DE102007037579B4 - New benzimidazol-2-yl-alkylamines and their use as microbicidal agents - Google Patents
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Abstract
Benzimidazol-2-yl-alkylamin-Verbindungen der Formel
– R1 für H oder unverzweigte unsubstituierte Alkylgruppen, insbesondere die Methylgruppe, steht,
– R2 für verzweigte oder unverzweigte unsubstituierte Alkylgruppen, insbesondere die Methylgruppe oder Isopropylgruppe, steht, und
– R3 für unverzweigte und unsubstituierte Alkylbenzyl- und Halogenbenzylgruppen, insbesondere die 3-Methyl-, 3-Fluor- oder 3-Chlorbenzylgruppe, steht.Benzimidazol-2-yl-alkylamine compounds of the formula
R1 is H or unbranched unsubstituted alkyl groups, in particular the methyl group,
R 2 represents branched or unbranched unsubstituted alkyl groups, in particular the methyl group or isopropyl group, and
R 3 is unbranched and unsubstituted alkylbenzyl and halobenzyl groups, especially the 3-methyl, 3-fluoro or 3-chlorobenzyl group.
Description
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Benzimidazol-2-yl-alkylamine, welche antimikrobielle Eigenschaften aufweisen, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen, zur Formulierung als pharmazeutische Mittel und Pflanzenschutzmittel sowie zu ihrer Anwendung als mikrobizide Wirkstoffe respektive Pestizide.The present invention relates to novel benzimidazol-2-yl-alkylamines which have antimicrobial properties, to processes for the preparation of these compounds, to the formulation as pharmaceutical agents and crop protection agents, and to their use as microbicidal active substances or pesticides.
Die Erfindung betrifft insbesondere neue Benzimidazol-2-yl-alkylamine mit Alkylbenzyl-Substituenten in 1-Stellung und ihre Verwendung als Wirkstoffe zur Behandlung von Menschen, Tieren und Pflanzen, die mit schädlichen Mikroorganismen, insbesondere Pilzen, Bakterien, Viren, Algen, Protozoen und anderen Parasiten, befallen sind.The invention relates in particular to novel benzimidazol-2-yl-alkylamines having alkylbenzyl substituents in the 1-position and their use as active ingredients for the treatment of humans, animals and plants, which are associated with harmful microorganisms, in particular fungi, bacteria, viruses, algae, protozoa and other parasites that are infested.
Stand der TechnikState of the art
Im Laufe der Jahre wurden zahlreiche mikrobizide Wirkstoffe zur Verwendung in Landwirtschaft, Technik, Human- und Veterinärmedizin entwickelt. Neben anorganischen und metallorganischen Wirkstoffen existiert eine sehr heterogen zusammengesetzte, schwer überschaubare Gruppe organischer Wirkstoffe, der verschiedene Substanzklassen mit unterschiedlichen Wirkungsschwerpunkten angehören.Over the years, numerous microbicidal agents have been developed for use in agriculture, engineering, human and veterinary medicine. In addition to inorganic and organometallic agents, there is a very heterogeneous, difficult-to-understand group of organic substances that belong to different substance classes with different main focuses of activity.
Speziell die antimikrobielle Wirkung von Benzimidazol-Derivaten ist bereits lange bekannt.Especially the antimicrobial effect of benzimidazole derivatives has been known for a long time.
In der Pharmazie finden sie unter anderem als Viruzide, Anthelmintika und Antimykotika Verwendung. Zahlreiche pharmazeutisch wichtige Benzimidazol-Derivate sind in den Sammlungen von Negwer/Scharnow
- 1
- Negwer, M. und Scharnow, H-G. Organic-Chemical Drugs and Their Synonyms, 9. Aufl., Wiley-VCH, Weinheim 2007.
- 2
- Elks, J. und Ganellin, C. R. (ed.). Dictionary of Drugs. Chemical Data, Structures, and Bibliographies, Chapman & Hall, London 1990
- 1
- Negwer, M. and Scharnow, HG. Organic-Chemical Drugs and Their Synonyms, 9th ed., Wiley-VCH, Weinheim 2007.
- 2
- Elks, J. and Ganellin, CR (ed.). Dictionary of Drugs. Chemical Data, Structures, and Bibliographies, Chapman & Hall, London 1990
Im technischen Bereich und im Pflanzenschutz werden Benzimidazol-Derivate als Pestizide, insbesondere als systemische Fungizide eingesetzt. Eine Übersicht der im deutschsprachigen Raum für den Pflanzenschutz zugelassenen mikrobiziden Wirkstoffe, die auch eine Vielzahl von Benzimidazol-Derivaten enthält, veröffentlichten Perkow/Ploss
- 3
- Perkow, W. und Ploss, H.: Wirksubstanzen der Pflanzenschutz- und Schädlingsbekampfungsmittel, Parey, Stuttgart, Stand 2004.
- 3
- Perkow, W. and Ploss, H.: Active substances of the plant protection and pesticides, Parey, Stuttgart, as of 2004.
Auch in der Patentliteratur finden sich zahlreiche Benzimidazol-Derivate für verschiedenste Anwendungen und medizinische Indikationen. Dabei handelt es sich in der Regel um sehr spezifisch substituierte Strukturen, die in den Enzym-Stoffwechsel der Mikroorganismen eingreifen. Eine besondere Rolle spielen hier vor allem die Benzimidazol-2-yl-(alkyl)amide und Benzimidazol-2-yl-(alkyl)carbamate.The patent literature also contains numerous benzimidazole derivatives for a wide variety of applications and medical indications. These are usually very specifically substituted structures that interfere with the enzyme metabolism of microorganisms. Particularly important here are the benzimidazol-2-yl (alkyl) amides and benzimidazol-2-yl (alkyl) carbamates.
Zum Beispiel wurde von SIRTRIS Pharmaceuticals eine Gruppe von Benzimidazol-2-yl-(alkyl)amiden als Sirtuin-Modulatoren zur Verwendung bei zahlreichen medizinischen Indikationen wie Diabetes, neurodegenerativen Erkrankungen, Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Blutgerinnungsstörungen, Entzündungen, Krebs, aber auch bei Adipositas, Stress und Alterserscheinungen offenbart (
Patentschriften zu Benzimidazol-2-yl-(alkyl)aminen wurden nur sehr wenige veröffentlicht, wobei bei den meisten uns bekannt gewordenen Verbindungen die Aminogruppe ein sekundäres oder tertiäres Stickstoffatom enthält.Patents on benzimidazol-2-yl (alkyl) amines have been published only very few, wherein in most of the compounds we have known, the amino group contains a secondary or tertiary nitrogen atom.
Sekundäre Benzimidazol-2-yl-alkylamine als pharmazeutische Wirkstoffe zur Behandlung von Krebs sind unter anderem in
In
Die Synthese primärer Benzimidazol-2-yl-alkylamine gilt, vor allem bei Verbindungen mit komplexen Substituenten, allgemein als schwierig (
Aufgabenstellung task
Durch Mikroben verursachte Erkrankungen können lokal oder generalisiert vorkommen. Sie treten unter anderem bei Störungen des Immunsystems, zum Beispiel bei Antibiotika- oder Zytostatikatherapien, bei der Verabreichung von Steroiden oder Hormonen, nach Bestrahlungen, bei parenteraler Ernährung, bei malignen Erkrankungen, Endokrinopathien oder Immundefekten auf. Bei systemischen Erkrankungen werden bevorzugt bestimmte Organe befallen. Erkrankungen der Haut werden oft durch bestimmte Pilzarten, insbesondere Dermatophyten und Hefen verursacht. Während Dermatophyten fast ausschließlich Haut, Haare und Nägel befallen, können sich durch Hefen verursachte Mycosen auch auf Schleimhäute und innere Organe ausdehnen.Microbial diseases can be local or generalized. They occur inter alia in disorders of the immune system, for example in antibiotic or cytostatic therapies, in the administration of steroids or hormones, after radiation, in parenteral nutrition, in malignant diseases, endocrinopathies or immune deficiencies. In systemic diseases, certain organs are preferentially affected. Skin disorders are often caused by certain types of fungi, especially dermatophytes and yeasts. While dermatophytes affect skin, hair and nails almost exclusively, mycoses caused by yeasts can also extend to the mucous membranes and internal organs.
Pflanzen sind vor allem bei ungünstigen Wachstumsbedingungen wie Klima, Böden, Nährstoffmangel/-überschuss oder Monokultur anfällig gegenüber Mikrobenbefall.Plants are susceptible to microbial attack, especially in unfavorable growing conditions such as climate, soil, nutrient deficiency / excess or monoculture.
Der Wirkmechanismus der meisten mikrobiziden Wirkstoffe greift im Stoffwechsel der Mikroorganismen an. Aufgrund der hochgradigen Anpassungsfähigkeit vieler Mikroben besteht eine erhebliche Resistenzgefahr. Obwohl zahlreiche antimikrobielle Mittel bekannt sind, ergibt sich daraus ein ständiger Bedarf an neuen, hochwirksamen, aber auch physiologisch verträglichen Substanzen mit möglichst neuartigen Wirkmechanismen sowie breiteren Wirkungsspektren.The mechanism of action of most microbicidal agents attacks the metabolism of microorganisms. Due to the high degree of adaptability of many microbes, there is a considerable risk of resistance. Although numerous antimicrobial agents are known, this results in a constant need for new, highly effective, but also physiologically compatible substances with novel mechanisms of action and broader spectrum of action.
Speziell gesucht werden Wirkstoffe, die gegenüber solchen Mikroorganismen aktiv sind, die bereits Resistenzen gegenüber vielen bekannten mikrobiziden Wirkstoffen entwickelt haben. Insbesondere stellen Pilzinfektionen im klinischen Bereich und in der Intensivmedizin ein Problem dar, woraus sich ein ständiger Bedarf an neuen, gut verträglichen Antimykotika ergibt.Specifically sought are agents that are active against such microorganisms that have already developed resistance to many known microbicidal agents. In particular, fungal infections in the clinical area and in intensive care are a problem, resulting in a constant need for new, well-tolerated antimycotics.
Der vorliegenden Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, neue pharmazeutisch aktive Mikrobizide, insbesondere fungizid wirksame Verbindungen, zur Verwendung als Antiinfektiva bei Menschen und Tieren sowie als Pestizide im Pflanzenschutz zur Verfügung zu stellen, die die genannten Nachteile der herkömmlichen Mittel beheben.It is therefore an object of the present invention to provide novel pharmaceutically active microbicides, in particular fungicidally active compounds, for use as anti-infective agents in humans and animals and as pesticides in crop protection, which remediate the stated disadvantages of conventional agents.
Es wurde jetzt überraschenderweise gefunden, dass verschiedene primäre Benzimidazol-2-yl-alkylamine eine überragende antimikrobielle Wirksamkeit besitzen, insbesondere gegenüber Organismen, die bei Menschen, Tieren und Pflanzen Mycosen verursachen können.It has now surprisingly been found that various primary benzimidazol-2-yl-alkylamines have superior antimicrobial activity, particularly to organisms that can cause mycoses in humans, animals and plants.
Speziell gegenüber verschiedenen Pilzen der Gattung Candida, aus der einige Spezies ein Problem vor allem für mit Antibiotika behandelte HIV-positive Patienten darstellen, konnte eine sehr gute fungizide Wirkung der Substanzen dieser neuen Stoffklasse nachgewiesen werden.Especially against various fungi of the genus Candida, from which some species pose a problem, especially for antibiotic-treated HIV-positive patients, a very good fungicidal action of the substances of this new class of substances could be detected.
Die vorliegende Erfindung betrifft daher Verbindungen nach der Formel
Dabei steht
- – R1 für H oder unverzweigte unsubstituierte Alkylgruppen, insbesondere die Methylgruppe,
- – R2 für verzweigte oder unverzweigte unsubstituierte Alkylgruppen, insbesondere die Methylgruppe oder Isopropylgruppe, und
- – R3 für unverzweigte und unsubstituierte Alkylbenzyl- und Halogenbenzylgruppen, insbesondere die 3-Methyl-, 3-Fluor- oder 3-Chlorbenzylgruppe.
- R1 is H or unbranched unsubstituted alkyl groups, in particular the methyl group,
- R2 is branched or unbranched unsubstituted alkyl groups, in particular the methyl group or isopropyl group, and
- R 3 is unbranched and unsubstituted alkylbenzyl and halobenzyl groups, in particular the 3-methyl, 3-fluoro or 3-chlorobenzyl group.
Eine bevorzugte Ausführungsform betrifft erfindungsgemäße Benzimidazol-2-yl-alkylamine mit Alkylbenzyl-Substituenten in 1-Stellung entsprechend den folgenden Formeln (II) bis (XIV).A preferred embodiment relates to benzimidazol-2-yl-alkylamines according to the invention having alkylbenzyl substituents in the 1-position corresponding to the following formulas (II) to (XIV).
Die antimikrobielle Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen und ihre physiologische Verträglichkeit wurde in einem antimykotischen AS(Activity-Selectivity)-Assay nachgewiesen. Dazu wurde die halbmaximale antimykotische Aktivität (IC50) der Testverbindungen und einer Referenzverbindung an mit Candida albicans infizierten Zellkulturen bestimmt.The antimicrobial activity of the compounds according to the invention and their physiological compatibility were demonstrated in an antifungal AS (activity-selectivity) assay. This was the half maximal antifungal activity (IC 50 ) of the test compounds and a reference compound on cell cultures infected with Candida albicans.
Für einige besonders bevorzugte Varianten der erfindungsgemäßen Verbindungen konnte eine vergleichbare antimykotische Aktivität wie für das hochwirksame, üblicherweise als Vergleichsstandard eingesetzte Amphothericin B gefunden werden.For some particularly preferred variants of the compounds according to the invention, a comparable antifungal activity as for the highly effective amphotericin B, which is usually used as a comparison standard, could be found.
Untersuchungen zur Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen in dreidimensionalen Zellkulturmodellen bestätigten die ausgeprägte antimikrobielle Wirkung. Die Verbindungen zeigten zudem gute Diffusionseigenschaften bei der Durchdringung von Kollagen- und Zellschichten, sodass eine Anwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen als Wirkstoffe für systemische und auch topische Heil- und Pflanzenschutzmittel möglich ist. Negative Einflüsse auf die verwendeten Zellkulturen wurden nicht beobachtet.Studies on the effectiveness of the compounds of the invention in three-dimensional cell culture models confirmed the pronounced antimicrobial effect. The compounds also showed good diffusion properties in the penetration of collagen and cell layers, so that application of the compounds of the invention as active ingredients for systemic and also topical remedies and pesticides is possible. Negative effects on the cell cultures used were not observed.
In genbasierten in vitro-Untersuchungen zur Wirkungsweise der erfindungsgemäßen Verbindungen wurden neben den bereits bekannten Angriffspunkten in der Ergosterol-Biosynthese auch Einflüsse auf die Zellwandbiogenese von Candida albicans nachgewiesen. Dieser, für ähnliche Verbindungen bisher nicht beobachtete Wirkmechanismus erschließt neue Anwendungsmöglichkeiten für die erfindungsgemäßen Verbindungen als Wirkstoffe.In gene-based in vitro studies on the mode of action of the compounds according to the invention, in addition to the already known points of attack in ergosterol biosynthesis, influences on the cell wall biogenesis of Candida albicans have also been demonstrated. This mechanism of action, which hitherto has not been observed for similar compounds, opens up new potential applications for the compounds according to the invention as active ingredients.
Toxizitätstests ergaben eine gute Verträglichkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen. Es wurde im relevanten Konzentrationsbereich keine toxische Wirkung auf die untersuchten Zelllinien beobachtet.Toxicity tests showed good compatibility of the compounds of the invention. No toxic effect on the investigated cell lines was observed in the relevant concentration range.
Das Wirkspektrum der erfindungsgemäßen Verbindungen umfasst Pilze, Bakterien, Viren, Algen, Protozoen und andere Parasiten, insbesondere Hefen, Dermatophyten, Schimmelpilze, Pityrosporum ovale und biphasische Pilze. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können daher erfolgreich als Wirkstoffe zur Behandlung zahlreicher lokaler und systemischer Infektionen bei Menschen, Tieren und Pflanzen eingesetzt werden. Besonders wirksam sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von Dermatomycosen, die durch Trichophyton rubrum, Trichophyton mentagrophyten und andere Trichophytonarten, Microsporum canis, Epidermophyton floccosum sowie Scopulariopsis brevicaulis hervorgerufen werden, sowie zur Behandlung von Candidosen, die durch Candida tropicalis, Candida albicans, Candida glabrata, Candida parapsilosis und weitere Candidaarten verursacht werden.The spectrum of action of the compounds according to the invention comprises fungi, bacteria, viruses, algae, protozoa and other parasites, in particular yeasts, dermatophytes, molds, Pityrosporum ovale and biphasic fungi. The compounds of the invention can therefore be used successfully as active ingredients for the treatment of numerous local and systemic infections in humans, animals and plants. The compounds according to the invention are particularly effective for the treatment of dermatomycoses caused by Trichophyton rubrum, Trichophyton mentagrophytes and other Trichophyton species, Microsporum canis, Epidermophyton floccosum and Scopulariopsis brevicaulis and for the treatment of candidoses caused by Candida tropicalis, Candida albicans, Candida glabrata, Candida parapsilosis and other Candida types are caused.
Typische medizinische Indikationen mikrobieller Infektionen sind beispielsweise Störungen des Immunsystems, HIV-Infektionen (AIDS), Erkrankungen der Haut, Haare und Nägel, Schleimhautinfektionen, Erkrankungen der Atemwege und des Rachenraumes wie Pneumonie, Bronchitis und Pharyngitis sowie entzündliche Erkrankungen der inneren Organe wie Otitis, Pyelonephritis, Cystitis, Endocarditis und Arthritis.Typical medical indications of microbial infections include, for example, disorders of the immune system, HIV infections (AIDS), diseases of the skin, hair and nails, mucous membrane infections, respiratory and pharyngeal diseases such as pneumonia, bronchitis and pharyngitis as well as inflammatory diseases of the internal organs such as otitis, pyelonephritis , Cystitis, endocarditis and arthritis.
Bei Pflanzen eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen vor allem als Pestizide zur Bekämpfung von Mehltau, Schimmelpilzen und anderen parasitischen Pilzen.In plants, the compounds of the invention are particularly suitable as pesticides for controlling mildew, mold and other parasitic fungi.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Herstellung der erfindungsgemäßen Benzimidazol-2-yl-alkylamine nach Formel (I), die erfindungsgemäß als mikrobizide Wirkstoffe eingesetzt werden können.Another object of the invention is the preparation of benzimidazol-2-yl-alkylamines according to the invention of formula (I), which can be used according to the invention as microbicidal agents.
Ein möglicher Weg ist die Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen an einer festen Phase ausgehend von einem Nitroanilin (analog zum Schema 1 in Beispiel A). Dazu wird die Ausgangsverbindung an einem polymeren Träger mit aktivierter Kohlensäureester-Gruppe immobilisiert und der resultierende Carbamatstickstoff im basischen Medium alkyliert. Die Nitrogruppe wird anschließend reduziert und die entstehende Aminogruppe mit einem Aminocarbonsäurederivat acyliert. Nach saurer Abspaltung vom polymeren Trägerharz erfolgt die Cyclisierung zum Benzimidazol in essigsaurer Losung. In einer besonders bevorzugten Variante wird die Aminosäure vorher mit einer Amino-Schutzgruppe versehen, die nach der Cyclisierung abgespalten wird.One possible route is the synthesis of the compounds of the invention on a solid phase starting from a nitroaniline (analogous to
Bei einer weiteren Herstellungsvariante wird die Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen in Lösung durchgeführt (analog zum Schema 2 in Beispiel B). Hierzu wird ein Fluornitrobenzol mit einem Amin umgesetzt. Die Nitrogruppe wird reduziert und das Produkt mit einem Aminocarbonsäurederivat acyliert. Diese Zwischenstufe wird anschließend in essigsaurer Lösung zum Benzimidazol cyclisiert. In einer besonders bevorzugten Variante wird die Aminosäure vorher mit einer Amino-Schutzgruppe versehen, die nach der Cyclisierung abgespalten wird.In a further preparation variant, the synthesis of the compounds according to the invention is carried out in solution (analogously to
Beide Herstellungsverfahren erlauben sowohl die Synthese von racemischen als auch von enantiomerenreinen Verbindungen. Both methods of preparation allow both the synthesis of racemic and enantiomerically pure compounds.
Die Ausgangsstoffe zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen sind bekannt und können im Fachhandel bezogen oder nach bekannten Vorschriften hergestellt werden.The starting materials for the preparation of the compounds of the invention are known and can be obtained from specialist dealers or prepared according to known regulations.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Benzimidazol-2-yl-alkylamine nach Formel (I) zur Herstellung pharmazeutischer Mittel für die Behandlung von Erkrankungen von Menschen und Tieren, die mit Mikroben in Zusammenhang stehen. Diese Antiinfektiva, enthaltend wenigstens einen erfindungsgemäßen Wirkstoff nach Formel (I), enthalten weiterhin mindestens einen oder keinen nicht-toxischen, inerten, pharmazeutisch geeigneten Träger sowie mindestens einen oder keinen nicht-toxischen, inerten, pharmazeutisch geeigneten Hilfs- und/oder Zusatzstoff.The invention further provides the use of the benzimidazol-2-yl-alkylamines according to the invention of formula (I) for the preparation of pharmaceutical agents for the treatment of diseases of humans and animals associated with microbes. These anti-infective agents containing at least one active compound of the formula (I) according to the invention furthermore contain at least one or no non-toxic, inert, pharmaceutically suitable carrier and at least one or no non-toxic, inert, pharmaceutically suitable excipient and / or additive.
Pharmazeutisch geeignete Materialien sind die im Bereich der Pharmazie und Lebensmitteltechnologie sowie in angrenzenden Gebieten bekanntermaßen verwendbaren Stoffe, insbesondere die in einschlägigen Arzneibüchern gelisteten, deren Eigenschaften einer physiologischen Anwendung nicht entgegenstehen.Pharmaceutically suitable materials are the substances which are known to be usable in the field of pharmacy and food technology and in adjacent fields, in particular those listed in relevant pharmacopoeias whose properties do not preclude physiological application.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Mittel, enthaltend mindestens einen Wirkstoff nach Formel (I), können beispielsweise als Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Granulate, Suppositorien, Injektabilia, Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Pasten, Salben, Gele, Cremes, Lotionen, Puder oder Sprays formuliert sein.The pharmaceutical compositions of the invention comprising at least one active ingredient of the formula (I) can be used, for example, as tablets, dragees, capsules, pills, granules, suppositories, injectables, solutions, suspensions, emulsions, pastes, ointments, gels, creams, lotions, powders or Be formulated sprays.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen erfolgt in üblicher Weise nach dem Fachmann bekannten Verfahren.The preparation of the pharmaceutical preparations according to the invention is carried out in the usual way by methods known to those skilled in the art.
Die Erfindung ermöglicht auch Verfahren zur Behandlung von Erkrankungen von Menschen und Tieren, die mit Mikroben in Zusammenhang stehen. Hierzu verabreicht man einer Person oder einem Tier, die oder das einer derartigen Behandlung bedarf, eine antimikrobiell wirkende Menge einer erfindungsgemäßen Zubereitung, enthaltend mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung nach Formel (I). Der Wirkstoff oder die erfindungsgemäße pharmazeutische Zubereitung kann lokal, oral, parenteral, intraperitoneal und/oder rectal verabreicht werden, vorzugsweise oral oder lokal.The invention also provides methods of treating diseases of humans and animals associated with microbes. For this purpose, a person or an animal in need of such a treatment is administered an antimicrobially effective amount of a preparation according to the invention comprising at least one compound of the formula (I) according to the invention. The active ingredient or the pharmaceutical preparation according to the invention can be administered locally, orally, parenterally, intraperitoneally and / or rectally, preferably orally or locally.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Benzimidazol-2-yl-alkylamine nach Formal (I) zur Herstellung von Pflanzenschutzmitteln für die Behandlung von Erkrankungen, die mit Mikroben in Zusammenhang stehen. Diese Pestizide, enthaltend wenigstens einen erfindungsgemäßen Wirkstoff nach Formel (I), enthalten weiterhin mindestens einen oder keinen nicht-toxischen, inerten, für die Landwirtschaft geeigneten Träger sowie mindestens einen oder keinen nicht-toxischen, inerten, für die Landwirtschaft geeigneten Hilfs- und/oder Zusatzstoff.Another object of the invention is the use of benzimidazol-2-yl-alkylamines according to the invention according to Formal (I) for the preparation of crop protection agents for the treatment of diseases associated with microbes. These pesticides containing at least one active compound of the formula (I) according to the invention furthermore contain at least one or no non-toxic, inert, agriculturally suitable carrier and at least one or no non-toxic inert, agriculturally suitable auxiliary and / or or additive.
Geeignete Materialien sind die im Bereich der Landwirtschaft und Lebensmitteltechnologie sowie in angrenzenden Gebieten bekanntermaßen verwendbaren Stoffe, insbesondere die in den einschlägigen Verzeichnissen zugelassener Verbindungen gelisteten, deren Eigenschaften einer Anwendung in der Landwirtschaft nicht entgegenstehen.Suitable materials are the substances known to be useful in agriculture and food technology and related fields, in particular those listed in the relevant lists of authorized compounds, the properties of which do not conflict with their application in agriculture.
Die erfindungsgemäßen Pflanzenschutzmittel, enthaltend mindestens einen Wirkstoff nach Formel (I), können beispielsweise als Granulate, Lösungen, Suspensionen, Puder oder Sprays formuliert sein.The crop protection agents according to the invention containing at least one active compound of the formula (I) can be formulated, for example, as granules, solutions, suspensions, powders or sprays.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Pflanzenschutzmittel erfolgt in üblicher Weise nach dem Fachmann bekannten Verfahren.The preparation of the plant protection agents according to the invention is carried out in a conventional manner by methods known to those skilled in the art.
Die Erfindung betrifft auch Verfahren zur Behandlung von Erkrankungen von Pflanzen oder Pflanzenteilen, die mit Mikroben in Zusammenhang stehen. Hierzu werden die Pflanzen oder landwirtschaftlichen Produkte, die einer derartigen Behandlung bedürfen, mit einer antimikrobiell wirkenden Menge einer erfindungsgemäßen Zubereitung, enthaltend mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung nach Formel (I), bestäubt, besprüht oder der umgebende Boden damit angereichert. Der Wirkstoff oder das erfindungsgemäße Pflanzenschutzmittel kann lokal oder systemisch angewendet werden, vorzugsweise systemisch durch Besprühen der Pflanzen und Pflanzenteile.The invention also relates to methods of treating diseases of plants or plant parts associated with microbes. For this purpose, the plants or agricultural products which require such treatment are dusted with an antimicrobially effective amount of a preparation according to the invention containing at least one compound according to formula (I) according to the invention, or the surrounding soil is enriched therewith. The active ingredient or the plant protection agent according to the invention can be applied locally or systemically, preferably systemically by spraying the plants and plant parts.
Ausführungsbeispiele embodiments
Beispiel A – Synthese eines Benzimidazol-2-yl-alkylamins mit chloriertem Alkylbenzyl-Substituenten in 1-Stellung an fester PhaseExample A - Synthesis of a benzimidazol-2-yl-alkylamine with a chlorinated alkylbenzyl substituent in the 1-position on a solid phase
Beladung von p-Nitrophenylcarbonat-Wang-Harz (XV) mit 2-Nitroanilin (XVI) p-Nitrophenylcarbonat-Wang-Harz (2 g; 3 mmol; Beladung 1,5 mmol/g) und 2,5 Equiv. 2-Nitroanilin (7,5 mmol; 1,036 g) wurden zusammen in eine Spritze mit Filterfritte eingewogen. Eine Suspension aus Natriumhydrid (3 Equiv.; 9 mmol; 216 mg der 60%igen Suspension) in 20 ml DMF (trocken über Molsieb) wurde zugegeben und der Ansatz 18 h bei Raumtemperatur geschüttelt.Loading of p-nitrophenyl carbonate Wang resin (XV) with 2-nitroaniline (XVI) p-nitrophenyl carbonate Wang resin (2 g, 3 mmol, loading 1.5 mmol / g) and 2.5 equiv. 2-Nitroaniline (7.5 mmol, 1.036 g) was weighed together into a filter frit syringe. A suspension of sodium hydride (3 equiv, 9 mmol, 216 mg of the 60% suspension) in 20 ml of DMF (dry over molecular sieve) was added and the reaction was shaken for 18 h at room temperature.
Die Reaktionslösung wurde abfiltriert und das Harz mit DMF gewaschen, bis die Waschlösung nahezu farblos war. Zum Harz wurden DMF (30 ml) und 25%iger NH3 in H2O (3 ml) hinzugefügt und 1 h bei Raumtemperatur geschüttelt. The reaction solution was filtered off and the resin was washed with DMF until the washing solution was almost colorless. To the resin were added DMF (30 ml) and 25% NH 3 in H 2 O (3 ml) and shaken for 1 h at room temperature.
Nach Abfiltrieren der Reaktionslösung wurde das beladene Harz gewaschen (5 × DMF, je 3 × MeOH, THF, DCM, Et2O) und im Vakuum getrocknet.After filtering off the reaction solution, the loaded resin was washed (5 × DMF, 3 × MeOH, THF, DCM, Et 2 O each time) and dried in vacuo.
Alkylierung von o-Nitroanilincarbamat-Wang-Harz (XVII)Alkylation of o-nitroaniline carbamate Wang resin (XVII)
In einer Spritze mit Filterfritte wurde zu dem o-Nitroanilincarbamat-Wang-Harz (3 mmol) eine Lösung von LiOtBu (12 Equiv.; 2,88 g) in 20 ml einer Mischung aus wasserfreiem THF und wasserfreiem DMSO (1:1) gegeben. 3-Chlorbenzylbromid (5 Equiv.; 205,48 g/mol; 1,964 ml) wurde hinzugefügt und 18 h bei Raumtemperatur geschüttelt.In a filter frit syringe, to the o-nitroaniline carbamate Wang resin (3 mmol) was added a solution of LiOtBu (12 equiv, 2.88 g) in 20 ml of anhydrous THF / anhydrous DMSO (1: 1) mixture , 3-Chlorobenzyl bromide (5 equiv., 205.48 g / mol, 1.964 ml) was added and shaken for 18 h at room temperature.
Nach Abfiltrieren der Reaktionslösung wurde das Harz je dreimal mit DMF, MeOH, THF, DCM und Et2O gewaschen und im Vakuum getrocknet.After filtering off the reaction solution, the resin was washed three times each with DMF, MeOH, THF, DCM and Et 2 O and dried in vacuo.
Reduktion der Nitrogruppe von (XVIII)Reduction of the nitro group of (XVIII)
Durch 20 ml einer 2 M Lösung von SnCl2 × 2H2O in DMF (13,3 Equiv.; 40 mmol; 4,5 g/ml) wurde mehrere Minuten lang Argon geleitet. Diese Lösung wurde zum Harz gegeben und die Reaktionsmischung 18 h bei Raumtemperatur geschüttelt.By 20 ml of a 2 M solution of SnCl 2 x 2H 2 O in DMF (13.3 equiv .; 40 mmol; 4.5 g / ml) was bubbled argon for several minutes. This solution was added to the resin and the reaction mixture shaken for 18 h at room temperature.
Die Reaktionslösung wurde abfiltriert und das Harz gewaschen (5 × DMF, je 3 × MeOH, THF, DCM, Et2O).The reaction solution was filtered off and the resin was washed (5x DMF, 3x MeOH, THF, DCM, Et 2 O).
Acylierung von (XIX) mit Fmoc-L-ValinAcylation of (XIX) with Fmoc-L-valine
In eine Spritze mit Filterfritte wurden das Harz (3 mmol), Fmoc-L-Valin (2,5 Equiv.; 7,5 mmol; 2,55 g) und PyBroP (2,5 Equiv.; 3,50 g) eingewogen. Nach Zugabe von 25 ml NMP (trocken über Molsieb) und DIPEA (5 Equiv.; 15 mmol; 1,94 g; 2,57 ml) wurde der Ansatz 18 h bei Raumtemperatur geschüttelt.Into a syringe with filter frit were weighed the resin (3 mmol), Fmoc-L-valine (2.5 equiv, 7.5 mmol, 2.55 g) and PyBroP (2.5 equiv, 3.50 g) , After adding 25 ml of NMP (dry over molecular sieve) and DIPEA (5 equiv, 15 mmol, 1.94 g, 2.57 ml), the reaction was shaken for 18 h at room temperature.
Die Reaktionslösung wurde abfiltriert und das Harz gewaschen (5 × DMF, je 3 × MeOH, THF, DCM, Et2O).The reaction solution was filtered off and the resin was washed (5x DMF, 3x MeOH, THF, DCM, Et 2 O).
Abspaltung vom Harz und Cyclisierung zum Benzimidazol (XXII)Cleavage from the resin and cyclization to benzimidazole (XXII)
Die Abspaltung vom polymeren Träger erfolgte mit 25%iger TFA in DCM.The cleavage from the polymeric support was carried out with 25% TFA in DCM.
Nach 1 h Schütteln bei Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung filtriert, das Filtrat aufgefangen und das Harz noch zweimal mit 25%iger TFA in DCM gewaschen. Die Waschlösungen wurden mit der Abspaltlösung vereinigt.After shaking at room temperature for 1 h, the reaction mixture was filtered, the filtrate collected, and the resin washed twice more with 25% TFA in DCM. The washings were combined with the cleavage solution.
Nach dem Abdampfen der Lösungsmittel und der TFA wurde das Rohprodukt mit Eisessig versetzt und die Cyclisierung über 16 h bei 80°C durchgeführt.After evaporation of the solvents and the TFA, the crude product was treated with glacial acetic acid and the cyclization was carried out at 80 ° C for 16 h.
Die Essigsäure wurde am Rotationsverdampfer im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde aus tert.-Butylalkohol/Wasser (4:1) lyophilisiert.The acetic acid was evaporated on a rotary evaporator in vacuo. The residue was lyophilized from tert-butyl alcohol / water (4: 1).
Abspaltung der Fmoc-Schutzgruppe zu (XXIII)Cleavage of the Fmoc protecting group to (XXIII)
Das Fmoc-geschützte Rohprodukt wurde mit einer Lösung von 25%igem Piperidin in DCM versetzt und 1 h bei Raumtemperatur gerührt.The Fmoc-protected crude product was treated with a solution of 25% piperidine in DCM and stirred for 1 h at room temperature.
Die Reaktionslösung wurde am Rotationsverdampfer im Vakuum zur Trockene abgedampft.The reaction solution was evaporated on a rotary evaporator in vacuo to dryness.
Die Aufreinigung des Produktes (XXIII) erfolgte durch Kieselgel-Chromatographie.The purification of the product (XXIII) was carried out by silica gel chromatography.
Beispiel B – Lösungssynthese eines Benzimidazol-2-yl-alkylamins mit Alkylbenzyl-Substituenten in 1-Stellung in Lösung Example B - Solution synthesis of a benzimidazol-2-yl-alkylamine with alkylbenzyl substituents in the 1-position in solution
Umsetzung von Fluornitrobenzol (XXIV) mit 3-Methylbenzylamin (XXV)Reaction of fluoronitrobenzene (XXIV) with 3-methylbenzylamine (XXV)
Zu einer Lösung von 1-Fluor-2-nitrobenzol (XXIV) (20 mmol; 2,11 ml) in 50 ml wasserfreiem THF wurde 3-Methylbenzylamin (XXV) (20 mmol; 2,50 ml) gegeben. Die Reaktionslösung wurde mit Triethylamin (40 mmol; 5,57 ml) versetzt und 12 h unter Rückfluss gerührt.To a solution of 1-fluoro-2-nitrobenzene (XXIV) (20 mmol, 2.11 ml) in 50 ml of anhydrous THF was added 3-methylbenzylamine (XXV) (20 mmol, 2.50 ml). The reaction solution was added with triethylamine (40 mmol, 5.57 ml) and stirred at reflux for 12 hours.
Die abgekühlte Reaktionslösung wurde anschließend im Vakuum eingeengt und das Rohprodukt (HPLC, 214 nm, > 80%) ohne Aufreinigung weiter umgesetzt.The cooled reaction solution was then concentrated under reduced pressure and the crude product (HPLC, 214 nm,> 80%) was further reacted without purification.
Reduktion der Nitrogruppe von (XXVI)Reduction of the nitro group of (XXVI)
N-(3-Methylbenzyl)-2-nitroanilin (XXVI) wurde in 100 ml Ethanol/Wasser (1:1, v/v) aufgenommen. Nach Zugabe von Natriumdithionit (80 mmol; 13,9 g) wurde die Reaktionslösung 6 h bei 70°C gerührt.N- (3-methylbenzyl) -2-nitroaniline (XXVI) was taken up in 100 ml ethanol / water (1: 1, v / v). After adding sodium dithionite (80 mmol, 13.9 g), the reaction solution was stirred at 70 ° C for 6 hours.
Die Reaktionslösung wurde dreimal mit je 100 ml DCM extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit 100 ml gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum von Lösungsmitteln befreit.The reaction solution was extracted three times with 100 ml of DCM each time. The combined organic phases were washed with 100 ml of saturated NaCl solution, dried over sodium sulfate and freed from solvents in vacuo.
Das Rohprodukt des N-(3-Methylbenzyl)-o-phenylendiamins (XXVII) wurde säulenchromatographisch über Kieselgel aufgereinigt (Eluent: DCM).
Ausbeute: 3,10 g (73% über zwei Stufen), C14H16N2, M = 212,3 g/mol
Reinheit (LC/MS, 214 nm): 99%The crude product of N- (3-methylbenzyl) -o-phenylenediamine (XXVII) was purified by column chromatography on silica gel (eluent: DCM).
Yield: 3.10 g (73% over two steps), C 14 H 16 N 2 , M = 212.3 g / mol
Purity (LC / MS, 214 nm): 99%
Acylierung des Phenylendiamins (XXVII) Acylation of phenylenediamine (XXVII)
Zu einer Lösung von N-(3-Methylbenzyl)-o-phenylendiamin (XXVII) (1,5 mmol; 318 mg) in 20 ml wasserfreiem DCM wurden N-α-Boc-L-Valin (1,8 mmol; 391 mg), N-(3-Dimethylaminopropyl)-N-ethyl-carbodiimid-hydrochlorid (3 mmol; 573 mg) sowie eine katalytische Menge 4-Dimethylaminopyridin (10 mg) gegeben und 12 h bei RT gerührt.To a solution of N- (3-methylbenzyl) -o-phenylenediamine (XXVII) (1.5 mmol, 318 mg) in 20 ml of anhydrous DCM was added N-α-Boc-L-valine (1.8 mmol, 391 mg ), N- (3-dimethylaminopropyl) -N-ethyl-carbodiimide hydrochloride (3 mmol, 573 mg) and a catalytic amount of 4-dimethylaminopyridine (10 mg) were added and stirred at RT for 12 h.
Nach Beendigung der Reaktion wurde die Reaktionslösung dreimal mit je 50 ml Wasser extrahiert, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum von Lösungsmitteln befreit.After completion of the reaction, the reaction solution was extracted three times with 50 ml of water, the organic phase dried over sodium sulfate and freed from solvents in vacuo.
N1-{2-[(3-Methylbenzyl)amino]phenyl}-(N-Boc)-valinamid (XXVIII) wurde als bräunlicher Feststoff erhalten.
Ausbeute: 570 mg (92,7%), C14H16N2, M = 411,6 g/mol
Reinheit (LC/MS, 214 nm): 98%N 1 - {2 - [(3-Methylbenzyl) amino] phenyl} - (N-Boc) -valinamide (XXVIII) was obtained as a tan solid.
Yield: 570 mg (92.7%), C 14 H 16 N 2 , M = 411.6 g / mol
Purity (LC / MS, 214 nm): 98%
Cyclisierung zum Benzimidazol (XXIX) und Abspaltung der SchutzgruppeCyclization to benzimidazole (XXIX) and deprotection
N1-{2-[(3-Methylbenzyl)amino]phenyl}-(N-Boc)-valinamid (XXVIII) (1,36 mmol; 560 mg) wurde in 30 ml Eisessig aufgenommen und 8 h bei 80°C gerührt.N 1 - {2 - [(3-Methylbenzyl) amino] phenyl} - (N-Boc) -valinamide (XXVIII) (1.36 mmol, 560 mg) was taken up in 30 mL of glacial acetic acid and stirred at 80 ° C for 8 h ,
Nach Beendigung der Reaktion wurde die Reaktionslösung im Vakuum von Lösungsmitteln befreit. Man erhielt (1S)-2-Methyl-1-[1-(3-methylbenzyl)-1H-benzimidazol-2-yl]-(N-Boc)-propylamin (XXIX) in Gestalt eines bräunlichen Feststoffes (C24H31N3O2, M = 393,53 g/mol).After completion of the reaction, the reaction solution was freed from solvents in vacuo. (1S) -2-Methyl-1- [1- (3-methylbenzyl) -1H-benzimidazol-2-yl] - (N-Boc) -propylamine (XXIX) was obtained in the form of a brownish solid (C 24 H 31 N 3 O 2 , M = 393.53 g / mol).
Das so erhaltene Rohprodukt wurde in 15 ml TFA/Wasser (2:1) aufgenommen und 3 h bei Raumtemperatur gerührt.The crude product thus obtained was taken up in 15 ml TFA / water (2: 1) and stirred at room temperature for 3 h.
Die Reaktionslösung wurde unter Eiskühlung vorsichtig mit einer 2 M NaOH-Lösung neutralisiert (pH 7–8) und dreimal mit je 100 ml DCM extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter NaCl-Lösung und Wasser (je 3 × 100 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum von Lösungsmitteln befreit.The reaction solution was carefully neutralized with ice-cooling with a 2 M NaOH solution (pH 7-8) and extracted three times with 100 ml of DCM each time. The combined organic phases were washed with saturated NaCl solution and water (3 × 100 ml each time), dried over sodium sulphate and freed from solvents in vacuo.
(1S)-2-Methyl-1-[1-(3-methylbenzyl)-1H-benzimidazol-2-yl]propylamin (XXX) wurde als bräunlicher Feststoff erhalten.
Rohausbeute: 379 mg (94,8%), C19H23N3, M = 293,42 g/mol
Reinheit des Rohproduktes (LC/MS, 214 nm): 81%(1S) -2-Methyl-1- [1- (3-methylbenzyl) -1H-benzimidazol-2-yl] propylamine (XXX) was obtained as a tan solid.
Crude yield: 379 mg (94.8%), C 19 H 23 N 3 , M = 293.42 g / mol
Purity of the crude product (LC / MS, 214 nm): 81%
Die Reinigung des Rohproduktes erfolgte durch Kristallisation aus EtOH/Wasser.The crude product was purified by crystallization from EtOH / water.
Beispiel C – Nachweis der fungiziden Wirkung anhand eines antimykotischen AS-AssaysExample C - Detection of fungicidal activity by means of an antifungal AS assay
Die antimykotische Aktivität sowie die Verträglichkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen wurden anhand eines antimykotischen AS(Activity-Selectivity)-Assays überprüft. Die Ergebnisse wurden den Werten für Amphothericin B (ein branchenüblicher Vergleichsstandard für fungizide Verbindungen) gegenübergestellt.The antifungal activity and the compatibility of the compounds according to the invention were tested by means of an antifungal AS (Activity Selectivity) assay. The results were compared with the values for amphotericin B (an industry standard reference for fungicidal compounds).
Dazu wurden 10.000 HeLa-Zellen pro Well einer Mikrotiterplatte mit je 5–500 (Optimum: 50) CFU (MOI = 0,00025–0,025; Optimum: 0,005) von Candida albicans (SC 5314, sequenzierter Stamm) in einem Gesamtvolumen von 200 μl Medium (z. B. RPMI 1640, 10% FCS, 1% Glutamin) in Anwesenheit/Abwesenheit der verschiedenen zu testenden Wirkstoffe infiziert und 3–5 Tage bei 37°C und 5% CO2 inkubiert. Aus der Anzahl und Vitalität der überlebenden Zellen, die mit einem Fluoreszenz-Farbstoff bestimmt wurden, wurden die IC50- und CC50-Werte ermittelt.For this purpose, 10,000 HeLa cells per well of a microtiter plate with 5-500 (optimum: 50) CFU (MOI = 0.00025-0.025, optimum: 0.005) of Candida albicans (SC 5314, sequenced strain) in a total volume of 200 μl Medium (eg RPMI 1640, 10% FCS, 1% glutamine) in the presence / absence of the various drugs to be tested and incubated for 3-5 days at 37 ° C and 5% CO 2 . From the number and vitality of the surviving cells, which were determined with a fluorescent dye, the IC 50 and CC 50 values were determined.
Die Analyse der lebensfähigen Zellen im Assay wurde nach Kleymann/Werling
- 4
- Kleymann, G. und Werling, H.-O.: A generally applicable, high-throughput screening-compatible assay to identify, evaluate and optimise antimicrobial agents for drug therapy, Journal of Biomolecular Screening (JBS) 2004, 9(7), 578–587.
- 4
- Kleymann, G. and Werling, H.-O .: A generally applicable, high-throughput screening-compatible assay to identify, evaluate and optimize anti-microbial agents for drug therapy, Journal of Biomolecular Screening (JBS) 2004, 9 (7), 578-587.
Die relativen Fluoreszenzintensitäten der Proben und einer unbehandelten Vergleichsprobe wurden in Relation gesetzt. Dieser Quotient
Beispiel D – Nachweis der fungiziden Wirkung im ZellmodellExample D - Detection of fungicidal activity in the cell model
Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindung (IX) gegenüber Candida albicans wurde in dreidimensionalen Zellkulturmodellen eines Vaginalmodells untersucht, welches aus einer Kollagenmatrix und einer darauf aufwachsenden Zellschicht aufgebaut ist (
Der Test wurde entsprechend einer Publikation von Dieterich et al.
- 5
- Dieterich, C.; Schandar, M., Noll, M.; Johannes, F.-J.; Brunner, H.; Graeve, T. und Rupp, S.: In vitro reconstructed human epithelia reveal contributions of Candida albicans EFG1 and CPH1 to adhesion and invasion, Microbiology 2002, 148, 497–506.
- 5
- Dieterich, C .; Schandar, M., Noll, M .; Johannes, F.-J .; Brunner, H .; Graeve, T. and Rupp, S .: In Vitro reconstructed human epithelia reveal contributions of Candida albicans EFG1 and CPH1 to adhesion and invasion, Microbiology 2002, 148, 497-506.
In
Die Wirksamkeit der Substanz konnte bestätigt werden. Negative Einflüsse auf das Vaginalmodell waren im relevanten Konzentrationsbereich nicht zu beobachten.The effectiveness of the substance could be confirmed. Negative influences on the vaginal model were not observed in the relevant concentration range.
Beispiel E – Untersuchung der WirkungsweiseExample E - Study of the mode of action
Die Wirkungsweise der erfindungsgemäßen Verbindung (IX) wurde in vitro mittels genomweiter DNA-Chips an Candida albicans untersucht.The mode of action of the compound (IX) according to the invention was investigated in vitro by means of genome-wide DNA chips on Candida albicans.
Die Arbeiten wurden wie bei Sohn et al.
- 6
- Sohn, K.; Senyürek, I.; Fertey, J.; Königsdoefer, A.; Joffroy, C.; Hauser, N.; Zelt, G.; Brunner, H. und Rupp, S.: An in vitro-assay to study the transcriptional response during adherence of Candida albicans to different human epithelia, FEMS Yeast Research 2006, 6, 1085–93.
- 6
- Son, K .; Senyürek, I .; Fertey, J .; Kingdoefer, A .; Joffroy, C .; Hauser, N .; Tent, G .; Brunner, H. and Rupp, S .: An in vitro assay to study the transcriptional response during adherence of Candida albicans to different human epithelia, FEMS Yeast Research 2006, 6, 1085-93.
Aus diesen Untersuchungen wurde geschlossen, dass die Ergosterol-Biosynthese ein wesentliches Target der erfindungsgemäßen Verbindungen darstellt. Neben der Ergosterol-Biosynthese sind ungewöhnlich viele Zellwandgene induziert, was bisher bei Azolen üblicherweise nur begrenzt beobachtet wurde.From these studies it was concluded that ergosterol biosynthesis is an essential target of the compounds of the invention. In addition to the ergosterol biosynthesis unusually many cell wall genes are induced, which has been observed so far only limited in azoles.
Das bedeutet, dass die untersuchte erfindungsgemäße Verbindung (IX) auch nach Auswirkungen auf die Zellwandbiogenese, insbesondere auf die β-1,3-; β-1,6-Glucan Biosynthese, hat. Dies lässt auf neue, für ähnliche Verbindungen bisher nicht bekannte Wirkmechanismen und Anwendungspotentiale schließen. Tabelle 2: Unter Anwesenheit von (IX) mit Hilfe genomweiter Microarrays als induziert gefundene Gene.
Arrays: Fraunhofer IGB
Datenanalyse: M-ChipsThis means that the investigated compound (IX) according to the invention also has effects on the cell wall biogenesis, in particular on the β-1,3-; β-1,6-glucan biosynthesis. This suggests new mechanisms of action and application potentials not previously known for similar compounds. Table 2: Genes found to be induced in the presence of (IX) using genome-wide microarrays.
Arrays: Fraunhofer IGB
Data analysis: M chips
Beispiel F – Untersuchung der ToxizitätExample F - toxicity study
Die Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindung (IX) wurde an 3 Zelllinien getestet.The toxicity of the compound (IX) according to the invention was tested on 3 cell lines.
Dabei wurde ein Gradientenscreening mit den Zelllinien CHO-K1 (Chinese hamster ovary cells [ATCC Cat. No. CCL-61]), A549 (Human lung carcinoma [ATCC Cat. No. CCL-185]) und HeLa (Human cervix carcinoma [ATCC Cat. No. CCL-2]) durchgeführt.Gradient screening was performed with CHO-K1 (Chinese hamster ovary cells [ATCC Cat. No. CCL-61]), A549 (Human lung carcinoma [ATCC Cat. No. CCL-185]) and HeLa (Human cervix carcinoma [ ATCC Cat. No. CCL-2]).
Es wurde keine toxische Wirkung auf die verwendeten Zelllinien beobachtet.No toxic effect was observed on the cell lines used.
Die halbmaximale Toxizität (CC50) für die untersuchte Verbindung (IX) liegt bei ca. 100–150 μM.The half-maximal toxicity (CC 50 ) for the investigated compound (IX) is approximately 100-150 μM.
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