DE102006018888A1

DE102006018888A1 - Verfahren zur Herstellung von 4-[17beta-Methoxy-17alpha-methoxymethyl-3-oxoestra-4,9-dien-11beta-yl]benzaldehyd-(E)-oxims (Asoprisnil)

Info

Publication number: DE102006018888A1
Application number: DE102006018888A
Authority: DE
Inventors: Detlef Grawe; Sabine Gliesing; Hagen Gerecke; Peter Hoesel; Uwe Mueller; Thomas Michel; Robert Eilers; Uwe Knabe; Bernd Erhart; Michael Mosebach; David Voigtlaender; Ulf Tilstam; Juergen Jacke; Klaus Bahl; Ulf Bohlmann; Dieter Wehmeier; Ernst Sander
Original assignee: Bayer Schering Pharma AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 2006-04-18
Filing date: 2006-04-18
Publication date: 2007-10-25
Also published as: MX2007000450A; WO2007118717A3; MX2008013336A; BRPI0710517A2; RU2008145098A; JP2009534345A; EP2010555A2; ZA200809787B; KR20080110629A; CN101466724A; WO2007118717A2; CA2648537A1; CA2648537C; CA2839228A1; AU2007237457A1

Abstract

Gegenstand vorliegender Erfindung ist ein Verfahren zur sicheren und reproduzierbaren Herstellung von 4-[17beta-Methoxy-17alpha-methoxymethyl-3-oxoestra-4,9-dien-11beta-yl]benzaldehyd- (E)-oxim (Asoprisnil) im Pilot- und Produktionsmaßstab. Asoprisnil, welches nach diesem Verfahren hergestellt wird, zeichnet sich durch eine sehr gute physikalische Stabilität aus und ist daher besondere geeignet zur Herstellung fester Arzneiformen (Tabletten, Dragees etc.).

Description

Gegenstand vorliegender Erfindung ist ein Verfahren zur sicheren und reproduzierbaren Herstellung von 4-[17β-Methoxy-17α-methoxymethyl-3-oxoestra-4,9-dien-11β-yl]benzaldehyd-(E)-oxim (Asoprisnil) im Pilot- und Produktionsmaßstab.
Asoprisnil, welches nach diesem Verfahren hergestellt wird, zeichnet sich durch eine sehr gute physikalische Stabilität aus und ist daher besonders geeignet zur Herstellung fester Arzneiformen (Tabletten, Dragees, etc.) die auch unter ICH-Accelerated-Conditions (40°C, 75% r.h.) bestehen.
Die Herstellung von Asoprisnil im Labormaßstab ist bspw. in DE 43 32 283 A1 beschrieben; weitere Angaben zu Asoprisnil können EP 0571 15 , DE 350 442 , DE 100 56 675 A1 und DE 100 56 676 A1 entnommen werden.
Zwischenstufen zur Herstellung von Asoprisnil, bsplw. die Herstellung von 3,3-Dimethoxy-estra-5(10),9(11)-dien-17-dion (Nordiendionketal) werden beschrieben im französischen Patent 151 4 086 sowie in einer Veröffentlichung in der „Pharmazie 39, H. 7 (1984)" (B. Menzenbach, M. Hübner, R. Sahm, K. Ponsold: „Synthese potentieller Metaboliten der STS 557 (Dienogest)", die Herstellung von 3,3,17β-Trimethoxy-17α-methoxymethyl-estra-5(10),9(11)-dien (Trimethoxydien) aus Nordiendionketal in EP 0 648 779 , EP 0 648 778 , EP 0 411 733 , DD 289539 , DE 100 56 675 sowie die Herstellung von Dienonaldehyd und Asoprisnil in DE 43 32 283 .
EP 129 26 07 beschreibt neue Festkörperformen von Asoprisnil, insbesondere eine hochreine und stabile amorphe bzw. hochkristalline Form (Ansolvat/Anhydrat), ein Verfahren zur Herstellung sowie die Verwendung in pharmazeutischen Zusammensetzungen. Diese Festkörperformen zeichnen sich insbesondere durch eine hohe Stabilität aus.
Diese Herstellungsverfahren beschreiben das Prinzip der Herstellung der verschiedenen Zwischenstufen und des Zielproduktes, des Wirkstoffs 4-[17β-Methoxy-17α-methoxymethyl-3-oxoestra-4,9-dien-11β-yl]benzaldehyd-(E)-oxims (Asoprisnil) im Labormaßstab. Angaben über Reaktionsbedingungen für die Herstellung von Asoprisnil im Pilot- oder gar Produktionsmaßstab sind aus der Literatur nicht bekannt.
Nach den aus der Literatur bekannten Angaben ist es nicht möglich, die einzelnen Zwischenprodukte im Produktionsmaßstab so herzustellen, dass daraus das arzneilich wirksame Asoprisnil und dessen Vorstufen mit den von Behörden oder vom Gesetzgeber gemäß ICH Q6A-Guidance, 2000 geforderten analytischen Parametern, wie Nebenproduktprofil, Gehalt an Wirkstoff, chemische und physikalische Reinheit sowie Stabilität sicher und reproduzierbar erhalten werden kann.
So zeigt die in EP 129 26 07 beschriebene amorphe Festkörperform zwar eine gute Stabilität als reiner Wirkstoff, in der festen Arzneiform jedoch kommt es zu teilweiser bis vollständiger Rekristallisation unter ICH-Accelerated-Conditions (40°C, 75% r.h.) Das nach diesem Verfahren erhältliche Asoprisnil ist demnach für eine feste Arzneiform wenig geeignet.
Aufgabe vorliegender Erfindung ist es daher, eine produktive und sichere Methode zur Herstellung von Asoprisnil zur Verfügung zu stellen, mit der der Wirkstoff im Pilot- und Produktionsmaßstab in hoher Reinheit und Ausbeute reproduzierbar hergestellt werden kann.
Unter Reinheit wird die physikalische und chemische Reinheit des Wirkstoffes verstanden.
Diese Aufgabe wird durch das vorliegende mehrstufige Verfahren zur Herstellung von Asoprisnil gelöst. Es besteht aus folgenden Stufen (s. 1):
In der ersten Stufe des Verfahrens (s. 2), der Synthese von 3,3-Dimethoxy-estra-5(10),9(11)-dien-17-on (Nordiendionketal) aus 17β-Hydroxy-estra-4,9-dien-3-on (Hydroxyestradienon) wird das Nordiendionketal entweder

– durch Oxidation von 17β-Hydroxy-estra-4,9-dien-3-on (Hydroxyestradienon) zu Estra-4,9-dien-3,17-dion (Nordiendion) und anschließende selektive Ketalisierung zu 3,3 Dimethoxy-estra-5(10),9(11)-dien-17-dion (Nordiendionketal) oder
– durch Ketalisierung von Hydroxyestradienon zu 17β-Hydroxy-3,3-dimethoxy-estra-5(10),9(11)-dien (Hydroxyketal) und anschließende Oxidation zu Nordiendionketal erhalten.

Die zweite Stufe des Verfahrens, die Herstellung von 3,3,17-Trimethoxy-17α-methoxymethyl-estra-5(10),9(11)-dien (Trimethoxydien) aus Nordiendionketal, erfolgt in drei Schritten über die Stufen 3,3-Dimethoxy-estra-5(10),9(11)-dien-17β-spiro-1',2'-oxiran (Nordienspiran) und 3,3-Dimethoxy-estra-5(10),9(11)-dien-17β-ol (Nordienether).
In einer dritten Stufe wird Trimethoxydien in das entsprechende 5α,10α-Epoxid (Enepoxid) überführt und in einer nachfolgenden Cu(I)-katalysierten Grignardreaktion mit 4-Brombenzaldehyddimethylketal zum sogenannten Dimethoxyacetal (3,3,17β-Trimethoxy-11β-[4-(dimethoxymethyl)-phenyl]-17α-methoxymethyl-estr-9-en-5α-ol) umgesetzt.
Die Reaktion des Dimethoxyacetals mit Säuren wie z. B. mit 85 bis 95%iger Essigsäure liefert 4-[17β-Methoxy-17α-methoxymethyl-3-oxoestra-4,9-dien-11β-yl]benzaldehyd (Dienonaldehyd).
Durch die Verfahrensführung, bei der die Bildung von Nebenprodukten vermindert wird, ist die Reproduzierbarkeit und Validierbarkeit jedes einzelnen Schrittes dieser Verfahrensstufe gegeben. Es wird ein Produkt erhalten, dessen Reinheit durch spezifizierte analytische Einzelbewertungen (HPLC-Reinheit, UV-Gehalt) belegt ist, und bei dessen Herstellung Verunreinigungen wie z. B. Nebenprodukte der Grignard-Reaktion (Wurtzprodukte),11α-Aldehyd und 5α-OH-Aldehyd sicher und reproduzierbar abgereichert werden.
Für die Endstufe, die Synthese des 4-[17β-Methoxy-17α-methoxymethyl-3-oxoestra-4,9-dien-11β-yl]benzaldehyd-(E)-oxims – Asoprisnil – wird Dienonaldehyd mit Hydroxylamin-Hydrochlorid in organischen Lösungsmitteln wie z. B. Pyridin oder Methylenchlorid wie in DE 43 32 283 beschrieben umgesetzt.
Anschließend wird das Produkt mit dem Fachmann bekannten Methoden wie Chromatographie, fraktionierte Filtration oder Kristallisation aufgearbeitet, gereinigt und einer Sprühtrocknung unterworfen. Dabei kommt es vor allem darauf an, amorphe Asoprisnil-Mikropartikel herzustellen, die eine hohe und vor allem reproduzierbare physikalische Reinheit und Stabilität in der festen Arzneiform aufweisen.
Es ist bekannt, dass bei der Herstellung reiner amorpher Wirkstoffformen durch Sprühtrocknung ein hohes Risiko zur Rekristallisation besteht, die im Wirkstoff allein oder durch Kontakt mit Excipients der Arzneiform auftreten kann (Nürnberg, Acta Pharmaceutica Technologica, 26, 1980.
Die in der EP 129 26 07 beschriebenen kristalline als auch die amorphe Form von Asoprisnil erfüllen die Anforderungen, die an die Stabilität als Wirkstoff bzw. für die pharmazeutische Verarbeitung gestellt werden.
Die Asoprisnil-Mikropartikel müssen jedoch darüber hinaus eine ausreichende Stabilität als Wirkstoff (Drug Substance) in der festen Arzneiform selbst unter ICH-Accelerated Conditions zeigen. Dies stellt besondere Anforderungen an die physikalische Reinheit, die bei amorphen Strukturen unmittelbaren Einfluss auf deren Stabilität gegen Rekristallisation hat. Daher ist es unabdingbar, dass sowohl bei Lagerung der festen Arzneiform unter Normalbedingungen (25°C, 60% r.h.) als auch unter Accelerated Conditions (40°C, 75% r.h.) keine nachweisbare Rekristallisation dieser Mikropartikel auftritt. Die sichere und vor allem reproduzierbare Herstellung dieser Mikropartikel stellt besondere Anforderungen an die Reinigung und Trocknung von Asoprisnil.
Das erfindungsgemäße Verfahren beinhaltet daher auch einen Verfahrensschritt zur Trocknung von Asoprisnil, bei welchem durch geeignete Prozessführung eine Kontamination der Mikropartikel mit Keimzentren stark reduziert wird.
In jeder Sprühtrocknungsanlage kommt es mehr oder weniger zu Ablagerungen von getrockneten Partikeln auf heißen Apparateinnenflächen, z. B. auf der Turmwandung. Überraschenderweise wurde gefunden, dass Benetzungsereignisse infolge unvollständig verdampfter Tropfen, die mit einer nur kurzzeitigen und punktuellen Erhöhung der Ethanolkonzentration in der Partikelschicht verbunden sind, die Bildung von sogenannten „Seed Crystals" innerhalb von Sekunden verursachen. Unter „Seed Crystals" werden mikroskopische bzw. submikroskopische Kristallite bzw. kristalline Cluster, die thermodynamisch stabil und Ausgangspunkt von Rekristallisationsprozessen sind, verstanden (I. Gutzow, J. Schmelzer, 'The Vitreous State', Springer Verlag 1995, Kap.9, Seite 221).
Gemäß dem vorliegendem erfindungsgemäßem Verfahren ist der Sprühtrocknungsprozess dadurch gekennzeichnet, dass im von der Zerstäubungsvorrichtung erzeugten Sprühkegel die größten Tropfen so schnell verdampft werden, dass auch vereinzelte Benetzungsereignisse auf den produktberührten Apparateflächen weitestgehend zurückgedrängt oder besser ausgeschlossen sind. Dieser Benetzungseffekt wird in einem deutlich höheren Maße, als bei konventionellen Sprühtrocknungen üblich, zurückgedrängt oder sogar ausgeschlossen.
Die in der Zerstäubungseinrichtung erzeugte Tropfengrößenverteilung hängt von der Zerstäubungsvorrichtung (Druckdüse, Rotationsscheibe, Zweistoffdüse), deren Geometrie, sowie von den Zerstäubungsparametern ab. Die Zweistoffdüse erzeugt beispielsweise im Vergleich zu anderen Zerstäubungsvorrichtungen ein sehr feines, aber auch breites Tropfengrößenspektrum. Die Rotationsscheibe dagegen ein gröberes, aber dafür engeres Tropfengrößenspektrum. Über das Tropfengrößenspektrum wird die Korngrößenverteilung der getrockneten Partikel bestimmt.
Für die Verwendung von Asoprisnil als Drug Substance beispielsweise in oralen Low-Dose-Formen ist die Erzeugung einer bestimmten Partikelgrößenverteilung entscheidend. Einerseits muss die Gehaltsgleichförmigkeit (CUT- Content Unifomity) und andererseits, vor allem bei schlechtlöslichen, hydrophoben Substanzen wie Asoprisnil, die Dissolutionkinetik des Wirkstoffes aus der Arzneiform gewährleistet sein. Allgemein üblich ist traditionell eine Technologie, bei der der getrocknete Wirkstoff nachträglich mikronisiert wird. Dies erfolgt vorzugsweise in Strahlmühlen und bedeutet einen zusätzlichen Verfahrensschritt, der mit hohen Risiken für die Festkörperstabilität und die Phasenreinheit behaftet ist. Durch den hohen Energieeintrag kommt es oftmals zu Phasentransformationen bzw. zur Erzeugung von Keimzentren für Phasentransformationen
Es ist bekannt, dass amorphe Substanzen wie Asoprisnil aus Lösungen oftmals unter Ausbildung eines festen Films auf der Tropfenoberfläche trocknen. Erst danach verdampft, deutlich langsamer, der flüssige Kugelinhalt aus einer Ausblasöffnung bzw. durch Diffusion. Die gemessenen Partikelgrößen sind deshalb nicht wesentlich kleiner als die Tropfen, aus denen sie gebildet werden. Diese zweite Phase der Trocknung verzögert die Trocknungskinetik bei großen Tropfen noch weiter. Ob ein Tropfen während der Sprühtrocknung vollständig verdampft bzw. zu einem Partikel getrocknet werden kann, hängt neben seiner Größe auch von den geometrischen sowie aerodynamischen Verhältnissen im Trockenturm ab, z. B. von der zur Verfügung stehenden Flugbahnlänge und der Geschwindigkeit (Nürnberg, Acta Pharmaceutica Technologica, 26, 1980; Bauckhage, Chem. Ing. Technik 62 (1990), Nr. 8; Zbicinski, Chemical Engineering Journal 86, 2002, S. 207–216).
Daher besteht eine weitere vorteilhafte Ausgestaltung des erfindungsgemäßen Verfahrens darin, dass der Wirkstoff Asoprisnil nach einer Sprühtrocknung in Form amorpher Mikropartikel mit einer bestimmten Partikelgrößenverteilung in einem Verfahrensschritt ohne nachträgliche Mikronisierung erhalten wird.
Im Folgenden werden besonders bevorzugte Ausführungsformen des erfindungsgemäßen Verfahrens bestehend aus folgenden Stufen:
Hydroxyestradienon → Nordiendionketal → Trimethoxydien → Dienonaldehyd → Asoprisnil (s. 1) beschrieben.
Das Ausgangsprodukt Hydroxyestradienon des erfindungsgemäßen Verfahrens, ist nach dem Fachmann bekannten Methoden zugänglich (Menzenbach, Bernd; Huebner, Michael, Zeitschrift für Chemie (1986), 26(10), 371ff).
1. Nordiendionketal
1.1. Nordiendionketal über Nordiendion (Hydroxyestradienon → Nordiendion → Nordiendionketal)
Chromsäureoxidation von Hydroxyestradienon
Die Durchführung von Chromsäureoxidationen in der Synthese von Steroidwirkstoffen ist eine verbreitete und in der Fachliteratur ausführlich beschriebene Synthesestufe. Unter Verwendung einer Chromsäure- und Schwefelsäuremischung (Jones Reagenz, J. Chem. SOC. 1946, 39 und J. Chem. Soc.. 1953, 2548) werden steroidale Alkohole zu Ketonen oxidiert.
Diese Chromsäureoxidation wird in unterschiedlichen Lösemitteln, wie Aceton, DMF, Dichlormethan und Chloroform durchgeführt. DMF und Chloroform können vielfach durch das physiologisch und ökologisch unbedenklichere Aceton ersetzt werden.
Nachteile dieser Substitution von DMF und Chloroform durch Aceton sind der unvollständige und nicht reproduzierbare Umsatz des Ausgangsstoffes.
Beispielsweise lässt sich nicht umgesetztes Hydroxyestradienon nur sehr schwer abtrennen und wird daher als Verunreinigung durch die gesamte Synthese des Wirkstoffs „geschleppt", wodurch die Qualität des Syntheseproduktes massiv beeinträchtigt wird.
Erfindungsgemäß wird die vollständige und reproduzierbare Chromsäureoxidation von Hydroxyestradienon in Aceton durchgeführt, indem die Reaktion als Zweiphasenreaktion zwischen flüssigen Phasen geführt wird.
Dazu wird eine bestimmte Menge Wasser einer Lösung aus Hydroxyestradienon in Aceton derart zugesetzt, dass im Verteilungsgleichgewicht des Wassers zwischen organischer Phase und der wässrigen Chromsäurephase der Wassergehalt der organischen Phase ein Minimum durchläuft. Dieses Minimum entsteht durch einen überraschenderweise auftretenden Phasenwechsel in der anorganischen Chromsäurephase, welche der organischen Phase trotz steigendem Gesamtwassergehalt der Reaktionslösung Wasser entzieht. Damit wird erreicht, dass

1. die Löslichkeit der organischen Phase für das Steroid verbessert wird,
2. der Chromschlamm kein Ausgangsprodukt einschließen kann, da sich seine Viskosität sprunghaft erniedrigt und
3. damit eine sehr große Stoffaustauschfläche über das Rührwerk geschaffen werden kann.

Dieses Minimum wird von Temperatur und Konzentrationsverhältnissen in der Chromschwefelsäure beeinflusst. Das Optimum dieser Parameter kann vom Fachmann experimentell ermittelt werden.
Die vollständige und vor allem reproduzierbare Umsetzung wird dadurch erreicht, dass zu einer Lösung von Hydroxyestradienon in Aceton Wasser, bevorzugt 2–10 Gew.-% bezogen auf Aceton, derart zugegeben werden, dass eine definierte systemische Wasserkonzentration (Wasserzusatz plus Wasser aus der Chromschwefelsäure), bevorzugt von 10–15 Gew.-%, eingestellt wird, wobei die Steroidkonzentration höchstens 8 g/l Aceton beträgt.
Erfindungsgemäß wird die anschließende selektive Monoketalisierung des Diketons Nordiendions mit Lewis-Säuren nach folgenden Varianten durchgeführt:

1. Selektive Ketalisierung mit Siliziumtetrachlorid und Methanol a) Siliziumtetrachlorid wird in ein Lösungsmittelgemisch aus Methanol und n-Hexan gegeben, wobei die Zugabe in einem Temperaturbereich von –5 bis 15°C, bevorzugt 2 bis 10°C erfolgt; b) zügige Zugabe von Nordiendion wird im vorgenannten Temperaturbereich von –5 bis 15°C, bevorzugt 2°C bis 10°C; c) Rühren unter Kristallisation, wobei die unter b) erhaltene Lösung vorzugsweise 60 bis 100 Minuten bei 5°C bis 15°C, besonders bevorzugt 10°C, und anschließend zur Vervollständigung der Kristallisation bei –8°C bis 0°C gerührt wird; d) die erhaltenen Kristalle werden mit einer Fest-Flüssig-Trennvorrichtung isoliert und anschließend abwechselnd mit Methanol und Hexan oder Methanol/Ammoniakwasser gewaschen e) Trocknen des erhaltenen Nordiendionketals

2. selektive Ketalisierung mit Acetylchlorid und Methanol unter Verwendung einer Lösung des Rohprodukts aus der Chromsäureoxidation.

Die beschriebenen Varianten einerspezieller Verfahrensführung zur selektiven Ketalisierung des Nordiendions zeichnen sich dadurch aus, dass die Bildung von Nebenprodukten stark vermindert wird. Die genannten Verfahren liefern ein Produkt, das spezifizierte analytische Einzelbewertungen sicher und reproduzierbar möglich macht und hohen Qualitätsanforderungen genügt.
1.2. Nordiendionketal über Hydroxyketal
Bei dieser Variante wird zunächst 17β-Hydroxy-estra-4,9-dien-3-on (Hydroxyestradienon) zur Zwischenstufe 17β-Hydroxy-3,3-dimethoxy-estra-5(10),9(11)-dien (Hydroxyketal) ketalisiert. Danach erfolgt die Oxidation zu Nordiendionketal mittels Oppenhauer-Oxidation:
Hydroxyestradienon → Hydroxyketal → Nordiendionketal
Die Aufreinigung erfolgt mit üblichen, dem Fachmann bekannten Methoden, bsplw. durch Chromatographie bzw. fraktionierte Filtration. Beispielhaft hierfür seien folgende Lösungsmittel wie Methanol, Heptan, Cyclohexan, Methyl-tert.-butylether als auch Kombinationen daraus bzw. Lösungsmittelgemische wie beispielsweise Methyl-tert.-butylether/Heptan, Cyclohexan/Methyl-tert.-butylether, Isopropanol/Wasser genannt. Besonders geeignet sind Cyclohexan/Methyl-tert.-butylether.
Als Trägermaterial für eine chromatographische Aufreinigung wird beispielsweise Aluminiumoxid verwendet.
Die Ketalisierung mit Trialkylorthoformiaten in Methanol ist für Steroidwirkstoffe in der Fachliteratur ausführlich beschrieben (Byer, Walter, Lehrbuch der organischen Chemie, 21. Aufl., S. Hirzel Verlag Stuttgart, S. 216).
Durch Einsatz von Trimethylorthoformiat in Lösungsmittelgemischen, die Methanol enthalten, werden Steroide, die in der 3-Position eine Ketofunktion besitzen, zu den entsprechenden Dimethoxyketalen umgesetzt. Bei gängigen Ketalisierungsverfahren werden als Katalysatoren Schwefelsäure oder Schwefelsäurederivate wie z. B. p-Toluolsulfonsäure zugesetzt. Ein Nachteil der genannten Verfahrensweise besteht darin, dass diese Katalysatoren anschließend durch Extraktion entfernt werden müssen. Unter diesen wässrig sauren Bedingungen sind Ketale nicht stabil.
Erfindungsgemäß wird die Ketalisierung deshalb an einem sauer aktivierten Ionenaustauscher durchgeführt. Der Ionenaustauscher kann direkt in die Reaktionslösung gegeben werden. Vorteilhaft hierfür ist, dass sich der Ionenaustauscher leicht durch Filtration wieder entfernen lässt.
Eine weitere Ausgestaltungsvariante der Ketalisierung besteht erfindungsgemäß darin, dass die Reaktionslösung über den sauer aktivierten Ionenaustauscher in einem sogenannten Bypassverfahren geführt wird. Damit ist eine Abtrennung des Ionenaustauschers nicht mehr notwendig.
Die Oppenhauer-Oxidation von Steroiden ist ebenfalls in der Fachliteratur ausführlich beschrieben (Byer, Walter, Lehrbuch der organischen Chemie, 21. Aufl., S. Hirzel Verlag Stuttgart, S. 216). Unter Einsatz von Aluminiumalkoholaten und Cyclohexanon werden Steroide mit einer 17-Hydroxyfunktion zu den entsprechenden 17-Ketonen oxidiert.
Mit gängigen Aluminiumalkoholaten wie z. B. Aluminiumtriisopropylat ist die Reaktion Hydroxyketal → Nordiendionketal jedoch nicht quantitativ durchführbar. Aus diesem Grund wird die Reaktion erfindungsgemäß mit Aluminiumdiisopropylat-trifluoracetat (DIPAT) als Katalysator in Gegenwart von Cyclohexanon durchgeführt.
Durch die Verwendung von DIPAT wird das Hydroxyketal nahezu komplett umgesetzt.
Das Reaktionsprodukt Nordiendionketal fällt als Rohprodukt an. Mit gängigen Verfahren wie beispielsweise Umkristallisation lässt sich jedoch nur eine Reinheit kleiner als 90% erreichen. Deshalb wird das hergestellte Nordiendionketal erfindungsgemäß in Methyltertiärbutylether gelöst, über Aluminiumoxid filtriert und anschließend mit einem Gemisch aus Cyclohexan und Methyltertiärbutylether eluiert.
Das Produkt wird mit einer Reinheit größer als 95% erhalten.
2. Trimethoxydien über Nordienspiran und Nordienether
Nordienspiran wird aus Nordiendionketal gemäß DE 100 56 675 mit Trimethylsulfoniumiodid und Kaliumtertiärbutylat in DMF hergestellt. Anschließend wird Nordienspiran mit Natriummethanolat in Methanol zum Nordienether umgesetzt. Voraussetzung für dessen weitere Umsetzung zu Trimethoxydien gemäß folgender Sequenz
Nordiendionketal → Nordienspiran → Nordienether → Trimethoxydien
ist, dass das der Nordienether aufwendig isoliert und gereinigt wird.
Bei einer Weiterverarbeitung in Lösung müssen für eine möglichst quantitative Umsetzung die aus den Vorstufen stammenden Wasser- und Methanolreste aus der Nordienether-Lösung möglichst vollständig entfernt werden.
Erfindungsgemäß wird eine nahezu vollständige Umsetzung zu Trimethoxydien dadurch erreicht,

a) dass in der Stufe Nordienspiran die Reaktion in DMF in einer Startphase bei Zugabe der Reaktanten in einem Temperaturbereich von 0 und 25°C, vorzugsweise zwischen 0 und 20°C und in einer Nachreaktionsphase zwischen 20 und 40°C, vorzugsweise zwischen 30 und 35°C, durchgeführt wird;
b) dass das in Schritt a) erhaltene Reaktionsprodukt nicht isoliert wird, sondern als Lösung aus Nordienspiran in Lösungsmitteln, bevorzugt in Hexan, DMF oder in THF eingesetzt wird;
c) dass bei der Umsetzung des Nordienspirans aus Schritt b) zum Nordienether ein Wechsel des Lösungsmittels erfolgt, bevorzugt während der Umsetzung mit Natriummethanolat, besonders bevorzugt durch azeotrope Destillation, und so die erforderlichen Reaktionstemperaturen von 70°C oder mehr erreicht werden;
d) dass in der Stufe Trimethoxydien die Kristallisation aus Methanol erfolgt, indem eine Steroidlösung, bevorzugt eine Lösung mit 40–50 Gew.-% Steroid, etwa 1 bis 2 Stunden auf 20–35°C, bevorzugt 25°C, gekühlt und anschließend weiter auf –5°C bis –15°C, bevorzugt –10°C, gekühlt wird.

Da der Wasser- und Lösungsmittelgehalt im Einsatzprodukt für die Umsetzung von Nordiendionketal zum Nordienspiran eine wesentliche Rolle spielt, wird durch die Begrenzung der herstellungsbezogen beträchtlichen Mengen Methanol und Wasser im Nordiendionketal ein nahezu vollständiger Umsatz in dieser Stufe erreicht. Dies wird gewährleistet, wenn der Wassergehalt weniger als 1%, bevorzugt weniger als 0,6% und der Methanolgehalt weniger als 1%, bevorzugt weniger als 0,8% im Nordiendionketal beträgt.
Der Wechsel des Lösungsmittels bei der Umsetzung von Nordienspiran zu Nordienether, beispielsweise von Hexan zu Methanol, bevorzugt durch azeotrope Destillation, erlaubt eine Fortführung der Synthese ohne verlustreiche und aufwendige Zwischenisolierung des Nordienspirans.
Da der Wasser- und Lösungsmittelgehalt im Ausgangsprodukt für die Umsetzung von Nordienether zum Trimethoxydien eine ebenso große Rolle wie bei der oben erwähnten Umsetzung von Nordiendionketal zum Nordienspiran spielt, wird auch hier durch Reduzierung der aus der Stufe Nordienether kommenden Mengen an Wasser und Methanol, bevorzugt durch azeotrope Destillation unter 0,8% Wasser, besonders bevorzugt unter 0,4% Wasser, eine vollständige Umsetzung zum Trimethoxydien garantiert. Nicht umgesetzter Nordienether kann später nicht mehr entfernt werden.
Die spezielle Temperaturführung bewirkt eine deutliche Reduzierung der Bildung von Nebenprodukten bei gleichzeitig nahezu vollständigem und schnellem Umsatz. Besonders die Bildung der 17α-Epimeren des Nordienspirans sowie die Bildung von 16-Methyl-trimethoxydien werden stark minimiert.
Die spezielle Führung der Kristallisation garantiert eine sehr gute Abreicherung der Nebenprodukte im Kristallisat. Insbesondere bleiben nicht umgesetzter Nordienether sowie Nebenprodukte wie beispielsweise die 17-Oxetanverbindung des Nordienketals in Lösung.
Es entsteht ein Produkt, welches sich sehr gut filtrieren, waschen und trocknen lässt.
3. Dienonaldehyd über Enepoxid und Dimethoxyacetal
Trimethoxydien wird in Dichlormethan und Pyridin gelöst. Für die anstehende Epoxidierung wird Hexafluoraceton als Katalysator zugegeben. Bei 25 bis 35 °C wird eine Wasserstoffperoxidlösung zudosiert. Nach erfolgtem Umsatz werden die Phasen getrennt. Die organische Phase wird nach Entfernung der Peroxide durch Waschen mit Wasser, Natriumhydorgencarbonatlösung und Natriumthiosulfatlösung auf THF umdestilliert.
Die Herstellung des Dimethoxyacetals erfolgt über eine Grignardreaktion aus Enepoxid und Magnesium in THF mit Brombenzaldehyddimethylacetal. Brombenzaldehyddimethylacetal wird durch Acetalisierung von 4-Brombenzaldehyd mit Trimethylorthoformiat in organischen Lösungsmittel wie z. B. Methanol und THF unter Anwesenheit eines sauren Katalysators, beispielsweise Schwefelsäurederivate (z. B. p-Toluolsulfonsäure) erhalten. Dazu wird die Reaktion wie unter 1.2. beschrieben mit einem sauer aktivierten Ionenaustauscher durchgeführt, wobei erfindungsgemäß in einer bevorzugten Variante des Verfahrens die Ketalisierung über ein Bypassverfahren erfolgt.
Wie dem Fachmann bekannt ist, kann unter Umständen eine Aktivierung der Magnesiumspäne für die Grignardreaktion, beispielsweise mit Dibromethan oder DIBAH, notwendig sein.
Zur Grignard-Lösung, die vor Einsatz z. B. bei 10 bis 20°C temperiert werden kann, wird unter inerten Bedingungen und Rühren eine katalytische Menge Kupfer(I)-chlorid zugegeben. Anschließend wird vorzugsweise innerhalb von weniger als 60 Minuten eine Lösung aus 17α-(Methoxymethyl)-3,3,17β-trimethoxy-5α,10α-epoxy-estr-9(11)-en und THF zu der gerührten Grignard-Lösung bei –10 °C bis 55 °C, maximal 45°C gegeben und nachfolgend eine Nachreaktion bei gleicher Maximaltemperatur durchgeführt. Die Aufarbeitung erfolgt nach dem Fachmann bekannten Methoden.
4. Asoprisnil
4.1. Synthese
Die Stufe zur Herstellung von Asoprisnil als Rohprodukt setzt sich erfindungsgemäß aus folgenden Einzelschritten zusammen:

a) eine Suspension bzw. Lösung aus Dienonaldehyd, bsplw. in Pyridin oder Methylenchlorid wird mit einer Lösung aus Hydroxylamin-Hydrochlorid in Pyridin vermischt
b) die Reaktionslösung, die nach Schritt a) erhalten wurde, wird bei einer Temperatur von 0 –30 °C, bevorzugt 20–25°C in ein auf eine Temperatur von 5–15°C temperiertes Lösungsmittel, bevorzugt Essigester, Methylenchlorid oder Toluol, unter Rühren gegeben und mit Salzsäure oder Schwefelsäure angesäuert;
c) die Aufarbeitung erfolgt durch – Kristallisation, indem der Lösung Methyltertiärbutylether zugesetzt und dadurch ein Methyltertiärbutylether-Solvat mit 12–20% Methyltertiärbutylether erhalten und anschließend getrocknet wird, oder – Filtration, bevorzugt über Kieselgel, Umdestillieren auf Methanol, Ausfällen mit Wasser und Trocknen des so erhaltenen Feststoffes.

4.2. Aufarbeitung
Die Aufarbeitung des aus dem vorstehend beschriebenen Synthesevefahren erhaltenen Asoprisnil erfolgt über HPLC-Reinigung und anschließende Sprühtrocknung, deren Ausführung im Folgenden beschrieben wird.
Die HPLC-Reinigung kann mit dem Fachmann bekannten Methoden ausgeführt werden.
In einer Sprühtrocknungsanlage wird, wie in WO 01/90137 beschrieben, eine Lösung von Asoprisnil in Alkohol, vorzugsweise in niederen Alkoholen wie Ethanol, Methanol und Isopropanol, unter einem speziellen Temperaturregime versprüht. Dieses wird so gestaltet, dass eine Trocknungsgasaustrittstemperatur von 40 °C bis 90 °C, vorzugsweise 75 °C bis 90 °C, eingehalten wird. Dabei beträgt das Massenverhältnis von eingesetztem Sprühgas zur Sprühlösung 1,5 bis 10, vorzugsweise von 2,5 bis 5, und das Massenverhältnis von eingesetztem Trocknungsgas zur eingesetzten Sprühlösung mindestens 10, vorzugsweise mindestens 20.
Dabei werden die getrockneten Asoprisnilpartikel über einen Produktfilter vom Trocknungsgas getrennt und nahezu vollständig in einem Auffanggefäß abgeschieden. Es wurde gefunden, dass die ansonsten übliche Abscheidung von sprühgetrockneten Partikeln über einen Zyklon bei Asoprisnil überraschenderweise zu deutlich instabileren Produkten führt. Daher ist die Abscheidung der sprühgetrockneten Asoprisnilpartikel über einen Produktfilter eine besonders vorteilhafte Ausführung der Erfindung. Die Verwendung von frischen ungenutzten Filterflächen bei jeder Produktionskampagne ist eine weitere vorteilhafte Ausgestaltung der Erfindung, da hierdurch ein Produkt mit den gewünschten Stabilitätseigenschaften hergestellt wird. Selbst wenige ppm kristalliner Partikel an Asoprisnil führen zu einer signifikanten Destabilisierung des amorphen Produktes. Es hat sich gezeigt, dass überraschenderweise trotz gründlicher Reinigung mit den üblichen Lösungsmitteln wie Ethanol oder Methanol stets geringe kristalline Substanzreste im Filtermaterial verbleiben, die das amorphe Produkt mit Kristallkeimen kontaminieren.
Nach der Sprühtrocknung erfolgt eine Nachtrocknung. Bei dieser Prozedur werden die Mikropartikel unter Vakuum von < 100 mbar, vorzugsweise kleiner 10 mbar und bei einer Temperatur von kleiner 90°C, vorzugsweise kleiner 50°C, und/oder unter Spülen mit einem lösungsmittelfreien Trocknungsgas längere Zeit behandelt bis der Alkoholgehalt kleiner als 1%, vorzugsweise kleiner als 0.5% ist, um die amorphe Struktur weiter zu stabilisieren.
Gemäß der beschriebenen Verfahrensweise erhält man physikalisch reine und stabile amorphe Asoprisnil-Mikropartikel.
Der Begriff „physikalischer Reinheit" bezieht sich hier entsprechend der Literatur (A. Burger, Pharmazie in unserer Zeit 26, 1997, 93) auf einen chemisch reinen Stoff, der im Wesentlichen Beimengungen desselben chemischen Stoffes, aber in einem anderen Festzustand (Polymorphe, Amorphe, Pseudopolymorphe) nur in geringen Mengen enthält. In Abhängigkeit vom Substanztyp können diese physikalischen Verunreinigungen mit Thermomikroskopie, Differentialscanningkalorimetrie (DSC), Röntgenpulverdiffraktometrie oder anderen Methoden quantitativ erfasst werden.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist demnach ein Verfahren zur sicheren und reproduzierbaren Herstellung, Aufarbeitung und Reinigung von amorphem Asoprisnil, welches im Produktionsmaßstab durchgeführt werden kann.
Durch das erfindungsgemäße Verfahren ist die Herstellung von Asoprisnil im Pilot- und/oder Produktionsmaßstab in hoher Reinheit mit einer Gesamtausbeute an rohem, d. h. noch nicht gereinigtem Asoprisnil von 58% (brutto) möglich. Unter Berücksichtigung des Wirkstoff-Gehalts im Endprodukt Asoprisnil wird eine Ausbeute von 47% (netto) erreicht.
Bisher bekannte Verfahren zur Herstellung von Asoprisnil im Labormaßstab, wie in DE 43 32 283 , WO 02/38582 und WO 02/38581 publiziert, offenbaren Ausbeuten zwischen 5 und 23%. Der Vergleich der erzielten Ausbeuten ist nur bedingt möglich, da die Synthesen von unterschiedlichen Ausgangsprodukten starten und/ oder auf unterschiedlichen Wegen erfolgen.
Gegenüber den in DE 43 32 283 bzw. WO 02/38582 beschriebenen Verfahren, die von einem wesentlich späteren Punkt starten, nämlich 3,3-Dimethoxy-5α,10α-epoxyestr-9(11)-en-17-on, sowie gegenüber dem in WO 02/38581 beschriebenen Verfahren, welches von einem ebenfalls späteren Ausgangsstoff – 3,3-Dimethoxy-estra-5(10),9(11)-dien-17-on – ausgeht, wird durch das erfindungsgemäße Verfahren, ausgehend von 17β-Hydroxy-estra-4,9-dien-3-on (Hydroxyestradienon) über die nachfolgenden Stufen
eine deutliche Steigerung der Ausbeute auf 47 bzw. 58% erzielt. Durch das erfindungsgemäße Verfahren wird überraschenderweise eine Verbesserung der Aus beute trotz Umsatz weitaus größerer Mengen, d.h. im Pilot- bzw. Produktionsmaßstab, erreicht als in den bereits publizierten Laborverfahren beschrieben. Ein weiterer Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht darin, dass jede einzelne Verfahrensstufe sicher und reproduzierbar im Pilot- bzw. Produktionsmaßstab ausgeführt werden kann.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von Asoprisnil lässt sich gemäß nachfolgenden Beispielen ausführen, wobei diese der näheren Erläuterung dienen, ohne die Erfindung einzuschränken.
Zur Durchführung des Verfahrens können die in der batchorientierten chemischen Praxis üblichen Rührwerksreaktoren, Destillen, Kristallisatoren, Zentrifugen und Trockner eingesetzt werden.
1. Nordiendionketal
1.1. Nordiendionketal über Nordiendion
Variante A
12 kg Hydroxyestradienon werden in 180 l Aceton gelöst und anschließend werden 7,5 l Wasser zugegeben. Chromschwefelsäure zur Oxidation wird hergestellt aus 50 l Wasser, 18 kg Chromtrioxid und 12 l Schwefelsäure. Bei 15°C werden 17,5 l dieser Chromschwefelsäure mit 260–270 mg Chromtrioxid/ml innerhalb einer Stunde zugegeben und anschließend bei 22–25°C während 1 Stunde nachreagiert. Die Aufarbeitung erfolgt nach den üblichen, dem Fachmann bekannten Verfahren (Cr⁶⁺-Reduktion mit Bisulfit, Einengung und Kristallisation aus Aceton/Wasser-Gemischen).
33 l Methanol und 46 l n-Hexan werden auf 2–10°C temperiert. Dazu werden zuerst 1,2 kg SiCl₄ und dann 10 kg Nordiendion unter Rühren gegeben. Nach beginnender Kristallisation wird noch 1 Stunde bis 1,5 Stunden bei 5–15°C gerührt, dann auf 0 bis –8°C gekühlt und abgesaugt. Falls die Kristallisation nicht von selber einsetzt, kann auch in üblicher Weise angeimpft werden. Das Kristallisat wird auf Fritte mit Hexan und ammoniakalischem Methanol waschen. Nach Trocknung erhält man 80–109% v.E.
Die sicher erzielbaren Qualitäten sind in der Spezifikation niedergeschrieben und werden mit dem erfindungsgemäßen Verfahren erreicht, u.a. Reinheit ≥ 95 F% (HPLC), Anteil nicht umgesetztes Nordiendion ≤ 0,2 F%, größtes unspezifisches Nebenprodukt ≤ 1,0 F%.
Variante B
100 g Hydroxyestradienon wird in 400 ml Aceton und 20 ml Wasser vorgelegt. Eine Chromschwefelsäurelösung, bereitet aus 101 ml Wasser, 35,6 g Chromtrioxid und 32 ml Schwefelsäure, wird bei einer Innentemperatur von 12°C so zudosiert, dass in zwei Stunden ¾ und in weiteren 2 Stunden der Rest zudosiert werden. Nach 30-minütigem Nachrühren wird überschüssige Chromsäure durch Zugabe von 26 ml Isopropanol zersetzt. Anschließend wird im Vakuum bei einer Innentemperatur von 60°C auf Wasser umdestilliert. Hierzu werden ca. 400 ml Wasser benötigt. Das ausgefallene Zwischenprodukt (Nordiendion) wird abgesaugt und mit Wasser neutral gewaschen.
Anschließend wird Nordiendion in 170 ml Methylenchlorid gelöst und 20 Minuten mit 3,6 g Kieselgur gerührt. Kieselgur wird abfiltriert und das Filtrat zum Entfernen von Chromsalzen 2 × mit je 50 ml Wasser gewaschen. Die organische Phase wird im Vakuum auf Methanol umdestilliert und auf 300 ml eingeengt. Bei einer Innentemperatur von 20°C werden 440 ml Hexan zugeben. Die Suspension wird auf 5°C gekühlt. Innerhalb von 1 Minute werden 26 ml Acetylchlorid zugegeben und anschließend mit 37 ml Methanol nachgespült. Das Ausgangsmaterial löst sich auf und das Produkt fällt anschließend aus. Erforderlichenfalls wird nach 3 Minuten mit Nordiendionketal angeimpft.
Nach begonnener Kristallisation wird 80 Minuten nachgerührt, dann auf 5°C temperiert und durch Zugabe von 37 ml Natronlauge 50%ig alkalisch gestellt. Das Produkt (Nordiendionketal) wird isoliert und zunächst mit einer Mischung aus 320 ml Methanol und 13 ml Ammoniakwasser, dann mit 35 ml Hexan gewaschen. Es wird unter Stickstoffatmosphäre trocken gesaugt und im Vakuum getrocknet.
Ausbeute: 82,4 g Nordiendionketal
1.2. Nordiendionketal über Hydroxyketal
66,7 kg Hydroxyestradienon wird in 500 l Toluol und 400 l Methanol gelöst. Gegebenenfalls wird über 3,4 kg Aktivkohle filtriert. Nach Zugabe von 51 l Trimethylorthoformiat und weiteren 70 l Methanol wird über 33,4 kg aktivierten Ionenaustauscher bei 30°C im Kreis gepumpt bis der Umsatz zu Hydroxyketal komplett ist. Nach Zugabe von 20 l Pyridin und 400 l einer Natriumcarbonatlösung wird ausgerührt und die Phasen getrennt. Die wässrige Phase wird mehrmals mit 135 l Toluol nachextrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden auf 300 l eingeengt und auf 300 l Toluol umdestilliert.
In einem zweiten Reaktionsgefäß werden 40 kg Aluminiumisopropylat und 180 l Heptan vorgelegt. Bei einer Temperatur von 50°C wird 14,7 l Trifluoressigsäure zudosiert. Nach Zugabe von 6,7 l Pyridin wird Heptan bis auf 95 l abdestilliert.
Nach Abkühlen auf ≤ 25 °C wird unter Rühren die organische Hydroxyketal-Lösung zugegeben. Nach Zugabe von insgesamt 76 l Cyclohexanon, teilweise dosiert, wird bis zu 6 Stunden nachgerührt, bis der Umsatz komplett ist. Nach Zugabe von 570 l einer Natriumhydroxidlösung wird ausgerührt und die Phasen getrennt. Die wässrige Phase wird mehrmals mit 70 l Toluol nachextrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mehrmals mit 70 l Wasser gewaschen. Es wird eingeengt auf 270 l und auf Wasser umdestilliert. Dabei bildet sich 270 l einer Suspension aus Rohprodukt und Wasser. Das Rohprodukt wird isoliert und in 270 l Methyl-tert.-butylether gelöst. Die Lösung wird mit 70 l Wasser gewaschen. Die Wasserphase wird mit 70 l Methyl-tert.-butylether nachextrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden filtriert und auf 135 l eingeengt. Nach Zugabe von 540 l Cyclohexan wird die Lösung über 134 kg Aluminiumoxid filtriert. Das Aluminiumoxid wird mit einer Mischung aus insgesamt 270 l Cyclohexan und 100 l Methyl-tert.-butylether nachgewaschen. Die Produkt-haltigen Fraktionen werden eingeengt und auf 200 l Heptan umdestilliert. Die Heptanlösung wird auf –15°C abgekühlt, wobei das Produkt auskristallisiert. Das Produkt wird isoliert und mit 35 l Heptan und 35 l Wasser gewaschen. Das Produkt Nordiendionketal wird bei max. 40°C getrocknet bis zu einem Trocknungsverlust von ≤ 0.5%.
2. Trimethoxydien über Nordienspiran und Nordienether
65,6 kg Nordiendionketal und 50 kg Trimethylsulfoniumiodid werden in 150 l Dimethylformamid (DMF) suspendiert und auf 15°C gekühlt. Eine Lösung von 30 kg Kalium-tert.-butylat in 65 l DMF wird bei 20°C zudosiert. Es wird 30 Minuten bei 30°C nachgerührt und der Umsatz mit DC kontrolliert.
Das Reaktionsprodukt wird bei 30 bis 40°C durch Zugabe von 200 l Wasser und 410 l Hexan in die Hexanphase überführt. Die wässrige DMF-Phase wird viermal mit je 50 l Hexan nachextrahiert. Die vereinigte organische Phase wird zweimal mit 85 l Wasser gewaschen. Die wässrige Phase wird mit 50 l Hexan nachextrahiert. Anschließend unter Vakuum zu einem Volumen von 115 l eingeengt und in 130 l Methanol vermischt. Es werden ca. 250 l Natriummethanolatlösung (30%) zur methanolischen Lösung gegeben und solange unter Normaldruck Destillat abgenommen bis mindestens 70°C erreicht werden. Danach wird für 1,5 Stunden unter Rückfluss erhitzt bis der Umsatz vollständig ist. Unter Vakuum und kontinuierlicher Zugabe von 215 l Wasser wird weiter abdestilliert.
Der so erhaltene Nordienether wird in 330 l Methyltertiärbutylether (MtBE ) aufgenommen, die organische Phase wird abgetrennt und die wässrige Phase mit jeweils 100 l. Methyltertiärbutylether zweimal extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden zweimal mit 100 l Wasser extrahiert. Die wässrigen Phasen werden mit 60 l MtBE nachextrahiert. Danach wird unter Vakuum eingeengt und bei einem Volumen von 165 l bei Beibehaltung dieses Volumens unter Zugabe von 165 l Methyltertiärbutylether Wasser und Methanol azeotrop aus der organischen Phase entfernt.
Dazu werden 27,2 l Methyliodid und 10 l MtBE zugegeben. Anschließend werden 70,5 kg Kaliumtertiärbutylether in 300 l MtBE bei 35°C zudosiert. Es wird 1 bis 2 Stunden nachreagiert und der Umsatz überprüft. Nach Zugabe von 245 l Wasser wird die organische Phase abgetrennt und mit 65 l Wasser gewaschen. Die wässrige Phase wird mit 65 l MtBE nachextrahiert. Danach erfolgt die Einengung auf etwa 80 l im Vakuum. Es wird auf Methanol umdestilliert und auf ein Volumen von 140 l eingeengt und bei 25°C 1 bis 2 Stunde gerührt. Danach wird auf kleiner –10°C gekühlt und weitere 2 Stunden gerührt. Anschließend wird das Produkt isoliert und mit 15 l kaltem Methanol gewaschen. Trimethoxydien wird im Vakuum bei 40°C getrocknet.
3. Dienonaldehyd über Enepoxid und Dimethoxyacetal
3.1. Enepoxid
Zu einer Lösung aus 80,6 kg Trimethoxydien, 755 l Methylenchlorid und 11 l Pyridin werden 10,6 l Hexafluoraceton gegeben. Zu dieser Lösung werden 81 l einer 35% igen Wasserstoffperoxidlösung bei einer Temperatur von 30 bis 40°C allmählich unter Rühren zugegeben. Nach Zugabe wird der Ansatz 30 min bei 30 bis 40°C gerührt und danach eine Umsatzkontrolle durchgeführt. Die organische Phase wird abgetrennt und zweimal mit 175 l wässriger Natriumbikarbonatlösung gewaschen. Die organische Phase wird anschließend wird mit 250 l Natriumthiosulfatlösung gewaschen. Abschließend wird die organische Phase drei bis vier Mal mit 160 l Wasser gewaschen. Die so gewaschene organische Phase wird unter Vakuum und bei einer Temperatur von 30°C eingeengt und auf THF umdestilliert, so dass das Endvolumen 170 l beträgt.
3.2. Dimethoxyacetal
Das Grignardreagenz wird aus 13 kg Magnesiumspäne, 280 l THF, 7,3 kg DIBAH und 106 l Brombenzaldehydimethylacetal hergestellt. Brombenzaldehyddimethylacetal wird durch Acetalisierung von 4-Brombenzaldehyd mit Trimethylorthoformiat in Methanol unter Anwesenheit von sauren Katalysatoren, vorzugsweise sauren Ionenaustauscher, vorzugsweise im Bypassverfahren hergestellt. nach Zugabe von ca. 0,5 kg Kupfer(I)-chlorid wird die Enepoxidlösung zugegeben und bei 40°C nachgerührt bis zum kompletten Umsatz. Überschüssiges Grignardreagenz wird durch Zudosierung von 490 l Ammoniumchloridlösung bei max. 10°C vernichtet. Nach Zugabe von 142 l verdünnter Essigsäure wird die organische Phase 3 bis 4 Mal bis 122 l Ammoniumchloridlösung gewaschen. Die wässrigen Phasen werden drei bis vier Mal mit 90 l Ethylacetat rückextrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 170 l Natruimchloridlösung gewaschen und im Vakuum bei 40°C auf 220 l eingeengt.
3.3. Dienonaldehyd
Die Dimethoxyacetal-Lösung wird mit 312 l konz. Essigsäure und 35 l Wasser versetzt und ca. 30 min auf 90°C erhitzt. Nach Abkühlen werden 680 l Wasser zudosiert. Das Rohprodukt wird isoliert und mehrmals mit 170 l, 170 l und 110 l und 340 l MtB-Ether bei Temperaturen bis zu 50°C ausgerührt bzw. gewaschen. Dienonaldehyd wird bei 30°C bis 40°C im Vakuum getrocknet.
4. Asoprisnil
4.1. Synthese
Variante A
15 kg Dienonaldehyd werden in 38 l Pyridin suspendiert. Dazu werden 42 l einer vorbereiteten Hydroxylaminhydrochlorid-Pyridin-Lösung gegeben. Nach erfolgreicher Umsatzkontrolle wird in 88 l Essigester aufgenommen und unter pH-Kontrolle (2–4) mit 6n HCl versetzt. Nach Phasentrennung und Extraktion der organischen Phase mit Wasser wird die organische Essigester-Phase eingeengt, mit Toluol ausdestilliert und nachfolgend mit 50 l Methyltertiärbutylether versetzt. Kristallisation führt zum Zielprodukt. Anschließend wird getrocknet.
Folgende Reinheiten wurde mit dem erfindungsgemäßen Verfahren nach HPLC-Prüfung erreicht:
Oxim = 92,9 Fl.-%,
Aldehyd = 0,08 Fl.-%,
Z-Oxim = 3,1 F%,
Dioxim = 3,1 F%
Variante B
50 kg Dienonaldehyd werden in 250 l Methylenchlorid gelöst. In 1 bis 2 h wird bei 20°C eine Lösung aus 8,86 kg Hydroxylamin-Hydrochlorid in 130 l Pyridin gegeben. Nach erfolgreicher Umsatzkontrolle werden ca. 280 l Schwefelsäure bei < 10°C zudosiert. Bei 10°C werden die Phasen getrennt und die wässrige Phase zwei Mal mit 120 l Methylenchlorid nachextrahiert. Die organische Phase wird drei Mal mit 200 l Wasser gewaschen, welche mit 110 l Methylenchlorid nachextrahiert werden. Die organische Phase wird im Vakuum auf 200 l eingeengt und über Kieselgel filtriert. Die organische Phase wir mit ca. 100 l einer Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Im Vakuum wird auf Methanol, Endvolumen 200 l umdestilliert. Die methanolische Produktlösung wird zu 510 l Wasser dosiert, wobei das Rohprodukt ausfällt. Asoprisnil (roh) wird isoliert und bei 30 bis 40°C im Vakuum getrocknet.
Das Rohprodukt wird mittels präparativer Hochleistungs-Flüssigchromatographie (HPLC) gereinigt. Dazu wird das Asoprisnil (roh) in Dichlormethan gelöst und auf Kieselgel aufgebracht. Anschließend wird die Substanz mit einer Mischung aus Toluol/Aceton eluiert. Neben der Wertfraktion wird eine Mischfraktion gewonnen, die zur Erhöhung der Ausbeute erneut chromatographiert werden kann. Die Wertfraktion wird konzentriert und im nächsten Prozessschritt isoliert.
4.2. Aufarbeitung und Reinigung
Beispiel 1
5.1 kg Asoprisnil werden in 57 L Ethanol (DAB) unter Erwärmen bis 60 °C gelöst. Die klare Lösung wird über eine Dosierpumpe mit 6 l/h zur Zweistoffdüse (d = 0.8 mm) eines Sprühtrockners, Zylinder d = 800 × 620 mm, Bodenkegel 60°, Gleichstrombetrieb von Heiz- und Sprühgas, möglichst pulsationsarm gepumpt. Die Asoprisnil-Lösung wird dabei auf 65°C getempert.
Das Zerstäubungsgas an der Düse wird auf 12 Nm³ N₂/h, eingestellt. Der Heizgasdurchsatz beträgt 85 m³/h. Die Heizgaseintrittstemperatur wird so eingestellt, dass die Austrittstemperatur am Trockner 78°C bis 85°C beträgt. Die getrockneten Mikropartikel werden über frische Textilfilter mit PTFE-Membran von 1 m² abgeschieden. Hierzu wird die Filterfläche periodisch mit Stickstoff im Gegenstrom freigepulst. Nach dem Sprühtrocknungsprozess wird das Asoprisnilpulver einem Nachtrocknungsprozess unterzogen. Hierzu wird die Trockenkammer abwechselnd mit Vakuum von 5 mbar und beheiztem Spülstickstoff von 45°C beaufschlagt. Die Vakuum- und Spülphasen dauern jeweils 45 min. Die Trocknungszeit beträgt 12 h, und die erreichte Produktendtemperatur beträgt 35°C.

Die so erhaltenen Asoprisnil-Mikropartikel werden analysiert und weisen folgende Qualität auf:

Restlösmittelgehalt:	0.36% Ethanol
Kornverteilung :	d₅₀ = 2.1 μm, d₁₀₀ = 21 μm
Schmelzenthalpie (DSC bei 5K/min)	4,1 J/g (siehe Abbildung 3)
Kristallitzahl bei 170°C	1187 Kristallite je mg
XRPD	amorph, keine kristallinen Reflexe

Beispiel 2
25 mg-Filmtabletten in PVC-Al-Blister mit pharmazeutisch üblichen Excipients und mit 16% Wirkstoff gemäß Beispiel 1, der nach DSC bei einer Heizrate von 5K/min eine Schmelzenthalpie von 4.1 J/g und nach Thermomikroskopie eine Kristallitzahl von 1187 je mg aufweist, werden gemäß ICH-Guideline bei 40°C, 75% r.h. eingelagert Stabilitätsanalyse mit XRPD
Nach 9 Monaten 40°C, 75% r.h.: amorph

Claims

Verfahren zur Herstellung von Asoprisnil im Pilot- oder Produktionsmaßstab über die Stufen
enthaltend die folgenden Schritte: a) Synthese von Nordiendionketal aus Hydroxyestradienon entweder – durch Oxidation von 17β-Hydroxy-estra-4,9-dien-3-on (Hydroxyestradienon) zu Estra-4,9-dien-3,17-dion (Nordiendion) und anschließende selektive Ketalisierung zu 3,3 Dimethoxy-estra-5(10),9(11)-dien-17-dion (Nordiendionketal) oder – durch Ketalisierung von Hydroxyestradienon zu 17β-Hydroxy-3,3-dimethoxy-estra-5(10),9(11)-dien (Hydroxyketal) und anschließende Oxidation zu Nordiendionketal erhalten. b) Synthese von Trimethoxydien aus Nordiendionketal in drei Schritten über die Stufen 3,3-Dimethoxy-estra-5(10),9(11)-dien-17β-spiro-1',2'-oxiran (Nordienspiran) und 3,3-Dimethoxy-17α-methoxymethyl-estra-5(10),9(11)-dien-17β-ol (Nordienether), wobei Nordienspiran und Nordienether nicht isoliert werden, c) Synthese von 3,3,17β-Trimethoxy-11β-[4-(dimethoxymethyl)-phenyl-17α-methoxymethyl-estr-9-en-5α-ol (Dimethoxyacetal) aus Trimethoxydien über das 17α-(Methoxymethyl)-3,3,17β-trimethoxy-5α,10α-epoxy-estr-9(11)-en (Enepoxid) in einer Cu(I)-katalysierten Grignardreaktion mit Brombenzaldehyddimethylacetal d) Synthese des Dienonaldehyds durch Reaktion mit Säuren e) Synthese von Asoprisnil aus Dienonaldehyd mit einer Hydroxylamin-Hydrochlorid-Lösung, f) Reinigung durch Chromatographie, g) Trocknung.
Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei Hydroxyestradienon durch Ketalisierung mit Lewis-Säuren und entweder durch Chromsäureoxidation oder Oppenauer-Oxidation in das Nordiendionketal überführt wird.
Verfahren gemäß Anspruch 2, wobei entweder das Hydroxyestradienon zuerst oxidiert und anschließend ketalisiert wird oder zuerst ketalisiert und anschließend oxidiert wird.
Verfahren gemäß Anspruch 3, wobei zuerst die Chromsäureoxidation und anschließend eine selektive Ketalisierung oder zuerst die Ketalisierung und anschließend eine Oppenauer-Oxidation durchgeführt werden.
Verfahren gemäß Anspruch 3, wobei die Chromsäureoxidation als Zweiphasenreaktion zwischen zwei flüssigen Phasen durchgeführt wird.
Verfahren gemäß Anspruch 5, wobei zu einer Lösung von Hydroxyestradienon in Aceton Wasser, bevorzugt 2–10 Gew.-% bezogen auf Aceton, derart zugegeben werden, dass eine definierte systemische Wasserkonzentration, bevorzugt von 10-15 Gew.-%, eingestellt wird, wobei die Steroidkonzentration höchstens 8 g/l Aceton beträgt.
Verfahren gemäß Ansprüche 3 und 4, wobei die zuerst die Ketalisierung, vorzugsweise an einem sauren Ionenaustauscher durchgeführt wird.
Verfahren gemäß Anspruch 7, wobei die Ketalisierung in einem Bypassverfahren erfolgt.
Verfahren gemäß Ansprüche 3 und 4, wobei die Oppenauer-Oxidation unter Katalyse von Aluminiumdiisopropylat-trifluoracetat (DIPAT) erfolgt.
Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei Nordiendionketal über die Stufen Nordienspiran und Nordienether in drei Schritten, gekennzeichnet dadurch, dass a) in der Stufe Nordienspiran die Reaktion in DMF in einer Startphase bei Zugabe der Reaktanten in einem Temperaturbereich von 0 und 25°C, vorzugsweise zwischen 0 und 20 °C und in einer Nachreaktionsphase zwischen 20 und 40°C, vorzugsweise zwischen 30 und 35 °C, durchgeführt wird; b) das in Schritt a) erhaltene Reaktionsprodukt nicht isoliert wird, sondern als Lösung aus Nordienspiran in Lösungsmitteln, bevorzugt in Hexan, DMF oder in THF eingesetzt wird; c) bei der Umsetzung des Nordienspirans aus Schritt b) zum Nordienether ein Wechsel des Lösungsmittels erfolgt, bevorzugt während der Umsetzung mit Natriummethanolat, besonders bevorzugt durch azeotrope Destillation, und so die erforderlichen Reaktionstemperaturen von 70°C oder mehr erreicht werden; d) in der Stufe Trimethoxydien die Kristallisation aus Methanol erfolgt, indem eine Steroidlösung, bevorzugt eine Lösung mit 40–50 Gew.-% Steroid, etwa 1 bis 2 Stunden auf 20–35°C, bevorzugt 25 °C, gekühlt und anschließend weiter auf –5°C bis –15°C, bevorzugt –10 °C, gekühlt wird, vollständig zu Trimethoxydien umgesetzt wird.
Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei im Schritt g) die Trocknung derart erfolgt, dass eine Kontamination der getrockneten Asoprisnil-Mikropartikel mit Keimzentren in der Trocknungsvorrichtung stark reduziert ist.
Verfahren gemäß Anspruch 11, wobei die Trocknung bevorzugt über eine Sprühtrocknung erfolgt, gekennzeichnet dadurch, dass durch die geometrischen und aerodynamischen Verhältnisse der Zerstäubungsvorrichtung ein enges Tropfengrößespektrum erzielt wird und Benetzungsereignisse auf den produktberührenden Apparateflächen durch Sprühtropfen vermieden werden.
Verfahren gemäß einem der vorangegangenen Ansprüche 11 bis 12, bei dem das enge Tropfengrößespektrum durch hohe Zerstäubungsleistung des Sprühaggregats erzeugt wird, indem ein Massenverhältnis von eingesetztem Sprühgas zur Sprühlösung von 1,5 bis 10, vorzugsweise von 2,5 bis 5, und ein Massenverhältnis von eingesetztem Trocknungsgas zur eingesetzten Sprühlösung von mindestens 10, vorzugsweise mindestens 20 und bei einer Trocknungstemperatur von 40°C bis 90°C, vorzugsweise 75°C bis 90°C eingehalten wird.
Verfahren gemäß Anspruch 13, wobei die hohe Zerstäubungsleistung des Sprühaggregats durch hohe Scheibendrehzahl einer Rotationsscheibe oder durch hohen Zerstäubungsgasdurchsatz durch eine Zweistoffdüse erzeugt wird.
Verfahren gemäß einem der vorangegangenen Ansprüche 11 bis 14 derart, dass die sprühgetrockneten Asoprisnil-Mikropartikel einer Nachtrocknungsprozedur unterzogen werden, die im Vakuum und/oder mit Spülen der Asoprisnil-Mikropartikel mit einem lösungsmittelfreien Trocknungsgas mindesten 12 h unterhalb von 90°C, vorzugsweise unterhalb 50°C, erfolgt.
Verfahren gemäß einem der vorangegangenen Ansprüche 11 bis 15, wobei die Abscheidung der Asoprisnil-Mikropartikel nach der Sprühtrocknung über einen Produktfilter, vorzugsweise unter Verwendung frischer ungenutzter Filterflächen erfolgt
Amorphe, physikalisch reine Asoprisnil-Mikropartikel erhältlich nach einem Verfahren gemäß einem der vorangegangenen Ansprüche 1 bis 16.
Asoprisnil-Mikropartikel gemäß Anspruch 17 mit einer durchschnittlichen Teilchengröße d₅₀ kleiner als 2,5 μm, vorzugsweise 2,1 μm, und einer maximalen Teilchengröße d₁₀₀ kleiner als 25 μm, vorzugsweise 11 μm.
Asoprisnil-Mikropartikel gemäß einem der vorangegangenen Ansprüche 17 und dadurch gekennzeichnet, dass die mittels DSC bei einer Heizrate von 5K/min ermittelte Schmelzenthalpie bei 194.7°C±2°C geringer als 20 J/g, vorzugsweise geringer als 5 J/g, vorzugsweise geringer als 1 J/g ist.
Asoprisnil-Mikropartikel gemäß einem der vorangegangenen Ansprüche 17–19, dadurch gekennzeichnet, dass wenn sie mit 20 K/min auf 170°C geheizt und anschließend mit 20 K/min auf 90°C abgekühlt werden, die thermomikroskopisch sichtbare Kristallitzahl geringer als 10000 je mg, vorzugsweise geringer als 4000 je mg, besonders bevorzugt geringer als 1000 je mg ist.
Asoprisnil-Mikropartikel gemäß einem der vorangegangenen Ansprüche 17 bis 20 zur Herstellung von Arzneimitteln.
Verwendung von Asoprisnil-Mikropartikeln gemäß Anspruch 21 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von hormonabhängigen Erkrankungen der Frau, insbesondere für die Behandlung von Endometriose, Fibroiden oder anderen gynäkologischen Dysfunktionen.
Verwendung von Asoprisnil-Mikropartikel gemäß einem der vorangegangenen Ansprüche 17 bis 20 in der Hormonersatztherapie (HRT) sowie für die weibliche Fertilitätskontrolle.
Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend Asoprisnil-Mikropartikel gemäß einem der vorangegangenen Ansprüche 17 bis 20 zusammen mit pharmazeutisch verträglichen Hilfs- und/ oder Trägerstoffen.
Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 24 dadurch gekennzeichnet, dass die Zusammensetzung eine feste Arzneiform ist.
Feste Arzneiform gemäß Anspruch 25 dadurch gekennzeichnet, dass die Applikation oral erfolgt.