CN108003210A - 一种雌甾-4,9-二烯-3,17-二酮的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明医药中间体加工技术领域，具体为一种雌甾‑4,9‑二烯‑3,17‑二酮的制备方法。该方法包括以下步骤：（1）羰基还原反应；（2）羟基保护反应；（3）取代反应；（4）双键还原反应；（5）缩酮水解反应；（6）关环反应；（7）取代反应；（8）缩酮水解反应；（9）关环反应；（10）羟基脱保护反应；（11）羟基氧化反应。本发明提供的制备方法所用试剂环境污染小，符合绿色化学的要求；所需原料简单易得，便于工业化生产；路线简洁，操作简单，容易控制。
Description
技术领域
本发明涉及医药中间体加工制备技术领域，具体为一种雌甾-4,9-二烯-3,17-二酮的制备方法。
背景技术
雌甾-4,9-二烯-3,17-二酮及其衍生物是合成炔诺酮(Norethindrone)、米非司酮(Mifepristone)、曲美孕酮(Trimegestone)、醋酸乌利司他(Ulipristal Acetate)、地诺孕素(Dienogest)等甾体避孕药物的重要中间体。
目前，雌甾-4,9-二烯-3,17-二酮的主要制备方法是，以薯芋皂苷为原料，经200℃加压裂解、氧化、水解得到醋酸双烯妊娠烯酮(1)，1经Beckmann重排，在17位碳上引入羰基。随后用次氯酸钙加成5,6位的双键，在5位引入氯原子，6位引入羟基。19位的甲基用碘引入一个碘原子之后，与6位羟基消除氯化氢后环合引入环氧键。随后3位碳上酯基水解，得到羟基。羟基用Jones试剂氧化后，在碱性条件下消除氯化氢，引4,5位双键。6,19位的环氧键在锌粉醋酸条件下断开，并在19位碳上引入羟基。将羟甲基用Jones试剂氧化成羧基以后，在吡啶条件下脱羧，生成5,10位带双键的中间体。5,10位的双键经溴加成后再消除，引入4,9双烯，合成得到4,9-雌甾二烯-3,17-二酮12。反应式如下：
此法以本身含有四个甾体母环的皂素为基础原料，经十多步反应制得最终产物，成本高，环境污染大，且在进行肟化、贝克曼重排的反应中溶剂及水的用量较大，对温度比较敏感，不易控制，收率不高，此外反应需要的三氯氧磷属于受管制的剧毒化学品。
发明内容
本发明的目的在于针对以上技术问题，提供一种雌甾-4,9-二烯-3,17-二酮的制备方法。该方法所用试剂环境污染小，符合绿色化学的要求，路线简洁，操作简单，容易控制，可避免既有路线使用剧毒和环境不友好试剂，操作复杂，收率低等问题。
为了实现以上发明目的，本发明的具体技术方案如下：
一种雌甾-4,9-二烯-3,17-二酮的制备方法，其包括以下步骤：
(1)羰基还原反应：将化合物Ⅰ2,3,7,7a-四氢-7a-甲基-1H-茚-1,5(6H)-二酮溶于溶剂，再分批加入还原剂，使化合物Ⅰ五元环上的羰基被还原成羟基，得到化合物Ⅱ，即1-羟基-7a-甲基-2,3,7,7a-四氢-1H-茚-5(6)-酮；所述溶剂为乙醇，还原剂为硼氢化钠；
(2)羟基保护反应：将化合物Ⅱ中的二级羟基经硅基保护，得到化合物Ⅲ，即1-(叔丁基二甲基硅基氧)-7a-甲基-2,3,7,7a-四氢-1H-茚-5(6)-酮；硅保护基为叔丁基二甲基硅基；
(3)取代反应：将化合物Ⅲ的烯酮α-位引入侧链，制得化合物Ⅳ，即1-(叔丁基二甲基硅基氧)-7a-甲基-4-(2-(2-甲基-1,3-二氧戊环-2-yl)乙基)-2,3,7,7a-四氢-1H-茚-5(6)-酮，采用的溶剂为干燥DMSO，侧链通过2-(溴乙基)-甲基-1,3-二氧五环引入；
(4)双键还原反应：将化合物Ⅳ的烯酮双键被还原，得到化合物Ⅴ，即1-(叔丁基二甲基硅基氧)-7a-甲基-4-(2-(2-甲基-1,3-二氧戊环-2-yl)乙基)六氢-1H-茚-5(6)-酮；采用的溶剂为甲醇，还原剂为15个当量的硼氢化钠，添加剂为5个当量的六水合二氯化镍；加入还原剂时，体系温度为-90℃，保温反应20min后缓慢升温至-70℃淬灭；
(5)缩酮水解反应：将化合物Ⅴ在酸性条件下，缩酮水解得化合物Ⅵ，即1-(叔丁基二甲基硅基氧)-7a-甲基-4-(3-氧代丁基)六氢-1H-茚-5(6)-酮；酸性环境由催化量的吡啶对甲苯磺酸盐提供，采用的溶剂为丙酮与水的混合液，其v:v＝4:1；
(6)关环反应：使化合物Ⅵ发生关环反应得到化合物Ⅶ，即3-(叔丁基二甲基硅基氧)-3a-甲基-3,3a,4,5,8,9,9a,9b-八氢-1H-环戊二烯并[a]萘-7(2H)-酮；采用的溶剂为甲醇，试剂为5个当量的NaOMe，反应需回流进行；
(7)取代反应：将化合物Ⅶ的烯酮α-位引入侧链，制得化合物Ⅷ，即3-(叔丁基二甲基硅基氧)-3a-甲基-6-(2-(2-甲基-1,3-二氧戊环-2-yl)乙基)-3,3a,4,5,8,9,9a,9b-八氢-1H-环戊二烯并[a]萘-7(2H)-酮；该步反应条件同步骤(3)；
(8)缩酮水解反应：将化合物Ⅷ在酸性条件下，缩酮水解得化合物Ⅸ，即3-(叔丁基二甲基硅基氧)-3a-甲基-6-(3-氧代丁基)-3,3a,4,5,8,9,9a,9b-八氢-1H-环戊二烯并[a]萘-7(2H)-酮；该步反应条件同步骤(5)；
(9)关环反应：将化合物Ⅸ发生关环反应，得化合物Ⅹ，即雌甾-4,9-二烯-17-(叔丁基二甲基硅基氧)-3-酮；该步反应过程同步骤(6)，但采用的溶剂为甲苯与叔丁醇的混合液，试剂为催化量的KOtBu、NaOtBu，反应在室温条件下进行；
(10)羟基脱保护反应：将化合物Ⅹ在THF中、四正丁基氟化铵条件下脱除五元环二甲羟基上的硅保护基得到化合物Ⅺ，即雌甾-4,9-二烯-17-羟基-3-酮；
(11)羟基氧化反应：将化合物Ⅺ五元环中的二级羟基经琼斯试剂氧化得到最终产物化合物Ⅻ，即雌甾-4,9-二烯-3,17-二酮。
其制备过程如下:
作为优选，步骤(1)中羰基还原反应时，所述的溶剂为甲醇或乙醇；还原剂为硼氢化钠、硼氢化钾、氰基硼氢化钠和三乙酰氧基硼氢化钠中的任意一种，其中，还原剂的用量为1.5～3当量。
作为优选，步骤(2)中制备化合物Ⅲ的具体制备步骤为：将化合物Ⅱ溶于溶剂，0℃下依次加入有机碱和硅试剂，然后将反应温度升至室温，进一步反应18h，TLC监测反应终点，原料消失后，加入饱和NH4Cl水溶液淬灭，EtOAc萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥；减压浓缩后经SiO2柱层析分离纯化得到化合物Ⅱ；其中所述有机碱为三乙胺、咪唑、2,6-二甲基吡啶或DMAP；所述的硅试剂为叔丁基二甲硅基三氟甲磺酸酯或叔丁基二甲基氯硅烷；所述的溶剂为DMF或二氯甲烷，其中，有机碱的用量为1～5当量；硅试剂的用量为1～2当量。
作为优选，步骤(3)取代反应中所述卤代物选自2-(溴乙基)-甲基-1,3-二氧五环或2-(碘乙基)-甲基-1,3-二氧五环。
作为优选，步骤(4)双键还原反应中所述还原剂为氢气或硼氢化钠和六水合二氯化镍的混合物；当还原剂采用氢气时，采用的溶剂为乙酸乙酯；氢气压力为1atm，于50℃反应7天；当还原剂为硼氢化钠和六水合二氯化镍的混合物时，采用的溶剂为甲醇；硼氢化钠的用量为10～15当量，六水合二氯化镍的用量为3～5个当量；加入还原剂时，体系温度为-90℃，保温反应20min后缓慢升温至-70℃淬灭。
作为优选，步骤(5)中所述酸性环境由催化量的吡啶对甲苯磺酸盐、2NHCl水溶液提供。
作为优选，步骤(5)中所用试剂为0.1当量吡啶对甲苯磺酸盐时，采用的溶剂为丙酮与水的混合液，其体积比v:v＝4:1；当所用试剂为0.2当量2N HCl水溶液时，采用的溶剂为丙酮。
作为优选，步骤(9)中所述甲苯与叔丁醇体积比为10:1～5:1，KOtBu、NaOtBu的用量为0.1～0.3当量。
作为优选，步骤(10)中所述氧化剂为琼斯试剂、重铬酸吡啶或氯铬酸吡啶盐。当氧化剂选为琼斯试剂时，采用的溶剂为丙酮；琼斯试剂用量为1.5～2.5当量；当氧化剂为重铬酸吡啶或氯铬酸吡啶盐时，采用的溶剂为DMF、二氯甲烷；氧化剂用量为1～3当量。
本申请中记载的当量，如无特殊说明，均表示该物质的用量为该反应中反应底物摩尔数的倍数。
本发明的积极效果体现在：
(一)、所用试剂环境污染小，符合绿色化学的要求；
(二)、所需原料简单易得，便于工业化生产；
(三)、路线简洁，操作简单，容易控制。
具体实施方式
下面结合具体实施例和比较例进一步阐述本发明。应理解为，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解为，在阅读了本发明讲授的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
本申请中的％，如无特殊说明，均表示其质量百分含量。
实施例1：
一种雌甾-4,9-二烯-3,17-二酮的制备方法，包括以下步骤：
第一步：化合物Ⅱ的制备
将化合物Ⅰ(8.2g,50.0mmol)溶于乙醇(200mL)中，于-15℃下分批加入NaHB4(4.75g,125.0mol)，所得反应体系在-15℃下反应4h，TLC监测反应终点。原料消失后，缓慢滴加1M HCl淬灭反应，直到体系pH为5～7。减压除去乙醇，剩余物用EtOAc(3×100mL)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗(100mL)，无水Na2SO4干燥。减压浓缩后得淡黄色油状物，直接用于下一步。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ5.78(s,1H),3.84(t,J＝9.7Hz,1H),2.75-2.64(m,1H)2.58-2.33(m,3H),2.19-2.04(m,3H),1.89-1.72(m,2H),1.14(s,3H)。
第二步：化合物Ⅲ的制备
将第一步中所得化合物Ⅱ(约50.0mmol)溶于DMF(200mL)中，0℃下依次加入咪唑(13.6g,200.0mmol)、TBSCl(15.1g,100.0mmol)，所得反应体系升至室温反应18h，TLC监测反应终点。原料消失后，加入饱和NH4Cl水溶液(200mL)淬灭，EtOAc(3×100mL)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗(4×100mL)，无水Na2SO4干燥。减压浓缩后经SiO2柱层析分离纯化(PE:EA＝10:1)得到化合物Ⅱ(11.9g，85％，淡黄色油状物)。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ5.76(brs,1H),3.72-3.77(dd,1H,J＝7.5,10Hz),2.64-2.72(m,1H),2.46-2.56(m,lH),2.31-2.42(m,2H),1.93-2.06(m,2H),1.65-1.85(m,2H),1.10(s,3H),0.89(s,9H),0.05(s,6H)。
第三步：化合物Ⅳ的制备
将NaH(60％in mineral oil,480mg,12.0mmol)置于干燥DMSO(15mL)中，室温搅拌15min后加入化合物Ⅲ(2.8g,10.0mmol)的DMSO(10mL)溶液，所得反应体系在室温下反应4h后加入2-(溴乙基)-甲基-1,3-二氧五环(2.3g,12.0mmol)，继续反应17h，TLC监测反应终点。原料消失后，加入饱和NH4Cl水溶液(50mL)淬灭，EtOAc(3×50mL)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗(4×30mL)，无水Na2SO4干燥。减压浓缩后经SiO2柱层析分离纯化(PE:EA＝5:1)得到化合物Ⅳ(2.5g，63％，淡黄色油状物)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ3.93(ddd,4H,J＝9.6,4.0,2.0Hz),3.71(dd,1H,J＝10.0,7.2Hz),2.61-2.48(m,2H),2.45-2.33(m,2H),2.24-2.19(m,2H),2.00-1.94(m,2H),1.79(ddd,1H,J＝10.4,10.4,10.4Hz),1.66(ddd,1H,J＝13.6,13.6,5.2Hz),1.63-1.58(m,2H),1.34(s,3H),1.06(s,3H),0.89(s,9H),0.05(s,3H),0.04(s,3H)。
第四步：化合物Ⅴ的制备
将化合物Ⅳ(2.5g,6.3mmol)和NiCl2·6H2O(8.0g,33.6mmol)溶于MeOH(120mL)中，-90℃下加入NaBH4(3.6g,94.5mmol)。所得反应体系在-90℃下搅拌20min后缓慢升温至-70℃(40min)。然后加入饱和NH4Cl水溶液(100mL)淬灭反应，减压除去乙醇，剩余物用EtOAc(3×50mL)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗(30mL)，无水Na2SO4干燥。减压浓缩后经SiO2柱层析分离纯化(PE:EA＝10:1)得到化合物Ⅳ(1.5g，60％，无色油状物)。MS[m/z]:397.28[M+H+。
第五步：化合物Ⅵ的制备
在化合物Ⅴ(1.5g,3.78mmol)的丙酮(20mL)/水(5mL)溶液中加入PPTS(95mg,0.38mmol),所得反应体系在60℃下反应5h，TLC监测反应终点。原料消失后，减压除去丙酮，再加入EtOAc(50mL)，有机相用饱和NaHCO3水溶液洗(50mL)，水相用EtOAc(2×50mL)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗(30mL)，无水Na2SO4干燥。压浓缩后得淡黄色油状物，直接用于下一步。
MS[m/z]:353.25[M+H+]。
第六步：化合物Ⅶ的制备
将第五步所得化合物Ⅵ(约3.78mmol)溶于MeOH(25mL)中，加入NaOMe(1.02g,18.9mmol),所得反应体系回流反应1.5h，TLC监测反应终点。原料消失后，冷却至室温，加入饱和NH4Cl水溶液(50mL)淬灭，EtOAc(3×50mL)萃取，合并有机相，无水Na2SO4干燥。减压浓缩后经SiO2柱层析分离纯化(PE:EA＝5:1)得到化合物Ⅶ(1.1g，87％，淡黄色固体)。MS[m/z]:335.24[M+H+]。
第七步：化合物Ⅷ的制备
将NaH(60％in mineral oil,158mg,3.95mmol)置于干燥DMSO(8mL)中，室温搅拌15min后加入化合物Ⅶ(1.1g,3.29mmol)的DMSO(5mL)溶液，所得反应体系在室温下反应4h后加入2-(溴乙基)-甲基-1,3-二氧五环(770mg,3.95mmol)，继续反应17h，TLC监测反应终点。原料消失后，加入饱和NH4Cl水溶液(30mL)淬灭，EtOAc(3×30mL)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗(4×20mL)，无水Na2SO4干燥。减压浓缩后经SiO2柱层析分离纯化(PE:EA＝8:1)得到化合物Ⅷ(1.2g，82％，淡黄色油状物)。MS[m/z]:449.31[M+H+]。
第八步：化合物Ⅸ的制备
在化合物Ⅷ(1.2g,2.67mmol)的丙酮(20mL)/水(5mL)溶液中加入PPTS(68mg,0.27mmol),所得反应体系在60℃下反应5h，TLC监测反应终点。原料消失后，减压除去丙酮，再加入EtOAc(30mL)，有机相用饱和NaHCO3水溶液洗(20mL)，水相用EtOAc(2×30mL)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗(20mL)，无水Na2SO4干燥。减压浓缩后得淡黄色油状物，直接用于下一步。MS[m/z]:405.28[M+H+]。
第九步：化合物Ⅹ的制备
将第八步所得化合物Ⅵ(约2.67mmol)溶于甲苯(20mL)与叔丁醇(2mL)的混合溶液中，加入KOtBu(60.0mg,0.53mmol),所得反应体系室温反应5h，TLC监测反应终点。原料消失后，冷却至室温，加入饱和NH4Cl水溶液(40mL)，EtOAc(3×30mL)萃取，合并有机相，无水Na2SO4干燥。减压浓缩后经SiO2柱层析分离纯化(PE:EA＝10:1)得到化合物Ⅹ(640mg，62％，白色固体)。MS[m/z]:387.27[M+H+]。
第十步：化合物Ⅺ的制备
将化合物Ⅹ(640mmg，1.66mmol)溶于THF(10mL)中，加入TBAF(651mg,2.49mmol)，室温反应30min，TLC监测反应终点。原料消失后，加水，EtOAc(3×30mL)萃取，合并有机相，无水Na2SO4干燥。减压浓缩后得淡黄色油状物，直接用于下一步。MS[m/z]:273.19[M+H+]；HNMR(CDCl3,400MHz)δ5.7(s,1H),3.7(t,J＝8.5Hz,1H),2.9-1.1(m,19H),0.9(s,3H)。
第十一步：化合物Ⅻ的制备
将第十步所得化合物Ⅺ(约1.66mmol)溶于丙酮(30mL)中，0℃下缓慢加入琼斯试剂直到过量试剂的颜色不消失，TLC监测反应终点。15min后，加入2-丙醇消耗过量琼斯试剂。加入饱和食盐水(40mL)，EtOAc(3×50mL)萃取，合并有机相，无水Na2SO4干燥。减压浓缩后经SiO2柱层析分离纯化(PE:EA＝15:1)得到化合物Ⅻ(435mg，97％，白色固体)。mp 139-142℃；MS[m/z]:271.17[M+H+]；1H NMR(CDCl3,400MHz):δ5.64(s,1H),1.03-2.94(m,18H),0.96(s,3H)。
对比例1：所用卤代物为碘代物，产率较溴代物低，且碘代物制备成本较高将NaH(60％in mineral oil,48mg,1.2mmol)置于干燥DMSO(1mL)中，升温至50℃搅拌1h后冷却至室温，加入THF(1mL)稀释。将反应体系冷却至0℃，加入化合物Ⅲ(0.28g,1.0mmol)的THF(1mL)溶液，所得反应体系在室温下反应2h后加入2-(碘乙基)-甲基-1,3-二氧五环(307mg,1.2mmol)的DMSO(1mL)溶液，继续反应过夜，TLC监测反应终点。原料消失后，加入饱和NH4Cl水溶液(50mL)淬灭，EtOAc(3×20mL)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗(4×10mL)，无水Na2SO4干燥。减压浓缩后经SiO2柱层析分离纯化(PE:EA＝5:1)得到化合物Ⅳ(185g，47％，淡黄色油状物)。
对比例2：反应速率较慢
将化合物Ⅷ(1.2g,2.67mmol)溶于丙酮(5mL)中，加入2N HCl(0.27ml，0.53mol)，室温反应24h，TLC监测反应终点。原料消失后，减压除去丙酮，再加入EtOAc(30mL)，有机相用饱和NaHCO3水溶液洗(20mL)，水相用EtOAc(2×30mL)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗(20mL)，无水Na2SO4干燥。减压浓缩后得淡黄色油状物，直接用于下一步。
对比例3：
采用与实施例1同样的参数和步骤，但是在步骤(4)中，使用氢气做还原剂时，在室温条件下不反应。即使升高温度至50℃反应七天，仍有原料剩余。这是由于该双键为烯酮的不饱和双键，与羰基相连，双键电子云密度较低，不易被氢化还原造成。
对比例4：
采用与实施例1同样的参数和步骤，但是在步骤(9)中，当所用碱的碱量为剂量时，反应速率会增加，但根据TLC监测，体系中会产生杂质点，由于当碱的用量较大时，可能发生了双键重排反应，得到芳香族化合物。
以上所述实例仅是本专利的优选实施方式，但本专利的保护范围并不局限于此。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本专利原理的前提下，根据本专利的技术方案及其专利构思，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本专利的保护范围。
Claims (10)
1.一种雌甾-4,9-二烯-3,17-二酮的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
（1）羰基还原反应：将化合物Ⅰ2,3,7,7a-四氢-7a-甲基-1H-茚-1,5(6H)-二酮溶于溶剂，再分批加入还原剂，使化合物Ⅰ五元环上的羰基被还原成羟基，得到化合物Ⅱ，即1-羟基-7a-甲基-2,3,7,7a-四氢-1H-茚-5(6)-酮；
（2）羟基保护反应：将化合物Ⅱ中的二级羟基经硅保护基保护，得到化合物Ⅲ，即1-（叔丁基二甲基硅基氧）-7a-甲基-2,3,7,7a-四氢-1H-茚-5(6)-酮；硅保护基为叔丁基二甲基硅基；
（3）取代反应：将化合物Ⅲ的烯酮α-位引入侧链，制得化合物Ⅳ，即1-（叔丁基二甲基硅基氧）-7a-甲基-4-（2-（2-甲基-1,3-二氧戊环-2-yl）乙基）-2,3,7,7a-四氢-1H-茚-5(6)-酮，采用的溶剂为干燥DMSO，去质子化试剂为NaH，侧链通过卤代物引入；
（4）双键还原反应：将化合物Ⅳ的烯酮双键被还原剂还原，得到化合物Ⅴ，即1-（叔丁基二甲基硅基氧）-7a-甲基-4-（2-（2-甲基-1,3-二氧戊环-2-yl）乙基）六氢-1H-茚-5(6)-酮；
（5）缩酮水解反应：将化合物Ⅴ在酸性条件下，缩酮水解得化合物Ⅵ，即1-（叔丁基二甲基硅基氧）-7a-甲基-4-（3-氧代丁基）六氢-1H-茚-5(6)-酮；
（6）关环反应：使化合物Ⅵ发生关环反应得到化合物Ⅶ，即3-（叔丁基二甲基硅基氧）-3a-甲基-3,3a,4,5,8,9,9a,9b-八氢-1H-环戊二烯并[a]萘-7（2H）-酮；采用的溶剂为甲醇，试剂为5个当量的NaOMe，反应需回流进行；
（7）取代反应：将化合物Ⅶ的烯酮α-位引入侧链，制得化合物Ⅷ，即3-（叔丁基二甲基硅基氧）-3a-甲基-6-（2-（2-甲基-1,3-二氧戊环-2-yl）乙基）-3,3a,4,5,8,9,9a,9b-八氢-1H-环戊二烯并[a]萘-7（2H）-酮；该步反应条件同步骤（3）；
（8）缩酮水解反应：将化合物Ⅷ在酸性条件下，缩酮水解得化合物Ⅸ，即3-（叔丁基二甲基硅基氧）-3a-甲基-6-（3-氧代丁基）-3,3a,4,5,8,9,9a,9b-八氢-1H-环戊二烯并[a]萘-7（2H）-酮；该步反应条件同步骤（5）；
（9）关环反应：将化合物Ⅸ发生关环反应，得化合物Ⅹ，即雌甾-4,9-二烯-17-（叔丁基二甲基硅基氧）-3-酮；该步反应过程同步骤（6），但采用的溶剂为甲苯与叔丁醇的混合液，试剂为催化量的KO t Bu、NaO t Bu，反应在室温条件下进行；
（10）羟基脱保护反应：将化合物Ⅹ在THF中、四正丁基氟化铵条件下脱除五元环二甲羟基上的硅保护基得到化合物Ⅺ，即雌甾-4,9-二烯-17-羟基-3-酮；
（11）羟基氧化反应：化合物Ⅺ五元环中的二级羟基经氧化剂氧化得到最终产物化合物Ⅻ，即雌甾-4,9-二烯-3,17-二酮。
2.如权利要求1所述雌甾-4,9-二烯-3,17-二酮的制备方法，其特征在于：步骤（1）中所述的溶剂为甲醇或乙醇；还原剂为硼氢化钠、硼氢化钾、氰基硼氢化钠和三乙酰氧基硼氢化钠中的任意一种，其中，还原剂的用量为1.5~3当量。
3.如权利要求1所述雌甾-4,9-二烯-3,17-二酮的制备方法，其特征在于步骤（2）中制备化合物Ⅲ的具体制备步骤为：将化合物Ⅱ溶于溶剂，0℃下依次加入有机碱和硅试剂，然后将反应温度升至室温，进一步反应18h，TLC监测反应终点，原料消失后，加入饱和NH4Cl水溶液淬灭，EtOAc萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥；减压浓缩后经SiO2柱层析分离纯化得到化合物Ⅱ；其中所述有机碱为三乙胺、咪唑、2,6-二甲基吡啶或DMAP；所述的硅试剂为叔丁基二甲硅基三氟甲磺酸酯或叔丁基二甲基氯硅烷；所述的溶剂为DMF或二氯甲烷，其中，有机碱的用量为1~5当量；硅试剂的用量为1~2当量。
4.如权利要求1所述雌甾-4,9-二烯-3,17-二酮的制备方法，其特征在于：
步骤（3）取代反应中所述卤代物选自2-（溴乙基）-甲基-1,3-二氧五环或2-（碘乙基）-甲基-1,3-二氧五环。
5.如权利要求1所述雌甾-4,9-二烯-3,17-二酮的制备方法，其特征在于：步骤（4）双键还原反应中所述还原剂为氢气或硼氢化钠和六水合二氯化镍的混合物；当还原剂采用氢气时，采用的溶剂为乙酸乙酯；氢气压力为1 atm，于50oC反应7天；当还原剂为硼氢化钠和六水合二氯化镍的混合物时，采用的溶剂为甲醇；硼氢化钠的用量为10~15当量，六水合二氯化镍的用量为3~5个当量；加入还原剂时，体系温度为-90 oC，保温反应20 min后缓慢升温至-70 oC淬灭。
6.如权利要求1所述雌甾-4,9-二烯-3,17-二酮的制备方法，其特征在于：步骤（5）中所述酸性环境由催化量的吡啶对甲苯磺酸盐、2N HCl水溶液提供。
7.如权利要求1所述雌甾-4,9-二烯-3,17-二酮的制备方法，其特征在于：步骤（5）中所用试剂为0.1当量吡啶对甲苯磺酸盐时，采用的溶剂为丙酮与水的混合液，其体积比v:v =4:1；当所用试剂为0.2当量2N HCl水溶液时，采用的溶剂为丙酮。
8.如权利要求1所述雌甾-4,9-二烯-3,17-二酮的制备方法，其特征在于：步骤（9）中所述甲苯与叔丁醇体积比为10:1~5:1，KO t Bu、NaO t Bu的用量为0.1~0.3当量。
9.如权利要求1所述雌甾-4,9-二烯-3,17-二酮的制备方法，其特征在于：步骤（10）中所述氧化剂为琼斯试剂、重铬酸吡啶、氯铬酸吡啶盐。
10.如权利要求1所述雌甾-4,9-二烯-3,17-二酮的制备方法，其特征在于：当步骤（10）中所述的氧化剂为琼斯试剂时，采用的溶剂为丙酮；琼斯试剂用量为1.5~2.5当量；当氧化剂为重铬酸吡啶、氯铬酸吡啶盐时，采用的溶剂为DMF、二氯甲烷；氧化剂用量为1~3当量。
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