DE102005052898A1

DE102005052898A1 - Verfahren und Vorrichtung zum Dosieren von Arzneimitteln

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Publication number: DE102005052898A1
Application number: DE102005052898A
Authority: DE
Inventors: Georg Boeck; Johannes Geser; Matthias Hausmann; Hans-Jürgen Koelbel; Joachim Eicher; Christian Feiertag
Original assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG; Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG; Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2005-11-03
Filing date: 2005-11-03
Publication date: 2007-05-10
Also published as: CA2626291A1; JP2009514577A; PE20070673A1; EG25122A; KR20080064145A; JP5054017B2; EA200801143A1; ECSP088386A; AR057875A1; NO20081524L; CY1113405T1; EP1942967B1; PL1942967T3; DK1942967T3; UY29897A1; UA95928C2; ES2392457T3; CN101300041B; CN101300041A; TW200726489A

Abstract

Es werden ein Verfahren und eine Vorrichtung zum Dosieren eines Arzneimittels, vorzugsweise einer Flüssigkeit, vorgeschlagen. Um eine verbesserte Dosiergenauigkeit zu erreichen, wird ein erstes, in Chargen hergestelltes Bauteil, wie eine Formdichtung, mit einem zweiten Bauteil, wie einem Förderrohr, einer passenden Gruppe kombiniert, wobei die passende Gruppe in Abhängigkeit von mindestens einer maßgeblichen signifikanten Größe der jeweiligen Charge ausgewählt wird und sich durch eine wesentliche Größe des zweiten Bauteils auszeichnet, um die Abdichtung zwischen diesen Bauteilen zu optimieren.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zum Ausbringen eines Arzneimittels, insbesondere als Aerosol, mit verbesserter Dosiergenauigkeit sowie eine Vorrichtung zur Applikation eines Arzneimittels, insbesondere als Aerosol, mit verbesserter Dosiergenauigkeit gemäß dem Oberbegriff des Anspruchs 15.
Unter dem Begriff "Arzneimittel" sind bei der vorliegenden Erfindung insbesondere auch Arzneimittelformulierungen oder Arzneimittelmischungen zu verstehen. Vorzugsweise liegt das Arzneimittel in flüssiger Form vor, wobei es sich um eine Suspension, eine Lösung oder ein Gemisch aus beiden (eine sogenannte Suslution) handeln kann. Weiter kann es sich um ein Pulver handeln. Die folgende Beschreibung der Erfindung stellt primär auf ein Arzneimittel in flüssiger Form ab, so daß oft nur von Flüssigkeit gesprochen wird. Dies gilt aber entsprechend für sonstige Arzneimittel im Sinne der vorliegenden Erfindung und für vergleichbare Stoffe.

Die EP 1 426 662 A1 , die den Ausgangspunkt der vorliegenden Erfindung bildet, offenbart eine Vorrichtung zum Pumpen und vorzugsweise Ausgeben einer Flüssigkeit, insbesondere einer pharmazeutischen Flüssigkeit. Die bekannte Vorrichtung weist ein Führungsrohr mit einem darin längst verschiebbar geführten Kolben sowie eine O-Ringdichtung zur Abdichtung zwischen Führungsrohr und Kolben auf. Die O-Ringdichtung ist in einer Nut des Führungsrohrs angeordnet. Um eine gute Abdichtung zu erreichen, ist ein Nutfüllgrad von mehr als 90% durch die O-Ringdichtung vorgesehen. In der Praxis hat sich gezeigt, daß die Toleranzen der einzelnen Bauteile zu einer nicht ausreichenden Abdichtung, insbesondere gegen Luft, und damit zu einer nicht ausreichenden Dosiergenauigkeit führen können. Eine genaue Dosierung ist jedoch gerade bei der Applikation von Arzneimitteln o.dgl., worauf sich die vorliegende Erfindung bezieht, wesentlich.

Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren und eine Vorrichtung mit verbesserter Dosiergenauigkeit zur Ausbringung bzw. Applikation von Arzneimitteln, insbesondere als Aerosol, anzugeben.

Die obige Aufgabe wird durch ein Verfahren gemäß Anspruch 1 oder eine Vorrichtung gemäß Anspruch 15 gelöst. Vorteilhafte Weiterbildungen sind Gegenstand der Unteransprüche.

Erfindungsgemäß werden verfahrensmäßig ein erstes und ein zweites Bauteil zur Ausbringung verwendet, wobei das erste Bauteil in Chargen hergestellt wird, wobei mindestens eine signifikante Größe der ersten Bauteile jeder Charge nur stichprobenartig erfaßt und daraus mindestens eine maßgebliche signifikante Größe für alle ersten Bauteile der jeweiligen Charge bestimmt wird, wobei das zweite Bauteil in Gruppen eingeteilt wird, die sich durch mindestens eine wesentliche Größe der zweiten Bauteile unterscheiden, wobei in Abhängigkeit von der mindestens einen maßgeblichen signifikanten Größe eine dazu passende Gruppe ausgewählt wird, wobei ein erstes Bauteil einer Charge vorzugsweise ausschließlich mit einem zweiten Bauteil einer zu dieser Charge passenden Gruppe kombiniert bzw. eingebaut wird. Durch Auswahl einer entsprechenden, passenden Gruppe von zweiten Bauteilen wird eine verbesserte Abdichtung zwischen den kombinierten Bauteilen ermöglicht, die vorzugsweise zur Ausbringung des Arzneimittels relativ zueinander bewegt werden. So wird eine verbesserte Dosiergenauigkeit erreicht.

Das Verfahren eignet sich insbesondere für sehr kleine Bauteile, die beispielsweise in Mikrotechnik hergestellt werden bzw. Abmessungen von nur einigen 10 μm bis etwa 3 mm haben. Beispielsweise sind die ersten Bauteile spritzgegossen und bilden vorzugsweise ringförmige Formdichtungen, insbesondere O-Ringe.

Als signifikante Größen der ersten Bauteile, insbesondere bei ringförmigen Formdichtungen, wie O-Ringen, werden vorzugsweise das Volumen und/oder die Kompressibilität erfaßt.

Es hat sich gezeigt, daß es genügt, den Mittelwert und die Standardabweichung, beispielsweise des Volumens und der Kompressibilität, als signifikante Größen der ersten Bauteile, zu erfassen bzw. zu bestimmen. Dies gestattet einen verhältnismäßig geringen Aufwand.

Die zweiten Bauteile weisen vorzugsweise eine Ausnehmung, insbesondere eine Schulter oder Nut, zur Aufnahme des ersten Bauteils auf und bilden insbesondere ein Führungsrohr für einen Kolben der Vorrichtung. Als wesentliche Größe für die Einteilung der zweiten Bauteile in die Gruppen wird vorzugsweise eine die Ausnehmung betreffende Größe, wie die Tiefe und/oder Breite der Ausnehmung, verwendet. Es hat sich gezeigt, daß diese Größen bzw. Maße für die Einteilung ausreichend sind, so daß nur ein verhältnismäßig geringer Aufwand erforderlich ist.

Vorzugsweise werden wiederum der Mittelwert und die Standardabweichung, insbesondere der Tiefe und/oder Breite der Ausnehmung, als wesentliche Größen für die Einteilung in die Gruppen verwendet.

Die zweiten Bauteile werden vorzugsweise gezielt mit unterschiedlichen wesentlichen Größen hergestellt, wobei die Größen um mehr als die Herstellungstoleranz differieren, um unterschiedliche Gruppen der zweiten Bauteile zu erzeugen und bereitstellen zu können. Die Herstellung mit unterschiedlichen wesentlichen Größen erfolgt vorzugsweise in Abhängigkeit vom Bedarf bzw. von der statistischen Wahrscheinlichkeit.

Die zweiten Bauteile werden vorzugsweise ebenfalls in Chargen, aber insbesondere mit unterschiedlichen wesentlichen Größen hergestellt, wobei die wesentliche Größe der zweiten Bauteile nur stichprobenartig von jeder Charge erfaßt und daraus die wesentliche Größe für alle zweiten Bauteile der jeweiligen Charge bestimmt wird. So kann eine einzelweise Vermessung der zweiten Bauteile vermieden und dadurch der Aufwand insgesamt gering gehalten werden.

Besonders bevorzugt weist die Vorrichtung über das erste und zweite Bauteil hinaus mindestens ein weiteres Bauteil, insbesondere mehrere weitere Bauteile, wie einen Kolben, der vom ersten Bauteil abgedichtet wird, und einen Stützring zur axialen Sicherung des Bauteils am zweiten Bauteil, auf. Wenn nun beliebige Chargen der ersten und weiteren Bauteile kombiniert werden, kann ein gewünschter Sollwert durch Auswahl einer passenden Gruppe des dadurch zumindest in seiner wesentlichen Größe "variablen" zweiten Bauteils erreicht werden. Für diese Variation bietet sich insbesondere das Tiefenmaß der Ausnehmung, also das Führungsrohr, und/oder die Breite (axiale Länge) der Ausnehmung, also beispielsweise ein Stützring zur Festlegung einer Dichtung als erstes Bauteil in der Ausnehmung, an.

Um die passende Gruppe auswählen zu können, wenn die Vorrichtung über das erste und zweite Bauteil hinaus mindestens ein weiteres Bauteil aufweist, wird bzw. werden eine oder mehrere weitere signifikante Größe(n) des weiteren Bauteils oder der weiteren Bauteile, insbesondere der Durchmesser des Kolbens und/oder die axial wirksame Länge des Stützrings, erfaßt und als weitere signifikante Größe(n) zusätzlich zu der maßgeblichen signifikanten Größe bei der Auswahl der passenden Gruppe berücksichtigt.

Wie bereits erläutert, wird die passende Gruppe derart ausgewählt, daß die maßgebliche signifikante Größe zusammen mit gegebenenfalls weiteren signifikanten Größen und der wesentlichen Größe bei der fertigen Vorrichtung – zumindest im Mittel – zu einem bestimmten Sollwert, insbesondere einem Soll-Füllgrad der Ausnehmung einer Formdichtung, führt. Die Auswahl erfolgt insbesondere computergestützt unter Berücksichtigung der Fehlerfortpflanzung bzw. statistischer Methoden.

Unter dem Begriff "Füllgrad" ist bei der vorliegenden Erfindung insbesondere der Quotient aus Volumen der eingebauten Dichtung durch Volumen der Ausnehmung zu verstehen.

Unter dem Begriff "Formdichtung" sind bei der vorliegenden Erfindung sowohl Flachdichtungen und O-Ringdichtungen als auch sonstige Formdichtungen, also mit abweichenden Querschnittsformen, zu verstehen. Vorzugsweise sind die Formdichtungen als durchgehender Ring ausgebildet.

Voranstehend wurde das vorschlagsgemäße Verfahren allgemein, aber mit Bezug auf die bevorzugte Anwendung bei einer Vorrichtung zum Pumpen bzw. Dosieren und vorzugsweise Ausgeben einer Flüssigkeit bzw. eines Arzneimittels erläutert. Das vorschlagsgemäße Verfahren ist generell auf jede Art von Vorrichtung anwendbar. Die bevorzugte Anwendung liegt bei Vorrichtungen, die aus Mikrobauteilen aufgebaut sind, deren einzelweise Vermessung einen übermäßigen Aufwand darstellen würde oder gar nicht möglich ist. Nachfolgend wird primär auf eine vorschlagsgemäße Vorrichtung abgestellt.

Eine erfindungsgemäße Vorrichtung zur Applikation eines Arzneimittels, insbesondere zum Pumpen bzw. Dosieren und vorzugsweise Ausgeben einer Flüssigkeit, weist ein Führungsrohr mit einem darin längs verschiebbar geführten Kolben, eine Formdichtung zur Abdichtung zwischen Führungsrohr und Kolben sowie eine Ausnehmung zur Aufnahme der Formdichtung auf, wobei die Formdichtung einer bestimmten Charge von Formdichtungen mit einem Führungsrohr einer passenden bestimmten Gruppe kombiniert ist, wobei die Gruppe in Abhängigkeit von mindestens einer maßgeblichen signifikanten Größe der Charge aus mehreren Gruppen von Führungsrohren ausgewählt ist, um die Ausnehmung durch die Formdichtung mit einem Soll-Füllgrad auszufüllen. So können auf verhältnismäßig einfache Weise ein bestimmter Soll-Füllgrad, der die gewünschte Abdichtung sicherstellt, und damit eine verbesserte Dosiergenauigkeit erreicht werden.

Bei der Auswahl der passenden Gruppe können auch die Toleranzen bzw. Größen weiterer Bauteile, insbesondere signifikante Größen von Chargen weiterer Bauteile, wie Durchmesser des Kolbens, wirksame axiale Länge des Stützrings zur axialen Abstützung der Formdichtung bzw. Begrenzung der Nut oder dergleichen, berücksichtigt werden.

Weitere Aspekte, Eigenschaften, Vorteile und Merkmale der vorliegenden Erfindung ergeben sich aus den Ansprüchen und der nachfolgenden Beschreibung einer bevorzugten Ausführungsform anhand der Zeichnung. Die einzige Figur zeigt

einen schematischen, ausschnittsweisen Schnitt einer vorschlaggemäßen Vorrichtung.

Die vorschlagsgemäße Vorrichtung 1 zur Applikation bzw. Ausgabe, insbesondere zum Pumpen bzw. Dosieren, eines Arzneimittels, vorzuugsweise einer Flüssigkeit 2, ist insbesondere für sehr kleine Pumpvolumina bzw. Dosierungen ausgelegt. Das Pumpvolumen beträgt beim Darstellungsbeispiel 1 μl bis 1 ml, vorzugsweise 1 μl bis 500 μl, insbesondere 5 μl bis 100 μl, ganz be sonders bevorzugt 5 μl bis 30 μl, und insbesondere im wesentlichen 15 μl, pro Kolbenhub.
Um eine präzise Förderung und Dosierung des gewünschten Volumens, insbesondere auch bei einer ersten Betätigung nach längerer Nichtbenutzung, sicherstellen zu können, darf insbesondere während der Nichtbenutzung keine Luft in die Vorrichtung 1 eintreten, da sonst die Dosierung nicht mehr in der gewünschten Genauigkeit erfolgen kann.
Die Vorrichtung 1 weist ein Führungsrohr 3 (zweites Bauteil), einen darin längs verschiebbar geführten Kolben 4 (weiteres Bauteil) und eine Formdichtung 5 (erstes Bauteil) in einer Ausnehmung 6 sowie optional einen Stützring 7 (weiteres Bauteil) zur Abstützung der Formdichtung 5 auf.
Das Führungsrohr 3 bildet gegebenenfalls zusammen mit dem Stützring 7 die Ausnehmung 5, die den Kolben 4 ringförmig umgibt und insbesondere als Nut, hier als Ringnut, ausgeführt ist. Beim Darstellungsbeispiel bildet der Stützring 4 eine axiale Seite oder Begrenzung der Ausnehmung 5, so daß das Führungsrohr 3 im wesentlichen eine Ringschulter und eine radiale Außenbegrenzung für die Ausnehmung 5 bildet.
Bedarfsweise kann die Ausnehmung 5 auch separat vom Führungsrohr 3 ausgebildet sein.
Der Kolben 4 weist beim Darstellungsbeispiel einen kreisförmigen Querschnitt mit einem Durchmesser von 0,25 mm bis 4 mm, vorzugsweise 0,5 mm bis 3 mm, insbesondere von 0,75 mm bis 2,25 mm, auf.
Der Kolben 4 besteht vorzugsweise aus Metall, insbesondere Edelstahl. Er ist insbesondere als Hohlrohr bzw. Kapillare ausgebildet.
Der Kolben 4 ist vorzugsweise gezogen und weist dementsprechend eine relativ geringe Toleranz hinsichtlich seines Durchmessers auf.
Die Formdichtung 5 ist vorzugsweise durchgehend ringförmig entsprechend der Ausnehmung 6 ausgebildet. Insbesondere handelt es sich bei der Form dichtung 5 um einen O-Ring mit im nicht eingebauten Zustand zumindest im wesentlichen kreisförmigem Querschnitt.
Der Querschnitt bzw. die Schnurstärke der nicht eingebauten Formdichtung 5 beträgt beim Darstellungsbeispiel 0,3 mm bis 3 mm, vorzugsweise 0,5 mm bis 2 mm, insbesondere 1 mm bis 1,5 mm. Der Innendurchmesser entspricht etwa dem Kolbendurchmesser.
Die Formdichtung 5 besteht vorzugsweise aus Silikon oder aus einem sonstigen, insbesondere für Pharmazeutika oder Lebensmittel geeigneten, gummielastischen Material.
Im eingebauten Zustand – also bei montierter Vorrichtung 1 – ist die Formdichtung 5 zumindest im wesentlichen in der Ausnehmung 6 aufgenommen. Der Stützring 7 liegt axial an und fixiert die Formdichtung 5 axial in der Ausnehmung 6. Weiter liegt die Formdichtung 5 radial an dem die Formdichtung 5 durchgreifenden Kolben 4 dichtend an. Die Formdichtung 5 ist in die Ausnehmung 6 eingepreßt bzw. verformt. Die Formdichtung 5 weist abweichend vom nicht eingebauten Zustand im Querschnitt eine im wesentlichen rechteckige Form oder zumindest eine flache Anlageseite zum Kolben 4 hin auf.
Der "Füllgrad" entspricht dem Quotienten aus dem Volumen der eingebauten Formdichtung 5 durch das Volumen der Ausnehmung 6. Um eine gute Abdichtung und dementsprechend genaue Dosierung der Vorrichtung 1 erreichen zu können, beträgt der gewünschte Füllgrad, also der "Soll-Füllgrad", im Mittel vorzugsweise 90%, insbesondere mindestens 95%, mit einer Toleranz von höchstens 5%, insbesondere 4% oder weniger.
Beim Darstellungsbeispiel ist der Stützring 7 vorzugsweise durch ein kappenförmiges Haltelement 8 oder dergleichen am Förderrohr 3 befestigt. Durch entsprechende axiale bzw. stirnseitige Anlageflächen kann eine definierte Lage des Stützrings 7 und damit eine definierte Breite B (axiale Länge) der Ausnehmung 6 für die Formdichtung 5 erreicht werden.
Weiter wird das Volumen der Ausnehmung 6 maßgeblich durch die Tiefe T der Ausnehmung 6 im Förderrohr 3, also die radiale Erstreckung der Ausnehmung 6, bestimmt.
Der Kolben 4 begrenzt einen Pumpraum 9 im Förderrohr 3. Der Kolben 4 ist vorzugsweise mit einem Rückschlagventil 10 versehen, das insbesondere an dem dem Pumpenraum 9 zugewandten Ende des Kolbens 4 angeordnet ist.
Der vorzugsweise hohle Kolben 4 bildet beim Darstellungsbeispiel einen Zuführkanal 11 für die Flüssigkeit 2. Die Flüssigkeit 2 ist bei entsprechender axialer Bewegung durch den Zuführkanal 11 über das Einlaß- bzw. Rückschlagventil 10 in den Pumpenraum 9 förderbar, insbesondere ansaugbar.
Druck- bzw. ausgabeseitig weist die Vorrichtung 1 optional ein nicht dargestelltes Auslaßventil und beispielsweise eine Düse 12 zur Ausgabe und gegebenenfalls Zerstäubung der Flüssigkeit 2 auf.
Die Formdichtungen 5 werden in Chargen – also gruppenweise – hergestellt. Insbesondere wird eine Charge aus einer bestimmten Menge möglichst homogenen Ausgangsmaterials hergestellt.
Die Formdichtungen 5 werden vorzugsweise durch Spritzgießen, insbesondere mittels eines nicht dargestellten Spritzgußwerkzeuges mit einer Vielzahl von Kavitäten, hergestellt. Entsprechend werden bei jedem Spritzgußvorgang eine Vielzahl von Formdichtungen 5 erzeugt.
Die Formdichtungen 5 können von Charge zu Charge variieren, insbesondere hinsichtlich signifikanter Größen, wie Ringdurchmesser, Querschnitt, Volumen, Kompressibilität oder dergleichen. Neben den werkzeuggebundenen Maßen (Ringdurchmesser, Dicke, Volumen) können auch materialbedingte oder verfahrenstechnisch bedingte Größen, wie die Kompressibilität, variieren.
Die Formdichtungen 5 stellen erste Bauteile im Sinne des vorschlagsgemäßen Verfahrens dar. Die signifikanten Größen (insbesondere nur Volumen und Kompressibilität) der Formdichtungen 5 werden vorzugsweise nur für einen Teil aller Formdichtungen 5 einer Charge erfaßt und daraus maßgebliche signifikante Größen, insbesondere Mittelwert und Standardabweichung, unter Berücksichtigung der unterschiedlichen Einflüsse von werkzeuggebundenen Maßen und Toleranzen sowie gegebenenfalls sonstiger Maße und unter Beachtung von Verteilungsfunktionen bestimmt.
Das Förderrohr 3 wird vorschlagsgemäß anhand vorzugsweise ausschließlich einer wesentlichen Größe, beim Darstellungsbeispiel anhand der Tiefe T der Ausnehmung 6, klassifiziert. Die Förderröhre 3 stellen zweite Bauteile im Sinne des vorschlagsgemäßen Verfahrens dar und werden also anhand der Tiefe T in verschiedene Gruppen eingeteilt. Insbesondere werden Förderrohre 3 mit unterschiedlichen Tiefen T hergestellt, um die erforderlichen Gruppen von Förderrohren 3 bereit stellen zu können. Vorzugsweise unterscheiden sich die Gruppen in der Tiefe T jeweils um mehr als die Herstellungstoleranz voneinander.
Vorschlagsgemäß wird ein erstes Bauteil, also eine Formdichtung 5, einer bestimmten Charge nur mit einem zweiten Bauteil, also einem Förderrohr 3, einer zu der bestimmten Charge passenden Gruppe kombiniert bzw. zusammengebaut. Die zu der jeweiligen Charge passenden Gruppe wird in Abhängigkeit von der mindestens einen maßgeblichen signifikanten Größe dieser Charge, insbesondere also in Abhängigkeit von dem Mittelwert und der Standardabweichung des Volumens und der Kompressibilität der Formdichtungen 5 dieser Charge, derart ausgewählt, daß die wesentliche Größe, also insbesondere die Tiefe T der Ausnehmung 6, der jeweiligen Gruppe zu einem gewünschten Sollwert, hier dem Soll-Füllgrad, bzw. einer bestimmten Abdichtung bei der Vorrichtung 1 führt. Die Auswahl erfolgt insbesondere unter Berücksichtigung der Fehlerfortpflanzung und der verfügbaren Gruppen.
Die Vorrichtung 1 weist beim Darstellungsbeispiel weitere Bauteile, nämlich den Kolben 4 und den Stützring 7, auf, deren Größen bzw. Maße für die Erreichung des Sollwerts, also des Soll-Füllgrads, der jeweiligen Vorrichtung 1 maßgeblich sind. Dementsprechend werden vorzugsweise auch die signifikanten Größen der weiteren Bauteile, insbesondere der Durchmesser der Kolben 4 einer Charge von Kolben 4 und die Breite B der Ausnehmung 6, genauer gesagt, die dafür maßgeblichen Größen des Stützrings 7 und des Förder rohrs 3, vorzugsweise stichprobenartig erfaßt und daraus weitere signifikante Größen, insbesondere Mittelwert und Standardabweichung, bestimmt. Diese weiteren signifikanten Größen werden vorzugsweise zusätzlich bei der genannten Auswahl der Gruppe von Förderrohren 3 berücksichtigt, um den gewünschten Sollwert, also Soll-Füllgrad, und damit die gewünschte Abdichtung und Dosiergenauigkeit zu erreichen.
Die angegebenen Größen, wie Volumen, Kompressibilität, Tiefe, Breite oder dergleichen, stellen lediglich beispielhaft mögliche signifikante Größen darf. Je nach Konstruktion und Aufbau der Vorrichtung 1, Herstellung der Bauteile und insbesondere Toleranzen der Bauteile können weitere und/oder andere Größen als signifikante und/oder wesentliche Größen verwendet werden. Alternativ oder zusätzlich können anstelle des Füllgrads auch andere Größen als Sollwert verwendet werden. Anstelle des Förderrohrs 3 können auch andere Bauteile als "variable" Bauteile – also in Gruppen eingeteilte Bauteile mit unterschiedlichen wesentlichen Größen – mit Chargen anderer Bauteile zur Erreichung eines Sollwerts bzw. einer verbesserten Dosiergenauigkeit bei der fertigen Vorrichtung 1 kombiniert werden.
Zum Ausbringen der Flüssigkeit 2 bzw. des Arzneimittels werden das erste und das zweite Bauteil, insbesondere also das Förderrohr 3 und die Formdichtung 5, relativ zueinander bewegt, wobei die vorschlagsgemäße Kombination der Bauteile zu einer optimalen Abdichtung zwischen den Bauteilen und dadurch einer verbesserten Dosiergenauigkeit beim Ausbringen bzw. bei der Applikation führt.
Die vorschlagsgemäße Vorrichtung 1 ist beim Darstellungsbeispiel insbesondere als Zerstäuber oder Inhalator ausgebildet. Die Flüssigkeit 2 wird vom Kolben 4 bei entsprechender axialer Hin- und Herbewegung abwechselnd durch den Zuführkanal 11 in den Pumpenraum 9 gesaugt oder dort unter Druck gesetzt und über die Düse 12 ausgegeben und dabei ausgegeben bzw. appliziert, vorzugsweise zerstäubt, also aus der Flüssigkeit 2 ein Sprühnebel bzw. Aerosol A gebildet, wie in der Figur angedeutet.
Besonders bevorzugt ist die Vorrichtung 1 als Zerstäuber bzw. Inhalator ausgebildet, wie im Grundprinzip in der WO 91/14468 A1 und in konkreter Aus gestaltung in der WO 97/12687 A1 (6a, 6b) sowie in 1 und 2 der WO 2005/080001 A1 dargestellt. Ganz bevorzugt handelt es sich um den Zerstäuber bzw. Inhalator, der unter dem Handelsnamen "Respimat" von der Boehringer Ingelheim GmbH angeboten wird.
Die Vorrichtung 1 kann jedoch beispielsweise auch als Dosierpumpe, insbesondere zur genauen Zuführung von Arzneimitteln oder dergleichen, insbesondere wie in der EP 1 426 662 A1 erläutert, eingesetzt werden.
Insbesondere handelt es sich bei der Vorrichtung 1 um ein medizinisches Gerät. Bei der Flüssigkeit 2 handelt es sich vorzugsweise um ein Arzneimittel, wie bereits eingangs erläutert, bzw. um ein Medikament, Therapeutikum, Diagnostikum oder dergleichen.
Die Vorrichtung 1 kann insbesondere auch dazu verwendet werden, gleichzeitig mehrere Wirkstoffe bzw. Arzneimittel zur Verfügung zu stellen bzw. auszubringen. In diesem Fall handelt es sich bei der Flüssigkeit 2 insbesondere um eine Suslution. Das Prinzip der Suslution beruht darauf, daß sich mehrere Wirkstoffe in einer Formulierung nebeneinander als Lösung und als Suspension formulieren lassen. Diesbezüglich wird auf die EP 1 087 750 A1 verwiesen, die hiermit als ergänzende Offenbarung eingeführt wird.
Jedoch kann die Vorrichtung 1 grundsätzlich auch für kosmetische Zwecke oder sonstige Zwecke eingesetzt werden.
Nachfolgend werden bevorzugte Bestandteile und/oder Formulierungen des Arzneimittels bzw. der Flüssigkeit 2 aufgeführt:
Als pharmazeutisch wirksame Substanzen, Substanzformulierungen oder Substanzmischungen werden alle inhalierbaren Verbindungen eingesetzt, wie z.B. auch inhalierbare Makromoleküle, wie in EP 1 003 478 A1 offenbart. Vorzugsweise werden Substanzen, Substanzformulierungen oder Substanzmischungen zur Behandlung von Atemwegserkrankungen eingesetzt, die im inhalativen Bereich Verwendung finden.
Besonders bevorzugt sind in diesem Zusammenhang Arzneimittel, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Anticholinergika, Betamimetika, Steroiden, Phosphodiesterase IV-inhibitoren, LTD4-Antagonisten und EGFR-Kinase-Hemmer, Antiallergika, Derivate von Mutterkornalkaloiden, Triptane, CGRP-Antagonisten, Phosphodiesterase-V-Inhibitoren, sowie Kombinationen aus solchen Wirkstoffen, z.B. Betamimetikaplus Anticholinergika oder Betamimetica plus Antiallergika. Im Fall von Kombinationen weist wenigstens einer der Wirkstoffe chemisch gebundenes Wasser auf. Bevorzugt werden Anticholinergika-haltige Wirkstoffe eingesetzt, als Monopräparate oder in Form von Kombinationspräparaten.
Im einzelnen seien als Beispiele für die wirksamen Bestandteile oder deren Salze genannt:
Zur Anwendung gelangende Anticholinergika sind bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Tiotropiumbromid, Oxitropiumbromid, Flutropiumbromid, Ipratropiumbromid, Glycopyrroniumsalze, Trospiumchlorid, Tolterodin, 2,2-Diphenylpropionsäuretropenolester-methobromid, 2,2-Diphenylpropionsäurescopinester-methobromid, 2-Fluor-2,2-Diphenylessigsäurescopinester-methobromid, 2-Fluor-2,2-Diphenylessigsäuretropenolester-methobromid, 3,3',4,4'-Tetrafluorbenzilsäuretropenolester-Methobromid, 3,3',4,4'-Tetrafluorbenzilsäurescopinester-Methobromid, 4,4'-Difluorbenzilsäuretropenolester-Methobromid, 4,4'-Difluorbenzilsäurescopinester-Methobromid, 3,3'-Difluorbenzilsäuretropenolester-Methobromid, 3,3'-Difluorbenzilsäurescopinester-Methobromid, 9-Hydroxy-fluoren-9-carbonsäuretropenolester-Methobromid, 9-Fluor-fluoren-9-carbonsäuretropenolester-Methobromid, 9-Hydroxy-fluoren-9-carbonsäurescopinester-Methobromid, 9-Fluor-fluoren-9-carbonsäurescopinester Methobromid, 9-Methyl-fluoren-9-carbonsäuretropenolester Methobromid, 9-Methyl-fluoren-9-carbonsäurescopinester Methobromid, Benzilsäurecyclopropyltropinester-Methobromid, 2,2-Diphenylpropionsäurecyclopropyltropinester-Methobromid, 9-Hydroxy-xanthen-9-carbonsäurecyclopropyltropinester-Methobromid, 9-Methyl-fluoren-9-carbonsäurecyclopropyltropinester-Methobromid, 9-Methyl-xanthen-9-carbonsäurecyclopropyltropinester-Methobromid, 9-Hydroxy-fluoren-9-carbonsäurecyclopropyltropinester-Methobromid, 4,4'-Difluorbenzilsäuremethylestercyclopropyltropinester-Methobromid, 9-Hydroxy-xanthen-9-carbonsäuretropenolester-Methobromid, 9-Hydroxy-xanthen-9-carbonsäurescopinester Methobromid, 9-Methyl-xanthen-9-carbonsäuretropenolester-Methobromid, 9-Methyl-xanthen-9-carbonsäurescopinester-Methobromid, 9-Ethyl-xanthen-9-carbonsäuretropenolester Methobromid, 9-Difluormethyl-xanthen-9-carbonsäuretropenolester-Methobromid und 9-Hydroxymethyl-xanthen-9-carbonsäurescopinester-Methobromid, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere oder Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer Solvate und/oder Hydrate.
Zur Anwendung gelangende Betamimetika sind bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Albuterol, Bambuterol, Bitolterol, Broxaterol, Carbuterol, Clenbuterol, Fenoterol, Formoterol, Hexoprenaline, Ibuterol, Indacterol, Isoetharine, Isoprenaline, Levosalbutamol, Mabuterol, Meluadrine, Metaproterenol, Orciprenaline, Pirbuterol, Procaterol, Reproterol, Rimiterol, Ritodrine, Salmeterol, Salmefamol, Soterenot, Sulphonterol, Tiaramide, Terbutaline, Tolubuterol, CHF-1035, HOKU-81, KUL-1248, 3-(4-{6-[2-Hydroxy-2-(4-hydroxy-3-hydroxymethyl-phenyl)-ethylamino]-hexyloxy}-butyl)-benzolsulfonamid, 5-[2-(5,6-Diethyl-indan-2-ylamino)-1-hydroxy-ethyl]-8-hydroxy-1H-quinolin-2-on, 4-hydroxy-7-[2-{[2-{[3-(2-phenylethoxy)propyl]sulphonyl}ethyl]-amino}ethyl]-2(3H)-benzothiazolon, 1-(2-Fluoro-4-hydroxyphenyl)-2-[4-(1-benzimidazolyl)-2-methyl-2-butylamino]ethanol, 1-[3-(4-methoxybenzyl-amino)-4-hydroxyphenyl]-2-[4-(1-benzimidazolyl)-2-methyl-2-butylamino]ethanol, 1-[2H-5-hydroxy-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-yl]-2-[3-(4-N,N-dimethylaminophenyl)-2-methyl-2-propylamino]ethanol, 1-[2H-5-hydroxy-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-yl]-2-[3-(4-methoxyphenyl)-2-methyl-2-propylamino]ethanol, 1-[2H-5-hydroxy-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-yl]-2-[3-(4-n-butyloxyphenyl)-2-methyl-2-propylamino]ethanol, 1-[2H-5-hydroxy-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-yl]-2-{4-[3-(4-methoxyphenyl)-1,2,4-triazol-3-yl]-2-methyl-2-butylamino}ethanol, 5-hydroxy-8-(1-hydroxy-2-isopropylaminobutyl)-2H-1,4-benzoxazin-3-(4H)-on, 1-(4-amino-3-chloro-5-trifluormethylphenyl)-2-tert.-butylamino)ethanol und 1-(4-ethoxycarbonylamino-3-cyano-5-fluorophenyl)-2-(tert.-butylamino)ethanol, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere oder Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Solvate und/oder Hydrate.
Zur Anwendung gelangende Steroide sind bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Prednisolon, Prednison, Butixocortpropionat, RPR-106541, Flunisolid, Beclomethason, Triamcinolon, Budesonid, Fluticason, Mometason, Ciclesonid, Rofleponid, ST-126, Dexamethason, 6a,9a-Difluoro-17a-[(2-furanylcarbonyl)oxy]-11b-hydroxy-16a-methyl-3-oxo-androsta-1,4-dien-17b-carbothionsäure(S)-fluoromethylester, 6a,9a-Difluoro-11b-hydroxy-16a-methyl-3-oxo-17a-propionyloxy-androsta-1,4-dien-17b-carbothionsäure (S)-(2-oxo-tetrahydro-furan-3S-yl)ester und Etiprednol-dichloroacetat (BNP-166), gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere oder Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer Salze und Derivate, ihrer Solvate und/oder Hydrate.
Zur Anwendung gelangende PDE IV-Inhibitoren sind bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Enprofyllin, Theophyllin, Roflumilast, Ariflo (Cilomilast), CP-325,366, BY343, D-4396 (Sch-351591), AWD-12-281 (GW-842470), N-(3,5-Dichloro-1-oxo-pyridin-4-yl)-4-difluoromethoxy-3-cyclopropylmethoxybenzamid, NCS-613, Pumafentine, (-)p-[(4aR*,10bS*)-9-Ethoxy-1,2,3,4,4a,10b-hexahydro-8-methoxy-2-methylbenzo[s][1,6]naphthyridin-6-yl]-N,N-diisopropylbenzamid, (R)-(+)-1-(4-Bromobenzyl)-4-[(3-cyclopentyloxy)-4-methoxyphenyl]-2-pyrrolidon, 3-(Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-1-(4-N'-[N-2-cyano-S-methyl-isothioureido]benzyl)-2-pyrrolidon, cis[4-Cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)cyclohexan-1-carbonsäure], 2-carbomethoxy-4-cyano-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-difluoromethoxyphenyl)cyclohexan-1-on, cis[4-Cyano-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-difluoromethoxyphenyl)cyclohexan-1-ol], (R)-(+)-Ethyl[4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)pyrrolidin-2-yliden]acetat, (S)-(-)-Ethyl[4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)pyrrolidin-2-yliden]acetat, CDP840, Bay-198004, D-4418, PD-168787, T-440, T-2585, Arofyllin, Atizoram, V-11294A, C1-1018, CDC-801, CDC-3052, D-22888, YM-58997, Z-15370, 9-Cyclopentyl-5,6-dihydro-7-ethyl-3-(2-thienyl)-9H-pyrazolo[3,4-c]-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridin und 9-Cyclopentyl-5,6-dihydro-7-ethyl-3-(tert-butyl)-9H-pyrazolo[3,4-c]-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridin, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere oder Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Solvate und/oder Hydrate.
Zur Anwendung gelangende LTD4-Antagonisten sind bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Montelukast, 1-(((R)-(3-(2-(6,7-Difluoro-2-quinolinyl)ethenyl)phenyl)-3-(2-(2-hydroxy-2-propyl)phenyl)thio)methyl-cyclopropan-essigsäure, 1-(((1(R)-3(3-(2-(2,3-Dichlorothieno[3,2-b]pyridin-5-yl)-(E)-ethenyl)phenyl)-3-(2-(1-hydroxy-1-methylethyl)phenyl)propyl) thio)methyl)cyclopropanessigsäure, Pranlukast, Zafirlukast, [2-[[2-(4-tert-Butyl-2-thizolyl)-5-benzofuranyl]oxymethyl]phenyl]essigsäure, MCC-847 (ZD-3523), MN-001, MEN-91507 (LM-1507), VUF-5078, VUF-K-8707 und L-733321, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere oder Diastereomere, gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze sowie gegebenenfalls in Form ihrer Salze und Derivate, ihrer Solvate und/oder Hydrate.
Zur Anwendung gelangende EGFR-Kinase-Hemmer sind bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Cetuximab, Trastuzumab, ABX-EGF, Mab ICR-62, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin, 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-{[4-(morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopentyloxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((R)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-[(S)-(tetrahydrofuran-3-yl)oxy]-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[2-((S)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-({4-[N-(2-methoxy-ethyl)-N-methyl-amino]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin, 4-[(R)-(1-Phenylethyl)amino]-6-({4-[N-(tetrahydropyran-4-yl)-N-methyl-amino]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-({4-[N-(2-methoxy-ethyl)-N-methyl-amino]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-cyclopentyloxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-[(R)-(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin, 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6,7-bis-(2-methoxy-ethoxy)-chinazolin, 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-(4-hydroxyphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin, 3-Cyano-4-[(3-chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-ethoxy-chinolin, 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-{[4-((R)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-[(tetra hydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin, 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-{[4-(5,5-dimethyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{2-[4-(2-oxo-morpholin-4-yl)-piperidin-1-yl]-ethoxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-amino-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(tans-4-methansulfonylamino-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-3-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(morpholin-4-yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(piperidin-3-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[1-(2-acetylamino-ethyl)-piperidin-4-yloxy]-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloxy)-7-ethoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{trans-4-[(morpholin-4-yl)carbonylamino]-cyclohexan-1-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(piperidin-1-yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-{N-[(morpholin-4-yl)carbonyl]-N-methyl-amino}-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-ethansulfonylamino-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-methansulfonyl-piperidin-4-yloxy)-7-(2-methoxy-ethoxy)-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[1-(2-methoxy-acetyl)-piperidin-4-yloxy]-7-(2-methoxy-ethoxy)-chinazolin, 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloxy]-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-{N-[(piperidin-1-yl)carbonyl]-N-methyl-amino}-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{cis-4-[(morpholin-4-yl)carbonylamino]-cyclohexan-1-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[2-(2-oxopyrrolidin-1-yl)ethyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-(1-acetyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-(1-methyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-(1-methansulfonyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-methyl-piperidin-4-yloxy)-7(2-methoxy-ethoxy)-chinazolin, 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-{1-[(morpholin-4-yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(N-methyl-N-2-methoxyethyl-amino)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3- Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-ethyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[cis-4-(N-methansulfonyl-N-methyl-amino)-cyclohexan-1-yloxy]-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[cis-4-(N-acetyl-N-methyl-amino)-cyclohexan-1-yloxy]-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-methylamino-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[trans-4-(N-methansulfonyl-N-methyl-amino)-cyclohexan-1-yloxy]-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-dimethylamino-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-{N-[(morpholin-4-yl)carbonyl]-N-methyl-amino}-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[2-(2,2-dimethyl-6-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]-7-[(S)-(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-methansulfonyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-cyano-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, und 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(2-methoxyethyl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere oder Diastereomere, gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, ihrer Solvate und/oder Hydrate.
Unter Säureadditionssalzen mit pharmakologisch verträglichen Säuren zu deren Bildung die Verbindungen gegebenenfalls in der Lage sind, werden beispielsweise Salze ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Hydrosulfat, Hydrophosphat, Hydromethansulfonat, Hydronitrat, Hydromaleat, Hydroacetat, Hydrobenzoat, Hydronitrat, Hydrofumarat, Hydrotartrat, Hydrooxalat, Hydrosuccinat, Hydrobenzoat und Hydro-p-toluolsulfonat, bevorzugt Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydrosulfat, Hydrophosphat, Hydrofumarat und Hydromethansulfonat verstanden.
Als Antiallergika: Dinatriumcromoglicat, Nedocromil.
Als Derivate der Mutterkornalkaloide: Dihydroergotamin, Ergotamin.
Für die Inhalation kommen Arzneimittel mit den o.g. Wirkstoffen in Betracht, sowie deren Salze, Ester sowie die Kombination dieser Wirkstoffe, Salze und Ester.

Claims

Verfahren zum Ausbringen eines Arzneimittels, insbesondere als Aerosol, mit verbesserter Dosiergenauigkeit, wobei mindestens ein erstes und ein zweites Bauteil bereitgestellt werden, die dichtend miteinander in Eingriff gebracht oder aneinander angelegt werden, wobei das erste Bauteil in Chargen hergestellt wird, wobei mindestens eine signifikante Größe der ersten Bauteile jeder Charge nur stichprobenartig erfaßt und daraus mindestens eine maßgebliche signifikante Größe für alle ersten Bauteile der jeweiligen Charge bestimmt wird, wobei das zweite Bauteil in Gruppen eingeteilt wird, die sich durch mindestens eine wesentliche Größe der zweiten Bauteile unterscheiden, wobei in Abhängigkeit von der mindestens einen maßgeblichen signifikanten Größe eine dazu passende Gruppe ausgewählt wird, wobei ein erstes Bauteil einer Charge mit einem zweiten Bauteil einer zu dieser Charge passenden Gruppe kombiniert wird, um die Abdichtung zwischen diesen beiden Bauteilen zur Verbesserung der Dosiergenauigkeit zu optimieren, und diese beiden Bauteile zum Ausbringen relativ zueinander bewegt werden.
Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die ersten Bauteile spritzgegossen werden.
Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die ersten Bauteile vorzugsweise ringförmige Formdichtungen (5), insbesondere O-Ringe, sind.
Verfahren nach einem der voranstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß ein werkzeuggebundenes Maß, das Volumen und/oder die Kompressibilität der ersten Bauteile als signifikante Größe(n) erfaßt wird bzw. werden.
Verfahren nach einem der voranstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß der Mittelwert und die Standardabweichung als signifikante Größen erfaßt bzw. bestimmt werden.
Verfahren nach einem der voranstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die zweiten Bauteile jeweils eine Ausnehmung (6), insbesondere eine Schulter oder Nut, zur Aufnahme des ersten Bauteils aufweisen und vorzugsweise ein Führungsrohr für einen Kolben (4) bilden.
Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß ein werkzeuggebundenes Maß, insbesondere die Tiefe und/oder Breite, der Ausnehmung als wesentliche Größe für die Einteilung in die Gruppen verwendet wird.
Verfahren nach einem der voranstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß der Mittelwert und die Standardabweichung als wesentliche Größen für die Einteilung in die Gruppen verwendet werden.
Verfahren nach einem der voranstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die zweiten Bauteile mit unterschiedlichen wesentlichen Größen hergestellt werden, insbesondere wobei die Differenz der wesentlichen Größen unterschiedlicher Gruppen größer als die Herstellungstoleranz ist.
Verfahren nach einem der voranstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die zweiten Bauteile in Chargen hergestellt werden, wobei die wesentliche Größe der zweiten Bauteile jeder Charge nur stichprobenartig erfaßt und daraus die wesentliche Größe für alle zweiten Bauteile der jeweiligen Charge zur Gruppeneinteilung bestimmt wird.
Verfahren nach einem der voranstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Vorrichtung (1) über das erste und zweite Bauteil hinaus mindestens ein weiteres Bauteil, insbesondere einen Kolben (4), der vom ersten Bauteil abgedichtet wird, und/oder einen Stützring (7) zur axialen Sicherung des ersten Bauteils am zweiten Bauteil, aufweist.
Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß ein weiteres Bauteil, insbesondere der Kolben (4), in Chargen hergestellt und nur stichpro benartig von jeder Charge mindestens eine signifikante Größe, wie der Durchmesser, erfaßt wird.
Verfahren nach Anspruch 11 oder 12, dadurch gekennzeichnet, daß mindestens eine oder mehrere weitere signifikante Größe(n), insbesondere werkzeuggebundene Maße, des weiteren Bauteils oder der weiteren Bauteile, insbesondere der Durchmesser des Kolbens (4) und/oder die axial wirksame Länge des Stützrings (3), erfaßt und als weitere signifikante Größe(n) zusätzlich zu der maßgeblichen signifikanten Größe bei der Auswahl der passenden Gruppe berücksichtigt wird bzw. werden.
Verfahren nach einem der voranstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die passende Gruppe derart ausgewählt wird, daß die maßgebliche signifikante Größe zusammen mit ggf. mindestens einer weiteren signifikanten Größe eines weiteren Bauteils und zusammen mit der wesentlichen Größe(n) zu einem Sollwert, insbesondere einem Soll-Füllgrad einer Ausnehmung durch eine Dichtung und/oder eine Abdichtung, führt.
Vorrichtung (1) zur Applikation eines Arzneimittels, insbesondere als Aerosol (A), mit verbesserter Dosiergenauigkeit, wobei die Vorrichtung (1) ein Führungsrohr (3), einen darin längs verschiebbar geführten Kolben (4), eine Formdichtung (5) zur Abdichtung zwischen Führungsrohr (3) und Kolben (4) sowie einer Ausnehmung (6) zur Aufnahme der Formdichtung (5) aufweist, dadurch gekennzeichnet, daß die Formdichtung (5) einer bestimmten Charge von Formdichtungen (5) mit einem Führungsrohr (3) einer passenden Gruppe von Führungsrohren (3) kombiniert ist, wobei die Gruppe in Abhängigkeit von mindestens einer maßgeblichen signifikanten Größe der Charge aus mehreren Gruppen von Führungsrohren (3) ausgewählt ist, um die Ausnehmung (6) durch die Formdichtung (5) mit einem Soll-Füllgrad auszufüllen und dadurch die Abdichtung zwischen der Formdichtung (5) und dem Führungsrohr (3) zur Verbesserung der Dosiergenauigkeit zu optimieren.
Vorrichtung nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß die Ausnehmung (6) als Nut oder Schulter und/oder ringförmig ausgebildet ist.
Vorrichtung nach Anspruch 15 oder 16, dadurch gekennzeichnet, daß die Ausnehmung (6) vom Führungsrohr (3) gebildet oder begrenzt ist.
Vorrichtung nach einem der Ansprüche 15 bis 17, dadurch gekennzeichnet, daß die Vorrichtung (1) einen Stützring (7) zur axialen Sicherung der Formdichtung (5) in der Ausnehmung (6) und/oder Begrenzung der Ausnehmung (6) aufweist.
Vorrichtung nach einem der Ansprüche 15 bis 18, dadurch gekennzeichnet, daß die Formdichtung (5) ringförmig, insbesondere als O-Ring, ausgebildet ist.
Vorrichtung nach einem der Ansprüche 15 bis 19, dadurch gekennzeichnet, daß die Formdichtung (5) in die Ausnehmung (6) gepreßt und/oder von der Ausnehmung (6) und dem Kolben (4) elastisch verformt ist.
Vorrichtung nach einem der Ansprüche 15 bis 20, dadurch gekennzeichnet, daß der Durchmesser des Kolbens (4) 0,25 mm bis 4 mm, vorzugsweise 0,5 mm bis 3 mm, insbesondere 0,75 mm bis 2,25 mm, beträgt.
Vorrichtung nach einem der Ansprüche 15 bis 21, dadurch gekennzeichnet, daß das Pumpvolumen der Vorrichtung (1) 1 μl bis 1 ml, vorzugsweise 1 μl bis 5 μl, insbesondere 5 μl bis 100 μl, ganz besonders bevorzugt 5 μl bis 30 μl, pro Kolbenhub beträgt.
Vorrichtung nach einem der Ansprüche 15 bis 22, dadurch gekennzeichnet, daß der Soll-Füllgrad im Mittel mindestens 90 %, insbesondere mindestens 95 %, mit einer Toleranz von höchstens 5 %, insbesondere 4 % oder weniger, beträgt.
Vorrichtung nach einem der Ansprüche 16 bis 23, dadurch gekennzeichnet, daß die Vorrichtung (1) als Zerstäuber, Inhalator, Injektor, Druckerzeuger oder Dosierpumpe und/oder zur medizinischen Aerosol-Therapie ausgebildet ist.