DE102006009637A1

DE102006009637A1 - Inhalator mit Mundstück mit mikrobiologischer Schutzfunktion

Info

Publication number: DE102006009637A1
Application number: DE102006009637A
Authority: DE
Inventors: Johannes Geser; Burkhard Metzger
Original assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG; Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG; Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2005-10-28
Filing date: 2006-03-02
Publication date: 2007-05-03
Also published as: EP1942968A1; US8397717B2; CA2626295A1; US20080295832A1; JP2009513203A; WO2007048763A1

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft einen Inhalator mit einem neuen Mundstück, welches eine mikrobiologische Schutzfunktion besitzt. Die Inhalatoren dienen zur Applikation einer pharmazeutischen Substanz, Substanzformulierung oder -mischung.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft einen Inhalator mit einem neuem Mundstück, welches eine mikrobiologische Schutzfunktion besitzt. Die Inhalatoren dienen zur Applikation einer pharmazeutischen Substanz, Substanzformulierung oder -mischung.
Um den Wirkstoff wirkungsvoll zu inhalieren, muss der Patient das Mundstück des Inhalators mit den Mundschleimhäuten (Lippen, Mund/Rachenraum) in Verbindung bringen.
Mundstücke der auf dem Markt vorhandenen Inhalatoren sind üblicherweise aus Kunstoffen wie Polyethylen, Polypropylen, ABS (Acrylnitril/Butadien/Styrol) u.ä. gefertigt.
Die Mundschleimhäute weisen bei allen Menschen eine unterschiedlich große Anzahl verschiedenster Bakterien sowie andere Mikroorganismen, die gegebenenfalls Krankheitserreger sein können, auf.
Somit wird das Mundstück eines Inhalators beim Gebrauch kontaminiert. Die Patienten und damit die Benutzer von Inhalatoren sind zur Reinigung des Mundstücks nach Gebrauch des Inhalators angehalten. Dieser Reinigungsprozess wird unterschiedlich konsequent durchgeführt, in Abhängigkeit von der persönlichen Vorgehensweise der Patienten, ihrem Alter und ihrem Erkrankungsgrad.
Es ist deshalb wünschenswert, die hygienische Situation des Mundstücks für einen Inhalatorunabhängig von dessen Reinigung durch den Patienten – zu verbessern.

Aufgabe der Erfindung ist die Bereitstellung eines Inhalators, welcher ein Mundstück mit mikrobiologischer Schutzfunktion besitzt.

Die obige Aufgabe wird durch einen Inhalator gemäß Anspruch 1 gelöst. Vorteilhafte Weiterbildungen sind Gegenstand der Unteransprüche.

Die Aufgabe wird weiterhin erfindungsgemäß durch eine Ausführungsform gelöst, in welcher das Mundstück für einen Inhalator aus Kunststoff mit eingelagerten Silberionen besteht.

Ganz vorzugsweise handelt es sich bei den Kunststoffen um Polymerisate, thermoplastische Polykondensate, Polyaddukte, abgewandelte Naturstoffe, wie z.B. Kautschuke bzw. um Gemische dieser Kunststoffe.

Ganz besonders bevorzugt sind hier Polyolefine, Vinylchlorid-Polymerisate, Styrol-Polymerisate, Polyacetale, Polyamide, thermoplastische Polyester und Polyarylether bzw. Gemische dieser Kunststoffe.

Beispiele für diese Kunststoffe sind Polyethylen, Polyvinylchlorid, Polyoxymethylen, Polyacetal, Acrylnitril/Butadien/Styrol(ABS), Acrylnitril/Styrol/Acrylester(ASA), Polyamide, Polycarbonat, Poly(ethylenterephthalat), Poly(butylenterephthalat) oder Poly(phenylenether). Derartige Kunststoffe können beispielsweise von der Firma Ensinger in Deutschland, Nufringen, bezogen werden.

Kunststoffe mit eingelagerten Silberionen werden beispielsweise bei der Herstellung von Kühlgeräten verwendet, um das Wachstum von Mikroorganismen, wie z.B. Bakterien, Hefen, Pilzen und anderen Mikroorganismen, zu vermindern bzw. zu verhindern.

Zusatzstoffe, die Silberionen enthalten, zur Einbringung in den Kunststoff sind handelsüblich. Bei der Herstellung des erfindungsgemäßen Mundstücks können die Silberionen, enthaltend in einem dem Fachmann bekannten Zusatzstoff, zusammen mit einem handelsüblichen Farbstoff in den Kunststoff eingebracht werden. Alternativ können die Silberionen, enthaltend in dem Zusatzstoff, mit Hilfe eines anorganischen Trägermaterials in den Kunststoff eingebracht werden.

Die Fertigung des Mundstücks erfolgt nach dem Fachmann bekannten, herkömmlichen Methoden (z.B. Spritzguß).

Der wesentliche Vorteil der Erfindung liegt darin, dass der Kunststoff mit den eingelagerten Silberionen das Wachstum von Mikroorganismen und insbesondere von Bakterien inhibiert und dabei geschmacksneutral ist und bleibt. Selbst nach häufiger Benutzung sind keine Abnutzungserscheinungen vorhanden, die die vorteilhaften Eigenschaften des erfindungsgemäßen Mundstückes beeinträchtigen würden.

Die Geschmacksneutralität von Kunststoff mit eingelagerten Silberionen ist umso überraschender, da Silber zu den (nicht-toxischen) Schwermetallen zählt, die üblicherweise nicht geschmacksneutral sind.

Versuche mit Inhalatoren, welche ein erfindungsgemäßes Mundstück haben, zeigten ein vermindertes Wachstum von Mikroorganismen. Dies zeigte sich insbesondere bei folgenden Arten von Bakterien:
Aureobasidium pullulans,
Bacillus cereus,
Bacillus thuringiensis,
Chaetomium globosum,
Enterobacter aerogines,
Escherichia coli,
Gliocladtum virens,
Klebsiella Pneumoniae,
Legionella pneumophila,
Listeria monocytogenes,
Mycobacterium tuberculosis,
Porphyromonas gingivalis,
Proteus mirabilis,
Proteus vulgaris,
Pseudomonas aeruginosa,
Saccharomyces cerevisiae,
Salmonella gallinarum,
Salmonella typhimurium,
Staphylococcus aureus,
Staphylococcus epidermidis,
Streptococcus agalactiae,
Streptococcus faecalis,
Streptococcus mutans,
Trycophyton malmsten,
Vibrio parahaemolyticus.

Dies zeigte sich insbesondere bei folgenden Arten von Hefen und Pilzen:
Stachybotrys,
Aspergillus niger,
Candida albicans,
Penicillium funiculosum.

Als Inhalationsgeräte, die mit dem erfindungsgemäßen Mundstück ausgestattet werden können, kommen alle auf dem Markt befindlichen Geräte (Inhalatoren) in Betracht.

Vorzugsweise handelt es sich hierbei um Pulverinhalatoren, Softinhalatoren, Zerstäuber oder um treibgasbetriebene Dosieraerosole, wobei dieses Einfach- oder ein Mehrfachdosisgerät sein können.

Pulverinhalatoren sind aus dem Stand der Technik bekannt. Beispielsweise aus EP 0 703 800 B1 oder der EP 0 911 047 A1 , welche einen Pulverinhalator, bestehend aus einem schalenförmigen Unterteil und einem ebenfalls schalenförmigen Deckel, offenbaren. Der Patient kann nach dem Einlegen der Kapsel in die Kapselhalterung ein Betätigungsorgan drücken, welches dabei mit mindestens einer in die Kapselhalterung einstoßbaren Nadel zusammenwirkt. Mit Hilfe der Nadel(n) wird die Kapsel angestochen und das Arzneimittel freigesetzt. Durch Inhalation mit Hilfe des Mundstücks, welches sich auf dem schalenförmigen Unterteil befindet, nimmt der Patient die inhalationsfähige Formulierung auf.

Weitere Inhalatoren sind unter den Markennamen HandiHaler^®, Spinhaler^®, Rotahaler^®, Aerolizer^®, Flowcaps^®, Turbospin^®, AIR DPI^®, Orbital^®, Directhaler^® bekannt und/oder in DE 33 45 722 , EP 0 591 136 , DE 43 18 455 , WO 91/02558, FR-A-2 146 202, US-A-4 069 819, EP 666085 , EP 869079 , US 3,991,761 , WO 99/45987, WO 200051672, Bell, J. Pharm. Sci. 60, 1559 (1971); Cox, Brit. Med. J. 2, 634 (1969), beschrieben.

Bei den Pulverinhalatoren sind dies Einfach- oder Mehrfachdosis-Pulverinhalatoren, vorzugsweise der Spinhaler^®, Rotahaler^®, Aerolizer^®, Inhalator^®, HandiHaler^®, Diskhaler^®, Diskus^®, Accuhaler^®, Aerohaler^®, Eclipse^®, Turbohaler^®, Turbuhaler^®, Easyhaler^®, Novolizer^®, Clickhaler^®, Pulvinal^®, Novolizer^®, SkyeHaler^®, Xcelovair^®, Pulvina^®, Taifun^®, MAGhaler^®, Twisthaler^® und der Jethaler^®.

Bei den Softinhalatoren (oder Soft Mist Inhalatoren, SMI): AERx^® der Firma Aradym; Mystic^® der Firma Ventaira, TouchSpray^® der Firma ODEM, AeroDose^® der Firma Aerogen.

Bei den Dosieraerosolen handelt es sich um die handelsüblichen Geräte.

Als pharmazeutisch wirksame Substanzen, Substanzformulierungen oder Substanzmischungen werden alle inhalierbaren Verbindungen eingesetzt, wie z.B. auch inhalierbare Makromoleküle, wie in EP 1 003 478 offenbart. Vorzugsweise werden Substanzen, Substanzformulierungen oder Substanzmischungen zur Behandlung von Atemwegserkrankungen eingesetzt, die im inhalativen Bereich Verwendung finden.

Besonders bevorzugt sind in diesem Zusammenhang Arzneimittel, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Anticholinergika, Betamimetika, Steroiden, Phosphodiesterase IV-inhibitoren, LTD4-Antagonisten und EGFR-Kinase-Hemmer, Antiallergika, Derivate von Mutterkornalkaloiden, Triptane, CGRP-Antagonisten, Phosphodiesterase-V-Inhibitoren, sowie Kombinationen aus solchen Wirkstoffen, z.B. Betamimetika plus Anticholinergika oder Betamimetica plus Antiallergika. Im Fall von Kombinationen weist wenigstens einer der Wirkstoffe chemisch gebundenes Wasser auf. Bevorzugt werden Anticholinergika-haltige Wirkstoffe eingesetzt, als Monopräparate oder in Form von Kombinationspräparaten.

Im einzelnen seien als Beispiele für die wirksamen Bestandteile oder deren Salze genannt:
Zur Anwendung gelangende Anticholinergika sind bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Tiotropiumbromid, Oxitropiumbromid, Flutropiumbromid, Ipratropiumbromid, Glycopyrroniumsalze, Trospiumchlorid, Tolterodin, 2,2-Diphenylpropionsäuretropenolester-methobromid, 2,2-Diphenylpropionsäurescopinester-methobromid, 2-Fluor-2,2-Diphenylessigsäurescopinester-methobromid, 2-Fluor-2,2-Diphenylessigsäuretropenolestermethobromid, 3,3',4,4'-Tetrafluorbenzilsäuretropenolester-Methobromid, 3,3',4,4'-Tetrafluorbenzilsäurescopinester-Methobromid, 4,4'-Difluorbenzilsäuretropenolester-Methobromid, 4,4'-Difluorbenzilsäurescopinester-Methobromid, 3,3'-Difluorbenzilsäuretropenolester-Methobromid, 3,3'-Difluorbenzilsäurescopinester- Methobromid, 9-Hydroxy-fluoren-9-carbonsäuretropenolester -Methobromid, 9-Fluorfluoren-9-carbonsäuretropenolester -Methobromid, 9-Hydroxy-fluoren-9-carbonsäurescopinester -Methobromid, 9-Fluor-fluoren-9-carbonsäurescopinester Methobromid, 9-Methyl-fluoren-9-carbonsäuretropenolester Methobromid, 9-Methyl-fluoren-9-carbonsäurescopinester Methobromid, Benzilsäurecyclopropyltropinester-Methobromid, 2,2-Diphenylpropionsäurecyclopropyltropinester -Methobromid, 9-Hydroxy-xanthen-9-carbonsäurecyclopropyltropinester-Methobromid, 9-Methyl-fluoren-9-carbonsäurecyclopropyltropinester-Methobromid, 9-Methyl-xanthen-9-carbonsäurecyclopropyltropinester-Methobromid, 9-Hydroxy-fluoren-9-carbonsäurecyclopropyltropinester-Methobromid, 4,4'-Difluorbenzilsäuremethylestercyclopropyltropinester -Methobromid, 9-Hydroxy-xanthen-9-carbonsäuretropenolester -Methobromid, 9-Hydroxy-xanthen-9-carbonsäurescopinester Methobromid, 9-Methyl-xanthen-9-carbonsäuretropenolester -Methobromid, 9-Methylxanthen-9-carbonsäurescopinester -Methobromid, 9-Ethyl-xanthen-9-carbonsäuretropenolester Methobromid, 9-Difluormethyl-xanthen-9-carbonsäuretropenolester -Methobromid und 9-Hydroxymethyl-xanthen-9-carbonsäurescopinester -Methobromid, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere oder Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer Salze, Solvate und/oder Hydrate.

Zur Anwendung gelangende Betamimetika sind bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Albuterol, Bambuterol, Bitolterol, Broxaterol, Carbuterol, Clenbuterol, Fenoterol, Formoterol, Hexoprenaline, Ibuterol, Indacaterol, Isoetharine, Isoprenaline, Levosalbutamol, Mabuterol, Meluadrine, Metaproterenol, Orciprenaline, Pirbuterol, Procaterol, Reproterol, Rimiterol, Ritodrine, Salmeterol, Salmefamol, Soterenot, Sulphonterol, Tiaramide, Terbutaline, Tolubuterol, CHF-1035, HOKU-81, KUL-1248, 3-(4-{6-[2-Hydroxy-2-(4-hydroxy-3-hydroxymethyl-phenyl)-etylamino]-hexyloxy}-butyl)benzolsulfonamid, 5-[2-(5,6-Diethyl-indan-2-ylamino)-1-hydroxy-ethyl]-8-hydroxy-1H-quinolin-2-on, 4-hydroxy-7-[2-{[2-{[3-(2-phenylethoxy)propyl]sulphonyl}ethyl]amino}ethyl]-2(3H)-benzothiazolon, 1-(2-Fluoro-4-hydroxyphenyl)-2-[4-(1-benzimidazolyl)-2-methyl-2-butylamino]ethanol, 1-[3-(4-methoxybenzyl-amino)-4-hydroxyphenyl]-2-[4-(1-benzimidazolyl)-2-methyl-2-butylamino]ethanol, 1-[2H-5-hydroxy-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-yl]-2-[3-(4-N,N-dimethylaminophenyl)-2-methyl-2-propylamino]ethanol, 1-[2H-5-hydroxy-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-yl]-2-[3-(4-methoxyphenyl)-2-methyl-2-propylamino]ethanol, 1-[2H-5-hydroxy-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-yl]-2-[3-(4-n- butyloxyphenyl)-2-methyl-2-propylamino]ethanol, 1-[2H-5-hydroxy-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-yl]-2-{4-[3-(4-methoxyphenyl)-1,2,4-triazol-3-yl]-2-methyl-2-butylamino}ethanol, 5-hydroxy-8-(1-hydroxy-2-isopropylaminobutyl)-2H-1,4-benzoxazin-3-(4H)-on, 1-(4-amino-3-chloro-5-trifluormethylphenyl)-2-tert.-butylamino)ethanol und 1-(4-ethoxycarbonylamino-3-cyano-5-fluorophenyl)-2-(tert.-butylamino)ethanol, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere oder Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Solvate und/oder Hydrate.

Zur Anwendung gelangende Steroide sind bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Prednisolon, Prednison, Butixocortpropionat, RPR-106541, Flunisolid, Beclomethason, Triamcinolon, Budesonid, Fluticason, Mometason, Ciclesonid, Rofleponid, ST-126, Dexamethason, 6α,9α-Difluoro-17α-[(2-furanylcarbonyl)oxy]-11β-hydroxy-16α-methyl-3-oxo-androsta-1,4-dien-17β-carbothionsäure (S)-fluoromethylester, 6α,9α-Difluoro-11β-hydroxy-16α-methyl-3-oxo-17α-propionyloxy-androsta-1,4-dien-17β-carbothionsäure (S)-(2-oxo-tetrahydro-furan-3S-yl)ester und Etiprednol-dichloroacetat (BNP-166), gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere oder Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer Salze und Derivate, ihrer Solvate und/oder Hydrate.

Zur Anwendung gelangende PDE IV-inhibitoren sind bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Enprofyllin, Theophyllin, Roflumilast, Ariflo (Cilomilast), CP-325,366, BY343, D-439b (Sch-351591), AWD-12-281 (GW-842470), N-(3,5-Dichloro-1-oxo-pyridin-4-yl)-4-difluoromethoxy-3-cyclopropylmethoxybenzamid, NCS-613, Pumafentine, (–)p-[(4aR*,10bS*)-9-Ethoxy-1,2,3,4,4a,10b-hexahydro-8-methoxy-2-methylbenzo[s][1,6]naphthyridin-6-yl]-N,N-diisopropylbenzamid, (R)-(+)-1-(4-Bromobenzyl)-4-[(3-cyclopentyloxy)-4-methoxyphenyl]-2-pyrrolidon, 3-(Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-1-(4-N'-[N-2-cyano-S-methyl-isothioureido]benzyl)-2-pyrrolidon, cis[4-Cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)cyclohexan-1-carbonsäure], 2-carbomethoxy-4-cyano-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-difluoromethoxyphenyl)cyclohexan-1-on, cis[4-Cyano-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-difluoromethoxyphenyl)cyclohexan-1-ol], (R)-(+)-Ethyl[4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)pyrrolidin-2-yliden]acetat, (S)-(–)-Ethyl[4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)pyrrolidin-2-yliden]acetat, CDP840, Bay-198004, D-4418, PD-168787, T-440, T-2585, Arofyllin, Atizoram, V-11294A, C1-1018, CDC-801, CDC-3052, D-22888, YM-58997, Z-15370, 9-Cyclopentyl-5,6-dihydro-7-ethyl-3-(2-thienyl)-9H- pyrazolo[3,4-c]-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridin und 9-Cyclopentyl-5,6-dihydro-7-ethyl-3-(tertbutyl)-9H-pyrazolo[3,4-c]-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridin, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere oder Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Solvate und/oder Hydrate.

Zur Anwendung gelangende LTD4-Antagonisten sind bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Montelukast, 1-(((R)-(3-(2-(6,7-Difluoro-2-quinolinyl)ethenyl)phenyl)-3-(2-(2-hydroxy-2-propyl)phenyl)thio)methylcyclopropan-essigsäure, 1-(((1(R)-3(3-(2-(2,3-Dichlorothieno[3,2-b]pyridin-S-yI)-(E)-ethenyl)phenyl)-3-(2-(1-hydroxy-1-methylethyl)phenyl)propyl)thio)methyl)cyclopropanessigsäure, Pranlukast, Zafirlukast, [2-[[2-(4-tert-Butyl-2-thiazolyl)-5-benzofuranyl]oxymethyl]phenyl]essigsäure, MCC-847 (ZD-3523), MN-001, MEN-91507 (LM-1507), VUF-5078, VUF-K-8707 und L-733321, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere oder Diastereomere, gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze sowie gegebenenfalls in Form ihrer Salze und Derivate, ihrer Solvate und/oder Hydrate.

Zur Anwendung gelangende EGFR-Kinase-Hemmer sind bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Cetuximab, Trastuzumab, ABX-EGF, Mab ICR-62, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin, 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-{[4-(morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopentyloxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((R)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-[(S)-(tetrahydrofuran-3-yl)oxy]-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[2-((S)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-({4-[N-(2-methoxy-ethyl)-N-methyl-amino]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin, 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-({4-[N-(tetrahydropyran-4-yl)-N-methyl-amino]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-({4-[N-(2-methoxy-ethyl)-N-methyl-amino]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-cyclopentyloxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-[(R)-(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin, 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6,7-bis-(2-methoxy-ethoxy)-chinazolin, 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-(4-hydroxy-phenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin, 3-Cyano-4-[(3-chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-ethoxy-chinolin, 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-{[4-((R)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)- 1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-[(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin, 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-{[4-(5,5-dimethyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{2-[4-(2-oxo-morpholin-4-yl)piperidin-1-yl]-ethoxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-amino-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-methansulfonylamino-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-3-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{1-[(morpholin-4-yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(piperidin-3-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[1-(2-acetylamino-ethyl)-piperidin-4-yloxy]-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloxy)-7-ethoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino)-6-{trans-4-[(morpholin-4-yl)carbonylamino]-cyclohexan-1-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(piperidin-1-yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-{N-[(morpholin-4-yl)carbonyl]-N-methyl-amino}-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-ethansulfonylamino-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxychinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-methansulfonyl-piperidin-4-yloxy)-7-(2-methoxy-ethoxy)-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[1-(2-methoxy-acetyl)piperidin-4-yloxy]-7-(2-methoxy-ethoxy)-chinazolin, 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloxy]-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-{N-[(piperidin-1-yl)carbonyl]-N-methyl-amino}-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxychinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{cis-4-[(morpholin-4-yl)carbonylamino]cyclohexan-1-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[2-(2-oxopyrrolidin-1-yl)ethyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Ethinylphenyl)amino]-6-(1-acetyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Ethinylphenyl)amino]-6-(1-methyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Ethinylphenyl)amino]-6-(1-methansulfonyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-methyl-piperidin-4-yloxy)-7(2-methoxy-ethoxy)-chinazolin, 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-{1-[(morpholin-4-yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxychinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(N-methyl-N-2-methoxyethylamino)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-(1-ethyl-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor phenyl)amino]-6-[cis-4-(N-methansulfonyl-N-methyl-amino)-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[cis-4-(N-acetyl-N-methyl-amino)cyclohexan-1-yloxy]-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino)-6-(trans-4-methylamino-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-[trans-4-(N-methansulfonyl-N-methyl-amino)-cyclohexan-1-yloxy]-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-dimethylaminocyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-{N-[(morpholin-4-yl)carbonyl]-N-methyl-amino}-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxychinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[2-(2,2-dimethyl-6-oxo-morpholin-4-yl)ethoxy]-7-[(S)-(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-(1-methansulfonyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino)-6-(1-cyano-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, und 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino)-6-{1-[(2-methoxyethyl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxychinazolin, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere oder Diastereomere, gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, ihrer Solvate und/oder Hydrate.

Unter Säureadditionssalzen mit pharmakologisch verträglichen Säuren zu deren Bildung die Verbindungen gegebenenfalls in der Lage sind, werden beispielsweise Salze ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Hydrosulfat, Hydrophosphat, Hydromethansulfonat, Hydronitrat, Hydromaleat, Hydroacetat, Hydrobenzoat, Hydrocitrat, Hydrofumarat, Hydrotartrat, Hydrooxalat, Hydrosuccinat, Hydrobenzoat und Hydro-p-toluolsulfonat, bevorzugt Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydrosulfat, Hydrophosphat, Hydrofumarat und Hydromethansulfonat verstanden.

Als Antiallergika: Dinatriumcromoglicat, Nedocromil.

Als Derivate der Mutterkornalkaloide: Dihydroergotamin, Ergotamin.

Für die Inhalation kommen Arzneimittel mit den o.g. Wirkstoffen in Betracht, sowie deren Salze, Ester sowie die Kombination dieser Wirkstoffe, Salze und Ester.

Die vorliegende Erfindung betrifft vorzugsweise ein Ensemble gemäß 1 aus einem Inhalator für die Inhalation pulverförmiger Arzneimittel und einer zweiteiligen Kapsel, wobei der Inhalator folgende Elemente beinhaltet: a) ein nach oben hin offenes, becherförmiges Unterteil (1), welches in der Ummantelung zwei gegenüber liegende Fenster (2) aufweist und am Rand der Öffnung ein erstes Scharnierelement mit einem Gelenkbolzen (3) hat, b) eine Platte (9), welches die Öffnung des Unterteils (1) bedeckt und ein zweites Scharnierelement aufweist, sowie eine Siebhalterung (11) mit einem Sieb (10) trägt, c) eine versenkbare Kapselhalterung (4) zum Aufnehmen der Kapsel, die senkrecht zur Plattenebene an der zum Unterteil weisenden Seite der Platte (9) ausgebildet ist und an der ein gegen eine Feder beweglicher Kopf vorgesehen ist, wobei der Kopf mit ein oder zwei geschliffenen Nadeln (6) versehen ist, d) ein Mundstück (12) mit einem Mundrohr und ggfls. einer Griffhilfe (17) und einem dritten Scharnierelement, sowie e) einen Deckel (13), der ein viertes Scharnierelement aufweist, wobei die Scharnierelemente eins des Unterteils, zwei der Platte, drei des Oberteils und vier des Deckels miteinander verbunden sind. Außerdem besitzt der Inhalator ein Betätigungsorgan (7), welches zum Öffnen des Deckels (13) dient, indem das Verschlusselement (14) am Deckel (13) auf die geneigte Seitenwand (15) (gglfs. mit eine Riffelung (16)) der Ausnehmung (8) stösst, welche bei weiterem Vorschub des Betätigungsorgans (7) als Gleitfläche wirkt und für ein Lösen des Deckels (13) sorgt.
Die Führung der Nadel bzw. der Nadeln wird im wesentlichen über zwei seitlich angeordnete Führungsarme (18) realisiert. Die Führungsarme haben außerdem die Aufgabe, das Betätigungsorgan (7) unter einer Vorspannung zu halten. Hierfür sind die Führungsarme (18) an ihrem hauptkörperfernen Ende mit Endanschlägen versehen, die in der Ruhestellung des Betätigungsorgans (7) an den Führungshülsen der Kapselhalterung (4) anliegen. Die Führungshülsen befinden sich an der Außenseite der Kapselhalterung (4). Zwischen den Führungsarmen (18) ist eine Schraubenfeder (5) angeordnet, die in ihrer axialen Erstreckung parallel zu der bzw. den Nadeln (6) verläuft, wobei die Schraubenfeder (5) derart mit der Länge der Führungsarme (18) abgestimmt ist, dass das Betätigungsorgan (7) auch in Ruhestellung vorgespannt ist. Ein derartiger Inhalator ist in 1 gezeigt.

Claims

Inhalator zur Verabreichung von inhalationsfähigen Substanzen, Substanzformulierungen oder -mischungen, dadurch gekennzeichnet, dass das Mundstück des Inhalators aus einem Material mit mikrobiologischer Schutzfunktion gefertigt ist.
Inhalator nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Inhalator zur Applikation von pulverförmigen Substanzen, Substanzformulierungen oder -mischungen verwendet wird.
Inhalator nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass das Mundstück aus einem Kunststoff mit eingelagerten Silberionen gefertigt ist.
Inhalator nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass der Kunststoff ein Polymerisat, ein thermoplastisches Polykondensat, ein Polyaddukt, ein abgewandelter Naturstoff bzw. ein Gemisch dieser Kunststoffe ist.
Inhalator nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass der Kunststoff ein Polyolefin, ein Vinylchlorid-Polymerisat, ein Styrol-Polymerisat, ein Polyacetal, ein Polyamid, ein thermoplastischer Polyester oder ein Polyarylether bzw. ein Gemisch dieser Kunststoffe ist.
Inhalator gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1-5, dadurch gekennzeichnet, dass die inhalationsfähige Formulierung eine pharmazeutisch wirksame Substanz aus der Gruppe der Anticholinergika, Betamimietika, Steroide, PDE IV-Inhibitoren, LTD4-Antagonisten, EGFR-Kinase-Hemmer, Antiallergika, Derivate der Mutterkornalkaloide, Triptane, CGRP-Antagonisten, PDE-V-Inhibitoren enthält sowie Mischungen von Substanzen dieser Substanzgruppen, deren Salze und Ester, sowie Mischungen der Salze und Ester.
Inhalator nach Anspruch 1 oder 2 für die Inhalation pulverförmiger Arzneimittel aus Kapseln, aufweisend – ein Unterteil (1) – eine mit dem Unterteil (1) verrastbare Platte (9), mit welcher das Unterteil (1) verschließbar ist, und eine in dem Unterteil (1) versenkbare Kapselhalterung (4) zur Aufnahme der Kapseln, – ein mit der Platte (9) verrastbares Mundstück (12), – einen Deckel (13), welcher das Mundstück (12 ) in einer Verschlussposition abdeckt und mittels eines Verschlusselementes (14) verrastet, wobei das Unterteil (1), die Platte, das Mundstück (12) und der Deckel (13) durch ein einziges Gelenk miteinander gelenkig verbunden sind, und – ein Betätigungsorgan (7), welches aus einer Ruhestellung in eine Bewegung versetzbar ist und dabei mit mindestens einer in die Kapselhalterung (4) einstoßbaren Nadel (6) zusammenwirkt, dadurch gekennzeichnet, dass das Mundstück (12) aus einem Material mit mikrobiologischer Schutzfunktion, vorzugsweise aus einem Kunststoff mit mikrobiologischer Schutzfunktion, gefertigt ist.
Mundstück für Inhalationsgerät, dadurch gekennzeichnet, dass das Mundstück aus einem Material mit mikrobiologischer Schutzfunktion gefertigt ist.
Mundstück nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass das Mundstück aus einem Kunststoff mit eingelagerten Silberionen gefertigt ist.
Mundstück nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass der Kunststoff ein Polymerisate, ein thermoplastisches Polykondensat, ein Polyaddukt, ein abgewandelter Naturstoff oder ein Kautschuk bzw. ein Gemisch dieser Kunststoffe ist.
Mundstück nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass der Kunststoff ein Polyolefin, ein Vinylchlorid-Polymerisate, ein Styrol-Polymerisate, ein Polyacetal, ein Polyamid, ein thermoplastisches Polyester oder ein Polyarylether bzw. ein Gemisch dieser Kunststoffe ist.
Mundstück nach einem oder mehreren der Ansprüche 8 – 11, dadurch gekennzeichnet, dass die eingelagerten Silberionen zusammen mit einem Farbstoff in den Kunststoff eingebracht werden.
Mundstück nach einem oder mehreren der Ansprüche 8 – 11, dadurch gekennzeichnet, dass die eingelagerten Silberionen mit Hilfe eines anorganischen Trägermaterials in den Kunststoff eingebracht werden.
Mundstück nach einem oder mehreren der Ansprüche 8 – 13, dadurch gekennzeichnet, dass das Mundstück für ein Inhalationsgerät verwendet wird, welches ein Pulverinhalator, ein Softinhalator oder ein Dosieraerosol ist.
Mundstück nach einem oder mehreren der Ansprüche 8-14, dadurch gekennzeichnet, dass das Mundstück für ein Einfach- oder ein Mehrfachdosisgerät verwendet wird.