormone-dependent tumors and for use in female fertility control and for hormone replacement therapy.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft nichtsteroidale Progesteronrezeptor-Modulatoren, ein Verfahren zu deren Herstellung, die Verwendung der Progesteronrezeptor-Modulatoren zur Herstellung von Arzneimitteln sowie pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese Verbindungen enthalten.The The present invention relates to nonsteroidal progesterone receptor modulators, a process for their preparation, the use of progesterone receptor modulators for the manufacture of medicaments and pharmaceutical compositions, containing these compounds.

Das Steroidhormon Progesteron reguliert in entscheidender Weise das Fortpflanzungsgeschehen im weiblichen Organismus. Progesteron wird während des Zyklus und in der Gravidität in großen Mengen vom Ovar bzw. der Plazenta sezerniert. Im Zusammenwirken mit Estrogenen bewirkt Progesteron zyklische Veränderungen der Uterusschleimhaut (Endometrium) im Menstruationszyklus. Unter dem Einfluss erhöhter Progesteronspiegel nach der Ovulation wird die Uterusschleimhaut in einen Zustand überführt, der die Einnistung eines Embryos (Blastozyste) zulässt. In der Gravidität kontrolliert Progesteron die Ruhigstellung des Myometriums und erhält die Funktion des dezidualen Gewebes.The Steroid hormone progesterone decisively regulates this Reproduction in the female organism. Progesterone will during the cycle and in the pregnancy in large Quantities of the ovary or placenta secreted. In cooperation Progesterone causes cyclic changes with estrogens the uterine lining (endometrium) in the menstrual cycle. Under the influence of elevated progesterone levels after ovulation the uterine mucosa is transformed into a condition which allows the implantation of an embryo (blastocyst). In pregnancy, progesterone controls the immobilization of the myometrium and maintains the function of the decidual Tissue.

Es ist weiterhin bekannt, dass Progesteron durch die Unterdrückung der estrogenvermittelten Mitose im Uterusgewebe die endometriale Proliferation hemmt ( K. Chwalisz, R. M. Brenner, U. Fuhrmann, H. Hess-Stumpp, W. Elger, Steroids 65, 2000, 741-751 ).It is furthermore known that progesterone inhibits endometrial proliferation by suppressing estrogen-mediated mitosis in the uterine tissue ( K. Chwalisz, RM Brenner, U. Fuhrmann, H. Hess-Stumpp, W. Elger, Steroids 65, 2000, 741-751 ).

Eine bedeutende Rolle des Progesterons und der Progesteronrezeptoren ist auch in pathophysiologischen Prozessen bekannt. Progesteronrezeptoren sind in Endometrioseherden, aber auch in Tumoren des Uterus, der Mamma und des ZNS nachgewiesen. Weiterhin ist bekannt, dass Leiomyome des Uterus Progesteron-abhängig wachsen.A significant role of progesterone and progesterone receptors is also known in pathophysiological processes. progesterone receptors are in Endometrioseherden, but also in tumors of the uterus, the Mom and CNS detected. Furthermore, it is known that leiomyomas of the uterus grow progesterone-dependent.

Die Wirkungen von Progesteron in den Geweben der Genitalorgane und in anderen Geweben erfolgen durch Interaktionen mit Progesteronrezeptoren, die für die zellulären Effekte verantwortlich sind.The Effects of progesterone in the tissues of the genital organs and in other tissues are through interactions with progesterone receptors, responsible for the cellular effects are.

Progesteronrezeptor-Modulatoren sind entweder reine Agonisten oder hemmen die Wirkung von Progesteron teilweise oder vollständig. Dementsprechend werden Substanzen als reine Agonisten, Partialagonisten (Selektive Progesteronrezeptormodulatoren = SPRM) und reine Antagonisten definiert.Progesterone receptor modulators are either pure agonists or inhibit the action of progesterone partially or completely. Accordingly, substances become as pure agonists, partial agonists (Selective Progesterone Receptor Modulators = SPRM) and pure antagonists.

Entsprechend der Fähigkeit von Progesteronrezeptor-Modulatoren, ihre Wirkung über den Progesteronrezeptor zu entfalten, besitzen diese Verbindungen ein beträchtliches Potential als Therapeutika für gynäkologische und onkologische Indikationen sowie für die Geburtshilfe und die Fertilitätskontrolle.Corresponding the ability of progesterone receptor modulators, theirs Have effect on the progesterone receptor to develop possess these compounds have considerable potential as therapeutics for gynecological and oncological indications as well as for obstetrics and fertility control.

Reine Progesteronrezeptor-Antagonisten hemmen die Wirkung von Progesteron am Progesteronrezeptor komplett. Sie haben antiovulatorische Eigenschaften sowie die Fähigkeit, Estrogeneffekte im Endometrium bis zur völligen Atrophie zu hemmen. Sie sind daher besonders geeignet, in den Reproduktionsprozess der Frau einzugreifen, z. B. postovulatorisch, um die Nidation einer befruchteten Eizelle zu verhindern, in der Gravidität, um die Reaktionsbereitschaft des Uterus für Prostaglandine oder Oxytocin zu erhöhen oder um eine Eröffnung und Erweichung („Reifung") der Cervix zu erreichen sowie um eine hohe Wehenbereitschaft des Myometriums auszulösen.Pure Progesterone receptor antagonists inhibit the action of progesterone complete at the progesterone receptor. They have antiovulatory properties as well as the ability to up estrogen effects in the endometrium to inhibit complete atrophy. They are therefore special suitable to intervene in the reproductive process of the woman, for. Postovulatory, for example, the nidation of a fertilized egg to prevent, in the gravidity, to the responsiveness of the uterus for prostaglandins or oxytocin or an opening and softening ("maturation") reach the cervix and a high willingness to contract of the Trigger myometrium.

In Endometrioseherden bzw. in Tumorgeweben, welche mit Progesteronrezeptoren ausgestattet sind, erwartet man nach Applikation von reinen Progesteronrezeptor-Antagonisten eine günstige Beeinflussung des Krankheitsgeschehens. Besondere Vorteile für die Beeinflussung von Krankheitszuständen wie Endometriose oder Leinmyome des Uterus könnten dann gegeben sein, wenn durch die Progesteronrezeptor-Antagonisten zusätzlich eine Hemmung der Ovulation erreicht werden kann. Mit der Hemmung der Ovulation entfällt auch ein Teil der ovariellen Hormonproduktion und damit der auf diesen Anteil entfallenden Stimulationseffekt auf das pathologisch veränderte Gewebe.In Endometriosis herden or in tumor tissues, which with progesterone receptors are expected after application of pure progesterone receptor antagonists a favorable influence on the disease. Special Benefits for influencing disease states then endometriosis or lineage of the uterus could be be given if in addition by the progesterone receptor antagonists an inhibition of ovulation can be achieved. With the inhibition Ovulation also eliminates some of the ovarian hormone production and thus the stimulation effect attributable to this portion on the pathologically altered tissue.

Dem ersten beschriebenen Progesteronrezeptor-Antagonisten, RU 486 (auch Mifepristone) folgte die Synthese und Charakterisierung einer großen Zahl Analoga mit variierender Stärke der Progesteronrezeptor-antagonistischen Aktivität. Während RU 486 neben der Progesteronrezeptor-antagonistischen Wirkung auch eine antiglukokortikoide Wirkung zeigt, zeichnen sich später synthetisierte Verbindungen vor allem durch eine selektivere Wirkung als Progesteronrezeptor-Antagonisten aus.the first described progesterone receptor antagonists, RU 486 (also Mifepristone) followed the synthesis and characterization of a large Number of analogues with varying levels of progesterone receptor antagonist Activity. While RU 486 in addition to the progesterone receptor antagonist Effect also shows an anti-glucocorticoid effect, stand out later synthesized compounds mainly by a more selective action than progesterone receptor antagonists.

Aus der Literatur sind neben steroidalen Verbindungen wie Onapriston oder Lilopriston, die sich gegenüber RU 486 durch eine bessere Wirkungsdissoziation von Progesteronrezeptor-antagonistischer zu antiglukokortikoider Wirkung auszeichnen, auch verschiedene nicht-steroidale Strukturen bekannt, deren antagonistische Wirkung am Progesteronrezeptor untersucht wird [siehe z. B. S. A. Leonhardt und D. P. Edwards, Exp. Biol. Med. 227: 969-980 (2002) und R. Winneker, A. Fensome, J. E. Wrobel, Z. Zhang, P. Zhang, Seminars in Reproductive Medicine, Volume 23: 46-57 (2005) ]. Bisher bekannte nicht-steroidale Verbindungen besitzen jedoch nur mäßige antagonistische Aktivität verglichen mit der Aktivität bekannter steroidaler Strukturen. Die wirksamsten nicht-steroidalen Verbindungen werden mit in vitro Aktivitäten von 10% der Aktivität von RU 486 beschrieben.In addition to steroidal compounds such as onapristone or lilopristone, which are distinguished from RU 486 by a better dissociation of action from progesterone receptor antagonist to antiglucocorticoid action, various non-steroidal structures are also known from the literature whose antagonistic effect on the progesterone receptor is investigated [see, for example, US Pat. B. SA Leonhardt and DP Edwards, Exp. Biol. Med. 227: 969-980 (2002) and R. Winneker, A. Fensome, JE Wrobel, Z. Zhang, P. Zhang, Seminars in Reproductive Medicine, Volume 23: 46-57 (2005) ]. However, previously known non-steroidal compounds have only modest antagonistic activity compared to the activity of known steroidal structures. The most potent non-steroidal compounds are described with in vitro activities of 10% of the activity of RU 486.

Die antiglukokortikoide Aktivität ist nachteilig für eine therapeutische Anwendung, bei der die Hemmung der Progesteronrezeptoren im Vordergrund der Therapie steht. Eine antiglukokortikoide Wirksamkeit verursacht unerwünschte Nebenwirkungen bei den therapeutisch erforderlichen Dosierungen. Dies kann die Applikation einer therapeutisch sinnvollen Dosis verhindern oder zum Abbruch der Behandlung führen.The Antiglucocorticoid activity is detrimental to a therapeutic application in which the inhibition of progesterone receptors in the foreground of therapy. Causes antiglucocorticoid activity unwanted side effects in the therapeutically required Dosages. This may be the application of a therapeutically meaningful Prevent dose or lead to discontinuation of treatment.

Die teilweise oder vollständige Reduktion der antiglukokortikoiden Eigenschaften ist deshalb eine wichtige Voraussetzung für die Therapie mit Progesteronrezeptor-Antagonisten, insbesondere für diejenigen Indikationen, die eine über Wochen oder Monate andauernde Behandlung erfordern.The partial or complete reduction of the antiglucocorticoid Properties is therefore an important prerequisite for the therapy with progesterone receptor antagonists, in particular for those indications, one over weeks or require months of treatment.

Im Gegensatz zu den reinen Antagonisten zeigen Progesteronrezeptor-Partialagonisten (SPRMs) eine residuelle agonistische Eigenschaft, welche unterschiedlich stark ausgeprägt sein kann. Dies führt dazu, dass diese Substanzen in bestimmten Organsystemen agonistische Wirkungen am Progesteronrezeptor zeigen ( D. DeManno, W. Elger, R. Garg, R. Lee, b. Schneider, H. Hess-Stumpp, G. Schuber, K. Chwalisz, Steroids 68, 2003, 1019-1032 ). Eine solche organspezifische und dissoziierte Wirkung kann für die beschriebenen Indikationen von therapeutischem Nutzen sein.In contrast to the pure antagonists, progesterone receptor partial agonists (SPRMs) show a residual agonistic property, which can be of varying severity. As a result, these substances have agonistic effects on the progesterone receptor in certain organ systems ( D. DeManno, W. Elger, R. Garg, R. Lee, b. Schneider, H. Hess-Stumpp, G. Schuber, K. Chwalisz, Steroids 68, 2003, 1019-1032 ). Such organ specific and dissociated effect may be of therapeutic use for the described indications.

Aufgabe vorliegender Erfindung ist es daher, weitere nichtsteroidale Progesteronrezeptor-Modulatoren zur Verfügung zu stellen. Diese Verbindungen sollen eine reduzierte antiglukokortikoide Wirkung besitzen und daher geeignet sein für die Therapie und Prophylaxe von gynäkologischen Erkrankungen wie Endometriose, Leinmyomen des Uterus, dysfunktionelle Blutungen und der Dysmenorrhoe. Außerdem sollen die erfindungsgemäßen Verbindungen geeignet sein für die Therapie und Prophylaxe von hormonabhängigen Tumoren, beispielsweise von Mamma-, Endometriums-, Ovar- sowie Prostatakarzinomen. Die Verbindungen sollen weiterhin geeignet sein für die Verwendung in der weiblichen Fertilitätskontrolle als auch für die weibliche Hormonersatztherapie.task Therefore, it is another non-steroidal progesterone receptor modulators to provide. These connections are supposed to be one have reduced antiglucocorticoid effect and therefore suitable be for the therapy and prophylaxis of gynecological Diseases such as endometriosis, lineaments of the uterus, dysfunctional Bleeding and dysmenorrhea. In addition, the inventive Compounds suitable for therapy and prophylaxis hormone-dependent tumors, such as mammary, Endometrial, ovarian and prostate cancers. The connections should continue to be suitable for use in the female fertility control as well as for the female hormone replacement therapy.

Die Aufgabe wird gemäß vorliegender Erfindung durch die Bereitstellung nicht-steroidaler Verbindungen der allgemeinen Formel I gelöst

Figure 00040001
worin
R1 und R2 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine verzweigte oder unverzweigte C1-C5-Alkylgruppe, ferner gemeinsam mit dem C-Atom der Kette einen Ring mit insgesamt 3-7 Gliedern bildend,
R3 ein Rest C≡C-Ra, wobei
Ra ein Wasserstoff oder ein gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit K substituiertes C1-C8-Alkyl, C2-C8-Alkenyl, C2-C8-Alkinyl, C3-C10-Cycloalkyl, 3-8-gliedriges Heterocycloalkyl oder ein gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit L substituiertes C6-C12-Aryl oder 3-8-gliedriges Heteroaryl oder Silicium bedeutet,
K ein Cyano, Halogen, Hydroxy, Nitro, Azido, -C(O)Rb, CO2Rb, -O-Rb, -OSiRbRcRd -S-Rb, SO2NRcRd, -C(O)-NRcRd, -OC(O)-NRcRd, -C=NORb -NRcRd oder ein gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit M substituiertes C3-C10-Cycloalkyl, 3-8-gliedriges Heterocycloalkyl oder gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit L substituiertes C6-C12-Aryl oder 3-8-gliedriges Heteroaryl ist,
L C1-C8-Alkyl, C2-C8-Alkenyl, C2-C8-Alkinyl, C1-C6-Perfluoralkyl, C1-C6-Perfluoralkoxy, C1-C6-Alkoxy-C1-C6-alkoxy, (CH2)p-C3-C10-Cycloalkyl, (CH2)p-Heterocycloalkyl, (CH2)pCN, (CH2)pHal, (CH2)pNO2, (CH2)p-C6-C12-Aryl, (CH2)p-Heteroaryl, -(CH2)pPO3(Rb)2, -(CH2)pNRcRd, -(CH2)pNReCORb, -(CH2)pNReCSRb, -(CH2)pNReS(O)Rb, -(CH2)pNReS(O)2Rb, -(CH2)pNReCONRcRd, -(CH2)pNReCOORb, -(CH2)pNReC(NH)NRcRd, -(CH2)pNReCSNRcRd, -(CH2)pNReS(O)NRcRd, -(CH2)pNReS(O)2NRcRd, -(CH2)pCORb, -(CH2)pCSRb, -(CH2)pS(O)Rb, -(CH2)pS(O)(NH)Rb, -(CH2)pS(O)2Rb, -(CH2)pS(O)2NRcRd, -(CH2)pSO2ORb, -(CH2)pCO2Rb, -(CH2)pCONRcRd, -(CH2)pCSNRcRd, -(CH2)pORb, -(CH2)pOCORb, -(CH2)pSRb, -(CH2)pCRb(OH)-Re, -(CH2)pC=NORb, -O-(CH2)n-O-, -O-(CH2)n-CH2-, -O-CH=CH- oder -(CH2)n+2-, wobei n = 1 oder 2 ist und die endständigen Sauerstoffatome und/oder Kohlenstoffatome mit direkt benachbarten Ringkohlenstoffatomen verknüpft sind,
M C1-C6-Alkyl oder eine Gruppe -CORb, CO2Rb, -O-Rb oder -NRcRd bedeutet, wobei
Rb ein Wasserstoff oder eine C1-C6-Alkyl, C2-C8-Alkenyl, C2-C8-Alkinyl, C3-C10-Cycloalkyl, C6-C12-Aryl oder C1-C3-Perfluoralkyl und
Rc und Rd unabhängig voneinander ein Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C2-C8-Alkenyl, C2-C8-Alkinyl, C3-C10-Cycloalkyl, C6-C12-Aryl, C(O)Rb oder eine Hydroxygruppe bedeuten, wobei wenn
Rc eine Hydroxygruppe ist, Rd nur ein Wasserstoff, ein C1-C6-Alkyl, C2-C8-Alkenyl, C2-C8-Alkinyl, C3-C10-Cycloalkyl oder C6-C12-Aryl sein kann und umgekehrt sowie
Re ein Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C2-C8-Alkenyl, C2-C8-Alkinyl, C3-C10-Cycloalkyl oder C6-C12-Aryl bedeutet und
p eine Zahl von 0-6 sein kann,
oder
R3 ein Rest C=C-RgRh, wobei
Rg und Rh unabhängig voneinander ein Wasserstoff oder ein gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit X substituiertes C1-C8-Alkyl, C2-C8-Alkenyl oder C2-C8-Alkinyl ist, worin
X ein Cyano, Halogen, Hydroxy, Nitro, -C(O)Rb, CO2Rb, -O-Rb, -C(O)-NRcRd, -NRcRd mit den bereits weiter oben genannten Bedeutungen für Rb, Rc und Rd ist und
R4 ein unsubstituierter oder gegebenenfalls mit 1-3 Resten substituierter 3-8-gliedriger aromatischer oder heteroaromatischer Mono- oder Bicyclus sein kann oder eine der folgenden Gruppen: A: 6-Ring/6-Ring-Systeme:
Figure 00060001
Verknüpfung an Position 5, 6, 7 oder 8 B: 6-Ring/5-Ring-Systeme:
Figure 00070001
Verknüpfung an Position 4, 5, 6 oder 7 R5 Wasserstoff oder C1-C4 Alkyl, oder C1-C4 Perfluoralkyl sein kann
R6a und R6b unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine C1-C4-Alkyl, eine C2-C4-Alkenyl oder gemeinsam mit dem Ringkohlenstoffatom einen 3-6-gliedrigen Ring bildend,
A ein mono- oder bicyclischer carbocyclischer oder heterocyclischer aromatischer Ring, der gegebenenfalls ein oder mehrfach substituiert sein kann mit C1-C8-Alkyl, C2-C8-Alkenyl, C2-C8-Alkinyl, C1-C6-Perfluoralkyl, C1-C8-Perfluoralkoxy, C1-C8-Alkoxy-C1-C5-alkyl, Alkoxy-C1-C8-alkoxy, (CH2)p-C3-C10-Cycloalkyl, (CH2)p-Heterocycloalkyl, (CH2)pCN, (CH2)pHal, (CH2)pNO2, (CH2)p-C6-C12-Aryl, (CH2)p-Heteroaryl, -(CH2)pPO3(Rb)2, -(CH2)pNRcRd, -(CH2)pNReCORb, -(CH2)pNReCSRb, -(CH2)pNReS(O)Rb, -(CH2)pNReS(O)2Rb, -(CH2)pNReCONRcRd, -(CH2)pNReCOORb, -(CH2)pNReC(NH)NRcRd, -(CH2)pNReCSNRcRd, -(CH2)pNReS(O)NRcRd, -(CH2)pNReS(O)2NRcRd, -(CH2)pCORb, -(CH2)pCSRb, -(CH2)pS(O)Rb, -(CH2)pS(O)(NH)Rb, -(CH2)pS(O)2Rb, -(CH2)pS(O)2NRcRd, -(CH2)pSO2ORb, -(CH2)pCO2Rb, -(CH2)pCONRcRd, -(CH2)pCSNRcRd, -(CH2)pORb, -(CH2)pSRb, -(CH2)pCRb(OH)-Rd, -(CH2)p-C=NORb, -O-(CH2)-O-, -O-(CH2)n-CH2-, -O-CH=CH- oder -(CH2)n+2-, wobei n = 1 oder 2 ist und die endständigen Sauerstoffatome und/oder Kohlenstoffatome mit direkt benachbarten Ringkohlenstoffatomen verknüpft sind oder
A ein Rest -CO2Rb, C(O)NRcRd, CORb,
oder
A eine Alkenylgruppe -CR5=CR6R7, wobei
R5, R6 und R7 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander Wasserstoffatome, Halogenatome, Arylreste oder eine unsubstituierte oder teilweise oder vollständig fluorierte C1-C5-Alkylgruppe bedeuten oder
A eine Alkinylgruppe -C≡CR5, mit der für R5 oben angeführten Bedeutung und
B eine Carbonyl- oder eine CH2-Gruppe
bedeuten sowie ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze.The object is achieved according to the present invention by the provision of non-steroidal compounds of general formula I.
Figure 00040001
wherein
R 1 and R 2 independently of one another represent a hydrogen atom, a branched or unbranched C 1 -C 5 -alkyl group, further together with the carbon atom of the chain forming a ring with a total of 3 to 7 members,
R 3 is a radical C≡CR a , where
R a is a hydrogen or a C 1 -C 8 -alkyl, C 2 -C 8 -alkenyl, C 2 -C 8 -alkynyl, C 3 -C 10 -cycloalkyl, optionally mono- or polysubstituted, identically or differently with K, 3-8-membered heterocycloalkyl or an optionally mono- or polysubstituted by identical or different L-substituted C 6 -C 12 -aryl or 3-8-membered heteroaryl or silicon,
K is a cyano, halogen, hydroxy, nitro, azido, -C (O) R b , CO 2 R b , -OR b , -OSiR b R c R d -SR b , SO 2 NR c R d , -C ( O) -NR c R d , -OC (O) -NR c R d , -C = NOR b -NR c R d or an optionally mono- or polysubstituted by identical or different M substituted C 3 -C 10 cycloalkyl , 3-8 membered heterocycloalkyl or optionally substituted one or more times, identically or differently, with L-substituted C 6 -C 12 aryl or 3-8-membered heteroaryl,
L is C 1 -C 8 -alkyl, C 2 -C 8 -alkenyl, C 2 -C 8 -alkynyl, C 1 -C 6 -perfluoroalkyl, C 1 -C 6 -perfluoroalkoxy, C 1 -C 6 -alkoxy-C 1 -C 6 alkoxy, (CH 2 ) p -C 3 -C 10 cycloalkyl, (CH 2 ) p -heterocycloalkyl, (CH 2 ) p CN, (CH 2 ) p Hal, (CH 2 ) p NO 2 , (CH 2 ) p -C 6 -C 12 aryl, (CH 2 ) p heteroaryl, - (CH 2 ) p PO 3 (R b ) 2 , - (CH 2 ) p NR c R d , - (CH 2 ) p NR e COR b , - (CH 2 ) p NR e CSR b , - (CH 2 ) p NR e S (O) R b , - (CH 2 ) p NR e S (O) 2 R b , - (CH 2 ) p NR e CONR c R d , - (CH 2 ) p NR e COOR b , - (CH 2 ) p NR e C (NH) NR c R d , - (CH 2 ) p NR e CSNR c R d , - (CH 2 ) p NR e S (O) NR c R d , - (CH 2 ) p NR e S (O) 2 NR c R d , - (CH 2 ) p COR b , - ( CH 2 ) p CSR b , - (CH 2 ) p S (O) R b , - (CH 2 ) p S (O) (NH) R b , - (CH 2 ) p S (O) 2 R b , - (CH 2 ) p S (O) 2 NR c R d , - (CH 2 ) p SO 2 OR b , - (CH 2 ) p CO 2 R b , - (CH 2 ) p CONR c R d , - (CH 2 ) p CSNR c R d , - (CH 2 ) p OR b , - (CH 2 ) p OCOR b , - (CH 2 ) p SR b , - (CH 2 ) p CR b (OH) - R e , - (CH 2 ) p C = NOR b , -O- (CH 2 ) n -O-, -O- (CH 2 ) n -CH 2 -, -O-CH = CH- or - (CH 2 ) n + 2 -, where n = 1 or 2 and the terminal oxygen atoms and / or carbon atoms are linked to directly adjacent ring carbon atoms,
MC 1 -C 6 -alkyl or a group -COR b , CO 2 R b , -OR b or -NR c R d , wherein
R b is a hydrogen or a C 1 -C 6 -alkyl, C 2 -C 8 -alkenyl, C 2 -C 8 -alkynyl, C 3 -C 10 -cycloalkyl, C 6 -C 12 -aryl or C 1 -C 3 perfluoroalkyl and
R c and R d independently of one another are hydrogen, C 1 -C 6 -alkyl, C 2 -C 8 -alkenyl, C 2 -C 8 -alkynyl, C 3 -C 10 -cycloalkyl, C 6 -C 12 -aryl, C (O) R b or a hydroxy group, where if
R c is a hydroxy group, R d is only a hydrogen, a C 1 -C 6 -alkyl, C 2 -C 8 -alkenyl, C 2 -C 8 -alkynyl, C 3 -C 10 -cycloalkyl or C 6 -C 12 -Aryl can be and vice versa as well
R e is a hydrogen, C 1 -C 6 -alkyl, C 2 -C 8 -alkenyl, C 2 -C 8 -alkynyl, C 3 -C 10 -cycloalkyl or C 6 -C 12 -aryl and
p can be a number from 0-6,
or
R 3 is a radical C = CR g R h , where
R g and R h are independently a hydrogen or an optionally mono- or polysubstituted by identical or different X-substituted C 1 -C 8 alkyl, C 2 -C 8 alkenyl or C 2 -C 8 alkynyl, wherein
X is a cyano, halogen, hydroxy, nitro, -C (O) R b , CO 2 R b , -OR b , -C (O) -NR c R d , -NR c R d with the meanings already mentioned above for R b , R c and R d is and
R 4 may be unsubstituted or optionally substituted with 1-3 radicals 3-8-membered aromatic or heteroaromatic mono- or bicyclic or one of the following groups: A: 6-ring / 6-ring systems:
Figure 00060001
Link at position 5, 6, 7 or 8 B: 6-ring / 5-ring systems:
Figure 00070001
Linkage at position 4, 5, 6 or 7 R 5 can be hydrogen or C 1 -C 4 alkyl, or C 1 -C 4 perfluoroalkyl
R 6a and R 6b independently of one another form a hydrogen atom, a C 1 -C 4 -alkyl, a C 2 -C 4 -alkenyl or, together with the ring carbon atom, form a 3-6-membered ring,
A is a monocyclic or bicyclic carbocyclic or heterocyclic aromatic ring which may be optionally mono- or polysubstituted with C 1 -C 8 -alkyl, C 2 -C 8 -alkenyl, C 2 -C 8 -alkynyl, C 1 -C 6 Perfluoroalkyl, C 1 -C 8 perfluoroalkoxy, C 1 -C 8 alkoxyC 1 -C 5 alkyl, alkoxy C 1 -C 8 alkoxy, (CH 2 ) p -C 3 -C 10 cycloalkyl , (CH 2 ) p -heterocycloalkyl, (CH 2 ) p CN, (CH 2 ) p Hal, (CH 2 ) p NO 2 , (CH 2 ) p -C 6 -C 12 -aryl, (CH 2 ) p -Heteroaryl, - (CH 2 ) p PO 3 (R b ) 2 , - (CH 2 ) p NR c R d , - (CH 2 ) p NR e COR b , - (CH 2 ) p NR e CSR b , - (CH 2 ) p NR e S (O) R b , - (CH 2 ) p NR e S (O) 2 R b , - (CH 2 ) p NR e CONR c R d , - (CH 2 ) p NR e COOR b , - (CH 2 ) p NR e C (NH) NR c R d , - (CH 2 ) p NR e CSNR c R d , - (CH 2 ) p NR e S (O) NR c R d , - (CH 2 ) p NR e S (O) 2 NR c R d , - (CH 2 ) p COR b , - (CH 2 ) p CSR b , - (CH 2 ) p S (O) R b , - (CH 2 ) p S (O) (NH) R b , - (CH 2 ) p S (O) 2 R b , - (CH 2 ) p S (O) 2 NR c R d , - (CH 2 ) p SO 2 OR b , - (CH 2 ) p CO 2 R b , - (CH 2 ) p CONR c R d , - (CH 2 ) p CSNR c R d , - (CH 2 ) p OR b , - (CH 2 ) p SR b , - (CH 2 ) p CR b (OH) -R d , - (CH 2 ) p -C = NOR b , -O- (CH 2 ) -O-, -O- (CH 2 ) n -CH 2 -, -O-CH = CH- or - (CH 2 ) n + 2 -, where n = 1 or 2 and the terminal oxygen atoms and / or carbon atoms are linked to directly adjacent ring carbon atoms, or
A is a radical -CO 2 R b , C (O) NR c R d , COR b ,
or
A is an alkenyl group -CR 5 = CR 6 R 7 , where
R 5 , R 6 and R 7 are the same or different and independently of one another represent hydrogen atoms, halogen atoms, aryl radicals or an unsubstituted or partially or completely fluorinated C 1 -C 5 -alkyl group or
A is an alkynyl group -C≡CR 5 , with the meaning given above for R 5 and
B is a carbonyl or a CH 2 group
and their pharmaceutically acceptable salts.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können durch das Vorhandensein von Asymmetriezentren als unterschiedliche Stereoisomere vorliegen. Sowohl die Racemate als auch die getrennt vorliegenden Stereoisomere gehören zum Gegenstand der vorliegenden Erfindung.The Compounds according to the invention of the general Formula (I) may be due to the presence of asymmetric centers exist as different stereoisomers. Both the racemates as well as the separately present stereoisomers belong to the subject of the present invention.

Weiterhin umfasst die vorliegende Erfindung die neuen Verbindungen als pharmazeutische Wirkstoffe, deren Herstellung, ihre therapeutische Anwendung und pharmazeutische Darreichungsformen, die die neuen Substanzen enthalten.Farther For example, the present invention encompasses the novel compounds as pharmaceutical Active ingredients, their production, their therapeutic use and pharmaceutical dosage forms containing the new substances.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) oder deren pharmazeutisch annehmbare Salze können für die Herstellung eines Arzneimittels, insbesondere zur Behandlung und Prophylaxe von gynäkologischen Erkrankungen wie Endometriose, Leinmyomen des Uterus, dysfunktionelle Blutungen und der Dysmenorrhoe verwendet werden. Weiterhin können die erfindungsgemäßen Verbindungen für die Behandlung und Prophylaxe von hormonabhängigen Tumoren wie beispielsweise für Mamma-, Prostata- und Endometriumskarzinom verwendet werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) oder deren pharmazeutisch annehmbare Salze sind geeignet zur Verwendung für die weibliche Fertilitätskontrolle oder für die weibliche Hormonersatztherapie.The compounds of the general formula (I) according to the invention or their pharmaceutically acceptable salts can be used for the preparation of a medicament, in particular for the treatment and prophylaxis of gynecological diseases such as endometriosis, canine lemmas, dysfunctional bleeding and dysmenorrhoea. Furthermore, the compounds according to the invention can be used for the treatment and prophylaxis of hormone-dependent tumors such as, for example, breast, prostate and endometrial carcinoma. The compounds of the general formula (I) or their pharmaceutically acceptable salts according to the invention are suitable for use in female fertility control or in female hormone replacement therapy.

Die erfindungsgemäßen nichtsteroidalen Verbindungen der allgemeinen Formel I wirken stark antagonistisch oder partialagonistisch am Progesteronrezeptor. Sie weisen eine starke Wirkungsdissoziation hinsichtlich ihrer Bindungsstärke am Progesteron- und am Glukokortikoidrezeptor auf. Während bekannte Progesteronrezeptor-Antagonisten wie Mifepristone (RU 486) neben der erwünschten hohen Bindungsaffinität zum Progesteronrezeptor gleichfalls eine hohe Affinität zum Glukokortikoidrezeptor zeigen, zeichnen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen durch eine sehr geringe Glukokortikoidrezeptorbindung bei gleichzeitig vorhandener hoher Progesteronrezeptoraffinität aus.The nonsteroidal compounds according to the invention of general formula I are strongly antagonistic or partial agonistic at the progesterone receptor. They show a strong dissociation of activity in terms of their binding strength to the progesterone and the Glucocorticoid receptor on. While known progesterone receptor antagonists like mifepristone (RU 486) in addition to the desired high binding affinity to the progesterone receptor also a high affinity show the glucocorticoid receptor, the invention are characterized Compounds due to a very low glucocorticoid receptor binding with simultaneously high progesterone receptor affinity out.

Die als Gruppen definierten Substituenten der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I können jeweils die nachfolgenden Bedeutungen haben:
Unter C1-C5-, C1-C6- bzw. C1-C8-Alkylgruppe werden gerade oder ungerade, verzweigte oder unverzweigte Alkylreste verstanden. Dabei handelt es sich beispielsweise um eine Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, iso-Propyl-, n-, iso-, tert.-Butyl-, eine n-Pentyl-, 2,2-Dimethylpropyl- 3-Methylbutyl-, Hexyl-, Heptyl oder Octylgruppe.The substituents of the compounds of the general formula I defined as groups may each have the following meanings:
C 1 -C 5 -, C 1 -C 6 - or C 1 -C 8 -alkyl group means straight or odd, branched or unbranched alkyl radicals. These are, for example, a methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, n-, iso-, tert-butyl-, n-pentyl-, 2,2-dimethylpropyl-3-methylbutyl -, hexyl, heptyl or octyl group.

Im Sinne von Ra sind dabei die Methyl-, Ethyl-, n-Propyl- oder n-Butylgruppe sowie eine n-Pentylgruppe bevorzugt.In the context of R a , the methyl, ethyl, n-propyl or n-butyl group and an n-pentyl group are preferred.

Im Sinne von R1 und R2 sind Methyl oder Ethyl bevorzugt.For the purposes of R 1 and R 2 , methyl or ethyl are preferred.

Erfindungsgemäß wird für R4a und R4b ein Wasserstoff bevorzugt.According to the invention, a hydrogen is preferred for R 4a and R 4b .

Unter Alkenyl werden verzweigte oder unverzweigte Alkenylreste verstanden. Im Sinne der Erfindung werden unter C2-C8-Alkenylgruppe beispielsweise folgende verstanden: Vinyl, Allyl, 3-Buten-1-yl- oder 2,3-Dimethyl-2-propenyl. Ist der Aromat A mit einem C2-C8-Alkenylrest substituiert, handelt es sich vorzugsweise um eine Vinylgruppe.Alkenyl is understood to mean branched or unbranched alkenyl radicals. For the purposes of the invention, the term C 2 -C 8 -alkenyl group is understood to mean, for example, the following: vinyl, allyl, 3-buten-1-yl or 2,3-dimethyl-2-propenyl. If the aromatic A is substituted by a C 2 -C 8 -alkenyl radical, it is preferably a vinyl group.

Unter Alkinyl werden verzweigte oder unverzweigte Alkinylreste verstanden. Für einen C2-C8-Alkinylrest soll beispielsweise eine Ethinyl-, Propinyl-, Butinyl-, Pentinyl-, Hexinyl- sowie Octinylgruppe, vorzugsweise jedoch eine Ethinyl- oder Propinylgruppe stehen.Alkynyl is understood as meaning branched or unbranched alkynyl radicals. A C 2 -C 8 -alkynyl radical should be, for example, an ethynyl, propynyl, butynyl, pentynyl, hexynyl and octynyl group, but preferably an ethynyl or propynyl group.

Unter 3-10-gliedrigen Cycloalkyl bzw. Heterocyckloalkyl werden sowohl monocyclische als auch bicyclische Reste verstanden.Under 3-10-membered cycloalkyl or heterocycloalkyl are both understood as monocyclic as well as bicyclic radicals.

Für monocyclische C3-C10-Cycloalkyl im Sinne von R3, K, L, Rb, Rc, Rd, R4, R6a sowie R6b seien beispielsweise Cyclopropan, Cyclobutan, Cyclopentan und Cyclohexan genannt. Cyclopropyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl sind bevorzugt.For monocyclic C 3 -C 10 -cycloalkyl in the sense of R 3 , K, L, R b , R c , R d , R 4 , R 6a and R 6b , mention may be made, for example, of cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane and cyclohexane. Cyclopropyl, cyclopentyl and cyclohexyl are preferred.

Unter Heterocycloalkyl im Sinne von Ra, K bzw. L sind 3-8-gliedrige monocyclische Heterocycloalkylreste zu verstehen. Beispiele für Heterocycloalkyl sind Morpholin, Tetrahydrofuran, Pyran, Piperazin, Piperidin, Pyrrolidin, Oxiran, Oxetan, Aziridin, Dioxolan und Dioxan, wobei alle beliebigen, chemisch sinnvollen Isomeren bezüglich der Positionen der Heteroatome verwendet werden können.Heterocycloalkyl in the sense of R a , K or L is to be understood as meaning 3-8-membered monocyclic heterocycloalkyl radicals. Examples of heterocycloalkyl are morpholine, tetrahydrofuran, pyran, piperazine, piperidine, pyrrolidine, oxirane, oxetane, aziridine, dioxolane and dioxane, it being possible to use any chemically meaningful isomers with respect to the positions of the heteroatoms.

Für C1-C6-Alkoxyl-C1-C6-alkoxygruppe kann beispielsweise Methoxymethoxy, Ethoxymethoxy oder 2-Methoxyethoxy stehen.For example, methoxymethoxy, ethoxymethoxy or 2-methoxyethoxy can be C 1 -C 6 -alkoxyl-C 1 -C 6 -alkoxy.

Bei einem Rest ORb handelt es sich im Sinne der Erfindung um eine Hydroxy-, Methoxy-, Ethoxy-, n-Propoxy-, iso-Propoxy-, n-, iso- , tert.-Butoxy- oder n-Pentoxy-, 2,2-Dimethylpropoxy- oder 3-Methylbutoxygruppe. Hydroxy, Methoxy und Ethoxy sind bevorzugt.A radical OR b in the context of the invention is a hydroxy, methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n, iso, tert-butoxy or n-pentoxy, 2,2-dimethylpropoxy or 3-methylbutoxy group. Hydroxy, methoxy and ethoxy are preferred.

Für eine teilweise oder vollständig fluorierte C1-C5-Alkylgruppe kommen die perfluorierten oben stehenden Alkylgruppen in Betracht. Von diesen sind vor allem die Trifluormethyl- oder die Pentafluorethylgruppe sowie als teilweise fluorierte Alkylgruppen beispielsweise die 5,5,4,4-Pentafluorpentyl- oder 5,5,5,4,4,3,3-Heptafluorpentylgruppe bevorzugt.For a partially or completely fluorinated C 1 -C 5 -alkyl group, the perfluorinated above-mentioned alkyl groups are suitable. Of these, especially the trifluoromethyl or the pentafluoroethyl group and, for example, the 5,5,4,4-pentafluoropentyl or 5,5,5,4,4,3,3-heptafluoropentyl group are preferred as the partially fluorinated alkyl groups.

Von den C1-C3- bzw. C1-C6-Perfluoralkylgruppen kommen ebenfalls vor allem Trifluormethyl- oder die Pentafluorethylgruppe in Betracht.Of the C 1 -C 3 or C 1 -C 6 perfluoroalkyl groups, trifluoromethyl or pentafluoroethyl groups are also particularly suitable.

Von den C1-C3- bzw. C1-C6-Perfluoralkoxygruppen sind der Trifluormethoxy- oder Pentafluorethoxyrest bevorzugt.Of the C 1 -C 3 - or C 1 -C 6 perfluoroalkoxy groups, the trifluoromethoxy or pentafluoroethoxy radical are preferred.

Für ein Halogenatom kann ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom stehen. Bevorzugt ist hier Fluor, Chlor oder Brom.For a halogen atom may be a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom. Preference is given here to fluorine, chlorine or bromine.

Wenn R1 und R2 gemeinsam mit dem C-Atom der Kette einen 3-7 gliedrigen Ring bilden, so ist dies beispielsweise ein Cyclopropyl-, -butyl-, -pentyl- oder -hexylring. Der Cyclopropyl-, sowie der Cyclopentylring sind bevorzugt.When R 1 and R 2 together with the C atom of the chain form a 3-7 membered ring, this is, for example, a cyclopropyl, butyl, pentyl or hexyl ring. The cyclopropyl as well as the cyclopentyl ring are preferred.

Der mono- oder bicyclische carbocyclische aromatische Ring A, der mehrfach substituiert sein kann, ist ein carbocyclischer oder heterocyclischer Arylrest. Im ersten Fall handelt es sich beispielsweise um einen Phenyl- oder Naphthylrest, vorzugsweise um einen Phenylrest.Of the mono- or bicyclic carbocyclic aromatic ring A, multiply is a carbocyclic or heterocyclic Aryl. In the first case, for example, it is a phenyl- or naphthyl, preferably a phenyl radical.

Als heterocyclischer Rest kann beispielsweise ein monocyclischer heterocyclischer Rest, beispielsweise der Thienyl-, Furyl-, Pyranyl-, Pyrrolyl-, Imidazolyl-, Pyrazolyl-, Pyridyl-, Pyrazinyl-, Pyrimidinyl-, Pyridazinyl-, Thiazolyl-, Oxazolyl-, Furazanyl-, Pyrrolinyl-, Imidazolinyl-, Pyrazolinyl-, Thiazolinyl-, Triazolyl-, Tetrazolylrest, und zwar alle möglichen Isomeren bezüglich der Positionen der Heteroatome verwendet werden.When heterocyclic radical may for example be a monocyclic heterocyclic Radical, for example the thienyl, furyl, pyranyl, pyrrolyl, Imidazolyl, pyrazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, Thiazolyl, oxazolyl, furazanyl, pyrrolinyl, imidazolinyl, pyrazolinyl, Thiazolinyl, triazolyl, tetrazolyl, all possible Isomers with respect to the positions of the heteroatoms used become.

Im Sinne von R3 handelt es sich bei einem C6-C12-Arylrest um einen gegebenenfalls substituierten Phenyl-, 1- oder 2-Naphthylrest, wobei der Phenylrest bevorzugt ist. Beispiele für einen Heteroarylrest sind der 2-, 3- oder 4-Pyridinyl-, der 2- oder 3-Furyl, der 2- oder 3-Thienyl, der 2- oder 3-Pyrrolyl-, der 2-, 4- oder 5-Imidazolyl-, der Pyrazinyl-, der 2-, 4- oder 5-Pyrimidinyl- oder 3- oder 4-Pyridazinylrest.For the purposes of R 3 , a C 6 -C 12 -aryl radical is an optionally substituted phenyl, 1- or 2-naphthyl radical, the phenyl radical being preferred. Examples of a heteroaryl radical are 2-, 3- or 4-pyridinyl, 2- or 3-furyl, 2- or 3-thienyl, 2- or 3-pyrrolyl, 2-, 4- or 5 Imidazolyl, pyrazinyl, 2-, 4- or 5-pyrimidinyl or 3- or 4-pyridazinyl.

Die Zahl p für (CH2)p-Rest kann eine ganze Zahl von 0 bis 6, bevorzugt 0, 1 oder 2 sein. Unter „Rest" werden erfindungsgemäß sämtliche funktionellen Gruppen, die in Verbindung mit (CH2)p unter L und A aufgeführt werden, verstanden.The number p for (CH 2 ) p radical can be an integer from 0 to 6, preferably 0, 1 or 2. By "residue" is meant according to the invention all functional groups which are listed in connection with (CH 2 ) p under L and A.

Im Falle, dass die Verbindungen der allgemeinen Formel I (B = -CH2-) als Salze vorliegen, kann dies beispielsweise in der Form des Hydrochlorids, Sulfats, Nitrats, Tartrats, Citrats, Fumarats, Succinats oder Benzoats sein.In the case that the compounds of the general formula I (B = -CH 2 -) are present as salts, this may be, for example, in the form of the hydrochloride, sulfate, nitrate, tartrate, citrate, fumarate, succinate or benzoate.

Wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen als racemische Gemische vorliegen, können sie nach dem Fachmann geläufigen Methoden der Racemattrennung in die reinen, optisch aktiven Formen aufgetrennt werden. Beispielsweise lassen sich die racemischen Gemische durch Chromatographie an einem selbst optisch aktiven Trägermaterial (CHIRALPAK AD®) in die reinen Isomere trennen. Es ist auch möglich, die freie Hydroxygruppe in einer racemischen Verbindung der allgemeinen Formel I mit einer optisch aktiven Säure zu verestern und die erhaltenen diastereoisomeren Ester durch fraktionierte Kristallisation oder chromatographisch zu trennen und die getrennten Ester jeweils zu den optisch reinen Isomeren zu verseifen. Als optisch aktive Säure kann beispielsweise Mandelsäure, Camphersulfonsäure oder Weinsäure verwendet werden.If the compounds according to the invention are present as racemic mixtures, they can be separated into the pure optically active forms by methods of racemate resolution which are familiar to the person skilled in the art. For example, the racemic mixtures can be separated into the pure isomers by chromatography on an even optically active carrier material (CHIRALPAK AD ®). It is also possible to esterify the free hydroxy group in a racemic compound of the general formula I with an optically active acid and to separate the resulting diastereoisomeric esters by fractional crystallization or chromatography and to saponify the separated esters respectively to the optically pure isomers. As the optically active acid, for example, mandelic acid, camphorsulfonic acid or tartaric acid can be used.

Bevorzugt gemäß vorliegender Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen:
R1 und R2 jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Methyl- oder ein Ethylrest sind oder gemeinsam mit dem C-Atom der Kette einen Ring mit insgesamt 3-7 Gliedern bilden. Besonders bevorzugt sind Verbindungen, in denen R1 und R2 gleichzeitig ein Wasserstoffatom, ein Methyl- oder Cyclopropylrest, besonders bevorzugt ein Methyl- oder Cyclopropylrest sind.Preferred according to the present invention are compounds of the general formula (I) in which:
R 1 and R 2 are each independently a hydrogen atom, a methyl or an ethyl radical, or together with the C atom of the chain form a ring having a total of 3-7 members. Particular preference is given to compounds in which R 1 and R 2 are simultaneously a hydrogen atom, a methyl or cyclopropyl radical, particularly preferably a methyl or cyclopropyl radical.

Bevorzugt sind weiterhin Verbindungen, in denen R3 ein Alkinylrest der Formel C≡C-Ra ist, wobei Ra ein gegebenenfalls mit K substituierter C1-C4-Alkyl-, C3-C10-Cycloalkyl-, 3-8-gliedriger Heterocycloalkylrest oder gegebenenfalls ein mit L substituierter C6-C12-Aryl- oder 3-8-gliedriger Heteroarylrest ist, und
K ein Cyano, Halogen, Hydroxy, -O-Rb, SO2NRcRd, -C(O)-NRcRd, -NRcRd oder ein gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit M substituierter 3-8-gliedriger Heterocycloalkyl- oder ein gegebenenfalls mehrfach mit L substituierter Aryl- oder Heteroarylrest ist, und
L ein C1-C4-Alkyl-, C1-C4-Perfluoralkyl-, (CH2)p-C3-C10-Cycloalkyl-, (CH2)p-Heterocycloalkylrest, (CH2)pCN, (CH2)pHal, (CH2)pNO2, (CH2)p-C6-C12-Aryl, (CH2)p-Heteroaryl, -(CH2)pNRcRd, oder -(CH2)pNReS(O)2Rb, -(CH2)pS(O)2NRcRd, -(CH2)pCONRcRd, -(CH2)pORb, -(CH2)pOCORb, -(CH2)pCRb(OH)-Re, -(CH2)pCO2Rb, und
M ein C1-C4-Alkylrest oder eine Gruppe -CO2Rb, -O-Rb oder -NRcRd bedeutet, wobei Rb ein Wasserstoff oder eine C1-C6-Alkyl, C3-C10-Cycloalkyl, C6-C12-Aryl oder C1-C3-Perfluoralkyl und
Rc und Rd unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine C1-C6-Alkyl-, C3-C10-Cycloalkyl-, C6-C12-Aryl-, C(O)Rb- oder eine Hydroxygruppe bedeuten, wobei wenn Rc eine Hydroxygruppe ist, Rd nur ein Wasserstoff, ein C1-C6-Alkyl, C2-C8-Alkenyl, C2-C8-Alkinyl, C3-C10-Cycloalkyl oder C6-C12-Aryl sein kann und umgekehrt sowie Re ein Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, oder C6-C12-Aryl bedeutet und
p eine Zahl 0, 1, 2 oder 3 sein kann.Preferred are compounds in which R 3 is an alkynyl group of formula C≡CR a, wherein R a optionally substituted with K C 1 -C 4 alkyl, C 3 -C 10 cycloalkyl, are further 3-8 membered Heterocycloalkyl radical or optionally an L-substituted C 6 -C 12 -aryl or 3-8-membered heteroaryl radical, and
K is a cyano, halogen, hydroxy, -OR b , SO 2 NR c R d , -C (O) -NR c R d , -NR c R d or a 3 optionally substituted one or more times, identically or differently with M Is an 8-membered heterocycloalkyl or an aryl or heteroaryl radical which is optionally substituted several times by L, and
L is a C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 perfluoroalkyl, (CH 2 ) p -C 3 -C 10 -cycloalkyl, (CH 2 ) p -heterocycloalkyl radical, (CH 2 ) p CN, (CH 2 ) p Hal, (CH 2 ) p NO 2 , (CH 2 ) p -C 6 -C 12 -aryl, (CH 2 ) p -heteroaryl, - (CH 2 ) p NR c R d , or - (CH 2 ) p NR e S (O) 2 R b , - (CH 2 ) p S (O) 2 NR c R d , - (CH 2 ) p CONR c R d , - (CH 2 ) p OR b , - (CH 2 ) p OCOR b , - (CH 2 ) p CR b (OH) -R e , - (CH 2 ) p CO 2 R b , and
M is a C 1 -C 4 -alkyl radical or a group -CO 2 R b , -OR b or -NR c R d , where R b is a hydrogen or a C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 10 cycloalkyl, C 6 -C 12 aryl or C 1 -C 3 perfluoroalkyl and
R c and R d are independently of one another a hydrogen atom, a C 1 -C 6 -alkyl, C 3 -C 10 -cycloalkyl, C 6 -C 12 -aryl, C (O) R b - or a hydroxy group, where R c is a hydroxy group, R d is only one hydrogen, a C 1 -C 6 -alkyl, C 2 -C 8 -alkenyl, C 2 -C 8 -alkynyl, C 3 -C 10 -cycloalkyl or C 6 - C 12 aryl and vice versa and R e is a hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, or C 6 -C 12 aryl, and
p can be a number 0, 1, 2 or 3.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen, in denen
Ra ein gegebenenfalls mit K substituierter C1-C4-Alkylrest oder ein gegebenenfalls mit L substituierter Phenyl- oder Hetarylrest ist, wobei L bevorzugt ein Methyl-, Trifluormethyl-, Methoxy-, Acetoxy, Hydroxy-, Carboxyl- oder Carboxyalkylrest ist.Particularly preferred are compounds in which
R a is optionally substituted with K is C 1 -C 4 alkyl or an optionally substituted phenyl or hetaryl radical with L, where L is preferably a methyl, trifluoromethyl, methoxy, acetoxy, hydroxyl, carboxyl or carboxyalkyl.

Bevorzugt sind außerdem Verbindungen, in denen
R4 ein Phenylring, besonders bevorzugt ein mit 1-3 Resten substituierter Phenylring ist. Bevorzugte Substituenten am Phenylring sind Nitro, Trifluormethyl, Pentafluorethyl, Cyano, Chlor, Fluor, Methyl.Also preferred are compounds in which
R 4 is a phenyl ring, more preferably a 1-3-substituted phenyl ring. Preferred substituents on the phenyl ring are nitro, trifluoromethyl, pentafluoroethyl, cyano, chlorine, fluorine, methyl.

Ebenfalls bevorzugt sind Verbindungen, in denen R4 eine der folgenden Gruppen ist: A: 6-Ring/6-Ring-Systeme:

Figure 00130001
oder B: 6-Ring/5-Ring-Systeme:
Figure 00130002
mit den für R5 sowie R6a und R6b bereits genannten Bedeutungen.Also preferred are compounds in which R 4 is one of the following groups: A: 6-ring / 6-ring systems:
Figure 00130001
or B: 6-ring / 5-ring systems:
Figure 00130002
with the meanings already mentioned for R 5 and R 6a and R 6b .

A ist bevorzugt mit folgenden Resten substituiert: C1-C8-Alkyl, C1-C6-Perfluoralkyl, C1-C6-Perfluoralkoxy, C1-C6-Alkoxy-C1-C6-alkyl, C1-C6-Alkoxy-C1-C6-alkoxy, (CH2)p-C3-C10-Cycloalkyl, (CH2)p-Heterocycloalkyl, (CH2)pCN, (CH2)pHal, (CH2)pNO2, (CH2)p-C6-C12-Aryl, (CH2)p-Heteroaryl, -(CH2)pNRcRd, -(CH2)pNReCORb, -(CH2)pNReS(O)2Rb, -(CH2)pNReCONRcRd, -(CH2)pNReS(O)2NRcRd, -(CH2)pCORb, -(CH2)pCSRb, -(CH2)pS(O)(NH)Rb, -(CH2)pS(O)2Rb, -(CH2)pS(O)2NRcRd, -(CH2)pCO2Rb, -(CH2)pCONRcRd, -(CH2)pORb, -(CH2)pSRb, -(CH2)pCRb(OH)-Rd, -(CH2)p-C=NORb, -O-(CH2)n-O-, -O-(CH2)n-CH2-, -O-CH=CH- oder -(CH2)n+2-, wobei n = 1 oder 2 ist und die endständigen Sauerstoffatome und/oder Kohlenstoffatome mit direkt benachbarten Ringkohlenstoffatomen verknüpft sind.A is preferably substituted by the following radicals: C 1 -C 8 -alkyl, C 1 -C 6 -perfluoroalkyl, C 1 -C 6 -perfluoroalkoxy, C 1 -C 6 -alkoxy-C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 alkoxy-C 1 -C 6 alkoxy, (CH 2 ) p -C 3 -C 10 cycloalkyl, (CH 2 ) p -heterocycloalkyl, (CH 2 ) p CN, (CH 2 ) p Hal, (CH 2 ) p NO 2 , (CH 2 ) p -C 6 -C 12 aryl, (CH 2 ) p -Heteroaryl, - (CH 2 ) p NR c R d , - (CH 2 ) p NR e COR b , - (CH 2 ) p NR e S (O) 2 R b , - (CH 2 ) p NR e CONR c R d , - (CH 2 ) p NR e S (O) 2 NR c R d , - (CH 2 ) p COR b , - (CH 2 ) p CSR b , - (CH 2 ) p S (O) (NH) R b , - (CH 2 ) p S (O) 2 R b , - (CH 2 ) p S (O) 2 NR c R d , - (CH 2 ) p CO 2 R b , - (CH 2 ) p CONR c R d , - (CH 2 ) p OR b , - (CH 2 ) p SR b , - (CH 2 ) p CR b (OH) -R d , - (CH 2 ) p -C = NOR b , -O- (CH 2 ) n -O-, -O- (CH 2 ) n -CH 2 -, -O-CH = CH- or - (CH 2 ) n + 2 -, where n = 1 or 2 and the terminal oxygen atoms and / or carbon atoms are linked to directly adjacent ring carbon atoms.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen, worin A mit C1-C4-Alkyl, C1-C2-Perfluoralkyl, C1-C2-Perfluoralkoxy, (CH2)pCN, (CH2)pHal, -(CH2)pNRcRd, -(CH2)pS(O)(NH)Rb, -(CH2)pS(O)2Rb, -(CH2)pS(O)2NRcRd, -(CH2)pORb oder -(CH2)pSRb substituiert ist und p sowie Rb, Rc und Rd die bereits genannten Bedeutungen haben.Particularly preferred are compounds wherein A is C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 2 perfluoroalkyl, C 1 -C 2 perfluoroalkoxy, (CH 2 ) p CN, (CH 2 ) p Hal, - (CH 2 ) p NR c R d , - (CH 2 ) p S (O) (NH) R b , - (CH 2 ) p S (O) 2 R b , - (CH 2 ) p S (O) 2 NR c R d , - (CH 2 ) p OR b or - (CH 2 ) p SR b is substituted and p and R b , R c and R d have the meanings already mentioned.

Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen, worin A entweder ein unsubstituierter Phenylring oder ein ein- oder zweifach, gleich oder verschieden mit Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Trifluormethyl oder Methoxy substituierter Phenylring ist.All particularly preferred are compounds wherein A is either an unsubstituted Phenyl ring or a one or two times, the same or different substituted with fluorine, chlorine, bromine, methyl, trifluoromethyl or methoxy Phenyl ring is.

Weiterhin bevorzugt sind Verbindungen, worin B eine Carbonylgruppe oder eine Gruppe -CH2- ist.Further preferred are compounds wherein B is a carbonyl group or a group -CH 2 -.

Ebenso sind Verbindungen bevorzugt, worin p 0 oder 1 ist.As well compounds are preferred wherein p is 0 or 1.

Die nachstehend genannten Verbindungen sowie deren Verwendung sind erfindungsgemäß bevorzugt:

Figure 00150001
Figure 00160001
Figure 00170001
Figure 00180001
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The compounds mentioned below and their use are preferred according to the invention:
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Biologische Charakterisierung der erfindungsgemäßen VerbindungenBiological characterization of the invention links

Die Identifizierung von Progesteronrezeptor-Modulatoren kann mit Hilfe einfacher Methoden, dem Fachmann bekannten Testprogrammen vorgenommen werden. Dazu kann beispielsweise eine zu testende Verbindung zusammen mit einem Gestagen in einem Testsystem für Progesteronrezeptorliganden inkubiert werden und geprüft werden, ob in diesem Testsystem die durch Progesteron vermittelte Wirkung in Anwesenheit des Modulatoren verändert wird.The Identification of progesterone receptor modulators can help simple methods, the expert known test programs become. For example, a compound to be tested may be together with a progestin in a test system for progesterone receptor ligands be incubated and tested, whether in this test system the action mediated by progesterone in the presence of the modulator is changed.

Die erfindungsgemäßen Substanzen der allgemeinen Formel I wurden in folgenden Modellen getestet:The Substances of the general formula according to the invention I have been tested in the following models:

ProgesteronrezeptorbindungstestProgesterone Receptor Binding Assay

Messung der Rezeptor-Bindungsaffinität:Measurement of receptor binding affinity:

Die Rezeptorbindungsaffinität wurde bestimmt durch kompetitive Bindung eines spezifisch bindenden 3H-markierten Hormons (Tracer) und der zu testenden Verbindung an Rezeptoren im Cytosol aus tierischen Target-Organen. Dabei wurden Rezeptorsättigung und Reaktionsgleichgewicht angestrebt.Receptor binding affinity was determined by competitive binding of a specific binding 3 H-labeled hormone (tracer) and the compound to be tested to receptors in the cytosol from animal target organs. The aim was receptor saturation and reaction equilibrium.

Der Tracer und steigende Konzentrationen der zu testenden Verbindung (Competitor) wurden bei 0–4°C über 18 h co-inkubiert mit der rezeptorhaltigen Cytosolfraktion. Nach Abtrennung des ungebundenen Tracers mit Kohle-Dextran-Suspension wurde für jede Konzentration der Rezeptor-gebundene Tracer-Anteil gemessen und aus der Konzentrationsreihe die IC50 bestimmt. Als Quotient der IC50-Werte von Referenzsubstanz und zu testender Verbindung (× 100%) wurde die relative molare Bindungsaffinität (RBA) errechnet (RBA der Referenzsubstanz = 100%).The tracer and increasing concentrations of the compound to be tested (Competitor) were co-incubated at 0-4 ° C for 18 h with the receptor-containing cytosol fraction. After separation of the unbound tracer with carbon-dextran suspension, the receptor-bound fraction of tracer was measured for each concentration and the IC 50 was determined from the concentration series. The relative molar binding affinity (RBA) was calculated as the quotient of the IC 50 values of the reference substance and compound to be tested (× 100%) (RBA of the reference substance = 100%).

Für die Rezeptortypen wurden folgende Inkubationsbedingungen gewählt:For the receptor types were chosen according to the following incubation conditions:

Progesteronrezeptor:Progesterone receptor:

Uterus-Cytosol des Estradiol-geprimten Kaninchens, homogenisiert in TED-Puffer (20 mMTris/HCl, pH 7,4; 1 mM Ethylendiamintetraacetat, 2 mM Dithiothreitol) mit 250 mM Saccharose; aufbewahrt bei –30°C. Tracer: 3H-ORG 2058, 5 nM; Referenzsubstanz: Progesteron.Uterine cytosol of the estradiol-primed rabbit homogenized in TED buffer (20 mM Tris / HCl, pH 7.4, 1 mM ethylenediaminetetraacetate, 2 mM dithiothreitol) with 250 mM sucrose; stored at -30 ° C. Tracer: 3 H-ORG 2058, 5 nM; Reference substance: progesterone.

Glukokortikoidrezeptor:glucocorticoid receptor:

Thymus-Cytosol der adrenalectomierten Ratte, Thymi aufbewahrt bei –30°C; Puffer: TED. Tracer: 3H-Dexamethason, 20 nM; Referenzsubstanz: Dexamethason.Thymus cytosol of adrenalectomized rat, Thymi stored at -30 ° C; Buffer: TED. Tracer: 3 H-Dexamethasone, 20 nM; Reference substance: dexamethasone.

Die Kompetitionsfaktoren (KF-Werte) der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) am Progesteronrezeptor liegen zwischen 0.2 und 35 bezogen auf Progesteron. Am Glukokortikoidrezeptor liegen die KF-Werte im Bereich von 3 bis 35 bezogen auf Dexamethason.The Competition factors (KF values) of the invention Compounds of the general formula (I) are located on the progesterone receptor between 0.2 and 35 based on progesterone. Lie at the glucocorticoid receptor the KF values range from 3 to 35 based on dexamethasone.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben demnach eine hohe Affinität zum Progesteronrezeptor, aber nur eine geringe Affinität zum Glukokortikoidrezeptor.The Accordingly, compounds of the invention have a high affinity for the progesterone receptor, but only a small one Affinity to the glucocorticoid receptor.

Antagonismus am Progesteronrezeptor PRAntagonism at progesterone receptor PR

Der Transaktivierungsassay wird wie in WO 02/054064 beschrieben durchgeführt. Die IC50-Werte liegen im Bereich von 0.1 bis 150 nM.The transactivation assay becomes as in WO 02/054064 described carried out. The IC 50 values are in the range of 0.1 to 150 nM.

Agonismus am Progesteronrezeptor PRAgonism at progesterone receptor PR

Der Transaktivierungsassay wird wie in Fuhrmann et al. beschrieben durchgeführt ( Fuhrmann U., Hess-Stump H., Cleve A., Neef G., Schwede W., Hoffmann J., Fritzemeier K.-H., Chwalisz K., Journal of Medicinal Chemistry, 43, 26, 2000, 5010-5016 ). Die EC50-Werte liegen im Bereich von 0.01 bis 150 nM.The transactivation assay is carried out as described in Fuhrmann et al. described described ( Fuhrmann U., Hess-Stump H., Cleve A., Neef G., Schwede W., Hoffmann J., Fritzemeier K.-H., Chwalisz K., Journal of Medicinal Chemistry, 43, 26, 2000, 5010- 5016 ). The EC 50 values are in the range from 0.01 to 150 nM.

Dosierungdosage

Zur erfindungsgemäßen Verwendung können die Progesteronrezeptor-Modulatoren oral, enteral, parenteral oder transdermal verabreicht werden.to use according to the invention can Progesterone receptor modulators oral, enteral, parenteral or transdermal be administered.

Im Allgemeinen sind zufriedenstellende Resultate bei der Behandlung der weiter oben genannten Indikationen zu erwarten, wenn die täglichen Dosen einen Bereich von 1 μg bis 1000 mg der erfindungsgemäßen Verbindung für gynäkologische Indikationen wie Behandlung von Endometriose, Leinmyome des Uterus und dysfunktionelle Blutungen sowie für die Verwendung in der Fertilitätskontrolle und für die Hormonersatztherapie umfassen. Für onkologische Indikationen sind tägliche Dosierungen im Bereich von 1 μg bis 2000 mg der erfindungsgemäßen Verbindung zu verabreichen.in the In general, satisfactory treatment results of the indications mentioned above, if the daily Doses range from 1 μg to 1000 mg of the compound of the invention for gynecological indications such as treatment Endometriosis, lutomas of the uterus and dysfunctional bleeding as well as for use in fertility control and for hormone replacement therapy. For oncological indications are daily dosages in the Range from 1 μg to 2000 mg of the invention Administer the compound.

Geeignete Dosierungen der erfindungsgemäßen Verbindungen am Menschen für die Behandlung der Endometriose, von Leinmyomen des Uterus und dysfunktionellen Blutungen sowie für die Verwendung in der Fertilitätskontrolle sowie für die Hormonersatztherapie betragen 50 μg bis 500 mg pro Tag, je nach Alter und Konstitution des Patienten, wobei die notwendige Tagesdosis durch Einmal- oder Mehrfachabgabe appliziert werden kann.suitable Dosages of the compounds of the invention in humans for the treatment of endometriosis, of flax myomas of the uterus and dysfunctional bleeding as well as for the Use in the fertility control as well as for Hormone replacement therapy is 50 μg to 500 mg per Day, depending on the age and constitution of the patient, taking the necessary Daily dose can be applied by single or multiple delivery.

Für die Behandlung von Mammakarzinomen umfasst der Dosierungsbereich für die erfindungsgemäßen Verbindungen täglich 10 mg bis 2000 mg.For the treatment of breast cancer includes the dosage range for the compounds of the invention daily 10 mg to 2000 mg.

Die Formulierung der pharmazeutischen Präparate auf Basis der neuen Verbindungen erfolgt in an sich bekannter Weise, indem man den Wirkstoff mit den in der Galenik gebräuchlichen Trägersubstanzen, Füllstoffen, Zerfallsbeeinflussern, Bindemitteln, Feuchthaltemitteln, Gleitmitteln, Absorptionsmitteln, Verdünnungsmitteln, Geschmackskorrigentien, Färbemitteln usw. verarbeitet und in die gewünschte Applikationsform überführt. Dabei ist auf Remington's Pharmaceutical Science, 15th ed. Mack Publishing Company, East Pennsylvania (1980) hinzuweisen.The formulation of the pharmaceutical preparations based on the new compounds is carried out in a conventional manner, by processing the active ingredient with the commonly used in galenics carriers, fillers, Zerfallbeeinflussern, binders, humectants, lubricants, absorbents, diluents, flavoring agents, colorants, etc., and converted into the desired application form. Reference may be made to Remington's Pharmaceutical Science, 15 th ed. Mack Publishing Company, East Pennsylvania (1980).

Für die orale Applikation kommen insbesondere Tabletten, Filmtabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Pulver, Granulate, Pastillen, Suspensionen, Emulsionen oder Lösungen in Frage.For the oral administration in particular tablets, film-coated tablets, Dragees, capsules, pills, powders, granules, lozenges, suspensions, Emulsions or solutions in question.

Für die parenterale Applikation sind Injektion- und Infusionszubereitungen möglich.For the parenteral administration are injection and infusion preparations possible.

Für die intraartikuläre Injektion können entsprechend zubereitete Kristallsuspensionen verwendet werden.For the intra-articular injection can be done accordingly prepared crystal suspensions are used.

Für die intramuskuläre Injektion können wässrige und ölige Injektionslösungen oder Suspensionen und entsprechende Depotpräparationen Verwendung finden.For intramuscular injection, aqueous and oily injection solutions or suspensions and corresponding depot preparations are used.

Für die rektale Applikation können die neuen Verbindungen in Form von Suppositorien, Kapseln, Lösungen (z. B. in Form von Klysmen) und Salben sowohl zur systemischen als auch zur lokalen Therapie verwendet werden.For The rectal application may be the new compounds in Form of suppositories, capsules, solutions (eg in form of clysters) and ointments both to the systemic and to the local Therapy to be used.

Weiterhin seien als Zubereitung auch Mittel zur vaginalen Anwendung genannt.Farther may be mentioned as preparation and means for vaginal use.

Zur pulmonalen Applikation der neuen Verbindungen können diese in Form von Aerosolen und Inhalaten verwendet werden.to Pulmonary application of the new compounds can do this in the form of aerosols and inhalants.

Für die transdermale Applikation sind Pflaster bzw. für die topische Auftragung Formulierungen in Gelen, Salben, Fettsalben, Cremes, Pasten, Puder, Milch und Tinkturen möglich. Die Dosierung der Verbindungen der allgemeinen Formel I sollte in diesen Zubereitungen 0,01%–20% betragen, um eine ausreichende pharmakologische Wirkung zu erzielen.For the transdermal application are patches or for the topical application formulations in gels, ointments, greasy ointments, Creams, pastes, powders, milk and tinctures possible. The Dosage of the compounds of general formula I should be in these Preparations 0.01% -20% amount to a sufficient pharmacological Effect.

Entsprechende Tabletten können beispielsweise durch Mischen des Wirkstoffs mit bekannten Hilfsstoffen, beispielsweise inerten Verdünnungsmitteln wie Dextrose, Zucker, Sorbit, Mannit, Polyvinylpyrrolidon, Sprengmitteln wie Maisstärke oder Alginsäure, Bindemitteln wie Stärke oder Gelatine, Gleitmitteln wie Magnesiumstearat oder Talk und/oder Mitteln zur Erzielung eines Depoteffektes wie Carboxylpolymethylen, Carboxylmethylcellulose, Celluloseacetatphthalat oder Polyvinylacetat erhalten werden. Die Tabletten können auch aus mehreren Schichten bestehen.Appropriate For example, tablets can be made by mixing the active ingredient with known excipients, for example inert diluents such as dextrose, sugar, sorbitol, mannitol, polyvinylpyrrolidone, disintegrants such as corn starch or alginic acid, binders such as Starch or gelatin, lubricants such as magnesium stearate or talc and / or agents to achieve a depot effect such as Carboxylpolymethylene, carboxymethylcellulose, cellulose acetate phthalate or polyvinyl acetate. The tablets can also consist of several layers.

Entsprechend können Dragees durch Überziehen von analog den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise in Drageeüberzügen verwendeten Mitteln, beispielsweise Polyvinylpyrrolidon oder Schellack, Gummiarabicum, Talk, Titanoxid oder Zucker, hergestellt werden. Dabei kann auch die Drageehülle aus mehreren Schichten bestehen, wobei die oben bei den Tabletten erwähnten Hilfsstoffe verwendet werden können.Corresponding can make dragees by coating analogously Tablets produced cores usually in coated coatings used, for example polyvinylpyrrolidone or shellac, gum arabic, Talc, titanium oxide or sugar. It can also the dragee cover consist of several layers, wherein used the above mentioned in the tablets excipients can be.

Lösungen oder Suspensionen der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I können zusätzlich geschmacksverbessernde Mittel wie Saccharin, Cyclamat oder Zucker sowie z. B. Aromastoffe wie Vanillin oder Orangenextrakt enthalten. Sie können außerdem Suspendierhilfsstoffe wie Natriumcarboxymethylcellulose oder Konservierungsstoffe wie p-Hydroxybenzoate enthalten.solutions or suspensions of the compounds of the invention of the general formula I can additionally taste-improving Agents such as saccharin, cyclamate or sugar and z. B. flavorings such as Vanillin or orange extract included. You can also Suspension adjuvants such as sodium carboxymethylcellulose or preservatives such as p-hydroxybenzoates.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I enthaltenden Kapseln können beispielsweise hergestellt werden, indem man die Verbindung(en) der allgemeinen Formel I mit einem inerten Träger wie Milchzucker oder Sorbit mischt und in Gelatinekapseln einkapselt.The Compounds of general formula I containing capsules can For example, be prepared by the compound (s) of the general formula I with an inert carrier such as lactose or Mix sorbitol and encapsulate in gelatine capsules.

Geeignete Suppositorien lassen sich beispielsweise durch Vermischen mit dafür vorgesehenen Trägermitteln wie Neutralfetten oder Polyethylenglykol bzw. deren Derivaten herstellen.suitable Suppositories can be, for example, by mixing with it provided carriers such as neutral fats or polyethylene glycol or their derivatives.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) oder deren pharmazeutisch annehmbare Salze können aufgrund ihrer antagonistischen oder partialagonistischen Wirksamkeit für die Herstellung eines Arzneimittels, insbesondere zur Behandlung und Prophylaxe von gynäkologischen Erkrankungen wie Endometriose, Leiomyomen des Uterus, dysfunktionelle Blutungen und der Dysmenorrhoe verwendet werden. Weiterhin können sie gegen hormonelle Unregelmäßigkeiten, zur Menstruationsauslösung und allein oder in Kombination mit Prostaglandinen und/oder Oxytocin zur Geburtseinleitung eingesetzt werden.The Compounds according to the invention of the general Formula (I) or their pharmaceutically acceptable salts because of their antagonistic or partial agonist efficacy for the manufacture of a medicament, in particular for Treatment and prophylaxis of gynecological diseases such as endometriosis, leiomyomas of the uterus, dysfunctional bleeding and the dysmenorrhea can be used. Furthermore you can against hormonal irregularities, menstruation release and alone or in combination with prostaglandins and / or oxytocin to be used for the induction of labor.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) oder deren pharmazeutisch annehmbare Salze sind weiterhin geeignet zur Herstellung von Präparaten für die Empfängnisverhütung für die Frau (siehe auch WO 93/23020 , WO 93/21927 ). Die erfindungsgemäßen Verbindungen oder deren pharmazeutisch annehmbare Salze können außerdem allein oder in Kombination mit Estrogenen, Estrogenderivaten, estrogen wirksamen Substanzen oder mit einem Selektiven Estrogen-Rezeptor-Modulatoren (SERM) für die weibliche Hormonersatztherapie eingesetzt werden.The compounds of the general formula (I) according to the invention or their pharmaceutically acceptable salts are furthermore suitable for the preparation of preparations for contraception for women (see also US Pat WO 93/23020 . WO 93/21927 ). The compounds according to the invention or their pharmaceutically acceptable salts can also be used alone or in combination with estrogens, estrogen derivatives, estrogen-active substances or with a Selective Estrogen Receptor Modulators (SERM) for female hormone replacement therapy.

Weiterhin üben die genannten Verbindungen in hormonabhängigen Tumoren eine antiproliferative Wirkung aus. Sie sind daher für die Therapie von hormonabhängigen Karzinomen geeignet, wie beispielsweise für Mamma-, Prostata- und Endometriumskarzinome.Continue practicing the compounds mentioned in hormone-dependent tumors an antiproliferative effect. They are therefore for the therapy of hormone-dependent carcinomas suitable, such as for mammary, prostate and endometrial carcinomas.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen oder deren pharmazeutisch annehmbare Salze können für die Behandlung hormonabhängiger Karzinome sowohl in der first-line Therapie als auch in der second-line Therapie, insbesondere nach Tamoxifen-failure, zum Einsatz kommen.The compounds of the invention or their pharmaceutically acceptable salts can be used for the treatment of hormone-dependent carcinomas both in the first-line therapy and in the second-line therapy pie, especially after tamoxifen failure, are used.

Die erfindungsgemäßen, antagonistisch bzw. partialagonistisch wirksamen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) oder deren pharmazeutisch annehmbare Salze können auch in Kombination mit antiestrogen wirksamen Verbindungen (Estrogenrezeptor-Antagonisten oder Aromatasehemmer) oder Selektiven Estrogen-Rezeptor-Modulatoren (SERM) zur Herstellung pharmazeutischer Präparate zur Behandlung hormonabhängiger Tumore verwendet werden. Für die Behandlung der Endometriose oder von Leiomyomen des Uterus können die erfindungsgemäßen Verbindungen ebenfalls in Kombination mit SERM's oder einem Antiestrogen (Estrogenrezeptor-Antagonisten oder Aromatasehemmer) verwendet werden Zur Kombination mit den erfindungsgemäßen nichtsteroidalen Progesteronrezeptor-Modulatoren kommen dabei beispielsweise die folgenden Antiestrogene (Estrogenrezeptor-Antagonisten oder Aromatasehemmer) bzw. SERM's in Betracht:
Tamoxifen, 5-(4-{5-[(RS)-(4,4,5,5,5-Pentafluorpentyl)sulfinyl]pentyloxy}phenyl)-6-phenyl-8,9-dihydro-7H-benzocyclohepten-2-ol ( WO 00/03979 ), ICI 182 780 (7alpha-[9-(4,4,5,5-Pentafluorpentylsulfinyl)nonyl]estra-1,3,5(10)-trien-3,17-beta-diol), 11beta-Fluor-7alpha-[5-(methyl{3-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfanyl]propyl}amino)pentyl]estra-1,3,5(10)-trien-3,17beta-diol ( WO 98/07740 ), 11beta-Fluor-7alpha-{5-[methyl(7,7,8,8,9,9,10,10,10-nonafluordecyl)amino]pentyl}estra-1,3,5(10)-trien-3,17beta-diol ( WO 99/33855 ), 11beta-Fluor-17alpha-methyl-7alpha-{5-[methyl(8,8,9,9,9-pentafluornonyl)amino]pentyl}estra-1,3,5(10)-trien-3,17beta-diol ( WO 03/045972 ), Clomifen, Raloxifen sowie weitere antiestrogen wirksame Verbindungen, und Aromataseinhibitoren wie beispielsweise Fadrozol, Formestan, Letrozol, Anastrozol oder Atamestan.The antagonistically or partially agonistically active compounds of the general formula (I) or their pharmaceutically acceptable salts according to the invention can also be used in combination with antiestrogenic compounds (estrogen receptor antagonists or aromatase inhibitors) or selective estrogen receptor modulators (SERM) for the preparation of pharmaceutical preparations Treatment of hormone-dependent tumors can be used. For the treatment of endometriosis or leiomyomas of the uterus, the compounds according to the invention can also be used in combination with SERMs or an antiestrogen (estrogen receptor antagonists or aromatase inhibitors). For example, the following antiestrogens (estrogen receptor antagonists) come into combination with the nonsteroidal progesterone receptor modulators according to the invention or aromatase inhibitors) or SERMs into consideration:
Tamoxifen, 5- (4- {5 - [(RS) - (4,4,5,5,5-pentafluoropentyl) sulfinyl] pentyloxy} phenyl) -6-phenyl-8,9-dihydro-7H-benzocycloheptene-2 -ol ( WO 00/03979 ), ICI 182 780 (7alpha- [9- (4,4,5,5-pentafluoropentylsulfinyl) nonyl] estra-1,3,5 (10) -triene-3,17-beta-diol), 11beta-fluoro 7alpha- [5- (methyl {3 - [(4,4,5,5,5-pentafluoropentyl) sulfanyl] propyl} amino) pentyl] estra-1,3,5 (10) -triene-3,17beta-diol ( WO 98/07740 ), 11beta-fluoro-7alpha- {5- [methyl (7,7,8,8,9,9,10,10,10-nonafluorodecyl) amino] pentyl} estra-1,3,5 (10) -triene -3,17beta-diol ( WO 99/33855 ), 11beta-fluoro-17alpha-methyl-7alpha- {5- [methyl (8,8,9,9,9-pentafluorononyl) amino] pentyl} estra-1,3,5 (10) -triene-3,17beta -diol ( WO 03/045972 ), Clomiphene, raloxifene and other antiestrogenic compounds, and aromatase inhibitors such as fadrozole, formestane, letrozole, anastrozole or atamestane.

Für eine Kombination der erfindungsgemäßen Progesteronrezeptormodulatoren mit geeigneten Estrogenen, Estrogenderivaten oder estrogen wirksamen Substanzen kommen folgende in Betracht: 17β-Estradiol, 17β-Ethinylestradiol, Estriol, 17β-Estradiol-3-alkyl-sulfonate, 17β-Ethinylestradiol-3-alkyl-sulfonate, Estradiol-3- oder 17-ester wie Estradiol-3-benzoat oder Estradiol-17-valerat, 17β-Ethinylestradiol-3-ether wie 17β-Ethinylestradiol-3-methylether (Mestranol) oder konjugierte equine Estrogene (CEE = Conjugated Equine Estrogens).For a combination of the progesterone receptor modulators of the invention with suitable estrogens, estrogen derivatives or estrogen-active Substances are the following: 17β-estradiol, 17β-ethinyl estradiol, estriol, 17β-estradiol-3-alkyl sulfonates, 17β-Ethinyl estradiol-3-alkyl sulfonates, estradiol-3 or 17-esters such as estradiol-3-benzoate or estradiol-17-valerate, 17β-ethinylestradiol-3-ether such as 17β-ethinyl estradiol-3-methyl ether (mestranol) or Conjugated Equine Estrogens (CEE = Conjugated Equine Estrogens).

Im Fall der Estrogen-3-alkyl-sulfonate wie 17β-Estradiol-3-alkyl-sulfonat und 17β-Ethinylestradiol-3-alkyl-sulfonat kommen für das Alkylsulfonat vor allem gesättigte, verzweigte oder unverzweigte C1-C5-Alkylgruppen in Betracht, wobei für C1-C5-Alkyl die in den Definitionen auf Seite 9 genannten Bedeutungen gelten. Beispielhaft, ohne Beschränkung auf diese, seien hier das 17β-Estradiol-3-isopropyl-sulfonat sowie das 17β-Ethinylestradiol-3-propyl-sulfonat (Turisteron) genannt.In the case of the estrogen-3-alkyl sulfonates such as 17β-estradiol-3-alkyl sulfonate and 17β-ethinylestradiol-3-alkyl sulfonate, especially saturated, branched or unbranched C 1 -C 5 -alkyl groups are suitable for the alkyl sulfonate where for C 1 -C 5 -alkyl the meanings given in the definitions on page 9 apply. By way of example, without being limited to these, 17β-estradiol-3-isopropyl sulfonate and 17β-ethinylestradiol-3-propyl sulfonate (turisterone) may be mentioned here.

Schließlich betrifft die vorliegende Erfindung auch die Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, gegebenenfalls zusammen mit einem Antiestrogen, einem Estrogen bzw. Estrogenderivat oder einer estrogen wirksamen Substanz oder einem SERM, zur Herstellung eines Arzneimittels.After all The present invention also relates to the use of the compounds of general formula I, optionally together with an antiestrogen, an estrogen or estrogen derivative or an estrogen-active Substance or a SERM for the manufacture of a medicament.

Ferner betrifft die vorliegende Erfindung pharmazeutische Zusammensetzungen, die mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung, gegebenenfalls in Form eines pharmazeutisch/pharmakologisch verträglichen Salzes.Further the present invention relates to pharmaceutical compositions, the at least one compound according to the invention, optionally in the form of a pharmaceutically / pharmacologically acceptable salt.

Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen und Arzneimittel können zur oralen, rektalen, vaginalen, subkutanen, perkutanen, intravenösen oder intramuskulären Applikation vorgesehen sein. Sie enthalten neben üblichen Träger- und/oder Verdünnungsmitteln mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung.These pharmaceutical compositions and drugs for oral, rectal, vaginal, subcutaneous, percutaneous, intravenous or intramuscular administration. They contain besides usual Carrier and / or diluents at least a compound of the invention.

Die Arzneimittel der Erfindung werden mit den üblichen festen oder flüssigen Trägerstoffen oder Verdünnungsmitteln und den üblicherweise verwendeten pharmazeutisch-technischen Hilfsstoffen entsprechend der gewünschten Applikationsart mit einer geeigneten Dosierung in bekannter Weise hergestellt. Die bevorzugten Zubereitungen bestehen in einer Darreichungsform, die zur oralen Applikation geeignet ist. Solche Darreichungsformen sind beispielsweise Tabletten, Filmtabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Pulver, Lösungen oder Suspensionen, gegebenenfalls als Depotform.The Medicaments of the invention are fixed with the usual or liquid carriers or diluents and the commonly used pharmaceutical-technical Auxiliaries according to the desired type of application prepared with a suitable dosage in a known manner. The preferred formulations consist in a dosage form, the suitable for oral administration. Such dosage forms are for example, tablets, film-coated tablets, dragees, capsules, pills, Powders, solutions or suspensions, optionally as Depot form.

Die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die mindestens eine der erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten, werden bevorzugt oral appliziert.The Pharmaceutical compositions containing at least one of the inventive Compounds are preferably administered orally.

Es kommen auch parenterale Zubereitungen wie Injektionslösungen in Betracht. Weiterhin seien als Zubereitungen beispielsweise auch Suppositorien und Mittel zur vaginalen Anwendung genannt.It also come parenteral preparations such as injection solutions into consideration. Furthermore, as preparations, for example, also Called suppositories and vaginal use agents.

Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen:

Figure 00720001
Preparation of the compounds according to the invention:
Figure 00720001

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können wie in Schema 1 gezeigt synthetisiert werden. Carbonsäuren der allgemeinen Formel II wurden z. B. in bereits beschrieben. WO 199854159 , WO 200375915 und WO 9854159 beschrieben. Die Herstellung der Amide der allgemeinen Formel III erfolgt beispielsweise über die Bildung der Säurechloride und anschließende Umsetzung mit den entsprechenden Aminen. Alternativ hierzu können je nach einzuführendem Amin aber auch andere Methoden zur Amidbildung genutzt werden. Aus den Amiden der allgemeinen Formel III werden dann durch Addition von Grignard- oder Lithium-organischen Verbindungen die Verbindungen der allgemeinen Formel I hergestellt. Die Schritte 1 und 2 können aber auch in umgekehrter Reihenfolge durchgeführt werden.The compounds of general formula I can be synthesized as shown in Scheme 1. Carboxylic acids of the general formula II were z. B. already described. WO 199854159 . WO 200375915 and WO 9854159 described. The amides of the general formula III are prepared, for example, via the formation of the acid chlorides and subsequent reaction with the corresponding amines. Alternatively, depending on the amine to be introduced, other methods for amide formation can also be used. From the amides of general formula III, the compounds of general formula I are then prepared by addition of Grignard or lithium-organic compounds. However, steps 1 and 2 can also be carried out in the reverse order.

Die Substituenten A, R1, R2, R3 und R4 können ggf auch nach erfolgter Einführung weiter modifiziert werden. Hierfür kommen z. B. Oxidation, Reduktion, Alkylierungen, Acylierungen, nukleophile Additionen oder besonders auch Übergangsmetall-katalysierte Kupplungsreaktionen in Frage.The substituents A, R 1 , R 2 , R 3 and R 4 can optionally be further modified even after the introduction. For this come z. As oxidation, reduction, alkylations, acylations, nucleophilic additions or especially transition metal-catalyzed coupling reactions in question.

Funktionelle Gruppen in Verbindungen der allgemeinen Formeln II, III und IV werden ggf zwischenzeitlich mit Schutzgruppen versehen, die dann auf einer geeigneten Stufe wieder abgespalten werden.functional Groups in compounds of general formulas II, III and IV are if necessary, in the meantime with protective groups provided, which then on a be split off again appropriate level.

Die nachfolgenden Beispiele dienen der näheren Erläuterung des Erfindungsgegenstandes, ohne ihn auf diese beschränken zu wollen.The The following examples serve for further explanation of the subject invention, without limiting it to this to want.

Herstellung von 3-[1-(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-oxopropionsäure wird in WO 200375915 beschrieben.Preparation of 3- [1- (2-fluoro-5-trifluoromethylphenyl) -cyclopropyl] -2-oxo-propionic acid is described in U.S. Pat WO 200375915 described.

Beispiel 1:Example 1:

rac-{2-Hydroxy-3-[1-(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-phenylethinyl)]propionsäure}(3-chlor-4-cyanophenyl)amidrac- {2-Hydroxy-3- [1- (2-fluoro-5-trifluoromethylphenyl) -cyclopropyl] -2-phenylethynyl)] propionic acid} (3-chloro-4-cyanophenyl) amide

1a) {3-[1-(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-oxopropionsäure} (3-chlor-4-cyanophenyl)amid

Figure 00730001
1a) {3- [1- (2-Fluoro-5-trifluoromethyl-phenyl) -cyclopropyl] -2-oxo-propionic acid} (3-chloro-4-cyanophenyl) -amide
Figure 00730001

3-[1-(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-oxopropionsäure (500 mg) wurde in 10 ml N,N-Dimetylacetamid gelöst. Man addierte bei –10°C 155 μl Thionylchlorid und ließ eine Stunde bei –10°C nachrühren. Anschließend wurden 368 mg 4-Amino-2-chlorbenzonitril portionsweise addiert. Danach wurde 2 Stunden nachgerührt (–10°C nach 23°C). Anschließend wurde das Reaktionsgemisch auf Eiswasser gegossen. Man rührte 2 Stunden nach und saugte ab. Der erhaltene Feststoff wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit einem Gemisch aus Hexan/Ethylacetat gereinigt. Man erhielt 495 mg Produkt.
1H-NMR (ppm, CDCl3, 300 MHz): 1.00 (4H), 3.30 (2H), 7.08 (1H), 7.45-7.57 (2H), 7.60-7.75 (2H), 7.92 (1H), 8.80 (1H).3- [1- (2-Fluoro-5-trifluoromethyl-phenyl) -cyclopropyl] -2-oxo-propionic acid (500 mg) was dissolved in 10 ml of N, N-dimethylacetamide. 155 μl of thionyl chloride were added at -10 ° C. and the mixture was stirred at -10 ° C. for an hour. Subsequently, 368 mg of 4-amino-2-chlorobenzonitrile were added in portions. The mixture was then stirred for 2 hours (-10 ° C after 23 ° C). Subsequently, the reaction mixture was poured onto ice-water. The mixture was stirred for 2 hours and sucked off. The resulting solid was purified by column chromatography on silica gel with a mixture of hexane / ethyl acetate. 495 mg of product were obtained.
1 H-NMR (ppm, CDCl3, 300 MHz): 1.00 (4H), 3.30 (2H), 7:08 (1H), 7:45 to 7:57 (2H), 7.60-7.75 (2H), 7.92 (1H), 8.80 ( 1H).

1b) rac-{2-Hydroxy-3-[1-(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-phenylethinyl)]propionsäure}(3-chlor-4-cyanophenyl)amid

Figure 00730002
1b) rac- {2-hydroxy-3- [1- (2-fluoro-5-trifluoromethylphenyl) -cyclopropyl] -2-phenylethynyl)] propionic acid} (3-chloro-4-cyanophenyl) amide
Figure 00730002

Zu einer Lösung von 62 μl Phenylacetylen in Tetrahydrofuran (5 ml) wurde bei –78°C n-Butyllithium (314 μl, 1,6 M in Hexan) addiert. Man ließ 30 Minuten bei dieser Temperatur nachrühren und tropfte dann eine Lösung der unter 1a) beschriebenen Verbindung (100 mg) in 4 ml Tetrahydrofuran hinzu. Anschließend ließ man über ca. 3 h auf 23°C kommen und rührte dann 10 h nach. Danach wurde das Reaktionsgemisch auf eiskalte gesättigte Ammoniumchloridlösung gegossen. Es wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Rohprodukt wurde an Kieselgel chromatographiert. Man erhielt 93 mg Produkt.
1H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz): 0.88 (1H), 0.95-1.11 (3H), 2.41 (1H), 2.66 (1H), 2.99 (1H, 7.02 (1H), 7.22-7.38 (6H), 7.40 (1H), 7.60 (2H), 7.80 (1H), 8.70 (1H).To a solution of 62 μl of phenylacetylene in tetrahydrofuran (5 ml) was added n-butyllithium (314 μl, 1.6 M in hexane) at -78 ° C. The mixture was stirred for 30 minutes at this temperature and then added dropwise a solution of the compound described under 1a) (100 mg) in 4 ml of tetrahydrofuran. The mixture was then allowed to come to 23 ° C over about 3 h and then stirred for 10 h. Thereafter, the reaction mixture was poured onto ice-cold saturated ammonium chloride solution. It was extracted with ethyl acetate. The combined organic phases were washed with saturated sodium chloride solution and dried over sodium sulfate. The crude product was chromatographed on silica gel. 93 mg of product were obtained.
1 H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz): 0.88 (1H), 0.95-1.11 (3H), 2:41 (1H), 2.66 (1H), 2.99 (1H, 7:02 (1H), 7:22 to 7:38 (6H ), 7.40 (1H), 7.60 (2H), 7.80 (1H), 8.70 (1H).

Beispiel 1c und 1d:Example 1c and 1d:

(+)-{2-Hydroxy-3-[1-(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-phenylethinyl)]propionsäure}(3-chlor-4-cyanophenyl)amid 1c und (–)-{2-Hydroxy-3-(1-(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-phenylethinyl)]propionsäure}(3-chlor-4-cyanophenyl)amid 1d(+) - {2-Hydroxy-3- [1- (2-fluoro-5-trifluoromethylphenyl) -cyclopropyl] -2-phenylethynyl)] propionic acid} (3-chloro-4-cyanophenyl) amide 1c and (-) - {2-hydroxy-3- (1- (2-fluoro-5-trifluoromethylphenyl) -cyclopropyl] -2-phenylethynyl)] propionic acid} (3-chloro-4-cyanophenyl) amide 1d

Das unter Beispiel 1b erhaltene racemische Gemisch wurde durch präparative chirale HPLC (Säule Chiralpak AD 250 × 10 mm) in die Enantiomeren 1c und 1d getrennt.
1c: [α]D 20 = +7.1° (CHCl3, 8.9 mg/1 mL; λ = 589 nM)
1d: [α]D 20 = –8.7° (CHCl3, 9.2 mg/1 mL; λ = 589 nM)The racemic mixture obtained in Example 1b was separated by preparative chiral HPLC (column Chiralpak AD 250 × 10 mm) into the enantiomers 1c and 1d.
1c: [α] D 20 = + 7.1 ° (CHCl 3 , 8.9 mg / 1 mL, λ = 589 nM)
1d: [α] D 20 = -8.7 ° (CHCl 3 , 9.2 mg / 1 mL, λ = 589 nM)

Beispiel 2:Example 2:

rac-{2-Hydroxy-3-[1-(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-(4-methylphenyl)ethinyl)]propionsäure}(3-chlor-4-cyanophenyl)amidrac- {2-Hydroxy-3- [1- (2-fluoro-5-trifluoromethylphenyl) -cyclopropyl] -2- (4-methylphenyl) ethynyl)] propionic acid} (3-chloro-4-cyanophenyl) amide

Figure 00740001
Figure 00740001

Die unter Beispiel 2 beschriebene Verbindung wurde analog zum unter Beispiel 1b) beschriebenen Verfahren aus der unter 1a) beschriebenen Verbindung, 4-Methylphenylacetylen und n-Butyllithium hergestellt.
1H-NMR (ppm, CDCl3, 300 MHz): 0.86 (1H), 0.92-1.10 (3H), 2.33 (3H), 2.40 (1H), 2.67 (1H), 2.97 (1H), 7.00 (1H), 7.09 (2H), 7.20 (2H), 7.33 (1H), 7.40 (1H), 7.55-7.65 (2H), 7.79 (1H), 8.70 (1H).The compound described in Example 2 was prepared analogously to the process described under Example 1b) from the compound described under 1a), 4-methylphenylacetylene and n-butyllithium.
1 H-NMR (ppm, CDCl3, 300 MHz): 0.86 (1H), 0.92-1.10 (3H), 2:33 (3H), 2:40 (1H), 2.67 (1H), 2.97 (1H), 7.00 (1H) , 7.09 (2H), 7.20 (2H), 7.33 (1H), 7.40 (1H), 7.55-7.65 (2H), 7.79 (1H), 8.70 (1H).

Beispiel 3:Example 3:

rac-{2-Hydroxy-3-[1-(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-phenylethinyl)]propionsäure}(4-cyano-3-trifluormethylphenyl)amidrac- {2-Hydroxy-3- [1- (2-fluoro-5-trifluoromethylphenyl) -cyclopropyl] -2-phenylethynyl)] propionic acid} (4-cyano-3-trifluoromethylphenyl) amide

3a) {3-[1-(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-oxopropionsäure} (4-cyano-3-trifluormethylphenyl)amid

Figure 00750001
3a) {3- [1- (2-Fluoro-5-trifluoromethyl-phenyl) -cyclopropyl] -2-oxo-propionic acid} (4-cyano-3-trifluoromethyl-phenyl) -amide
Figure 00750001

Die unter Beispiel 3a) beschriebene Verbindung wurde analog zum unter Beispiel 1a) beschriebenen Verfahren aus 3-[1-(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-oxopropionsäure und 4-Amino-2-trifluormethyl-benzonitril hergestellt.
1H-NMR (ppm, CDCl3, 300 MHz): 1.02 (4H), 3.30 (2H), 7.08 (1H), 7.49 (1H), 7.70 (1H), 7.82 (1H), 7.93 (1H), 8.08 (1H), 8.94 (1H).The compound described under Example 3a) was prepared analogously to the method described under Example 1a) from 3- [1- (2-fluoro-5-trifluoromethylphenyl) -cyclopropyl] -2-oxopropionic acid and 4-amino-2-trifluoromethyl-benzonitrile.
1 H-NMR (ppm, CDCl3, 300 MHz): 1:02 (4H), 3.30 (2H), 7:08 (1H), 7:49 (1H), 7.70 (1H), 7.82 (1H), 7.93 (1H), 8:08 (1H), 8.94 (1H).

3b) rac-{2-Hydroxy-3-[1-(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-phenylethinyl)]propionsäure}(4-cyano-3-trifluormethylphenyl)amid

Figure 00750002
3b) rac- {2-Hydroxy-3- [1- (2-fluoro-5-trifluoromethylphenyl) -cyclopropyl] -2-phenylethynyl)] propionic acid} (4-cyano-3-trifluoromethylphenyl) amide
Figure 00750002

Die unter Beispiel 3b) beschriebene Verbindung wurde aus 3a) analog zu Beispiel 1b) hergestellt.
1H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz): 0.87 (1H), 0.95-1.1 (3H), 2.40 (1H), 2.72 (1H), 3.02 (1H), 7.00 (1H), 7.25-7.42 (6H), 7.59 (1H), 7.72-7.83 (2H), 7.91 (1H), 8.87 (1H).The compound described under Example 3b) was prepared from 3a) analogously to Example 1b).
1 H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz): 0.87 (1H), 0.95-1.1 (3H), 2:40 (1H), 2.72 (1H), 3:02 (1H) 7.00 (1H), 7:25 to 7:42 ( 6H), 7.59 (1H), 7.72-7.83 (2H), 7.91 (1H), 8.87 (1H).

Beispiel 3c und 3d:Example 3c and 3d:

(+)-{2-Hydroxy-3-[1-(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-phenylethinyl)]propionsäure}(4-cyano-3-trifluormethylphenyl)amid 3a und (–)-{2-Hydroxy-3-[1-(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-phenylethinyl)]propionsäure}(4-cyano-3-trifluormethylphenyl)amid 3b(+) - {2-Hydroxy-3- [1- (2-fluoro-5-trifluoromethylphenyl) -cyclopropyl] -2-phenylethynyl)] propionic acid} (4-cyano-3-trifluoromethylphenyl) amide 3a and (-) - {2-hydroxy-3- [1- (2-fluoro-5-trifluoromethylphenyl) cyclopropyl] -2-phenylethynyl)] propionic acid} (4-cyano-3-trifluoromethylphenyl) amide 3b

Das unter Beispiel 3b erhaltene racemische Gemisch wurde durch präparative chirale HPLC (Säule Chiralpak AD 250 × 10 mm) in die Enantiomeren 3c und 3d getrennt.
3c: [α]D 20 = +5.3° (CHCl3, 9.6 mg/1 ml; λ = 589 nM)
3d: [α]D 20 = –5.7° (CHCl3, 9.4 mg/1 ml; λ = 589 nM)The racemic mixture obtained in Example 3b was separated by preparative chiral HPLC (column Chiralpak AD 250 × 10 mm) into the enantiomers 3c and 3d.
3c: [α] D 20 = + 5.3 ° (CHCl 3 , 9.6 mg / 1 ml, λ = 589 nM)
3d: [α] D 20 = -5.7 ° (CHCl 3 , 9.4 mg / 1 ml, λ = 589 nM)

Beispiel 4:Example 4:

rac-{2-Hydroxy-3-[1-(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-(4- methylphenyl)ethinyl)]propionsäure}(4-cyano-3-trifluormethylphenyl)amidrac- {2-Hydroxy-3- [1- (2-fluoro-5-trifluoromethylphenyl) -cyclopropyl] -2- (4- methylphenyl) ethynyl)] propionic acid} (4-cyano-3-trifluoromethylphenyl) amide

Figure 00760001
Figure 00760001

Die unter Beispiel 4 beschriebene Verbindung wurde aus 3a) analog zu Beispiel 2 hergestellt.
1H-NMR (ppm, CDCl3, 300 MHz): 0.83 (1H), 0.92-1.13 (3H), 2.33 (3H), 2.39 (1H), 2.73 (1H); 3.00 (1H), 7.00 (1H), 7.09 (2H), 7.20 (2H), 7.30 (1H), 7.57 (1H), 7.72-7.85 (2H), 7.90 (1H), 8.85 (1H).The compound described under Example 4 was prepared from 3a) analogously to Example 2.
1 H-NMR (ppm, CDCl3, 300 MHz): 0.83 (1H), 0.92-1.13 (3H), 2:33 (3H), 2:39 (1H), 2.73 (1H); 3.00 (1H), 7.00 (1H), 7.09 (2H), 7.20 (2H), 7.30 (1H), 7.57 (1H), 7.72-7.85 (2H), 7.90 (1H), 8.85 (1H).

Beispiel 4a und 4b:Example 4a and 4b:

(+)-{2-Hydroxy-3-[1-(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-(4-methylphenylethinyl)]propionsäure}(4-cyano-3-trifluormethylphenyl)amid 4a und (–)-{2-Hydroxy-3-[1-(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-(4-methylphenylethinyl)]propionsäure}(4-cyano-3-trifluormethylphenyl)amid 4b(+) - {2-Hydroxy-3- [1- (2-fluoro-5-trifluoromethylphenyl) -cyclopropyl] -2- (4-methyl-phenylethynyl)] propionic acid} (4-cyano-3-trifluoromethylphenyl) amide 4a and (-) - {2-hydroxy-3- [1- (2-fluoro-5-trifluoromethylphenyl) -cyclopropyl] -2- (4-methylphenylethynyl)] propionic acid} (4-cyano-3-trifluoromethylphenyl) amide 4b

Das unter Beispiel 4 erhaltene racemische Gemisch wurde durch präparative chirale HPLC (Säule Chiralpak AD 250 × 10 mm) in die Enantiomeren 4a und 4b getrennt.
4a: [α]D 20 = +2.8° (CHCl3, 10.0 mg/1 mL; λ = 589 nM)
4b: [α]D 20 = –3.7° (CHCl3, 10.5 mg/1 mL; λ = 589 nM)The racemic mixture obtained in Example 4 was separated by preparative chiral HPLC (column Chiralpak AD 250 × 10 mm) into the enantiomers 4a and 4b.
4a: [α] D 20 = + 2.8 ° (CHCl 3 , 10.0 mg / 1 mL, λ = 589 nM)
4b: [α] D 20 = -3.7 ° (CHCl 3 , 10.5 mg / 1 mL, λ = 589 nM)

Beispiel 5:Example 5:

rac-6-[4,4-Dimethyl-2-hydroxy-2-phenylpentanoylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-onrac-6- [4,4-dimethyl-2-hydroxy-2-phenylpentanoylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one

5a) {3-[1-(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-oxopropionsäure}(4-nitro-3-trifluormethylphenyl)amid

Figure 00770001
5a) {3- [1- (2-Fluoro-5-trifluoromethylphenyl) -cyclopropyl] -2-oxo-propionic acid} (4-nitro-3-trifluoromethyl-phenyl) -amide
Figure 00770001

Die unter Beispiel 5a) beschriebene Verbindung wurde analog zum unter Beispiel 1a) beschriebenen Verfahren aus 3-[1-(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-oxopropionsäure und 4-Nitro-3-trifluormethylphenylamin hergestellt.
1H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz): 1.02 (4H), 3.31 (2H), 7.09 (1H), 7.04 (1H), 7.48 (1H), 7.70 (1H), 7.99 (2H), 8.05 1H), 8.97 (1H).The compound described in Example 5a) was prepared analogously to the process described under Example 1a) from 3- [1- (2-fluoro-5-trifluoromethylphenyl) -cyclopropyl] -2-oxopropionic acid and 4-nitro-3-trifluoromethylphenylamine.
1 H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz): 1:02 (4H), 3.31 (2H), 7:09 (1H), 7:04 (1H), 7:48 (1H), 7.70 (1H), 7.99 (2H), 8:05 1H), 8.97 (1H).

5b) rac-{2-Hydroxy-3-[1-(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-phenylethinyl)]propionsäure}(4-nitro-3-trifluormethylphenyl)amid

Figure 00770002
5b) rac- {2-hydroxy-3- [1- (2-fluoro-5-trifluoromethylphenyl) cyclopropyl] -2-phenylethynyl)] propionic acid} (4-nitro-3-trifluoromethylphenyl) amide
Figure 00770002

Die unter Beispiel 5b) beschriebene Verbindung wurde aus 5a) analog zu Beispiel 1b) hergestellt.
1H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz): 0.87 (1H), 0.95-1.12 (3H), 2.40 (1H), 2.73 (1H), 3.01 (1H), 7.00 (1H), 7.23-7.40 (6H), 7.60 (1H), 7.82-7.99 (3H), 8.90 (1H).The compound described under Example 5b) was prepared from 5a) analogously to Example 1b).
1 H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz): 0.87 (1H), 0.95-1.12 (3H), 2:40 (1H), 2.73 (1H), 3.01, (1 H) 7.00 (1H), 7:23 to 7:40 ( 6H), 7.60 (1H), 7.82-7.99 (3H), 8.90 (1H).

Beispiel 5c und 5d:Example 5c and 5d:

(+)-{2-Hydroxy-3-[1-(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-(4-methylphenylethinyl)]propionsäure}(4-nitro-3-trifluormethylphenyl)amid 5a und (–)-{2-Hydroxy-3-[1-(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-(4-methylphenylethinyl)]propionsäure}(4-nitro-3-trifluormethylphenyl)amid 5b(+) - {2-Hydroxy-3- [1- (2-fluoro-5-trifluoromethylphenyl) -cyclopropyl] -2- (4-methyl-phenylethynyl)] propionic acid} (4-nitro-3-trifluoromethylphenyl) amide 5a and (-) - {2-hydroxy-3- [1- (2-fluoro-5-trifluoromethylphenyl) -cyclopropyl] -2- (4-methylphenylethynyl)] propionic acid} (4-nitro-3-trifluoromethylphenyl) amide 5b

Das unter Beispiel 5b erhaltene racemische Gemisch wurde durch präparative chirale HPLC (Säule Chiralpak AD 250 × 10 mm) in die Enantiomeren 5c und 5d getrennt.
5c: [α]D 20 = +5.9° (CHCl3, 8.7 mg/1 mL; λ = 589 nM)
5d: [α]D 20 = –6.9° (CHCl3, 9.0 mg/1 mL; λ = 589 nM) The racemic mixture obtained in Example 5b was separated by preparative chiral HPLC (column Chiralpak AD 250 × 10 mm) into the enantiomers 5c and 5d.
5c: [α] D 20 = + 5.9 ° (CHCl 3 , 8.7 mg / 1 mL, λ = 589 nM)
5d: [α] D 20 = -6.9 ° (CHCl 3 , 9.0 mg / 1 mL, λ = 589 nM)

Beispiel 6:Example 6:

rac-{2-Hydroxy-3-[1-(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-(4-methylphenyl)ethinyl)]propionsäure}(4-nitro-3-trifluormethylphenyl)amidrac- {2-Hydroxy-3- [1- (2-fluoro-5-trifluoromethylphenyl) -cyclopropyl] -2- (4-methylphenyl) ethynyl)] propionic acid} (4-nitro-3-trifluoromethylphenyl) amide

Figure 00780001
Figure 00780001

Die unter Beispiel 6 beschriebene Verbindung wurde aus 5a) analog zu Beispiel 2 hergestellt.
1H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz): 0.85 (1H), 0.95-1.12 (3H), 2.32 (3H), 2.39 (1H), 2.72 (1 H), 2.97 (1H), 7.01 (1H), 7.10 (2H), 7.21 (2H), 7.32 (1H), 7.60 (1H), 7.84-8.00 (3H), 8.90 (1H).The compound described in Example 6 was prepared from 5a) analogously to Example 2.
1 H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz): 0.85 (1H), 0.95-1.12 (3H), 2:32 (3H), 2:39 (1H), 2.72 (1 H), 2.97 (1H), 7:01 (1 H ), 7.10 (2H), 7.21 (2H), 7.32 (1H), 7.60 (1H), 7.84-8.00 (3H), 8.90 (1H).

Beispiel 7:Example 7:

rac-{2-Hydroxy-3-[1-(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-(4-methylphenyl)-ethinyl)]propionsäure}(1-oxo-1H-1λ4-benzo[b]thiophen-5-yl)amidRac- {2-Hydroxy-3- [1- (2-fluoro-5-trifluoromethylphenyl) -cyclopropyl] -2- (4-methylphenyl) -ethynyl)] -propionic acid} (1-oxo-1H-1λ 4 -benzo [ b] thiophen-5-yl) amide

7a) 5-Nitro-benzo[b]thiophen 1-oxid

Figure 00780002
7a) 5-nitro-benzo [b] thiophene 1-oxide
Figure 00780002

Zu 4,2 ml Trifluoressigsäure wurden bei 23°C 2,15 ml Wasserstoffperoxidlösung (30%ig in Wasser) addiert. Man ließ 30 Minuten bei 23°C nachrühren und addierte dann langsam eine Lösung von 2 g 5-Nitro-benzo[b]thiophen in 15 ml Trifluoressigsäure. Man ließ eine Stunde bei 23°C nachrühren und goß danach das Reaktionsgemisch auf Eiswasser. Anschließend wurde 3 Stunden nachgerührt. Dann wurde der Niederschlag abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Das erhaltene Rohprodukt wurde an Kieselgel chromatographiert. Man erhielt 1,08 mg Produkt.
1H-NMR (ppm, CDCl3, 300 MHz): 7.32 (2H), 8.11 (1H), 8.36 (2H).2.15 ml of hydrogen peroxide solution (30% strength in water) were added to 4.2 ml of trifluoroacetic acid at 23 ° C. The mixture was stirred for 30 minutes at 23 ° C and then slowly added a solution of 2 g of 5-nitro-benzo [b] thiophene in 15 ml of trifluoroacetic acid. The mixture was stirred for one hour at 23 ° C and then poured the reaction mixture on ice water. The mixture was then stirred for 3 hours. Then the precipitate was filtered off with suction and washed with water. The resulting crude product was chromatographed on silica gel. 1.08 mg of product was obtained.
1 H-NMR (ppm, CDCl3, 300 MHz): 7:32 (2H), 8.11 (1H), 8:36 (2H).

7b) 1-Oxo-1H-1λ4-benzo[b]thiophen-5-ylamine

Figure 00790001
7b) 1-oxo-1H-1λ 4 -benzo [b] thiophen-5-ylamine
Figure 00790001

Zu 1,45 g der unter 7a erhaltenen Verbindung wurden in 50 ml Ethanol suspendiert. Man addierte 8,38 g Zinn(II)chlorid Dihydrat und ließ 10 Minuten bei 70°C nachrühren. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch auf eiskalte gesättigte Ammoniumchloridlösung gegossen. Man rührte 2 Stunden nach, verdünnte mit Ethylacetat und filtrierte über Celite die ausgefallenen Salze ab. Danach wurden die Phasen getrennt und die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt wurde an Kieselgel chromatographiert. Man erhielt 505 mg Produkt.
1H-NMR (ppm, DMSO-D6, 300 MHz): 5.06 (2H), 6.71 (1H), 6.97 (1H), 7.15 (1H), 7.50-7.63 (2H).To 1.45 g of the compound obtained under 7a were suspended in 50 ml of ethanol. 8.38 g of tin (II) chloride dihydrate were added and stirring was continued for 10 minutes at 70.degree. Subsequently, the reaction mixture was poured onto ice-cold saturated ammonium chloride solution. The mixture was stirred for 2 hours, diluted with ethyl acetate and filtered through Celite from the precipitated salts. Thereafter, the phases were separated and the aqueous phase was extracted with ethyl acetate. The combined organic phases were washed with saturated aqueous sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. The resulting crude product was chromatographed on silica gel. This gave 505 mg of product.
1 H-NMR (ppm, DMSO-D 6 , 300 MHz): 5.06 (2H), 6.71 (1H), 6.97 (1H), 7.15 (1H), 7.50-7.63 (2H).

7c) {3-[1-(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-oxopropionsäure}-(1-oxo-1H-1λ4-benzo[b]thiophen-5-yl)amid

Figure 00790002
7c) {3- [1- (2-Fluoro-5-trifluoromethylphenyl) -cyclopropyl] -2-oxopropionic acid} - (1-oxo-1H-1λ 4 -benzo [b] thiophen-5-yl) -amide
Figure 00790002

Die unter Beispiel 7c) beschriebene Verbindung wurde analog zum unter Beispiel 1 a) beschriebenen Verfahren aus 3-[1-(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-oxopropionsäure und der unter 7b) beschriebenen Verbindung hergestellt.
1H-NMR (ppm, CDCl3, 300 MHz): 1.01 (4H), 3.35 (2H), 7.09 (1H), 7.30 (1H), 7.40 (1H), 7.48 (2H), 7.73 (1H), 7.82 (1H), 8.24 (1H), 8.74 (1H).The compound described in Example 7c) was prepared analogously to the process described under Example 1 a) from 3- [1- (2-fluoro-5-trifluoromethylphenyl) -cyclopropyl] -2-oxopropionic acid and the compound described under 7b).
1 H-NMR (ppm, CDCl3, 300 MHz): 1:01 (4H), 3:35 (2H), 7:09 (1H), 7.30 (1H), 7:40 (1H), 7:48 (2H), 7.73 (1H), 7.82 (1H), 8.24 (1H), 8.74 (1H).

7d) rac-{2-Hydroxy-3-[1-(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-(4-methylphenyl)-ethinyl)]propionsäure}(1-oxo-1H-1λ4-benzo[b]thiophen-5-yl)amid

Figure 00790003
7d) rac- {2-hydroxy-3- [1- (2-fluoro-5-trifluoromethylphenyl) -cyclopropyl] -2- (4-methylphenyl) -ethynyl)] propionic acid} (1-oxo-1H-1λ 4 - benzo [b] thiophen-5-yl) amide
Figure 00790003

Die unter Beispiel 7d) beschriebene Verbindung wurde aus 7c) analog zu Beispiel 2 hergestellt.
1H-NMR (ppm, CDCl3, 300 MHz): 0.80-1.12 (4H), 2.33 (3H), 2.46 (1H), 2.59 (1H), 3.15 (1H), 6.96 (1H), 7.09 (2H), 7.21 (2H), 7.24-7.48 (3H), 7.48 (1H), 7.66 (1H), 7.80 (1H), 8.11 (1H), 8.50 (1H).The compound described under Example 7d) was prepared from 7c) analogously to Example 2.
1 H-NMR (ppm, CDCl3, 300 MHz): 0.80-1.12 (4H), 2:33 (3H), 2.46 (1H), 2:59 (1H), 3.15 (1H), 6.96 (1H), 7:09 (2H) , 7.21 (2H), 7.24-7.48 (3H), 7.48 (1H), 7.66 (1H), 7.80 (1H), 8.11 (1H), 8.50 (1H).

Beispiel 8:Example 8:

rac-{2-Hydroxy-3-(1-(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-(4-methylphenyl)-ethinyl)]propionsäure}(1,1-dioxo-2,3-dihydro-1H-1λ6-benzo[b]thiophen-5-yl)amidrac- {2-Hydroxy-3- (1- (2-fluoro-5-trifluoromethylphenyl) -cyclopropyl] -2- (4-methylphenyl) ethynyl)] propionic acid} (1,1-dioxo-2,3-dihydro -1H-1λ 6 -benzo [b] thiophen-5-yl) amide

8a) {3-[1-(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-oxopropionsäure}-(1,1-dioxo-2,3-dihydro-1H-1λ6-benzo[b]thiophen-5-yl)amid

Figure 00800001
8a) {3- [1- (2-fluoro-5-trifluoromethylphenyl) -cyclopropyl] -2-oxopropionic acid} - (1,1-dioxo-2,3-dihydro-1H-1λ 6 -benzo [b] thiophene) 5-yl) amide
Figure 00800001

Die unter Beispiel 8a) beschriebene Verbindung wurde analog zum unter Beispiel 1a) beschriebenen Verfahren aus 3-[1-(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-oxopropionsäure und 1,1-Dioxo-2,3-dihydro-1H-1λ6-benzo[b]thiophen-5-ylamin hergestellt.
1H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz): 1.02 (4H), 3.30 (2H), 3.37 (2H), 3.50 (2H), 7.09 (1H), 7.48 (2H), 7.71 (2H), 7.87 (1H), 8.83 (1H).The compound described under Example 8a) was analogous to the method described under Example 1a) of 3- [1- (2-fluoro-5-trifluoromethylphenyl) cyclopropyl] -2-oxopropionic acid and 1,1-dioxo-2,3-dihydro -1H-1λ 6 -benzo [b] thiophen-5-ylamine.
1 H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz): 1:02 (4H), 3.30 (2H), 3:37 (2H), 3:50 (2H), 7:09 (1H), 7:48 (2H), 7.71 (2H), 7.87 (1H), 8.83 (1H).

8b) rac-{2-Hydroxy-3-[1-(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-(4-methylphenyl)-ethinyl)]propionsäure}(1,1-dioxo-2,3-dihydro-1H-1λ6-benzo[b]thiophen-5-yl)amid

Figure 00800002
8b) rac- {2-hydroxy-3- [1- (2-fluoro-5-trifluoromethylphenyl) -cyclopropyl] -2- (4-methylphenyl) -ethynyl)] propionic acid} (1,1-dioxo-2,3 -dihydro-1H-1λ 6 -benzo [b] thiophen-5-yl) amide
Figure 00800002

Die unter Beispiel 8b) beschriebene Verbindung wurde aus 8a) analog zu Beispiel 2 hergestellt.
1H-NMR (ppm, CDCl3, 300 MHz): 0.87 (1H), 0.92-1.12 (3H), 2.32 (3H), 2.43 (1H), 2.60 (1H), 3.04 (1H), 3.34 (2H), 3.50 (2H), 6.98 (1H), 7.09 (2H), 7.20 (2H), 7.34 (2H), 7.60 (1H), 7.67 (1H), 7.80 (1H), 8.70 (1H).The compound described under Example 8b) was prepared from 8a) analogously to Example 2.
1 H-NMR (ppm, CDCl3, 300 MHz): 0.87 (1H), 0.92-1.12 (3H), 2:32 (3H), 2:43 (1H), 2.60 (1H), 3:04 (1H), 3:34 (2H) , 3.50 (2H), 6.98 (1H), 7.09 (2H), 7.20 (2H), 7.34 (2H), 7.60 (1H), 7.67 (1H), 7.80 (1H), 8.70 (1H).

Beispiel 9a und 9b:Example 9a and 9b:

(+)-{2-Hydroxy-3-[1-(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-(4-methylphenyl)-ethinyl)]propionsäure}(1,1-dioxo-2,3-dihydro-1H-1λ6-benzo[b]thiophen-5-yl)amid 9a und (–)-{2-Hydroxy-3-[1-(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-(4-methy)ethinyl)]propionsäure}(1,1-dioxo-2,3-dihydro-1H-1λ6-benzo(b]thiophen-5-yl)amid 9b(+) - {2-Hydroxy-3- [1- (2-fluoro-5-trifluoromethylphenyl) -cyclopropyl] -2- (4-methylphenyl) ethynyl)] propionic acid} (1,1-dioxo-2,3 -dihydro-1H-1λ 6 -benzo [b] thiophen-5-yl) amide 9a and (-) - {2-hydroxy-3- [1- (2-fluoro-5-trifluoromethylphenyl) -cyclopropyl] -2- (4-methyl) ethynyl)] propionic acid} (1,1-dioxo-2,3-dihydro-1H-1λ 6 -benzo (b) thiophen-5-yl) amide 9b

Figure 00810001
Figure 00810001

Das unter Beispiel 8 erhaltene racemische Gemisch wurde durch präparative chirale HPLC (Säule Chiralpak AD 250 × 10 mm) in die Enantiomeren 9a und 9b getrennt.
9a: [α]D 20: +20.6° (CHCl3, 10,0 mg/1 ml; λ = 589 nM)
9b: [α]D 20: –20.7° (CHCl3, 9,6 mg/1 ml; λ = 589 nM)The racemic mixture obtained in Example 8 was separated by preparative chiral HPLC (column Chiralpak AD 250 × 10 mm) into the enantiomers 9a and 9b.
9a: [α] D 20 : + 20.6 ° (CHCl 3 , 10.0 mg / 1 ml, λ = 589 nM)
9b: [α] D 20 : -20.7 ° (CHCl 3 , 9.6 mg / 1 ml, λ = 589 nM)

Beispiel 10:Example 10:

rac-{2-Hydroxy-3-[1-(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-(4-methylphenyl)-ethinyl)]propionsäure}(1,1-dioxo-1H-1λ6-benzo[b]thiophen-5-yl)amidRac- {2-Hydroxy-3- [1- (2-fluoro-5-trifluoromethylphenyl) -cyclopropyl] -2- (4-methylphenyl) -ethynyl)] -propionic acid} (1,1-dioxo-1H-1λ 6 - benzo [b] thiophen-5-yl) amide

10a) {3-[1-(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-oxopropionsäure}-(1,1-dioxo-1H-1λ6-benzo[b]thiophen-5-yl)amid

Figure 00810002
10a) {3- [1- (2-Fluoro-5-trifluoromethylphenyl) -cyclopropyl] -2-oxopropionic acid} - (1,1-dioxo-1H-1λ 6 -benzo [b] thiophen-5-yl) -amide
Figure 00810002

Die unter Beispiel 10a) beschriebene Verbindung wurde analog zum unter Beispiel 1a) beschriebenen Verfahren aus 3-[1-(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-oxopropionsäure und 1,1-Dioxo-1H-1λ6-benzo[b]thiophen-5-ylamin hergestellt.
1H-NMR (ppm, DMSO-D6, 300 MHz): 0.92 (4H), 3.24 (2H), 7.28-7.38 (2H), 7.48 (2H), 7.74 (2H), 7.86 (1H), 8.01 (1H), 10.78 (1H).The compound described under Example 10a) was prepared analogously to the process described under Example 1a) from 3- [1- (2-fluoro-5-trifluoromethylphenyl) -cyclopropyl] -2-oxopropionic acid and 1,1-dioxo-1H-1λ 6 - benzo [b] thiophen-5-ylamine.
1 H-NMR (ppm, DMSO-D 6 , 300 MHz): 0.92 (4H), 3.24 (2H), 7.28-7.38 (2H), 7.48 (2H), 7.74 (2H), 7.86 (1H), 8.01 ( 1H), 10.78 (1H).

10b) rac-{2-Hydroxy-3-[1-(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-(4-methylphenyl)-ethinyl)]propionsäure}(1,1-dioxo-1H-1λ6-benzo[b]thiophen-5-yl)amid

Figure 00820001
10b) rac- {2-Hydroxy-3- [1- (2-fluoro-5-trifluoromethylphenyl) -cyclopropyl] -2- (4-methylphenyl) -ethynyl)] -propionic acid} (1,1-dioxo-1H-1λ 6 -benzo [b] thiophen-5-yl) amide
Figure 00820001

Die unter Beispiel 10) beschriebene Verbindung wurde aus 10a) analog zu Beispiel 2 hergestellt.
1H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz): 0.86 (1H), 0.95-1.10 (3H), 2.32 (3H), 2.43 (1H), 2.62 (1H), 3.05 (1H), 6.72 (1H), 7.00 (1H), 7.07-7.25 (5H), 7.30 (1H), 7.48 (1H), 7.56-7.68 (2H), 7.80 (1H), 8.73 (1H).The compound described under Example 10) was prepared from 10a) analogously to Example 2.
1 H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz): 0.86 (1H), 0.95-1.10 (3H), 2:32 (3H), 2:43 (1H), 2.62 (1H), 3:05 (1H), 6.72 (1H) , 7.00 (1H), 7.07-7.25 (5H), 7.30 (1H), 7.48 (1H), 7.56-7.68 (2H), 7.80 (1H), 8.73 (1H).

Beispiel 11:Example 11:

rac-(2-Hydroxy-3-(1-(2-chlor-6-fluorphenyl)-dimethyl]-2-phenylethinyl)]-propionsäure}(4-cyano-3-trifluormethyl)amidrac- (2-hydroxy-3- (1- (2-chloro-6-fluorophenyl) -dimethyl] -2-phenylethynyl)] - propionic acid} (4-cyano-3-trifluoromethyl) amide

11a) {3-[1-(2-Chlor-6-fluorphenyl)-dimethyl]-2-oxopropionsäure}(4-cyano-3-trifluormethyl)amid

Figure 00820002
11a) {3- [1- (2-chloro-6-fluorophenyl) -dimethyl] -2-oxopropionic acid} (4-cyano-3-trifluoromethyl) amide
Figure 00820002

Die unter Beispiel 11a) beschriebene Verbindung wurde analog zum unter Beispiel 1a) beschriebenen Verfahren aus 3-[1-(2-Chlor-6-fluorphenyl)-dimethyl]-2-oxopropionsäure und 4-Amino-2-trifluormethyl-benzonitril hergestellt.
1H-NMR (ppm, CDCl3, 300 MHz): 1.69 (3H), 1.71 (3H), 3.82 (2H), 6.94 (1H), 7.09-7.16 (2H), 7.83 (1H), 7.93 (1H), 8.10 (1H), 8.99 (1H).The compound described under Example 11a) was prepared analogously to the process described under Example 1a) from 3- [1- (2-chloro-6-fluorophenyl) dimethyl] -2-oxopropionic acid and 4-amino-2-trifluoromethyl-benzonitrile.
1 H-NMR (ppm, CDCl3, 300 MHz): 1.69 (3H), 1.71 (3H), 3.82 (2H), 6.94 (1H), 7:09 to 7:16 (2H), 7.83 (1H), 7.93 (1H) , 8.10 (1H), 8.99 (1H).

11b) rac-{2-Hydroxy-3-[1-(2-chlor-6-fluorphenyl)-dimethyl]-2-phenylethinyl)]-propionsäure}(4-cyano-3-trifluormethyl)amid

Figure 00830001
11b) rac- {2-Hydroxy-3- [1- (2-chloro-6-fluorophenyl) -dimethyl] -2-phenylethynyl)] - propionic acid} (4-cyano-3-trifluoromethyl) amide
Figure 00830001

Die unter Beispiel 11b) beschriebene Verbindung wurde aus 11a) analog zu Beispiel 1b) hergestellt.
1H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz): 1.77 (3H), 1.86 (3H), 2.93-3.04 (3H), 6.86 (1H), 6.97 (1H), 7.06 (1H), 7.31-7.36 (5H), 7.79-7.88 (2H), 8.02 (1H), 8.89 (1H).The compound described under Example 11b) was prepared from 11a) analogously to Example 1b).
1 H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz): 1.77 (3H), 1.86 (3H), 2.93-3.04 (3H), 6.86 (1H), 6.97 (1H), 7:06 (1H), 7:31 to 7:36 ( 5H), 7.79-7.88 (2H), 8.02 (1H), 8.89 (1H).

Beispiel 12:Example 12:

rac-{2-Hydroxy-3-[1-(2-chlor-6-fluorphenyl)-dimethyl]-2-phenylethinyl)]-propionsäure}(4-cyano-3-chlorphenyl)amidrac- {2-Hydroxy-3- [1- (2-chloro-6-fluorophenyl) -dimethyl] -2-phenylethynyl)] - propionic acid} (4-cyano-3-chlorophenyl) amide

12a) {3-[1-(2-Chlor-6-fluorphenyl)-dimethyl]-2-oxopropionsäure}(4-cyano-3-chlorphenyl)amid

Figure 00830002
12a) {3- [1- (2-chloro-6-fluorophenyl) -dimethyl] -2-oxopropionic acid} (4-cyano-3-chlorophenyl) amide
Figure 00830002

Die unter Beispiel 12a) beschriebene Verbindung wurde analog zum unter Beispiel 1a) beschriebenen Verfahren aus 3-[1-(2-Chlor-6-fluorphenyl)-dimethyl]-2-oxopropionsäure und 4-Amino-2-chlorbenzonitril hergestellt.
1H-NMR (ppm, CDCl3, 300 MHz): 1.69 (3H), 1.71 (3H), 3.80 (2H), 6.94 (1H), 7.07-7.17 (2H), 7.52 (1H), 7.64 (1H), 7.95 (1H), 8.85 (1H).The compound described under Example 12a) was prepared analogously to the process described under Example 1a) from 3- [1- (2-chloro-6-fluorophenyl) -dimethyl] -2-oxopropionic acid and 4-amino-2-chlorobenzonitrile.
1 H-NMR (ppm, CDCl3, 300 MHz): 1.69 (3H), 1.71 (3H), 3.80 (2H), 6.94 (1H), 7:07 to 7:17 (2H), 7:52 (1H), 7.64 (1H) , 7.95 (1H), 8.85 (1H).

12b) rac-{2-Hydroxy-3-[1-(2-chlor-6-fluorphenyl)-dimethyl]-2-phenylethinyl)]-propionsäure}(4-cyano-3-chlorphenyl)amid

Figure 00830003
12b) rac- {2-hydroxy-3- [1- (2-chloro-6-fluorophenyl) -dimethyl] -2-phenylethynyl)] - propionic acid} (4-cyano-3-chlorophenyl) amide
Figure 00830003

Die unter Beispiel 12b) beschriebene Verbindung wurde aus 12a) analog zu Beispiel 1b) hergestellt.
1H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz): 1.72 (3H), 1.80 (3H), 2.92 (2H), 3.04 (1H), 6.81 (1H), 6.94 (1H), 7.03 (1H), 7.26-7.43 (6H), 7.58 (1H), 7.82 (1H), 8.72 (1H).The compound described under Example 12b) was prepared from 12a) analogously to Example 1b).
1 H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz): 1.72 (3H), 1.80 (3H), 2.92 (2H), 3:04 (1H), 6.81 (1H), 6.94 (1H), 7:03 (1H), 7.26 -7.43 (6H), 7.58 (1H), 7.82 (1H), 8.72 (1H).

Beispiel 12c und 12d:Example 12c and 12d:

(+)-{2-Hydroxy-3-(1-(2-chlor-6-fluorphenyl)-dimethyl]-2-phenylethinyl]propionsäure}(4-cyano-3-chlorphenyl)amid 12a und (–)-{2-Hydroxy-3-(1-(2-chlor-6-fluorphenyl)-dimethyl]-2-phenylethinyl]propionsäure}(4-cyano-3-chlorphenyl)amid 12b(+) - {2-hydroxy-3- (1- (2-chloro-6-fluorophenyl) -dimethyl] -2-phenylethynyl] propionic acid} (4-cyano-3-chlorophenyl) amide 12a and (-) - {2-hydroxy-3- (1- (2-chloro-6-fluorophenyl) -dimethyl] -2-phenylethynyl] propionic acid} (4-cyano-3-chlorophenyl) amide 12b

Das unter Beispiel 12b erhaltene racemische Gemisch wurde durch präparative chirale HPLC (Säule Chiralpak AD 250 × 10 mm) in die Enantiomeren 12c und 12d getrennt.
12c: [α]D 20 = +13.9° (CHCl3, 10.6 mg/1 mL; λ = 589 nM)
12d: [α]D 20 = –14.0° (CHCl3, 10.8 mg/1 mL; λ = 589 nM)The racemic mixture obtained in Example 12b was separated by preparative chiral HPLC (column Chiralpak AD 250 × 10 mm) into the enantiomers 12c and 12d.
12c: [α] D 20 = + 13.9 ° (CHCl 3 , 10.6 mg / 1 mL, λ = 589 nM)
12d: [α] D 20 = -14.0 ° (CHCl 3 , 10.8 mg / 1 mL, λ = 589 nM)

Beispiel 13:Example 13:

rac-{2-Hydroxy-3-(1-(2-chlor-6-fluorphenyl)-dimethyl]-2-phenylethinyl)]-propionsäure}(4-nitro-3-trifluormethylphenyl)amidrac- {2-Hydroxy-3- (1- (2-chloro-6-fluorophenyl) -dimethyl] -2-phenylethynyl)] - propionic acid} (4-nitro-3-trifluoromethylphenyl) amide

13a) {3-[1-(2-Chlor-6-fluorphenyl)-dimethyl]-2-oxopropionsäure}(4-cyano-3-trifluormethylphenyl)amid

Figure 00840001
13a) {3- [1- (2-Chloro-6-fluoro-phenyl) -dimethyl] -2-oxo-propionic acid} (4-cyano-3-trifluoromethyl-phenyl) -amide
Figure 00840001

Die unter Beispiel 12a) beschriebene Verbindung wurde analog zum unter Beispiel 1a) beschriebenen Verfahren aus 3-[1-(2-Chlor-6-fluorphenyl)-dimethyl]-2-oxopropionsäure und 4-nitro-3-trifluormethylaniline hergestellt.
1H-NMR (ppm, CDCl3, 300 MHz): 1.70 (3H), 1.71 (3H), 3.82 (2H), 6.92 (1H), 7.08-7.17 (2H), 8.00 (2H), 8.09 (1H), 9.01 (1H).The compound described under Example 12a) was prepared analogously to the process described under Example 1a) from 3- [1- (2-chloro-6-fluorophenyl) -dimethyl] -2-oxopropionic acid and 4-nitro-3-trifluoromethylanilines.
1 H-NMR (ppm, CDCl3, 300 MHz): 1.70 (3H), 1.71 (3H), 3.82 (2H), 6.92 (1H), 7:08 to 7:17 (2H), from 8.00 (2H), 8:09 (1H) , 9.01 (1H).

13b) rac-{2-Hydroxy-3-[1-(2-chlor-6-fluorphenyl)-dimethyl]-2-phenylethinyl)]-propionsäure}(4-nitro-3-trifluormethylphenyl)amid

Figure 00840002
13b) rac- {2-hydroxy-3- [1- (2-chloro-6-fluorophenyl) -dimethyl] -2-phenylethynyl)] - propionic acid} (4-nitro-3-trifluoromethylphenyl) amide
Figure 00840002

Die unter Beispiel 13b) beschriebene Verbindung wurde aus 13a) analog zu Beispiel 1b) hergestellt.
1H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz): 1.72 (3H), 1.81 (3H), 2.95 (2H), 3.01 (1H), 6.78-7.03 (3H), 7.27-7.39 (5H), 7.86-7.96 (3H), 8.90 (1H).The compound described under Example 13b) was prepared from 13a) analogously to Example 1b).
1 H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz): 1.72 (3H), 1.81 (3H), 2.95 (2H), 3.01, (1H), 6.78-7.03 (3H), 7:27 to 7:39 (5H), 7.86- 7.96 (3H), 8.90 (1H).

Beispiel 14:Example 14:

rac-{2-Hydroxy-3-(1-(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-phenylethinyl)]-propionsäure}(4-cyanophenyl)amidrac- {2-Hydroxy-3- (1- (2-fluoro-5-trifluoromethylphenyl) -cyclopropyl] -2-phenylethynyl)] - propionic acid} (4-cyanophenyl) amide

14a) {3-[1-(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-oxopropionsäure}(4-cyanophenyl)amid

Figure 00850001
14a) {3- [1- (2-Fluoro-5-trifluoromethyl-phenyl) -cyclopropyl] -2-oxo-propionic acid} (4-cyanophenyl) -amide
Figure 00850001

Die unter Beispiel 14a) beschriebene Verbindung wurde analog zum unter Beispiel 1a) beschriebenen Verfahren aus 3-[1-(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-oxopropionsäure und 4-aminobenzonitril hergestellt.
1H-NMR (ppm, CDCl3, 300 MHz): 1.01 (4H), 3.31 (2H), 7.09 (1H), 7.48 (1H), 7.63-7.73 (5H), 8.79 (1H).The compound described under Example 14a) was prepared analogously to the process described under Example 1a) from 3- [1- (2-fluoro-5-trifluoromethylphenyl) -cyclopropyl] -2-oxopropionic acid and 4-aminobenzonitrile.
1 H-NMR (ppm, CDCl3, 300 MHz): 1:01 (4H), 3.31 (2H), 7:09 (1H), 7:48 (1H), 7.63-7.73 (5H), 8.79 (1H).

14b) rac-{2-Hydroxy-3-[1-(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-phenylethinyl)]propionsäure}(4-cyanophenyl)amid

Figure 00850002
14b) rac- {2-hydroxy-3- [1- (2-fluoro-5-trifluoromethylphenyl) -cyclopropyl] -2-phenylethynyl)] propionic acid} (4-cyanophenyl) amide
Figure 00850002

Die unter Beispiel 14b) beschriebene Verbindung wurde aus 14a) analog zu Beispiel 1b) hergestellt.
1H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz): 0.86-0.90 (1H), 0.97-1.08 (3H), 2.45 (1H), 2.64 (1H), 3.05 (1H), 7.00 (1H), 7.29-7.35 (6H), 7.60-7.63 (5H), 8.68 (1H).The compound described under Example 14b) was prepared from 14a) analogously to Example 1b).
1 H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz): 0.86-0.90 (1H), 0.97-1.08 (3H), 2:45 (1H), 2.64 (1H), 3:05 (1H) 7.00 (1H), 7.29- 7.35 (6H), 7.60-7.63 (5H), 8.68 (1H).

Beispiel 15:Example 15:

rac-2-{Hydroxy-3-[1-(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-phenylethinyl)]-propionsäure}phenylamidrac-2- {hydroxy-3- [1- (2-fluoro-5-trifluoromethylphenyl) -cyclopropyl] -2-phenylethynyl)] - propionic acid phenylamide}

15a) {3-[1-(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-oxopropionsäure}phenylamid

Figure 00860001
15a) {3- [1- (2-fluoro-5-trifluoromethylphenyl) -cyclopropyl] -2-oxopropionic acid} phenylamide
Figure 00860001

Die unter Beispiel 15a) beschriebene Verbindung wurde analog zum unter Beispiel 1a) beschriebenen Verfahren aus 3-[1-(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-oxopropionsäure und Anilin hergestellt.
1H-NMR (ppm, CDCl3, 300 MHz): 1.00 (4H), 3.33 (2H), 7.09 (1H), 7.16 (1H), 7.35 (2H), 7.48 (1H), 7.58 (2H), 7.73 (1H), 8.61 (1H).The compound described under Example 15a) was prepared analogously to the process described under Example 1a) from 3- [1- (2-fluoro-5-trifluoromethylphenyl) -cyclopropyl] -2-oxopropionic acid and aniline.
1 H-NMR (ppm, CDCl3, 300 MHz): 1.00 (4H), 3:33 (2H), 7:09 (1H), 7.16 (1H), 7:35 (2H), 7:48 (1H), 7:58 (2H), 7.73 (1H), 8.61 (1H).

15b) rac-{2-Hydroxy-3-[1-(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-phenylethinyl)]propionsäure}phenylamid

Figure 00860002
15b) rac- {2-hydroxy-3- [1- (2-fluoro-5-trifluoromethylphenyl) -cyclopropyl] -2-phenylethynyl)] propionic acid} phenylamide
Figure 00860002

Die unter Beispiel 15b) beschriebene Verbindung wurde aus 15a) analog zu Beispiel 1b) hergestellt.
1H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz): 0.85-1.09 (4H), 2.47 (1H), 2.57 (1H), 3.17 (1H), 6.98 (1H), 7.14 (1H), 7.28-7.35 (8H), 7.50 (2H), 7.64 (1H), 8.40 (1H).The compound described under Example 15b) was prepared from 15a) analogously to Example 1b).
1 H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz): 0.85-1.09 (4H), 2:47 (1H), 2:57 (1H), 3.17 (1H), 6.98 (1H), 7.14 (1H), 7:28 to 7:35 ( 8H), 7.50 (2H), 7.64 (1H), 8.40 (1H).

Beispiel 16:Example 16:

rac-{2-Hydroxy-3-[1-(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-(3-hydroxypropinyl)]-propionsäure}(4-cyano-3-trifluormethylphenyl)amidrac- {2-Hydroxy-3- [1- (2-fluoro-5-trifluoromethylphenyl) -cyclopropyl] -2- (3-hydroxypropynyl)] - propionic acid} (4-cyano-3-trifluoromethylphenyl) amide

16a) {3-[1-(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-(3-tert-butyldimethylsilyloxypropinyl)propionsäure}(4-cyano-3-trifluormethylphenyl)amid

Figure 00870001
16a) {3- [1- (2-Fluoro-5-trifluoromethylphenyl) cyclopropyl] -2- (3-tert-butyldimethylsilyloxypropynyl) propionic acid} (4-cyano-3-trifluoromethylphenyl) amide
Figure 00870001

Die unter Beispiel 16a) beschriebene Verbindung wurde analog zum unter Beispiel 1b) beschriebenen Verfahren aus {3-[1-(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-oxopropionsäure} (4-cyano-3-trifluormethylphenyl)amid (siehe Beispiel 3a) und 3-tert.butylsilyloxypropin hergestellt.
1H-NMR (ppm, CDCl3, 300 MHz): 0.07 (6H), 0.76-0.84 (1H), 0.88 (9H), 1.07-0.92 (3H), 2.24 (1H), 2.69 (1H), 3.11 (1H), 4.23 (2H), 7.02 (1H), 7.31-7.36 (1H), 7.54 (1H), 7.76 (2H), 7.85 (1H), 8.82 (1H).The compound described under Example 16a) was prepared analogously to the process described under Example 1b) from {3- [1- (2-fluoro-5-trifluoromethylphenyl) -cyclopropyl] -2-oxopropionic acid} (4-cyano-3-trifluoromethylphenyl) amide (see Example 3a) and 3-tert-butylsilyloxypropyne.
1 H-NMR (ppm, CDCl3, 300 MHz): 0.07 (6H), 0.76-0.84 (1H), 0.88 (9H), 1.07-0.92 (3H), 2.24 (1H), 2.69 (1H), 3.11 ( 1H), 4.23 (2H), 7.02 (1H), 7.31-7.36 (1H), 7.54 (1H), 7.76 (2H), 7.85 (1H), 8.82 (1H).

Figure 00870002
Figure 00870002

16b) rac-{2-Hydroxy-3-[1-(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-(3-hydroxypropinyl)]propionsäure}(4-cyano-3-trifluormethylphenyl)amid16b) rac- {2-Hydroxy-3- [1- (2-fluoro-5-trifluoromethylphenyl) -cyclopropyl] -2- (3-hydroxypropynyl)] propionic acid} (4-cyano-3-trifluoromethylphenyl) amide

Zu einer Lösung von der unter 16a) beschriebenen Verbindung (170 mg) in 5 ml THF wurde Tetrabutylammoniumfluorid (280 μL, 1 M in THF) addiert. Man rührte 4 h bei 23°C. Danach wurde das Reaktionsgemisch auf gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter Natruimchloridlösung gewaschen, über Natruimsulfat getrocknet und konzentriert. Das Rohprodukt wurde an Kieselgel chromatographiert. Man enhalt 137 mg Produkt.
1H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz): 0.81-0.86 (1H), 0.90-1.02 (3H), 1.25 (1H), 2.30 (1H), 2.64 (1H), 4.17 (2H), 7.04 (1H), 7.36 (1H), 7.54 (1H), 7.77 (2H), 7.89 (1H), 8.87 (1H).To a solution of the compound described under 16a) (170 mg) in 5 ml of THF was added tetrabutylammonium fluoride (280 μL, 1 M in THF). The mixture was stirred for 4 h at 23 ° C. Thereafter, the reaction mixture was poured onto saturated sodium hydrogen carbonate solution and extracted with ethyl acetate. The combined organic phases were washed with saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and concentrated. The crude product was chromatographed on silica gel. It contains 137 mg of product.
1 H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz): 0.81-0.86 (1H), 0.90-1.02 (3H), 1.25 (1H), 2.30 (1H), 2.64 (1H), 4.17 (2H), 7:04 ( 1H), 7.36 (1H), 7.54 (1H), 7.77 (2H), 7.89 (1H), 8.87 (1H).

Beispiel 16c und 16d:Example 16c and 16d:

(+)-{2-Hydroxy-3-(1-(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-(3-hydroxypropinyl)]propionsäure}(4-cyano-3-trifluormethylphenyl)amid 16c und (–)-{2-Hydroxy-3-[1-(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-(3-hydroxypropinyl)]propionsäure}(4-cyano-3-trifluormethylphenyl)amid 16d(+) - {2-hydroxy-3- (1- (2-fluoro-5-trifluoromethylphenyl) -cyclopropyl] -2- (3-hydroxypropynyl)] propionic acid} (4-cyano-3-trifluoromethylphenyl) amide 16c and (-) - {2-hydroxy-3- [1- (2-fluoro-5-trifluoromethylphenyl) -cyclopropyl] -2- (3-hydroxypropynyl)] propionic acid} (4-cyano-3-trifluoromethylphenyl) amide 16d

Das unter Beispiel 16b erhaltene racemische Gemisch wurde durch präparative chirale HPLC (Säule Chiralpak AD 250 × 10 mm) in die Enantiomeren 16c und 16d getrennt.
16c: [α]D 20 = +36.9° (CHCl3, 10.1 mg/1 mL; λ = 589 nM)
16d: [α]D 20 = –37.9° (CHCl3, 10.2 mg/1 mL; λ = 589 nM)The racemic mixture obtained in Example 16b was separated by preparative chiral HPLC (column Chiralpak AD 250 × 10 mm) into the enantiomers 16c and 16d.
16c: [α] D 20 = + 36.9 ° (CHCl 3 , 10.1 mg / 1 mL, λ = 589 nM)
16d: [α] D 20 = -37.9 ° (CHCl 3 , 10.2 mg / 1 mL, λ = 589 nM)

Beispiel 17:Example 17:

rac-{2-Hydroxy-3-[1-(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-(1-pentinyl)]propionsäure}(4-cyano-3-trifluormethylphenyl)amidrac- {2-Hydroxy-3- [1- (2-fluoro-5-trifluoromethylphenyl) -cyclopropyl] -2- (1-pentynyl)] propionic acid} (4-cyano-3-trifluoromethylphenyl) amide

Figure 00880001
Figure 00880001

Die unter Beispiel 17 beschriebene Verbindung wurde analog zum unter Beispiel 1b) beschriebenen Verfahren aus {3-[1-(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-oxopropionsäure}(4-cyano-3-trifluormethylphenyl)amid und 1-pentin hergestellt.
1H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz): 0.83-0.90 (1H), 0.96-1.07 (6H), 1.52 (2H), 2.15 (2H), 2.29 (1H), 2.68 (1H), 2.83 (1H), 7.09 (1H), 7.41 (1H), 7.59 (1H), 7.81 (2H), 7.93 (1H), 8.85 (1H).The compound described in Example 17 was analogous to the method described in Example 1b) of {3- [1- (2-fluoro-5-trifluoromethylphenyl) -cyclopropyl] -2-oxopropionsäure} (4-cyano-3-trifluoromethylphenyl) amide and 1-penty made.
1 H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz): 0.83-0.90 (1H), 0.96-1.07 (6H), 1:52 (2H), 2.15 (2H), 2.29 (1H), 2.68 (1H), 2.83 ( 1H), 7.09 (1H), 7.41 (1H), 7.59 (1H), 7.81 (2H), 7.93 (1H), 8.85 (1H).

Beispiel 17a und 17b:Example 17a and 17b:

(+)-{2-Hydroxy-3-[1-(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-(1-pentinyl)]propionsäure}(4-cyano-3-trifluormethylphenyl)amid 17a und (–)-{2-Hydroxy-3-[1-(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-(1-pentinyl)]propionsäure}(4-cyano-3-trifluormethylphenyl)amid 17b(+) - {2-Hydroxy-3- [1- (2-fluoro-5-trifluoromethylphenyl) -cyclopropyl] -2- (1-pentynyl)] propionic acid} (4-cyano-3-trifluoromethylphenyl) amide 17a and (-) - {2-hydroxy-3- [1- (2-fluoro-5-trifluoromethylphenyl) -cyclopropyl] -2- (1-pentynyl)] propionic acid} (4-cyano-3-trifluoromethylphenyl) amide 17b

Das unter Beispiel 17 erhaltene racemische Gemisch wurde durch präparative chirale HPLC (Säule Chiralpak AD 250 × 10 mm) in die Enantiomeren 3a und 3b getrennt.
3a: [α]D 20 = +2 7.4° (CHCl3, 21.5 mg/1 mL; λ = 589 nM)
3b: [α]D 20 = –27.1° (CHCl3, 21.9 mg/1 mL; λ = 589 nM) The racemic mixture obtained in Example 17 was separated by preparative chiral HPLC (column Chiralpak AD 250 × 10 mm) into the enantiomers 3a and 3b.
3a: [α] D 20 = +2 7.4 ° (CHCl 3 , 21.5 mg / 1 mL, λ = 589 nM)
3b: [α] D 20 = -27.1 ° (CHCl 3 , 21.9 mg / 1 mL, λ = 589 nM)

Beispiel 18:Example 18:

rac-2-{Hydroxy-3-[1-(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-phenylethinyl)]-propionsäure}(3-trifluormethylphenyl)amidrac-2- {hydroxy-3- [1- (2-fluoro-5-trifluoromethylphenyl) -cyclopropyl] -2-phenylethynyl)] - propionic acid} (3-trifluoromethylphenyl) amide

18a) {3-[1-(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-oxopropionsäure}(3-trifluormethylphenyl)amid

Figure 00890001
18a) {3- [1- (2-Fluoro-5-trifluoromethyl-phenyl) -cyclopropyl] -2-oxo-propionic acid} (3-trifluoromethyl-phenyl) -amide
Figure 00890001

Die unter Beispiel 18a) beschriebene Verbindung wurde analog zum unter Beispiel 1a) beschriebenen Verfahren aus 3-[1-(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-oxopropionsäure und 3-Trifluormethylanilin hergestellt.
1H-NMR (ppm, CDCl3, 300 MHz): 1.01 (4H), 3.32 (2H), 7.10 (1H), 7.33 (1H), 7.41-7.53 (3H), 7.73 (1H), 7.92 (1H), 8.73 (1H).The compound described under Example 18a) was analogous to the method described under Example 1a) of 3- [1- (2-fluoro-5-trifluoromethylphenyl) -cyclopropyl] -2-oxopropionic acid and 3-trifluoromethylaniline produced.
1 H-NMR (ppm, CDCl3, 300 MHz): 1:01 (4H), 3:32 (2H), 7.10 (1H), 7:33 (1H), 7:41 to 7:53 (3H), 7.73 (1H), 7.92 (1H) , 8.73 (1H).

18b) rac-{2-Hydroxy-3-[1-(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-phenylethinyl)]propionsäure}(3-trifluoromethylphenyl)amid

Figure 00890002
18b) rac- {2-hydroxy-3- [1- (2-fluoro-5-trifluoromethylphenyl) cyclopropyl] -2-phenylethynyl)] propionic acid} (3-trifluoromethylphenyl) amide
Figure 00890002

Die unter Beispiel 18b) beschriebene Verbindung wurde aus 18a) analog zu Beispiel 1b) hergestellt.
1H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz): 0.87-0.94 (1H), 1.01-1.13 (3H), 2.49 (1H), 2.70 (1H), 3.14 (1H), 7.04 (1H), 7.32-7.51 (8H), 7.68 (2H), 7.82 (1H), 8.61 (1H).The compound described under Example 18b) was prepared from 18a) analogously to Example 1b).
1 H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz): 0.87-0.94 (1H), 1:01 to 1:13 (3H), 2.49 (1H), 2.70 (1H), 3.14 (1H), 7.04 (1H), 7.32- 7.51 (8H), 7.68 (2H), 7.82 (1H), 8.61 (1H).

Beispiel 19:Example 19:

rac-{2-Hydroxy-3-(1-(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-(4-hydroxyphenylethinyl)]-propionsäure}(4-cyano-3-trifluormethylphenyl)amidrac- {2-Hydroxy-3- (1- (2-fluoro-5-trifluoromethylphenyl) -cyclopropyl] -2- (4-hydroxyphenylethinyl)] - propionic acid} (4-cyano-3-trifluoromethylphenyl) amide

19a) rac-{2-Hydroxy-3-[1-(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-trimethylsilylethinyl]-propionsäure}(4-cyano-3-trifluormethylphenyl)amid

Figure 00900001
19a) rac- {2-Hydroxy-3- [1- (2-fluoro-5-trifluoromethylphenyl) -cyclopropyl] -2-trimethylsilylethynyl] -propionic acid} (4-cyano-3-trifluoromethyl-phenyl) -amide
Figure 00900001

Die unter Beispiel 19a) beschriebene Verbindung wurde aus {3-[1-(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-oxopropionsäure} (4-cyano-3-trifluormethylphenyl)amid und Trimethylsilylacetylen in Analogie zu Beispiel 1b) hergestellt.
1H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz): 0.22 (9H), 0.76-0.86 (1H), 0.98-1.14 (3H), 2.28 (1H), 2.74 (1H), 2.87 (1H), 7.08 (1H), 7.42 (1H), 7.61 (1H), 7.80 (2H), 7.92 (1H), 8.85 (1H).The compound described under Example 19a) was prepared from {3- [1- (2-fluoro-5-trifluoromethylphenyl) -cyclopropyl] -2-oxopropionic acid} (4-cyano-3-trifluoromethylphenyl) amide and trimethylsilylacetylene in analogy to Example 1b). produced.
1 H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz): 0.22 (9H), 0.76-0.86 (1H), 0.98-1.14 (3H), 2.28 (1H), 2.74 (1H), 2.87 (1H), 7:08 ( 1H), 7.42 (1H), 7.61 (1H), 7.80 (2H), 7.92 (1H), 8.85 (1H).

19b) rac-{2-Hydroxy-3-[1-(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-ethinyl]propionsäure}(4-cyano-3-trifluormethylphenyl)amid

Figure 00900002
19b) rac- {2-hydroxy-3- [1- (2-fluoro-5-trifluoromethyl-phenyl) -cyclopropyl] -2-ethynyl] -propionic acid} (4-cyano-3-trifluoromethyl-phenyl) -amide
Figure 00900002

Die unter Beispiel 19b) beschriebene Verbindung wurde aus 19a) analog zu Beispiel 16b) hergestellt.
1H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz): 0.81-0.88 (1H), 0.92-1.06 (3H), 2.30 (1H), 2.58 (1H), 2.69 (1H), 3.15 (1H), 7.03 (1H), 7.36 (1H), 7.54 (1H), 7.78 (2H), 7.88 (1H), 8.78 (1H).The compound described in Example 19b) was prepared from 19a) analogously to Example 16b).
1 H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz): 0.81-0.88 (1H), 0.92-1.06 (3H), 2.30 (1H), 2:58 (1H), 2.69 (1H), 3.15 (1H), 7:03 ( 1H), 7.36 (1H), 7.54 (1H), 7.78 (2H), 7.88 (1H), 8.78 (1H).

19c) rac-{2-Hydroxy-3-[1-(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-(4-acetoxyphenylethinyl)]-propionsäure}(4-cyano-3-trifluormethylphenyl)amid

Figure 00900003
19c) rac- {2-Hydroxy-3- [1- (2-fluoro-5-trifluoromethylphenyl) -cyclopropyl] -2- (4-acetoxyphenylethynyl)] - propionic acid} (4-cyano-3-trifluoromethylphenyl) amide
Figure 00900003

Zu einer Lösung Triethylamin (3.9 ml) in THF (7 ml) wurde Palladium (II) acetat (3.7 mg), Triphenylphosphin (8.7 mg) und Kupfer (I) iodid (6.9 mg) addiert. Man ließ 2 Minuten nachrühren. Danach wurde 4-Acetoxyiodobenzol (64 mg) addiert. Man ließ 5 Minuten nachrühren. Danach wurde die unter 19b) beschriebenen Verbindung (80 mg) addiert und man ließ man 2 Stunden im Ultraschadbad reagieren. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch auf eiskalte gesättigte Ammoniumchloridlösung gegossen. Es wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die vereingten organischen Phasen wurden mit gesättigter Natruimchloridlösung gewaschen, über Natruimsulfat getrocknet und konzentriert. Das Rohprodukt wurde an Kieselgel chromatographiert und dann mit HPLC chromatographiert. Man enhielt 23 mg Produkt.
1H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz): 0.88-0.94 (1H), 1.02-1.13 (3H), 2.34 (3H), 2.44 (1H), 2.77 (1H), 3.10 (1H), 7.03-7.10 (3H), 7.34-7.40 (3H), 7.63 (1H), 7.84 (2H), 7.96 (1H), 8.90 (1H).To a solution of triethylamine (3.9 ml) in THF (7 ml) was added palladium (II) acetate (3.7 mg), triphenylphosphine (8.7 mg) and copper (I) iodide (6.9 mg). The mixture was stirred for 2 minutes. Thereafter, 4-acetoxyiodobenzene (64 mg) was added. The mixture was stirred for 5 minutes. Thereafter, the compound described in 19b) (80 mg) was added and allowed to react for 2 hours in Ultraschalladbad. Subsequently, the reaction mixture was poured onto ice-cold saturated ammonium chloride solution. It was extracted with ethyl acetate. The combined organic phases were washed with saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and concentrated. The crude product was chromatographed on silica gel and then chromatographed by HPLC. It contained 23 mg of product.
1 H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz): 0.88-0.94 (1H), 1:02 to 1:13 (3H), 2:34 (3H), 2:44 (1H), 2.77 (1H), 3.10 (1H), 7.03- 7.10 (3H), 7.34-7.40 (3H), 7.63 (1H), 7.84 (2H), 7.96 (1H), 8.90 (1H).

19d) rac-{2-Hydroxy-3-[1-(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-(4-hydroxyphenylethinyl)]-propionsäure} (4-cyano-3-trifluormethylphenyl)amid

Figure 00910001
19d) rac- {2-Hydroxy-3- [1- (2-fluoro-5-trifluoromethylphenyl) -cyclopropyl] -2- (4-hydroxyphenylethynyl)] - propionic acid} (4-cyano-3-trifluoromethylphenyl) amide
Figure 00910001

Einer Lösung der unter 19c) beschriebenen Verbindung (18 mg) und Natriumhydrogencarbonat (41 mg) in MeOH (1 ml) wurde 2 Stunden nachgerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ethylacetat verdünnt. Die vereingten organischen Phasen wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Das Rohprodukt wurde an präperativer DC chromatographiert. Man erhielt 11 mg Produkt.
1H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz): 0.83-0.88 (1H), 0.96-1.09 (3H), 2.38 (1H), 2.71 (1H), 2.98 (1H), 5.17 (1H), 6.75 (2H), 7.01 (1H), 7.21 (2H), 7.32 (1H), 7.58 (1H), 7.79 (2H), 7.91 (1H), 8.87 (1H).To a solution of the compound described under 19c) (18 mg) and sodium bicarbonate (41 mg) in MeOH (1 ml) was stirred for 2 hours. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate. The combined organic phases were washed with saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and concentrated. The crude product was chromatographed on preparative TLC. 11 mg of product were obtained.
1 H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz): 0.83-0.88 (1H), 0.96-1.09 (3H), 2:38 (1H), 2.71 (1H), 2.98 (1H), 5.17 (1H), 6.75 ( 2H), 7.01 (1H), 7.21 (2H), 7.32 (1H), 7.58 (1H), 7.79 (2H), 7.91 (1H), 8.87 (1H).

Beispiel 20:Example 20:

rac-{2-Hydroxy-3-(1-(2-chlorphenyl)-cyclopropyl]-2-phenylethinyl)]-propionsäure} (4-cyano-3-trifluormethylphenyl)amidrac- {2-Hydroxy-3- (1- (2-chlorophenyl) cyclopropyl] -2-phenylethynyl)] - propionic acid} (4-cyano-3-trifluoromethylphenyl) amide

20a) {3-[1-(2-chlorphenyl)-cyclopropyl]-2-oxopropionsäure}(4-cyano-3-trifluormethylphenyl)amid

Figure 00920001
20a) {3- [1- (2-chlorophenyl) -cyclopropyl] -2-oxopropionic acid} (4-cyano-3-trifluoromethylphenyl) amide
Figure 00920001

Die unter Beispiel 20a) beschriebene Verbindung wurde analog zum unter Beispiel 1a) beschriebenen Verfahren aus 3-[1-(2-Chlorphenyl)-cyclopropyl]-2-oxopropionsäure und 4-Amino-2-trifluormethylbenzonitril hergestellt.
1H-NMR (ppm, CDCl3, 300 MHz): 1.02 (4H), 3.36 (2H), 7.15-7.19 (2H), 7.32 (1H), 7.47 (1H), 7.82 (1H), 7.92 (1H), 8.04 (1H), 8.94 (1H).The compound described under Example 20a) was prepared analogously to the process described under Example 1a) from 3- [1- (2-chlorophenyl) -cyclopropyl] -2-oxopropionic acid and 4-amino-2-trifluoromethylbenzonitrile.
1 H-NMR (ppm, CDCl3, 300 MHz): 1:02 (4H), 3:36 (2H), 7:15 to 7:19 (2H), 7:32 (1H), 7:47 (1H), 7.82 (1H), 7.92 (1H) , 8.04 (1H), 8.94 (1H).

20b) rac-(2-Hydroxy-3-[1-(2-chlorphenyl)-cyclopropyl]-2-phenylethinyl]-propionsäure}(4-cyano-3-trifluormethylphenyl)amid

Figure 00920002
20b) rac- (2-hydroxy-3- [1- (2-chlorophenyl) -cyclopropyl] -2-phenylethynyl] -propionic acid} (4-cyano-3-trifluoromethyl-phenyl) -amide
Figure 00920002

Die unter Beispiel 20b) beschriebene Verbindung wurde aus 20a) analog zu Beispiel 1b) hergestellt.
1H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz): 0.80-0.88 (1H), 0.96-1.03 (1H), 1.09-1.28 (2H), 2.94 (2H), 7.04-7.14 (2H), 7.27-7.48 (8H), 7.79 (2H), 7.93 (1H), 8.80 (1H).The compound described under Example 20b) was prepared from 20a) analogously to Example 1b).
1 H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz): 0.80-0.88 (1H), 0.96-1.03 (1H), 1:09 to 1:28 (2H), 2.94 (2H), 7:04 to 7:14 (2H), 7:27 to 7:48 (8H), 7.79 (2H), 7.93 (1H), 8.80 (1H).

Beispiel 20c und 20d:Example 20c and 20d:

(+)-{2-Hydroxy-3-[1-(2-chlorphenyl)-cyclopropyl]-2-phenylethinyl)]-propionsäure} (4-cyano-3-trifluormethylphenyl)amid 20a und (–)-{2-Hydroxy-3-[1-(2-chlorphenyl)-cyclopropyl]-2-phenylethinyl)]-propionsäure} (4-cyano-3-trifluormethylphenyl)amid 20b(+) - {2-Hydroxy-3- [1- (2-chlorophenyl) cyclopropyl] -2-phenylethynyl)] - propionic acid} (4-cyano-3-trifluoromethylphenyl) amide 20a and (-) - {2-hydroxy-3- [1- (2-chlorophenyl) -cyclopropyl] -2-phenylethynyl)] - propionic acid} (4-cyano-3-trifluoromethylphenyl) amide 20b

Das unter Beispiel 20b erhaltene racemische Gemisch wurde durch präparative chirale HPLC (Säule Chiralpak AD 250 × 10 mm) in die Enantiomeren 20c und 20d getrennt.
20c: [α]D 20 = +17.9° (CHCl3, 10.4 mg/1 mL; λ = 589 nM)
20d: [α]D 20 = –17.5° (CHCl3, 10.3 mg/1 mL; λ = 589 nM)The racemic mixture obtained in Example 20b was separated by preparative chiral HPLC (column Chiralpak AD 250 × 10 mm) into the enantiomers 20c and 20d.
20c: [α] D 20 = + 17.9 ° (CHCl 3 , 10.4 mg / 1 mL, λ = 589 nM)
20d: [α] D 20 = -17.5 ° (CHCl 3 , 10.3 mg / 1 mL, λ = 589 nM)

Beispiel 21:Example 21:

rac-{2-Hydroxy-3-[1-(2-chlorphenyl)-cyclopropyl]-2-phenylethinyl)]-propionsäure} (4-cyano-3-chlorphenyl)amidrac- {2-Hydroxy-3- [1- (2-chlorophenyl) cyclopropyl] -2-phenylethynyl)] - propionic acid} (4-cyano-3-chlorophenyl) amide

21a) {3-[1-(2-chlorphenyl)-cyclopropyl]-2-oxopropionsäure}(4-cyano-3-chlorphenyl)amid

Figure 00930001
21a) {3- [1- (2-chlorophenyl) -cyclopropyl] -2-oxopropionic acid} (4-cyano-3-chlorophenyl) amide
Figure 00930001

Die unter Beispiel 21a) beschriebene Verbindung wurde analog zum unter Beispiel 1a) beschriebenen Verfahren aus 3-[1-(2-chlorphenyl)-cyclopropyl]-2-oxopropionsäure und 4-Amino-2-chlorbenzonitril hergestellt.
1H-NMR (ppm, CDCl3, 300 MHz): 1.01 (4H), 3.35 (2H), 7.15-7.18 (2H), 7.32 (1H), 7.45-7.53 (2H), 7.64 (1H), 7.91 (1H), 8.81 (1H).The compound described under example 21a) was prepared analogously to the process described under example 1a) from 3- [1- (2-chlorophenyl) -cyclopropyl] -2-oxopropionic acid and 4-amino-2-chlorobenzonitrile.
1 H-NMR (ppm, CDCl3, 300 MHz): 1:01 (4H), 3:35 (2H), 7:15 to 7:18 (2H), 7:32 (1H), 7:45 to 7:53 (2H), 7.64 (1H), 7.91 ( 1H), 8.81 (1H).

21b) rac-{2-Hydroxy-3-[1-(2-Chlorphenyl)-cyclopropyl]-2-phenylethinyl)]-propionsäure}(4-cyano-3-chlorphenyl)amid

Figure 00930002
21b) rac- {2-hydroxy-3- [1- (2-chlorophenyl) -cyclopropyl] -2-phenylethynyl)] - propionic acid} (4-cyano-3-chlorophenyl) amide
Figure 00930002

Die unter Beispiel 21b) beschriebene Verbindung wurde aus 21a) analog zu Beispiel 1b) hergestellt.
1H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz): 0.83 (1H), 1.00 (1H), 1.08-1.20 (2H), 2.89 (1H), 7.07-7.15 (2H), 7.29-7.49 (8H), 7.59 (1H), 7.81 (1H), 8.86 (1H).The compound described under Example 21b) was prepared from 21a) analogously to Example 1b).
1 H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz): 0.83 (1H), 1.00 (1H), 1:08 to 1:20 (2H), 2.89 (1H), 7:07 to 7:15 (2H), 7:29 to 7:49 (8H), 7.59 (1H), 7.81 (1H), 8.86 (1H).

Beispiel 21c und 21d:Example 21c and 21d:

(+)-{2-Hydroxy-3-(1-(2-chlorphenyl)-cyclopropyl]-2-phenylethinyl)]-propionsäure)(4-cyano-3-chlorphenyl)amid 21c und (–)-{2-Hydroxy-3-(1-(2-chlorphenyl)-cyclopropyl]-2-phenylethinyl)]-propionsäure)(4-cyano-3-chlorphenyl)amid 21d(+) - {2-hydroxy-3- (1- (2-chlorophenyl) cyclopropyl] -2-phenylethynyl)] - propionic acid) (4-cyano-3-chlorophenyl) amide 21c and (-) - {2-hydroxy-3- (1- (2-chlorophenyl) -cyclopropyl] -2-phenylethynyl)] - propionic acid) (4-cyano-3-chlorophenyl) amide 21d

Das unter Beispiel 21b erhaltene racemische Gemisch wurde durch präparative chirale HPLC (Säule Chiralpak AD 250 × 10 mm) in die Enantiomeren 21c und 21d getrennt.
21c: [α]D 20 = +26.9° (CHCl3, 10.3 mg/1 mL; λ = 589 nM)
21d: [α]D 20 = –26.5° (CHCl3, 10.4 mg/1 mL; λ = 589 nM) The racemic mixture obtained in Example 21b was separated into the enantiomers 21c and 21d by preparative chiral HPLC (column Chiralpak AD 250 × 10 mm).
21c: [α] D 20 = + 26.9 ° (CHCl 3 , 10.3 mg / 1 mL, λ = 589 nM)
21d: [α] D 20 = -26.5 ° (CHCl 3 , 10.4 mg / 1 mL, λ = 589 nM)

Beispiel 22:Example 22:

rac-{2-Hydroxy-3-[1-(2-chlorphenyl)-cyclopropyl]-2-phenylethinyl)]-propionsäure}(4-nitro-3-trifluormethylphenyl)amidrac- {2-Hydroxy-3- [1- (2-chlorophenyl) cyclopropyl] -2-phenylethynyl)] - propionic acid} (4-nitro-3-trifluoromethylphenyl) amide

22a) {3-[1-(2-Chlorphenyl)-cyclopropyl]-2-oxopropionsäure}(4-nitro-3-trifluormethylphenyl)amid

Figure 00940001
22a) {3- [1- (2-chlorophenyl) -cyclopropyl] -2-oxopropionic acid} (4-nitro-3-trifluoromethyl-phenyl) -amide
Figure 00940001

Die unter Beispiel 22a) beschriebene Verbindung wurde analog zum unter Beispiel 1a) beschriebenen Verfahren aus 3-[1-(2-Chlorphenyl)-cyclopropyl]-2-oxopropionsäure und 4-Nitro-3-trifluormethylanilin hergestellt.
1H-NMR (ppm, CDCl3, 300 MHz): 1.07 (4H), 3.41 (2H), 7.20-7.24 (2H), 7.37 (1H), 7.52 (1H), 8.03 (2H), 8.09 (1H), 9.01 (1H).The compound described in Example 22a) was prepared analogously to the process described under Example 1a) from 3- [1- (2-chlorophenyl) -cyclopropyl] -2-oxopropionic acid and 4-nitro-3-trifluoromethylaniline.
1H-NMR (ppm, CDCl3, 300 MHz): 1:07 (4H), 3:41 (2H), 7:20 to 7:24 (2H), 7:37 (1H), 7:52 (1H), 8:03 (2H), 8:09 (1H) , 9.01 (1H).

22b) rac-{2-Hydroxy-3-[1-(2-chlorphenyl)-cyclopropyl]-2-phenylethinyl)]-propionsäure}(4-nitro-3-trifluormethylphenyl)amid

Figure 00940002
22b) rac- {2-hydroxy-3- [1- (2-chlorophenyl) -cyclopropyl] -2-phenylethynyl)] - propionic acid} (4-nitro-3-trifluoromethylphenyl) amide
Figure 00940002

Die unter Beispiel 22b) beschriebene Verbindung wurde aus 22a) analog zu Beispiel 1b) hergestellt.
1H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz): 0.85 (1H), 1.01 (1H), 1.12-1.20 (2H), 2.93 (2H), 7.06-7.14 (2H), 7.28-7.48 (7H), 7.87-7.97 (3H), 8.84 (1H).The compound described under Example 22b) was prepared from 22a) analogously to Example 1b).
1 H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz): 0.85 (1H), 1:01 (1H), 1:12 to 1:20 (2H), 2.93 (2H), 7:06 to 7:14 (2H), 7:28 to 7:48 (7H), 7.87-7.97 (3H), 8.84 (1H).

Beispiel 23:Example 23:

rac-{2-Hydroxy-3-[1-(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-dimethylaminopropin]-propionsäure}(4-cyano-3-trifluormethylphenyl)amidrac- {2-Hydroxy-3- [1- (2-fluoro-5-trifluoromethylphenyl) -cyclopropyl] -2-dimethylaminopropin] -propionic acid} (4-cyano-3-trifluoromethylphenyl) amide

Figure 00950001
Figure 00950001

Die unter Beispiel 23 beschriebene Verbindung wurde aus {3-[1-(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-oxopropionsäure} (4-cyano-3-trifluormethylphenyl)amid und 3-(N,N-dimethylamino)propin in Analogie zu Beispiel 1b) hergestellt.
1H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz): 0.80-0.87 (1H), 0.93-1.07 (3H), 2.26-2.31 (7H), 2.74 (1H), 3.19 (2H), 7.06 (1H), 7.37 (1H), 7.56 (1H), 7.82 (2H), 7.94 (1H), 9.03 (1H).The compound described in Example 23 was prepared from {3- [1- (2-fluoro-5-trifluoromethylphenyl) -cyclopropyl] -2-oxopropionic acid} (4-cyano-3-trifluoromethylphenyl) amide and 3- (N, N-dimethylamino ) propyne in analogy to Example 1b).
1 H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz): 0.80-0.87 (1H), 0.93-1.07 (3H), 2:26 to 2:31 (7H), 2.74 (1H), 3.19 (2H), 7:06 (1H), 7.37 (1H), 7.56 (1H), 7.82 (2H), 7.94 (1H), 9.03 (1H).

Beispiel 24:Example 24:

rac-{2-Hydroxy-3-[1-(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-(1-methyl-1H-imidazol-5-ylethinyl)]-propionsäure}(4-cyano-3-trifluormethylphenyl)amidrac- {2-Hydroxy-3- [1- (2-fluoro-5-trifluoromethylphenyl) -cyclopropyl] -2- (1-methyl-1H-imidazol-5-ylethynyl)] - propionic acid} (4-cyano-3 trifluoromethylphenyl) amide

Figure 00950002
Figure 00950002

Die unter Beispiel 24 beschriebene Verbindung wurde aus {3-[1-(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-oxopropionsäure} (4-cyano-3-trifluormethylphenyl)amid und 1-Methyl-1-imidazol-5-ylethin analog zu Beispiel 1b) hergestellt.
1H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz): 0.77-0.84 (1H), 0.91-1.05 (3H), 2.28 (1H), 2.81 (1H), 3.57 (3H), 7.01 (1H), 7.09 (1H), 7.28 (1H), 7.38 (1H), 7.52 (1H), 7.73-7.81 (2H), 7.92 (1H), 9.24 (1H).The compound described in Example 24 was prepared from {3- [1- (2-fluoro-5-trifluoromethylphenyl) -cyclopropyl] -2-oxopropionic acid} (4-cyano-3-trifluoromethylphenyl) amide and 1-methyl-1-imidazole 5-ylethine analogously to Example 1b).
1 H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz): 0.77-0.84 (1H), 0.91-1.05 (3H), 2.28 (1H), 2.81 (1H), 3:57 (3H), 7:01 (1H), 7:09 ( 1H), 7.28 (1H), 7.38 (1H), 7.52 (1H), 7.73-7.81 (2H), 7.92 (1H), 9.24 (1H).

Beispiel 24a und 24b:Example 24a and 24b:

(+)-{2-Hydroxy-3-(1-(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-(1-methyl-1H-imidazol-5-ylethinyl)]-propionsäure}(4-cyano-3-trifluormethylphenyl)amid 24a und (–){2-Hydroxy-3-[1-(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-(1-methyl-1H-imidazol-5-ylethinyl)]-propionsäure}(4-cyano-3-trifluormethylphenyl)amid 24b(+) - {2-hydroxy-3- (1- (2-fluoro-5-trifluoromethylphenyl) -cyclopropyl] -2- (1-methyl-1H-imidazol-5-ylethynyl)] - propionic acid} (4-cyano -3-trifluoromethylphenyl) amide 24a and (-) {2-hydroxy-3- [1- (2-fluoro-5-trifluoromethylphenyl) -cyclopropyl] -2- (1-methyl-1H-imidazol-5-ylethynyl)] - propionic acid} (4- cyano-3-trifluoromethylphenyl) amide 24b

Das unter Beispiel 24 erhaltene racemische Gemisch wurde durch präparative chirale HPLC (Säule Chiralpak AD 250 × 10 mm) in die Enantiomeren 24a und 24b getrennt.
24a: [α]D 20 = +41.7° (CHCl3, 10.3 mg/1 mL; λ = 589 nM)
24b: [α]D 20 = -42.9° (CHCl3, 10.5 mg/1 mL; λ = 589 nM)The racemic mixture obtained in Example 24 was separated by preparative chiral HPLC (column Chiralpak AD 250 × 10 mm) into the enantiomers 24a and 24b.
24a: [α] D 20 = + 41.7 ° (CHCl 3 , 10.3 mg / 1 mL, λ = 589 nM)
24b: [α] D 20 = -42.9 ° (CHCl 3 , 10.5 mg / 1 mL, λ = 589 nM)

Beispiel 25:Example 25:

rac-{2-Hydroxy-3-[1-(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-(2-pyridylethinyl)]-propionsäure}(4-cyano-3-trifluormethylphenyl)amidrac- {2-Hydroxy-3- [1- (2-fluoro-5-trifluoromethylphenyl) -cyclopropyl] -2- (2-pyridylethynyl)] - propionic acid} (4-cyano-3-trifluoromethylphenyl) amide

Figure 00960001
Figure 00960001

Die unter Beispiel 25 beschriebene Verbindung wurde aus {3-[1-(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-oxopropionsäure} (4-cyano-3-trifluormethylphenyl)amid und 2-pyridinylethin analog zu Beispiel 1b) hergestellt.
1H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz): 0.78-0.83 (1H), 0.92-1.03 (3H), 2.45 (1H), 2.75 (1H), 5.39 (1H), 6.95 (1H), 7.24 (1H), 7.27-7.34 (2H), 7.54 (1H), 7.67 (1H), 7.74 (1H), 7.82 (1H), 7.94 (1H), 8.42 (1H), 9.34 (1H).The compound described under Example 25 was prepared from {3- [1- (2-fluoro-5-trifluoromethylphenyl) -cyclopropyl] -2-oxopropionic acid} (4-cyano-3-trifluoromethylphenyl) amide and 2-pyridinylethine analogously to Example 1b). produced.
1 H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz): 0.78-0.83 (1H), 0.92-1.03 (3H), 2:45 (1H), 2.75 (1H), 5:39 (1H), 6.95 (1H), 7.24 ( 1H), 7.27-7.34 (2H), 7.54 (1H), 7.67 (1H), 7.74 (1H), 7.82 (1H), 7.94 (1H), 8.42 (1H), 9.34 (1H).

Beispiel 26:Example 26:

rac-{2-Hydroxy-3-[1-(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-(4-carboxyethinyl)]-propionsäure}(4-cyano-3-trifluormethylphenyl)amidrac- {2-Hydroxy-3- [1- (2-fluoro-5-trifluoromethylphenyl) -cyclopropyl] -2- (4-carboxyethinyl)] - propionic acid} (4-cyano-3-trifluoromethylphenyl) amide

26a) rac-{2-Hydroxy-3-[1-(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-(4-methoxycarbonylethinyl)]-propionsäure}(4-cyano-3-trifluormethylphenyl)amid

Figure 00960002
26a) rac- {2-Hydroxy-3- [1- (2-fluoro-5-trifluoromethylphenyl) -cyclopropyl] -2- (4-methoxycarbonylethynyl)] - propionic acid} (4-cyano-3-trifluoromethylphenyl) amide
Figure 00960002

Die unter Beispiel 26a) beschriebene Verbindung wurde aus 19b) und 4-Iodbenzoesäuremethylester analog zu Beispiel 19c) hergestellt.
1H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz): 0.85-0.92 (1H), 0.96-1.06 (3H), 2.44 (1H), 2.62 (1H), 3.18 (1H), 3.92 (3H), 7.01 (1H), 7.21-7.38 (3H), 7.58 (1H), 7.75-7.83 (2H), 7.92 (1H), 7.94 (2H), 8.84 (1H).The compound described under Example 26a) was prepared from 19b) and 4-iodobenzoate analogous to Example 19c).
1 H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz): 0.85-0.92 (1H), 0.96-1.06 (3H), 2:44 (1H), 2.62 (1H), 3.18 (1H), 3.92 (3H), 7:01 ( 1H), 7.21-7.38 (3H), 7.58 (1H), 7.75-7.83 (2H), 7.92 (1H), 7.94 (2H), 8.84 (1H).

26b) rac-{2-Hydroxy-3-(1-(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-(4-carboxyethinyl)]-propionsäure}(4-cyano-3-trifluormethylphenyl)amid

Figure 00970001
26b) rac- {2-Hydroxy-3- (1- (2-fluoro-5-trifluoromethylphenyl) -cyclopropyl] -2- (4-carboxyethynyl)] - propionic acid} (4-cyano-3-trifluoromethyl-phenyl) -amide
Figure 00970001

Eine Lösung der unter 26a) beschriebenen Verbindung (40 mg) und Natriumhydroxid (2M aq, 90 μL) in THF (2 mL) und EtOH (1 mL) wurde 16 Stunden bei 23°C nachgerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit HCl (2 N aq, 350 μL) versetzt und mit Dichlormethan extrahiert. Die vereingten organischen Phasen wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Das Rohprodukt wurde an präperativer DC chromatographiert. Man enhalt 15 mg Produkt.
1H-NMR (ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 0.60-0.66 (1H), 0.94-1.00 (2H), 1.10-1.16 (1H), 2.05 (1H), 2.94 (1H), 7.22 (1H), 7.33 (1H), 7.37 (2H), 7.53-7.67 (2H), 7.88 (2H), 8.04 (2H), 8.20 (1H), 10.67 (1H).A solution of the compound described under 26a) (40 mg) and sodium hydroxide (2M aq, 90 μL) in THF (2 mL) and EtOH (1 mL) was stirred for 16 hours at 23 ° C. The reaction mixture was added with HCl (2N aq, 350 μL) and extracted with dichloromethane. The combined organic phases were washed with saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and concentrated. The crude product was chromatographed on preparative TLC. It contains 15 mg of product.
1 H-NMR (ppm, DMSO-d 6 , 400 MHz): 0.60-0.66 (1H), 0.94-1.00 (2H), 1.10-1.16 (1H), 2.05 (1H), 2.94 (1H), 7.22 (1H ), 7.33 (1H), 7.37 (2H), 7.53-7.67 (2H), 7.88 (2H), 8.04 (2H), 8.20 (1H), 10.67 (1H).

Beispiel 26c und 26d:Example 26c and 26d:

(+)-{2-Hydroxy-3-[1-(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-(4-carboxyethinyl)]-propionsäure}(4-cyano-3-trifluormethylphenyl)amid 26c und (–)-{2-Hydroxy-3-[1-(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-(4-carboxyethinyl)]-propionsäure}(4-cyano-3-trifluormethylphenyl)amid 26d(+) - {2-Hydroxy-3- [1- (2-fluoro-5-trifluoromethylphenyl) -cyclopropyl] -2- (4-carboxyethinyl)] - propionic acid} (4-cyano-3-trifluoromethylphenyl) amide 26c and (-) - {2-hydroxy-3- [1- (2-fluoro-5-trifluoromethylphenyl) -cyclopropyl] -2- (4-carboxyethynyl)] - propionic acid} (4-cyano-3-trifluoromethylphenyl) amide 26d

Das unter Beispiel 26b erhaltene racemische Gemisch wurde durch präparative chirale HPLC (Säule Chiralpak AD 250 × 10 mm) in die Enantiomeren 26c und 26d getrennt.
26c: [α]D 20 = +3.8° (CHCl3, 5.2 mg/1 mL; λ = 589 nM)
26d: [α]D 20 = –2.4° (CHCl3, 5.2 mg/1 mL; λ = 589 nM) The racemic mixture obtained in Example 26b was separated by preparative chiral HPLC (column Chiralpak AD 250 × 10 mm) into the enantiomers 26c and 26d.
26c: [α] D 20 = + 3.8 ° (CHCl 3 , 5.2 mg / 1 mL, λ = 589 nM)
26d: [α] D 20 = -2.4 ° (CHCl 3 , 5.2 mg / 1 mL, λ = 589 nM)

Beispiel 27:Example 27:

rac-2-{Hydroxy-3-[1-(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-phenyl)]propionsäure}(3,4-dichlorphenyl)amidrac-2- {hydroxy-3- [1- (2-fluoro-5-trifluoromethylphenyl) -cyclopropyl] -2-phenyl)] propionic acid} (3,4-dichlorophenyl) amide

27a) {3-[1-(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-oxopropionsäure}(3,4-dichlorphenylamid

Figure 00980001
27a) {3- [1- (2-fluoro-5-trifluoromethylphenyl) -cyclopropyl] -2-oxopropionic acid} (3,4-dichlorophenylamide
Figure 00980001

Die unter Beispiel 27a) beschriebene Verbindung wurde analog zum unter Beispiel 1 a) beschriebenen Verfahren aus 3-[1-(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-oxopropionsäure und 3,4-Dichloranilin hergestellt.
1H-NMR (ppm, CDCl3, 300 MHz): 1.00 (4H), 3.30 (2H), 7.09 (1H), 7.40 (2H), 7.48 (1H), 7.71 (1H), 7.84 (1H), 8.62 (1H).The compound described under Example 27a) was prepared analogously to the process described under Example 1 a) from 3- [1- (2-fluoro-5-trifluoromethylphenyl) -cyclopropyl] -2-oxopropionic acid and 3,4-dichloroaniline.
1H NMR (ppm, CDCl3, 300 MHz): 1.00 (4H), 3.30 (2H), 7:09 (1H), 7:40 (2H), 7:48 (1H), 7.71 (1H), 7.84 (1H), 8.62 (1H).

27b) rac-{2-Hydroxy-3-[1-(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-phenylethinyl)]propionsäure}(3,4-dichlorphenyl)amid

Figure 00980002
27b) rac- {2-hydroxy-3- [1- (2-fluoro-5-trifluoromethylphenyl) -cyclopropyl] -2-phenylethynyl)] propionic acid} (3,4-dichlorophenyl) amide
Figure 00980002

Die unter Beispiel 27b) beschriebene Verbindung wurde aus 27a) analog zu Beispiel 1b) hergestellt.
1H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz): 0.90-0.94 (1H), 1.02-1.13 (3H), 2.49 (1H), 2.65 (1H), 3.06 (1H), 7.05 (1H), 7.32-7.43 (8H), 7.67 (1H), 7.77 (1H), 8.52 (1H).The compound described under Example 27b) was prepared from 27a) analogously to Example 1b).
1 H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz): 0.90-0.94 (1H), 1:02 to 1:13 (3H), 2:49 (1H), 2.65 (1H), 3:06 (1H), 7:05 (1H), 7.32- 7.43 (8H), 7.67 (1H), 7.77 (1H), 8.52 (1H).

Beispiel 27c und 27d:Example 27c and 27d:

(+)-2-{Hydroxy-3-[1-(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-phenyl)]propionsäure}(3,4-dichlorphenyl)amid 27c und (–)-2-{Hydroxy-3-[1-(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-phenylethinyl)]-propionsäure}(3,4-dichlorphenyl)amid 27d(+) - 2- {Hydroxy-3- [1- (2-fluoro-5-trifluoromethylphenyl) -cyclopropyl] -2-phenyl)] propionic acid} (3,4-dichlorophenyl) amide 27c and (-) - 2- {hydroxy-3- [1- (2-fluoro-5-trifluoromethylphenyl) -cyclopropyl] -2-phenylethynyl)] - propionic acid} (3,4-dichlorophenyl) amide 27d

Das unter Beispiel 27b erhaltene racemische Gemisch wurde durch präparative chirale HPLC (Säule Chiralpak AD 250 × 10 mm) in die Enantiomeren 27c und 27d getrennt.
27c: [α]D 20 = +15.4° (CHCl3, 9.1 mg/1 ml; λ = 589 nM)
27d: [α]D 20 = –15.9° (CHCl3, 10.1 mg/1 ml; λ = 589 nM)The racemic mixture obtained in Example 27b was separated by preparative chiral HPLC (column Chiralpak AD 250 × 10 mm) into the enantiomers 27c and 27d.
27c: [α] D 20 = + 15.4 ° (CHCl 3 , 9.1 mg / 1 ml, λ = 589 nM)
27d: [α] D 20 = -15.9 ° (CHCl 3 , 10.1 mg / 1 ml, λ = 589 nM)

Beispiel 28:Example 28:

rac-{2-Hydroxy-3-[1-(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-(3-(1-piperidenyl)propinyl)]-propionsäure}(4-cyano-3-trifluormethylphenyl)amidrac- {2-Hydroxy-3- [1- (2-fluoro-5-trifluoromethylphenyl) -cyclopropyl] -2- (3- (1-piperidenyl) propynyl)] - propionic acid} (4-cyano-3-trifluoromethylphenyl) amide

28a) rac-{2-Hydroxy-3-[1-(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-(3-bromopropinyl)]-propionsäure}(4-cyano-3-trifluormethylphenyl)amid

Figure 00990001
28a) rac- {2-Hydroxy-3- [1- (2-fluoro-5-trifluoromethylphenyl) cyclopropyl] -2- (3-bromopropynyl)] - propionic acid} (4-cyano-3-trifluoromethylphenyl) amide
Figure 00990001

Zu einer Lösung von 320 μl Diisopropylamin in Tetrahydrofuran (5 ml) wurde bei –30°C n-Butyllithium (170 μl, 1,6 M in Hexan) addiert. Man ließ 30 Minuten bei dieser Temperatur nachrühren und nach –78°C abgekühlt. Dann tropfte man eine Lösung 3-Brompropin (170 μL) in 4 mL Tetrahydrofuran hinzu. Man ließ 1 Stunde bei dieser Temperatur nachrühren und tropfte dann eine Lösung {3-[1-(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-oxopropionsäure} (4-cyano-3-trifluormethylphenyl)amid (530 mg) in 4 ml Tetrahydrofuran hinzu. Anschließend ließ man ca. 3 h bei dieser Temperatur nachrühren. Danach wurde das Reaktionsgemisch auf eiskalte gesättigte Ammoniumchloridlösung gegossen. Es wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Das Rohprodukt wurde an Kieselgel chromatographiert. Man erhielt 184 mg Produkt.
1H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz): 0.83-0.88 (1H), 0.93-1.06 (3H), 2.28 (1H), 2.64 (1H), 2.99 (1H), 3.80 (2H), 7.07 (1H), 7.39 (1H), 7.59 (1H), 7.78 (2H), 7.90 (1H), 8.75 (1H).To a solution of 320 μl diisopropylamine in tetrahydrofuran (5 ml) was added at -30 ° C n-butyllithium (170 ul, 1.6 M in hexane). The mixture was stirred for 30 minutes at this temperature and cooled to -78 ° C. Then a solution of 3-bromopropyne (170 μL) in 4 mL tetrahydrofuran was added dropwise. The mixture was allowed to stir at this temperature for 1 hour and then a solution of {3- [1- (2-fluoro-5-trifluoromethylphenyl) -cyclopropyl] -2-oxopropionic acid} (4-cyano-3-trifluoromethylphenyl) -amide (530 mg) was added dropwise. in 4 ml of tetrahydrofuran. Then allowed to stir for about 3 h at this temperature. Thereafter, the reaction mixture was poured onto ice-cold saturated ammonium chloride solution. It was extracted with ethyl acetate. The combined organic phases were washed with saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and concentrated. The crude product was chromatographed on silica gel. This gave 184 mg of product.
1 H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz): 0.83-0.88 (1H), 0.93-1.06 (3H), 2.28 (1H), 2.64 (1H), 2.99 (1H), 3.80 (2H), 7:07 ( 1H), 7.39 (1H), 7.59 (1H), 7.78 (2H), 7.90 (1H), 8.75 (1H).

28b) rac-{2-Hydroxy-3-[1-(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-(3-(1-piperidenyl)propinyl)]-propionsäure}(4-cyano-3-trifluormethylphenyl)amid

Figure 00990002
28b) rac- {2-hydroxy-3- [1- (2-fluoro-5-trifluoromethylphenyl) -cyclopropyl] -2- (3- (1-piperidenyl) propynyl)] - propionic acid} (4-cyano-3-) trifluoromethylphenyl) amide
Figure 00990002

Zu einer Suspension der unter 28a) beschriebenen Verbindung (50 mg) und Kaliumcarbonat (24 mg) in Dimethylformamid (2 ml) wurde Piperidin (17 μL) addiert. Man ließ 2 Stunden nachgerühren. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ethylacetat verdünnt. Die vereingten organischen Phasen wurden mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Das Rohprodukt wurde an präperativer DC chromatographiert. Man erhielt 37 mg Produkt.
1H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz): 0.76-0.81 (1H), 0.89-1.02 (3H), 1.41 (2H), 1.57 (4H), 2.24 (1H), 2.42 (4H), 2.68 (1H), 3.15 (2H), 7.02 (1H), 7.34 (1H), 7.52 (1H), 7.77 (2H), 7.87 (1H), 8.95 (1H).To a suspension of the compound described under 28a) (50 mg) and potassium carbonate (24 mg) in dimethylformamide (2 ml) was added piperidine (17 μL). The mixture was stirred for 2 hours. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate. The combined organic phases were washed with water and saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and concentrated. The crude product was chromatographed on preparative TLC. 37 mg of product were obtained.
1 H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz): 0.76-0.81 (1H), 0.89-1.02 (3H), 1:41 (2H) 1.57 (4H), 2.24 (1H), 2:42 (4H), 2.68 ( 1H), 3.15 (2H), 7.02 (1H), 7.34 (1H), 7.52 (1H), 7.77 (2H), 7.87 (1H), 8.95 (1H).

Beispiel 29:Example 29:

rac-{2-Hydroxy-3-[1-(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-(3-(4-methyl-1-piperazinyl)propin)]-propionsäure}(4-cyano-3-trifluormethylphenyl)amidrac- {2-Hydroxy-3- [1- (2-fluoro-5-trifluoromethylphenyl) -cyclopropyl] -2- (3- (4-methyl-1-piperazinyl) propyne)] - propionic acid} (4-cyano- 3-trifluoromethylphenyl) amide

Figure 01000001
Figure 01000001

Die unter Beispiel 29 beschriebene Verbindung wurde aus rac-{2-Hydroxy-3-[1-(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-(3-bromopropinyl)]-propionsäure} (4-cyano-3-trifluormethylphenyl)amid (siehe Beispiel 28a) und 1-Methylpiperazin in analog zu Beispiel 28b) hergestellt.
1H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz): 0.75-0.83 (1H), 0.90-1.03 (3H), 1.86 (4H), 2.24 (1H), 2.28 (3H), 2.55 (4H), 2.72 (1H), 3.26 (2H), 7.01 (1H), 7.32 (1H), 7.51 (1H), 7.78 (2H), 7.88 (1H), 8.95 (1H).The compound described in Example 29 was prepared from rac - {2-hydroxy-3- [1- (2-fluoro-5-trifluoromethylphenyl) -cyclopropyl] -2- (3-bromopropinyl)] - propionic acid} (4-cyano-3 trifluoromethylphenyl) amide (see Example 28a) and 1-methylpiperazine in analogy to Example 28b).
1 H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz): 0.75-0.83 (1H), 0.90-1.03 (3H), 1.86 (4H), 2.24 (1H), 2.28 (3H), 2:55 (4H), 2.72 ( 1H), 3.26 (2H), 7.01 (1H), 7.32 (1H), 7.51 (1H), 7.78 (2H), 7.88 (1H), 8.95 (1H).

Beispiel 30:Example 30:

rac-{2-Hydroxy-3-[1-(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-(3-(4-carboxypiperidin-1-yl)propinyl)]-propionsäure}(4-cyano-3-trifluormethylphenyl)amidrac- {2-Hydroxy-3- [1- (2-fluoro-5-trifluoromethylphenyl) -cyclopropyl] -2- (3- (4-carboxypiperidine-1-yl) propynyl)] - propionic acid} (4-cyano- 3-trifluoromethylphenyl) amide

30a) rac-{2-Hydroxy-3-[1-(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-(3-(4-carboxymethylpiperidin-1-yl)propinyl)]-propionsäure}(4-cyano-3-trifluormethylphenyl)amid

Figure 01010001
30a) rac- {2-hydroxy-3- [1- (2-fluoro-5-trifluoromethylphenyl) cyclopropyl] -2- (3- (4-carboxymethylpiperidin-1-yl) propynyl)] - propionic acid} (4- cyano-3-trifluoromethylphenyl) amide
Figure 01010001

Die unter Beispiel 30a beschriebene Verbindung wurde aus rac-{2-Hydroxy-3-[1-(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-(3-bromopropinyl)]-propionsäure} (4-cyano-3-trifluormethylphenyl)amid und Piperidine-4-carboxylsäuremethylester in Analogie zu Beispiel 28b) hergestellt.
1H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz): 0.77-0.82 (1H), 0.91-1.02 (3H), 1.72-1.80 (2H), 1.91 (2H), 2.15 (2H), 2.23 (1H), 2.30-2.25 (1H), 2.70 (1H), 2.82 (2H), 3.19 (2H), 3.67 (3H), 7.02 (1H), 7.33 (1H), 7.52 (1H), 7.77 (2H), 7.88 (1H), 8.93 (1H).The compound described in Example 30a was prepared from rac - {2-hydroxy-3- [1- (2-fluoro-5-trifluoromethylphenyl) -cyclopropyl] -2- (3-bromopropynyl)] - propionic acid} (4-cyano-3 -trifluoromethylphenyl) amide and piperidine-4-carboxylate in analogy to Example 28b).
1 H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz): 0.77-0.82 (1H), 0.91-1.02 (3H), 1.72-1.80 (2H), 1.91 (2H), 2.15 (2H), 2.23 (1H), 2.30-2.25 (1H), 2.70 (1H), 2.82 (2H), 3.19 (2H), 3.67 (3H), 7.02 (1H), 7.33 (1H), 7.52 (1H), 7.77 (2H), 7.88 (1H ), 8.93 (1H).

30b) rac-{2-Hydroxy-3-[1-(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-(3-(4-carboxypiperidin-1-yl)propinyl)]-propionsäure}(4-cyano-3-trifluormethylphenyl)amid

Figure 01010002
30b) rac- {2-hydroxy-3- [1- (2-fluoro-5-trifluoromethylphenyl) cyclopropyl] -2- (3- (4-carboxypiperidin-1-yl) propynyl)] - propionic acid} (4- cyano-3-trifluoromethylphenyl) amide
Figure 01010002

Die unter Beispiel 30b) beschriebene Verbindung wurde aus 30a) analog zu Beispiel 26b) hergestellt.
1H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz): 0.76 (1H), 0.86 (1H), 0.94 (1H), 1.03 (1H), 1.72 (2H), 1.98 (2H), 2.15-2.26 (4H), 2.58 (1H), 3.15-3.29 (4H), 6.92 (1H), 7.25-7.28 (1H), 7.50 (1H), 7.73 (1H), 7.95 (2H), 9.71 (1H).The compound described under Example 30b) was prepared from 30a) analogously to Example 26b).
1 H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz): 0.76 (1H), 0.86 (1H), 0.94 (1H), 1:03 (1H), 1.72 (2H), 1.98 (2H), 2:15 to 2:26 (4H) , 2.58 (1H), 3.15-3.29 (4H), 6.92 (1H), 7.25-7.28 (1H), 7.50 (1H), 7.73 (1H), 7.95 (2H), 9.71 (1H).

Beispiel 31:Example 31:

rac-2-{Hydroxy-3-[1-(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-phenylethinyl)]-propionsäure}(5-indanyl)amidrac-2- {hydroxy-3- [1- (2-fluoro-5-trifluoromethylphenyl) -cyclopropyl] -2-phenylethynyl)] - propionic acid} (5-indanyl) amide

31a) {3-[1-(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-oxopropionsäure} (5-indanyl)amid

Figure 01010003
31a) {3- [1- (2-Fluoro-5-trifluoromethyl-phenyl) -cyclopropyl] -2-oxo-propionic acid} (5-indanyl) -amide
Figure 01010003

Die unter Beispiel 31a) beschriebene Verbindung wurde analog zum unter Beispiel 1a) beschriebenen Verfahren aus 3-[1-(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-oxopropionsäure und 5-Aminoindan hergestellt.
1H-NMR (ppm, CDCl3, 300 MHz): 0.99 (4H), 2.07 (2H), 2.88 (4H), 3.32 (2H), 7.09 (1H), 7.18 (1H), 7.25-7.28 (1H), 7.45-7.51 (2H), 7.73 (1H), 8.57 (1H).The compound described under Example 31a) was prepared analogously to the process described under Example 1a) from 3- [1- (2-fluoro-5-trifluoromethylphenyl) cyclopropyl] -2-oxopropionic acid and 5-aminoindan.
1 H-NMR (ppm, CDCl3, 300 MHz): 0.99 (4H), 2:07 (2H), 2.88 (4H), 3:32 (2H), 7:09 (1H), 7.18 (1H), 7:25 to 7:28 (1H) , 7.45-7.51 (2H), 7.73 (1H), 8.57 (1H).

31b) rac-2-{Hydroxy-3-[1-(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-phenylethinyl)]propionsäure}(5-indanyl)amid

Figure 01020001
31b) rac-2- {hydroxy-3- [1- (2-fluoro-5-trifluoromethylphenyl) -cyclopropyl] -2-phenylethynyl)] propionic acid} (5-indanyl) amide
Figure 01020001

Die unter Beispiel 31b) beschriebene Verbindung wurde aus 31a) analog zu Beispiel 1b) hergestellt.
1H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz): 0.84-1.08 (4H), 2.08 (2H), 2.45 (1H), 2.54 (1H), 2.89 (4H), 3.19 (1H), 6.99 (1H), 7.17 (2H), 7.28-7.34 (6H), 7.43 (1H), 7.64 (1H), 8.32 (1H).The compound described under Example 31b) was prepared from 31a) analogously to Example 1b).
1 H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz): 0.84-1.08 (4H), 2:08 (2H), 2:45 (1H), 2:54 (1H), 2.89 (4H), 3.19 (1H), 6.99 (1H) , 7.17 (2H), 7.28-7.34 (6H), 7.43 (1H), 7.64 (1H), 8.32 (1H).

Beispiel 32:Example 32:

rac-2-{Hydroxy-3-(1-(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-phenylethinyl)]-propionsäure}(3,4-dimethylphenyl)amidrac-2- {hydroxy-3- (1- (2-fluoro-5-trifluoromethylphenyl) -cyclopropyl] -2-phenylethynyl)] - propionic acid} (3,4-dimethylphenyl) amide

32a) {3-[1-(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-oxopropionsäure}(3,4-dimethylphenyl)amid

Figure 01020002
32a) {3- [1- (2-fluoro-5-trifluoromethylphenyl) cyclopropyl] -2-oxopropionic acid} (3,4-dimethylphenyl) amide
Figure 01020002

Die unter Beispiel 32a) beschriebene Verbindung wurde analog zum unter Beispiel 1a) beschriebenen Verfahren aus 3-[1-(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-oxopropionsäure und 3,4-Dimethylanilin hergestellt.
1H-NMR (ppm, CDCl3, 300 MHz): 0.99 (4H), 2.23 (3H), 2.25 (3H), 3.32 (2H), 7.06-7.11 (2H), 7.31 (1H), 7.36 (1H), 7.48 (1H), 7.73 (1H), 8.53 (1H).The compound described under Example 32a) was prepared analogously to the process described under Example 1a) from 3- [1- (2-fluoro-5-trifluoromethylphenyl) -cyclopropyl] -2-oxopropionic acid and 3,4-dimethylaniline.
1 H-NMR (ppm, CDCl3, 300 MHz): 0.99 (4H), 2.23 (3H), 2.25 (3H), 3:32 (2H), 7:06 to 7:11 (2H), 7.31 (1H), 7:36 (1H) , 7.48 (1H), 7.73 (1H), 8.53 (1H).

32b) rac-{2-Hydroxy-3-[1-(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-phenylethinyl)]propionsäure}(3,4-dimethylphenyl)amid

Figure 01030001
32b) rac- {2-hydroxy-3- [1- (2-fluoro-5-trifluoromethylphenyl) cyclopropyl] -2-phenylethynyl)] propionic acid} (3,4-dimethylphenyl) amide
Figure 01030001

Die unter Beispiel 32b) beschriebene Verbindung wurde aus 32a) analog zu Beispiel 1b) hergestellt.
1H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz): 0.86 (1H), 0.94 (1H), 0.98-1.05 (2H), 2.23 (3H), 2.25 (3H), 2.45 (1H), 2.53 (1H), 3.18 (1H), 6.99 (1H), 7.08 (1H), 7.23-7.33 (8H), 7.64 (1H), 8.28 (1H).The compound described under Example 32b) was prepared from 32a) analogously to Example 1b).
1 H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz): 0.86 (1H), 0.94 (1H), 0.98-1.05 (2H), 2.23 (3H), 2.25 (3H), 2:45 (1H), 2:53 (1H) , 3.18 (1H), 6.99 (1H), 7.08 (1H), 7.23-7.33 (8H), 7.64 (1H), 8.28 (1H).

Beispiel 33:Example 33:

rac-2-{Hydroxy-3-[1-(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-phenylethinyl)]-propionsäure}(6-quinonlinyl)amidrac-2- {hydroxy-3- [1- (2-fluoro-5-trifluoromethylphenyl) -cyclopropyl] -2-phenylethynyl)] - propionic acid} (6-quinonlinyl) amide

33a) {3-[1-(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-oxopropionsäure}(6-quinolinyl)amid

Figure 01030002
33a) {3- [1- (2-Fluoro-5-trifluoromethyl-phenyl) -cyclopropyl] -2-oxo-propionic acid} (6-quinolinyl) -amide
Figure 01030002

Die unter Beispiel 33a) beschriebene Verbindung wurde analog zum unter Beispiel 1a) beschriebenen Verfahren aus 3-[1-(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-oxopropionsäure und 6-Aminochinolin hergestellt.
1H-NMR (ppm, CDCl3, 300 MHz): 1.02 (4H), 3.37 (2H), 7.10 (1H), 7.41 (1H), 7.49 (1H), 7.66 (1H), 7.75 (1H), 8.11 (2H), 8.37 (1H), 8.85-8.87 (2H).The compound described in Example 33a) was prepared analogously to the process described under Example 1a) from 3- [1- (2-fluoro-5-trifluoromethylphenyl) -cyclopropyl] -2-oxopropionic acid and 6-aminoquinoline.
1 H-NMR (ppm, CDCl3, 300 MHz): 1:02 (4H), 3:37 (2H), 7.10 (1H), 7:41 (1H), 7:49 (1H), 7.66 (1H), 7.75 (1H), 8.11 (2H), 8.37 (1H), 8.85-8.87 (2H).

33b) rac-{2-Hydroxy-3-[1-(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-phenylethinyl)]propionsäure}(6-quinolinyl)amid

Figure 01030003
33b) rac- {2-hydroxy-3- [1- (2-fluoro-5-trifluoromethylphenyl) -cyclopropyl] -2-phenylethynyl)] propionic acid} (6-quinolinyl) amide
Figure 01030003

Die unter Beispiel 33b) beschriebene Verbindung wurde aus 33a) analog zu Beispiel 1b) hergestellt.
1H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz): 0.86-1.09 (4H), 2.52 (1H), 2.66 (1H), 3.74 (1H), 6.97 (1H), 7.28-7.41 (7H), 7.56 (1H), 7.66 (1H), 8.05 (1H), 8.12 (1H), 8.29 (1H), 8.74 (1H), 8.83 (1H).The compound described under Example 33b) was prepared from 33a) analogously to Example 1b).
1 H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz): 0.86-1.09 (4H), 2:52 (1H), 2.66 (1H), 3.74 (1H), 6.97 (1H), 7:28 to 7:41 (7H), 7:56 ( 1H), 7.66 (1H), 8.05 (1H), 8.12 (1H), 8.29 (1H), 8.74 (1H), 8.83 (1H).

Beispiel 34:Example 34:

rac-{2-Hydroxy-3-(1-(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-(3-aminopropinyl)]-propionsäure}(4-cyano-3-trifluormethylphenyl)amidrac- {2-Hydroxy-3- (1- (2-fluoro-5-trifluoromethylphenyl) -cyclopropyl] -2- (3-aminopropinyl)] - propionic acid} (4-cyano-3-trifluoromethylphenyl) amide

34a) rac-{2-Hydroxy-3-[1-(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-(3-azidopropinyl)]-propionsäure}(4-cyano-3-trifluormethylphenyl)amid

Figure 01040001
34a) rac- {2-Hydroxy-3- [1- (2-fluoro-5-trifluoromethylphenyl) -cyclopropyl] -2- (3-azidopropynyl)] - propionic acid} (4-cyano-3-trifluoromethylphenyl) amide
Figure 01040001

Zu einer Lösung der unter 28a) beschriebenen Verbindung (130 mg) in Dimethylformamid (2 mL) wurde Natriumazid (28 mg) addiert. Man ließ 4 Stunden nachgerühren. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ethylacetat verdünnt. Die vereingten organischen Phasen wurden mit Wasser und gesättigter Natruimchloridlösung gewaschen, über Natruimsulfat getrocknet und konzentriert. Das Rohprodukt wurde mit Kieselgel chromatographiert. Man erhielt 86 mg Produkt.
1H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz): 0.82-1.03 (4H), 2.32 (1H), 2.68 (1H), 3.12 (1H), 3.85 (2H), 7.06 (1H), 7.38 (1H), 7.56 (1H), 7.77 (2H), 7.88 (1H), 8.76 (1H).To a solution of the compound described under 28a) (130 mg) in dimethylformamide (2 mL) was added sodium azide (28 mg). The mixture was stirred for 4 hours. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate. The combined organic phases were washed with water and saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and concentrated. The crude product was chromatographed with silica gel. 86 mg of product were obtained.
1 H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz): 0.82-1.03 (4H), 2:32 (1H), 2.68 (1H), 3.12 (1H), 3.85 (2H), 7:06 (1H), 7:38 (1H) , 7.56 (1H), 7.77 (2H), 7.88 (1H), 8.76 (1H).

34b) rac-{2-Hydroxy-3-[1-(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-(3-aminopropinyl)]-propionsäure}(4-cyano-3-trifluormethylphenyl)amid

Figure 01040002
34b) rac- {2-Hydroxy-3- [1- (2-fluoro-5-trifluoromethylphenyl) -cyclopropyl] -2- (3-aminopropynyl)] - propionic acid} (4-cyano-3-trifluoromethylphenyl) amide
Figure 01040002

Zu einer Lösung der unter 34a) beschriebenen Verbindung (73 mg) in Tetrahydrofuran (2 mL) und Wasser (20 μL) wurde Triphenylphosphin (42 mg) addiert. Man ließ 7.5 Stunden nachgerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ethylacetat verdünnt. Die vereingten organischen Phasen wurden mit gesättigter Natriumhydrogenkarbonatlösung und gesättigter Natruimchloridlösung gewaschen, über Natruimsulfat getrocknet und konzentriert. Das Rohprodukt wurde mit Kieselgel chromatographiert. Man erhielt 12 mg Produkt.
1H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz): 0.83 (1H), 0.92-1.00 (3H), 2.28 (1H), 2.60 (1H), 3.36 (2H), 7.04 (1H), 7.35 (1H), 7.53 (1H), 7.78 (2H), 7.91 (1H), 8.97 (1H).To a solution of the compound described under 34a) (73 mg) in tetrahydrofuran (2 mL) and water (20 μL) was added triphenylphosphine (42 mg). The mixture was stirred for 7.5 hours. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate. The combined organic phases were washed with saturated sodium bicarbonate solution and saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and concentrated. The crude product was chromatographed with silica gel. 12 mg of product were obtained.
1 H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz): 0.83 (1H), 0.92-1.00 (3H), 2.28 (1H), 2.60 (1H), 3:36 (2H), 7:04 (1H), 7:35 (1H) , 7.53 (1H), 7.78 (2H), 7.91 (1H), 8.97 (1H).

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Claims (30)

Verbindungen der allgemeinen Formel I gelöst
Figure 01060001
worin R1 und R2 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine verzweigte oder unverzweigte C1-C5-Alkylgruppe, ferner gemeinsam mit dem C-Atom der Kette einen Ring mit insgesamt 3-7 Gliedern bilden, R3 ein Rest C≡C-Ra, wobei Ra ein Wasserstoff oder ein gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit K substituiertes C1-C8-Alkyl, C2-C8-Alkenyl, C2-C8-Alkinyl, C3-C10-Cycloalkyl, 3-8-gliedriges Heterocycloalkyl oder ein gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit L substituiertes C6-C12-Aryl oder 3-8-gliedriges Heteroaryl oder Silicium bedeutet, K ein Cyano, Halogen, Hydroxy, Nitro, Azido, -C(O)Rb, CO2Rb, -O-Rb, -OSiRbRcRd -S-Rb, SO2NRcRd, -C(O)-NRcRd, -OC(O)-NRcRd, -C=NORb, -NRcRd oder ein gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit M substituiertes C3-C10-Cycloalkyl, 3-8-gliedriges Heterocycloalkyl oder gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit L substituiertes C6-C12-Aryl oder 3-8-gliedriges Heteroaryl ist, L C1-C8-Alkyl, C2-C8-Alkenyl, C2-C8-Alkinyl, C1-C6-Perfluoralkyl, C1-C6-Perfluoralkoxy, C1-C6-Alkoxy-C1-C6-alkoxy, (CH2)p-C3-C10-Cycloalkyl, (CH2)p-Heterocycloalkyl, (CH2)pCN, (CH2)pHal, (CH2)pNO2, (CH2)p-C6-C12-Aryl, (CH2)p-Heteroaryl, -(CH2)pPO3(Rb)2, -(CH2)pNRcRd, -(CH2)pNReCORb, -(CH2)pNReCSRb, -(CH2)pNReS(O)Rb, -(CH2)pNReS(O)2Rb, -(CH2)pNReCONRcRd, -(CH2)pNReCOORb, -(CH2)pNReC(NH)NRcRd, -(CH2)pNReCSNRcRd, -(CH2)pNReS(O)NRcRd, -(CH2)pNReS(O)2NRcRd, -(CH2)pCORb, -(CH2)pCSRb, -(CH2)pS(O)Rb, -(CH2)pS(O)(NH)Rb, -(CH2)pS(O)2Rb, -(CH2)pS(O)2NRcRd, -(CH2)pSO2ORb, -(CH2)pCO2Rb, -(CH2)pCONRcRd, -(CH2)pCSNRcRd, -(CH2)pORb, -(CH2)pOCORb, -(CH2)pSRb, -(CH2)pCRb(OH)-Re, -(CH2)pC=NORb, -O-(CH2)n-O-, -O-(CH2)n-CH2-, -O-CH=CH- oder -(CH2)n+2-, wobei n = 1 oder 2 ist und die endständigen Sauerstoffatome und/oder Kohlenstoffatome mit direkt benachbarten Ringkohlenstoffatomen verknüpft sind, M C1-C6-Alkyl oder eine Gruppe -CORb, CO2Rb, -O-Rb, oder -NRcRd bedeutet, wobei Rb ein Wasserstoff oder eine C1-C6-Alkyl, C2-C8-Alkenyl, C2-C8-Alkinyl, C3-C10-Cycloalkyl, C6-C12-Aryl oder C1-C3-Perfluoralkyl und Rc und Rd unabhängig voneinander ein Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C2-C8-Alkenyl, C2-C8-Alkinyl, C3-C10-Cycloalkyl, C6-C12-Aryl, C(O)Rb oder eine Hydroxygruppe bedeuten, wobei wenn Rc eine Hydroxygruppe ist, Rd nur ein Wasserstoff, ein C1-C6-Alkyl, C2-C8-Alkenyl, C2-C8-Alkinyl, C3-C10-Cycloalkyl oder C6-C12-Aryl sein kann und umgekehrt sowie Re ein Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C2-C8-Alkenyl, C2-C8-Alkinyl, C3-C10-Cycloalkyl oder C8-C12-Aryl bedeutet und p ein ganzzahliger Wert von von 0-6 sein kann, oder R3 ein Rest C=C-RgRh, wobei Rg und Rh unabhängig voneinander ein Wasserstoff oder ein gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit X substituiertes C1-C8-Alkyl, C2-C8-Alkenyl oder C2-C8-Alkinyl ist, worin X ein Cyano, Halogen, Hydroxy, Nitro, -C(O)Rb, CO2Rb, -O-Rb, -C(O)-NRcRd, -NRcRd mit den bereits weiter oben genannten Bedeutungen für Rb, Rc und Rd ist und R4 ein gegebenenfalls mit 1-3 Resten gleich oder verschieden substituierter 3-8-gliedriger aromatischer oder heteroaromatischer Mono- oder Bicyclus sein kann oder eine der folgenden Gruppen: A: 6-Ring/6-Ring-Systeme:
Figure 01080001
Verknüpfung an Position 5, 6, 7 oder 8 B: 6-Ring/5-Ring-Systeme:
Figure 01090001
Verknüpfung an Position 4, 5, 6 oder 7 R5 Wasserstoff oder C1-C4 Alkyl, oder C1-C4 Perfluoralkyl sein kann R6a und R6b unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine C1-C4 Alkyl, eine C2-C4-Alkenyl oder gemeinsam mit dem Ringkohlenstoffatom einen 3-6-gliedrigen Ring bilden, A ein mono- oder bicyclischer carbocyclischer oder heterocyclischer aromatischer Ring, der gegebenenfalls ein oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit C1-C8-Alkyl, C2-C8-Alkenyl, C2-C8-Alkinyl, C1-C6-Perfluoralkyl, C1-C6-Perfluoralkoxy, C1-C6-Alkoxy-C1-C6-alkyl, C1-C6-Alkoxy-C1-C6-alkoxy, (CH2)p-C3-C10-Cycloalkyl, (CH2)p-Heterocycloalkyl, (CH2)pCN, (CH2)pHal, (CH2)pNO2, (CH2)p-C6-C12-Aryl, (CH2)p-Heteroaryl, -(CH2)pPO3(Rb)2, -(CH2)pNRcRd, -(CH2)pNReCORb, -(CH2)pNReCSRb, -(CH2)pNReS(O)Rb, -(CH2)pNReS(O)2Rb, -(CH2)pNReCONRcRd, -(CH2)pNReCOORb, -(CH2)pNReC(NH)NRcRd, -(CH2)pNReCSNRcRd, -(CH2)pNReS(O)NRcRd, -(CH2)pNReS(O)2NRcRd, -(CH2)pCORb, -(CH2)pCSRb, -(CH2)pS(O)Rb, -(CH2)pS(O)(NH)Rb, -(CH2)pS(O)2Rb, -(CH2)pS(O)2NRcRd, -(CH2)pSO2ORb, -(CH2)pCO2Rb, -(CH2)pCONRcRd, -(CH2)pCSNRcRd, -(CH2)pORb, -(CH2)pSRb, -(CH2)pCRb(OH)-Rd, -(CH2)p-C=NORb, -O-(CH2)n-O-, -O-(CH2)n-CH2-, -O-CH=CH- oder -(CH2)n+2-, wobei n = 1 oder 2 ist und die endständigen Sauerstoffatome und/oder Kohlenstoffatome mit direkt benachbarten Ringkohlenstoffatomen verknüpft sind oder A ein Rest -CO2Rb, C(O)NRcRd, CORb, oder A eine Alkenylgruppe -CR5=CR6R7, wobei R5, R6 und R7 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander Wasserstoffatome, Halogenatome, Arylreste oder eine unsubstituierte oder teilweise oder vollständig fluorierte C1-C5-Alkylgruppe bedeuten oder A eine Alkinylgruppe -C≡CR5, mit der für R5 oben angeführten Bedeutung und B eine Carbonyl- oder eine CH2-Gruppe bedeuten sowie ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze.Compounds of general formula I solved
Figure 01060001
wherein R 1 and R 2 are independently a hydrogen atom, a branched or unbranched C 1 -C 5 alkyl group, further together with the C atom of the chain form a ring with a total of 3-7 members, R 3 is a radical C≡CR a in which R a is a hydrogen or a C 1 -C 8 -alkyl, C 2 -C 8 -alkenyl, C 2 -C 8 -alkynyl, C 3 -C 10 - optionally mono- or polysubstituted by identical or different substituents, Cycloalkyl, 3-8-membered heterocycloalkyl or an optionally mono- or polysubstituted by identical or different L-substituted C 6 -C 12 -aryl or 3-8-membered heteroaryl or silicon, K is a cyano, halogen, hydroxy, nitro, Azido, -C (O) R b , CO 2 R b , -OR b , -OSiR b R c R d -SR b , SO 2 NR c R d , -C (O) -NR c R d , -OC (O) -NR c R d , -C = NOR b , -NR c R d or an optionally mono- or polysubstituted by identical or different M substituted C 3 -C 10 -cycloalkyl, 3-8-membered heterocycloalkyl or optionally one or more times, the same or different with L is substituted C 6 -C 12 -aryl or 3-8-membered heteroaryl, L is C 1 -C 8 -alkyl, C 2 -C 8 -alkenyl, C 2 -C 8 -alkynyl, C 1 -C 6 -perfluoroalkyl, C 1 -C 6 perfluoroalkoxy, C 1 -C 6 alkoxyC 1 -C 6 alkoxy, (CH 2 ) p -C 3 -C 10 cycloalkyl, (CH 2 ) p -heterocycloalkyl, (CH 2 ) p CN, (CH 2 ) p Hal, (CH 2 ) p NO 2 , (CH 2 ) p -C 6 -C 12 aryl, (CH 2 ) p heteroaryl, - (CH 2 ) p PO 3 (R b ) 2 , - (CH 2 ) p NR c R d , - (CH 2 ) p NR e COR b , - (CH 2 ) p NR e CSR b , - (CH 2 ) p NR e S (O) R b , - (CH 2 ) p NR e S (O) 2 R b , - (CH 2 ) p NR e CONR c R d , - (CH 2 ) p NR e COOR b , - (CH 2 ) p NR e C (NH) NR c R d , - (CH 2 ) p NR e CSNR c R d , - (CH 2 ) p NR e S (O) NR c R d , - (CH 2 ) p NR e S (O ) 2 NR c R d , - (CH 2 ) p COR b , - (CH 2 ) p CSR b , - (CH 2 ) p S (O) R b , - (CH 2 ) p S (O) (NH ) R b , - (CH 2 ) p S (O) 2 R b , - (CH 2 ) p S (O) 2 NR c R d , - (CH 2 ) p SO 2 OR b , - (CH 2 ) p CO 2 R b , - (CH 2 ) p CONR c R d , - (CH 2 ) p CSNR c R d , - (CH 2 ) p OR b , - (CH 2 ) p OCOR b , - (CH 2 ) p SR b , - (CH 2 ) p CR b (OH) -R e , - (CH 2 ) p C = NOR b , -O- (CH 2 ) n -O-, -O- (CH 2 ) n -CH 2 -, -O-CH = CH- or - (CH 2 ) n + 2 -, where n = 1 or 2 and the terminal oxygen atoms and / or carbon atoms are linked to directly adjacent ring carbon atoms, MC 1 -C 6 -alkyl or a group -COR b , CO 2 R b , -OR b , or -NR c R d , where R b is a hydrogen or a C 1 -C 6 -alkyl, C 2 -C 8 -alkenyl, C 2 -C 8 -alkynyl, C 3 - C 10 -cycloalkyl, C 6 -C 12 -aryl or C 1 -C 3 -perfluoroalkyl and R c and R d independently of one another are hydrogen, C 1 -C 6 -alkyl, C 2 -C 8 -alkenyl, C 2 - C 8 alkynyl, C 3 -C 10 cycloalkyl, C 6 -C 12 aryl, C (O) R b or a hydroxy group, where when R c is a hydroxy group, R d is only one hydrogen, a C 1 - C 6 alkyl, C 2 -C 8 alkenyl, C 2 -C 8 alkynyl, C 3 -C 10 cycloalkyl or C 6 -C 12 aryl and vice versa and R e is a hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 8 alkenyl, C 2 -C 8 alkynyl, C 3 -C 10 cycloalkyl or C 8 -C 12 aryl and p may be an integer value of from 0-6, or R 3 is a radical C =CR g R h , where R g and R h independently of one another are a hydrogen or an optionally mono- or polysubstituted C 1 -C 8 -alkyl, C 2 -C 8 -alkenyl or C 2 -C 8 -alkynyl which is monosubstituted or differently substituted by X, in which X is a cyano, halogen, hydroxy, nitro, -C (O) R b , CO 2 R b , -OR b , -C (O) -NR c R d , -NR c R d having the meanings given above for R b , R c and R d and R 4 is an optionally 1- May be 3 radicals of the same or differently substituted 3-8-membered aromatic or heteroaromatic mono- or bicyclic group or one of the following groups: A: 6-ring / 6-ring systems:
Figure 01080001
Linkage at position 5, 6, 7 or 8 B: 6-ring / 5-ring systems:
Figure 01090001
Linkage at position 4, 5, 6 or 7 R 5 can be hydrogen or C 1 -C 4 alkyl, or C 1 -C 4 perfluoroalkyl R 6a and R 6b can independently of one another be a hydrogen atom, a C 1 -C 4 alkyl, a C 2 -C 4 alkenyl or together with the ring carbon atom form a 3-6 membered ring, A is a mono- or bicyclic carbocyclic or heterocyclic aromatic ring which may be optionally substituted one or more times, identically or differently with C 1 -C 8 Alkyl, C 2 -C 8 alkenyl, C 2 -C 8 alkynyl, C 1 -C 6 perfluoroalkyl, C 1 -C 6 perfluoroalkoxy, C 1 -C 6 alkoxy-C 1 -C 6 alkyl , C 1 -C 6 -alkoxy-C 1 -C 6 -alkoxy, (CH 2 ) p -C 3 -C 10 -cycloalkyl, (CH 2 ) p -heterocycloalkyl, (CH 2 ) p CN, (CH 2 ) p Hal, (CH 2 ) p NO 2 , (CH 2 ) p -C 6 -C 12 aryl, (CH 2 ) p heteroaryl, - (CH 2 ) p PO 3 (R b ) 2 , - (CH 2 ) p NR c R d , - (CH 2 ) p NR e COR b , - (CH 2 ) p NR e CSR b , - (CH 2 ) p NR e S (O) R b , - (CH 2 ) p NR e S (O) 2 R b , - (CH 2 ) p NR e CONR c R d , - (CH 2 ) p NR e COOR b , - (CH 2 ) p NR e C (NH) NR c R d , - (CH 2 ) p NR e CSNR c R d , - (CH 2 ) p NR e S (O) NR c R d , - (CH 2 ) p NR e S (O) 2 NR c R d , - (CH 2 ) p COR b , - (CH 2 ) p CSR b , - (CH 2 ) p S (O) R b , - (CH 2 ) p S (O) (NH) R b , - (CH 2 ) p S (O) 2 R b , - (CH 2 ) p S (O) 2 NR c R d , - (CH 2 ) p SO 2 OR b , - (CH 2 ) p CO 2 R b , - (CH 2 ) p CONR c R d , - (CH 2 ) p CSNR c R d , - (CH 2 ) p OR b , - (CH 2 ) p SR b , - (CH 2 ) p CR b (OH) -R d , - (CH 2 ) p -C = NOR b , -O- (CH 2 ) n -O-, -O- (CH 2 ) n -CH 2 -, -O-CH = CH- or - (CH 2 ) n + 2 -, where n = 1 or 2 and the terminal oxygen atoms and / or carbon atoms are linked to directly adjacent ring carbon atoms or A is a radical -CO 2 R b , C (O) NR c R d , COR b , or A is an alkenyl group -CR 5 = CR 6 R 7 , where R 5 , R 6 and R 7 are identical or different and independently of one another are hydrogen atoms, halogen atoms, aryl radicals or an unsubstituted or partially or completely fluorinated C 1 -C 5 -alkyl group or A is an alkynyl group -C≡CR 5 , with the meaning given above for R 5 and B represents a carbonyl or a CH 2 group and their pharmaceutically acceptable salts. Verbindungen nach Anspruch 1, worin R1 und R2 jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Methyl- oder Ethylrest sind oder gemeinsam mit dem C-Atom der Kette einen Ring mit insgesamt 3-7 Gliedern bilden.Compounds according to claim 1, wherein R 1 and R 2 are each independently a hydrogen atom, a methyl or ethyl radical or together with the C atom of the chain form a ring having a total of 3-7 members. Verbindungen nach Anspruch 2, worin R1 und R2 bevorzugt gleichzeitig ein Wasserstoffatom, ein Methyl- oder Cyclopropylrest, besonders bevorzugt ein Methyl- oder Cyclopropylrest sind.Compounds according to Claim 2, in which R 1 and R 2 are preferably simultaneously a hydrogen atom, a methyl or cyclopropyl radical, particularly preferably a methyl or cyclopropyl radical. Verbindungen nach Anspruch 1, worin R3 ein Alkinylrest der Formel Rest C≡C-Ra mit Ra ein gegebenenfalls mit K substituiertes C1-C4 Alkyl, C3-C10-Cycloalkyl, 3-8-gliedriges Heterocycloalkyl oder gegebenenfalls mit L substituiertes C6-C12-Aryl oder 3-8-gliedriges Heteroaryl, K Cyano, Halogen, Hydroxy, -O-Rb, SO2NRcRd, -C(O)-NRcRd, -NRcRd oder ein gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit M substituiertes 3-8-gliedriges Heterocycloalkyl oder ein gegebenenfalls mehrfach, gleich oder verschieden mit L substituiertes Aryl oder Heteroaryl, L C1-C4-Alkyl, C1-C4-Perfluoralkyl, (CH2)p-C3-C10-Cycloalkyl, (CH2)p-Heterocycloalkyl, (CH2)pCN, (CH2)pHal, (CH2)pNO2, (CH2)p-C6-C12-Aryl, (CH2)p-Heteroaryl, -(CH2)pNRcRd, -(CH2)pNReS(O)2Rb, -(CH2)pS(O)2NRcRd, -(CH2)pCONRcRd, -(CH2)pORb, -(CH2)pOCORb, -(CH2)pCRb(OH)-Re, -(CH2)pCO2Rb, M C1-C4-Alkyl oder eine Gruppe -CO2Rb, -O-Rb oder -NRcRd bedeutet, wobei Rb ein Wasserstoff oder eine C1-C6-Alkyl, C3-C10-Cycloalkyl, C6-C12-Aryl oder C1-C3-Perfluoralkyl und Rc und Rd unabhängig voneinander ein Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C3-C10-Cycloalkyl, C6-C12-Aryl, C(O)Rb oder eine Hydroxygruppe bedeuten, wobei wenn Rc eine Hydroxygruppe ist, Rd ein Wasserstoff, ein C1-C6-Alkyl, C2-C8-Alkenyl, C2-C8-Alkinyl, C3-C10-Cycloalkyl oder C6-C12-Aryl sein kann und umgekehrt sowie Re ein Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, oder C6-C12-Aryl bedeutet und p eine Zahl 0, 1, 2 oder 3 ist.Compounds according to claim 1, wherein R 3 is an alkynyl radical of formula C≡CR a with R a is optionally substituted with K C 1 -C 4 alkyl, C 3 -C 10 cycloalkyl, 3-8 membered heterocycloalkyl or optionally substituted with L substituted C 6 -C 12 aryl or 3-8 membered heteroaryl, K cyano, halo, hydroxy, -OR b , SO 2 NR c R d , -C (O) -NR c R d , -NR c R d or an optionally mono- or polysubstituted, identically or differently with M-substituted 3-8-membered heterocycloalkyl or an optionally polysubstituted, identically or differently with L-substituted aryl or heteroaryl, LC 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -perfluoroalkyl , (CH 2) p -C 3 -C 10 cycloalkyl, (CH 2) p -heterocycloalkyl, (CH 2) p CN, (CH 2) p Hal, (CH 2) p NO 2, (CH 2) p -C 6 -C 12 aryl, (CH 2 ) p heteroaryl, - (CH 2 ) p NR c R d , - (CH 2 ) p NR e S (O) 2 R b , - (CH 2 ) p S (O) 2 NR c R d , - (CH 2 ) p CONR c R d , - (CH 2 ) p OR b , - (CH 2 ) p OCOR b , - (CH 2 ) p CR b (OH) -R e , - (CH 2 ) p CO 2 R b , M is C 1 -C 4 -alkyl l or a group -CO 2 R b , -OR b or -NR c R d , where R b is a hydrogen or a C 1 -C 6 -alkyl, C 3 -C 10 -cycloalkyl, C 6 -C 12 - Aryl or C 1 -C 3 perfluoroalkyl and R c and R d independently of one another are hydrogen, C 1 -C 6 -alkyl, C 3 -C 10 -cycloalkyl, C 6 -C 12 -aryl, C (O) R b or a hydroxy group, wherein when R c is a hydroxy group, R d is a hydrogen, a C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 8 alkenyl, C 2 -C 8 alkynyl, C 3 -C 10 cycloalkyl or C 6 -C 12 -aryl and vice versa, and R e is a hydrogen, C 1 -C 6 -alkyl, or C 6 -C 12 -aryl and p is a number 0, 1, 2 or 3. Verbindungen nach Anspruch 4, worin Ra ein gegebenenfalls mit K substituierter C1-C4-Alkylrest, ein gegebenenfalls mit L substituierter Phenyl- oder Hetarylrest ist.Compounds according to Claim 4, in which R a is a C 1 -C 4 -alkyl radical optionally substituted by K, or a phenyl or hetaryl radical optionally substituted by L. Verbindungen nach Anspruch 5, worin L ein Methyl-, Trifluormethyl-, Methoxy-, Acetoxy, Hydroxy-, Carboxyl- oder Carboxyalkylrest ist.Compounds according to claim 5, wherein L is a methyl, Trifluoromethyl, methoxy, acetoxy, hydroxy, carboxyl or carboxyalkyl is. Verbindungen nach Anspruch 1, worin R4 bevorzugt ein Phenylring, besonders bevorzugt ein mit 1-3 Resten gleich oder verschieden substituierter Phenylring ist.Compounds according to Claim 1, in which R 4 is preferably a phenyl ring, more preferably a phenyl ring which is identical or differently substituted by 1-3 residues. Verbindungen nach Anspruch 7, worin der Phenylring bevorzugt mit Nitro, Trifluormethyl, Pentafluorethyl, Cyano, Chlor, Fluor, Methyl substituiert ist.Compounds according to claim 7, wherein the phenyl ring preferably with nitro, trifluoromethyl, pentafluoroethyl, cyano, chlorine, Fluorine, methyl is substituted. Verbindungen nach Anspruch 1, worin R4 bevorzugt eine der folgenden Gruppen ist A: 6-Ring/6-Ring-Systeme:
Figure 01120001
oder B: 6-Ring/5-Ring-Systeme:
Figure 01120002
worin R5 sowie R6a und R6b die im Anspruch 1 genannten Bedeutungen haben.Compounds according to claim 1, wherein R 4 is preferably one of the following groups A: 6-ring / 6-ring systems:
Figure 01120001
or B: 6-ring / 5-ring systems:
Figure 01120002
wherein R 5 and R 6a and R 6b have the meanings mentioned in claim 1. Verbindungen nach Anspruch 1, worin A bevorzugt mit folgenden Resten substituiert sein kann: C1-C8-Alkyl, C1-C6-Perfluoralkyl, C1-C6-Perfluoralkoxy, C1-C6-Alkoxy-C1-C6-alkyl, C1-C6-Alkoxy-C1-C6-alkoxy, (CH2)p-C3-C10-Cycloalkyl, (CH2)p-Heterocycloalkyl, (CH2)pCN, (CH2)pHal, (CH2)pNO2, (CH2)p-C6-C12-Aryl, (CH2)p-Heteroaryl, -(CH2) pNRcRd, -(CH2)pNReCORb, -(CH2)pNReS(O)2Rb, -(CH2)pNReCONRcRd, -(CH2)pNReS(O)2NRcRd, -(CH2)pCORb, -(CH2)pCSRb, -(CH2)pS(O)(NH)Rb, -(CH2)pS(O)2Rb, -(CH2)pS(O)2NRcRd, -(CH2)pCO2Rb, -(CH2)pCONRcRd, -(CH2)pORb, -(CH2)pSRb, -(CH2)pCRb(OH)-Rd, -(CH2)p-C=NORb, -O-(CH2)n-O-, -O-(CH2)n-CH2-, -O-CH=CH- oder -(CH2)n+2-, wobei n = 1 oder 2 ist und die endständigen Sauerstoffatome und/oder Kohlenstoffatome mit direkt benachbarten Ringkohlenstoffatomen verknüpft sind.Compounds according to claim 1, in which A may preferably be substituted by the following radicals: C 1 -C 8 -alkyl, C 1 -C 6 -perfluoroalkyl, C 1 -C 6 -perfluoroalkoxy, C 1 -C 6 -alkoxy-C 1 - C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy-C 1 -C 6 -alkoxy, (CH 2 ) p -C 3 -C 10 -cycloalkyl, (CH 2 ) p -heterocycloalkyl, (CH 2 ) p CN, (CH 2 ) p Hal, (CH 2 ) p NO 2 , (CH 2 ) p -C 6 -C 12 -aryl, (CH 2 ) p -heteroaryl, - (CH 2) p NR c R d , - ( CH 2 ) p NR e COR b , - (CH 2 ) p NR e S (O) 2 R b , - (CH 2 ) p NR e CONR c R d , - (CH 2 ) p NR e S (O) 2 NR c R d , - (CH 2 ) p COR b , - (CH 2 ) p CSR b , - (CH 2 ) p S (O) (NH) R b , - (CH 2 ) p S (O) 2 R b , - (CH 2 ) p S (O) 2 NR c R d , - (CH 2 ) p CO 2 R b , - (CH 2 ) p CONR c R d , - (CH 2 ) p OR b , - (CH 2 ) p SR b , - (CH 2 ) p CR b (OH) -R d , - (CH 2 ) p -C = NOR b , -O- (CH 2 ) n -O-, - O- (CH 2 ) n -CH 2 -, -O-CH = CH- or - (CH 2 ) n + 2 -, where n = 1 or 2 and links the terminal oxygen atoms and / or carbon atoms to directly adjacent ring carbon atoms are. Verbindungen nach Anspruch 10, worin A besonders bevorzugt mit C1-C4-Alkyl, C1-C2-Perfluoralkyl, C1-C2-Perfluoralkoxy, (CH2)pCN, (CH2)pHal, -(CH2)pNRcRd, -(CH2)pS(O)(NH)Rb, -(CH2)pS(O)2Rb, -(CH2)pS(O)2NRcRd, -(CH2)pORb oder -(CH2)pSRb substituiert ist und p sowie Rb, Rc und Rd die im Anspruch 1 genannten Bedeutung haben.Compounds according to claim 10, wherein A is more preferably C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 2 perfluoroalkyl, C 1 -C 2 perfluoroalkoxy, (CH 2) p CN, (CH 2) p Hal, - ( CH 2 ) p NR c R d , - (CH 2 ) p S (O) (NH) R b , - (CH 2 ) p S (O) 2 R b , - (CH 2 ) p S (O) 2 NR c R d , - (CH 2 ) p OR b or - (CH 2 ) p SR b is substituted and p and R b , R c and R d have the meaning given in claim 1. Verbindungen nach Anspruch 1, worin A bevorzugt ein unsubstituierter Phenylring ist.Compounds according to claim 1, wherein A is preferred is an unsubstituted phenyl ring. Verbindungen nach Anspruch 11, worin A bevorzugt ein ein- oder zweifach, gleich oder verschieden mit Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Trifluormethyl oder Methoxy substituierter Phenylring ist.Compounds according to claim 11, wherein A is preferred one or two times, the same or different with fluorine, chlorine, Bromine, methyl, trifluoromethyl or methoxy substituted phenyl ring is. Verbindungen nach Anspruch 1, worin B eine Carbonylgruppe ist.Compounds according to claim 1, wherein B is a carbonyl group is. Verbindungen nach Anspruch 1, worin B eine Gruppe -CH2- ist.Compounds according to claim 1, wherein B is a group -CH 2 -. Verbindungen nach Anspruch 1, worin p bevorzugt 0 oder 1 ist.Compounds according to claim 1, wherein p is preferred 0 or 1 is. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 16, nämlich Die nachstehend genannten Verbindungen sowie deren Verwendung sind erfindungsgemäß bevorzugt:
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Figure 01140001
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Compounds according to one of claims 1 to 16, namely the compounds mentioned below and their use are preferred according to the invention:
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 Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 17 und gegebenenfalls mindestens einen weiteren Wirkstoff zusammen mit pharmazeutisch verträglichen Hilfs- und/oder Trägerstoffen.Pharmaceutical composition containing at least a compound of the general formula I according to one of the claims 1 to 17 and optionally at least one further active ingredient together with pharmaceutically acceptable auxiliary and / or Excipients. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 18, wobei der weitere Wirkstoff ein SERM (Selektiver-Estrogen-Rezeptor-Modulator), ein Estrogen, Estrogenderivat oder eine estrogen wirksame Substanz, ein Aromatasehemmer, Antiestrogen oder ein Prostaglandin ist.Pharmaceutical composition according to claim 18, wherein the further active ingredient is a SERM (Selective Estrogen Receptor Modulator), an estrogen, estrogen derivative or estrogen-active substance Aromatase inhibitor, antiestrogen or a prostaglandin. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 19, wobei als Estrogenderivate folgende in Betracht kommen: 17β-Estradiol-3-alkyl-sulfonate, 17β-Ethinylestradiol-3-alkyl-sulfonate, 17β-Estradiol-3- oder 17-ester, 17β-Ethinylestradiol-3-ether.Pharmaceutical composition according to claim 19, the following are suitable as estrogen derivatives: 17β-estradiol-3-alkyl sulfonates, 17β-Ethinyl estradiol-3-alkyl sulfonates, 17β-estradiol-3 or 17-ester, 17β-ethinylestradiol-3-ether. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 19, wobei die weiteren Wirkstoffe Tamoxifen, 5-(4-{5-[(RS)-(4,4,5,5,5-Pentafluorpentyl)sulfinyl]pentyloxy}phenyl)-6-phenyl-8,9-dihydro-7H-benzocyclohepten-2-ol, ICI 182 780 (7alpha-[9-(4,4,5,5-Pentafluorpentylsulfinyl)nonyl]estra-1,3,5(10)-trien-3,17-beta-diol), 11beta-Fluor-7alpha-[5-(methyl{3-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfanyl]propyl}amino)pentyl]estra-1,3,5(10)-trien-3,17beta-diol, 11beta-Fluor-7alpha-{5-[methyl(7,7,8,8,9,9,10,10,10-nonafluordecyl)amino]pentyl}estra-1,3,5(10)-trien-3,17beta-diol, 11beta- Fluor-17alpha-methyl-7alpha-{5-[methyl(8,8,9,9,9-pentafluornonyl)amino]pentyl}estra-1,3,5(10)-trien-3,17beta-diol, Clomifen, Raloxifen, Fadrozol, Formestan, Letrozol, Anastrozol, Atamestan, 17β-Estradiol, 17β-Ethinylestradiol, Estriol, 17β-Estradiol-3-isopropyl-sulfonat, 17β-Ethinylestradiol-propyl–sulfonat (Turisteron), Estradiol-3-benzoat, Estradiol-17-valerat, 17β-Ethinylestradiol-3-methylether (Mestranol) oder konjugierte equine Estrogene (CEE) sein können.Pharmaceutical composition according to claim 19, wherein the other active ingredients tamoxifen, 5- (4- {5 - [(RS) - (4,4,5,5,5-pentafluoropentyl) sulfinyl] pentyloxy} phenyl) -6-phenyl-8,9-dihydro 7H benzocyclohepten-2-ol, ICI 182 780 (7alpha- [9- (4,4,5,5-pentafluoropentylsulfinyl) nonyl] estra-1,3,5 (10) -triene-3,17-beta-diol), 11beta-fluoro-7alpha [5- (methyl {3 - [(4,4,5,5,5-pentafluoropentyl) sulfanyl] propyl} amino) pentyl] estra-1,3,5 (10) -triene-3,17beta-diol, 11beta-fluoro-7alpha- {5- [methyl (7,7,8,8,9,9,10,10,10-nonafluordecyl) amino] pentyl} estra-1,3,5 (10) -triene-3 , 17beta-diol, 11beta-fluoro-17alpha-methyl-7alpha- {5- [methyl (8,8,9,9,9-pentafluorononyl) amino] pentyl} estra-1,3,5 (10) -triene-3,17beta-diol . Clomiphene, raloxifene, fadrozole, formestan, letrozole, anastrozole, Atamestane, 17β-estradiol, 17β-ethinyl estradiol, Estriol, 17β-estradiol-3-isopropyl-sulfonate, 17β-ethinylestradiol-propyl-sulfonate (Turisterone), estradiol-3-benzoate, estradiol-17-valerate, 17β-ethinylestradiol-3-methyl ether (Mestranol) or conjugated equine estrogens (CEE). Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 17 zur Herstellung eines Arzneimittels.Compounds according to one of claims 1 to 17 for the preparation of a drug. Verwendung von Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 17 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Therapie und/oder Prophylaxe von gynäkologischen Erkrankungen wie Endometriose, Leinmyomen des Uterus, dysfunktionelle Blutungen und Dysmenorrhoe.Use of compounds according to any one of the claims 1 to 17 for the manufacture of a medicament for therapy and / or Prophylaxis of gynecological diseases such as endometriosis, Pulmonary myoma of the uterus, dysfunctional bleeding and dysmenorrhea. Verwendung von Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 17 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Therapie und/oder Prophylaxe von hormonabhängigen Tumoren.Use of compounds according to any one of the claims 1 to 17 for the manufacture of a medicament for therapy and / or Prophylaxis of hormone-dependent tumors. Verwendung von Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 17 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Therapie und/oder Prophylaxe von Mammakarzinomen.Use of compounds according to any one of the claims 1 to 17 for the manufacture of a medicament for therapy and / or Prophylaxis of breast cancer. Verwendung von Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 17 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Therapie und/oder Prophylaxe des Endometriumskarzinoms.Use of compounds according to any one of the claims 1 to 17 for the manufacture of a medicament for therapy and / or Prophylaxis of endometrial carcinoma. Verwendung von Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 17 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Therapie und/oder Prophylaxe von Ovarkarzinomen.Use of compounds according to any one of claims 1 to 17 for the manufacture of a medicament for the therapy and / or prophylaxis of ovarian carcinomas. Verwendung von Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 17 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Therapie und/oder Prophylaxe von Prostatakarzinomen.Use of compounds according to any one of the claims 1 to 17 for the manufacture of a medicament for therapy and / or Prophylaxis of prostate cancer. Verwendung von Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 17 zur Herstellung eines Arzneimittels für die weibliche Hormonersatztherapie.Use of compounds according to any one of the claims 1 to 17 for the manufacture of a medicine for female Hormone replacement therapy. Verwendung von Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 17 für die weibliche Fertilitätskontrolle.Use of compounds according to any one of the claims 1 to 17 for female fertility control.
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