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DE102005038632B4 - Acyltryptophanole - Google Patents

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DE102005038632B4
DE102005038632B4 DE102005038632A DE102005038632A DE102005038632B4 DE 102005038632 B4 DE102005038632 B4 DE 102005038632B4 DE 102005038632 A DE102005038632 A DE 102005038632A DE 102005038632 A DE102005038632 A DE 102005038632A DE 102005038632 B4 DE102005038632 B4 DE 102005038632B4
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Abstract

Verbindungen der Formel I
Figure 00000001
worin
R1 Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C3-C6-Alkenyl oder C3-C6-Alkinyl, wobei die Kohlenwasserstoffreste darin gegebenenfalls einfach oder mehrfach mit Fluor substituiert sein können;
R2 Wasserstoff, Halogen, C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl oder C2-C6-Alkinyl, C1-C4-Alkoxy, wobei die Kohlenwasserstoffkette darin gegebenenfalls einfach oder mehrfach mit Fluor substituiert sein kann; oder Benzyloxy;
R3 Wasserstoff, Halogen, Nitro, Amino, Cyan, C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl oder C2-C6-Alkinyl, C1-C4-Alkoxy, wobei die Kohlenwasserstoffkette darin gegebenenfalls einfach oder mehrfach mit Fluor substituiert sein kann;
R4, R5, R6 unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C1-C4-Alkoxy, wobei die Kohlenwasserstoffkette darin gegebenenfalls einfach oder mehrfach mit Fluor substituiert sein kann,
C1-C3-Alkylsulfanyl, Acetamido, C1-C6-Alkylaminocarbonyl; Hydroxy, Cyan, Hydroxy-C1-C4-alkyl;
wobei
R2 und R3 eine oder mehrere Positionen des Aryl- bzw. Heteroarylringes jeweils im Rest Q und im Indolrest substituieren können;
außerdem
R5 und R6 zusammen Heterocycloalkyl, Cycloalkyl bilden können;
Q und W unabhängig voneinander...

Description

  • Die vorliegendende Patentanmeldung betrifft neue Acyltryptophanole, Verfahren zu deren Herstellung, pharmazeutische Zusammensetzungen enthaltend die erfindungsgemäßen Verbindungen, sowie deren Verwendung für die Fertilitätskontrolle bei dem Mann oder bei der Frau.
  • Follikel-stimulierendes Hormon (FSH) und luteinisierendes Hormon (LH) sind gemeinsam verantwortlich für die Steuerung der männlichen und weiblichen Fertilität sowie der Produktion von Sexualsteroiden.
  • FSH regelt beim weiblichen Säugetier die frühe Anreifung ovarieller Primärfollikel und die Biosynthese von Sexualsteroiden. Im fortgeschrittenen Differenzierungsstadium (präantrale Follikel) gewinnt der Einfluss von LH zunehmende Bedeutung für die weitere Follikelentwicklung bis hin zur Ovulation.
  • Beim männlichen Säugetier ist FSH in erster Linie für die Differenzierung und Stimulation der Sertoli-Zellen zuständig. Deren Funktion besteht in der Unterstützung der Spermatogenese auf multiplen Ebenen. LH ist vorwiegend für die Stimulation der Leydig-Zellen und damit der Androgen-Produktion zuständig.
  • FSH, LH und TSH (thyreotropes Hormon) bilden gemeinsam die Gruppe der Glykoproteinhormone, die in der Hypophyse gebildet und von dort sezerniert werden. Während die alpha-Untereinheit den drei Hormonen gemeinsam ist, wird ihre Wirkspezifität durch ihre jeweils einzigartige beta-Kette bestimmt. Das Molekulargewicht von FSH beträgt einschließlich des Zuckeranteils ca. 30 kD.
  • FSH und die übrigen Glykoproteinhormone wirken spezifisch über ihren selektiv exprimierten G-Protein-gekoppelten Rezeptor (GPCR). FSH stimuliert durch Bindung an seinen Rezeptor dessen Assoziation mit einem stimulierenden G-Protein (Gs), welches hierdurch zur Hydrolyse von Guanosin-Triphosphat (GTP) und zur Aktivierung der membranständigen Adenylatzyklase stimuliert wird. Zyklisches Adenosin-Monophosphat (cAMP) ist demgemäss ein wichtiger und gut quantifizierbarer secondary messenger Stoff von FSH (G. Vassart, L. Pardo, S. Costagliola, Trends Biochem. Sci. 2004, 29, 119–126).
  • Die Bedeutung von FSH für die männliche Fertilität bildet den Gegenstand intensiver Forschungen. Es konnte gezeigt werden, dass FSH mehrere Prozesse der Spermatogenese wie die Proliferation der Spermatogonien, die antiapoptotische Wirkung auf Spermatogonien und Spermatozyten und die Stimulation der Spermienreifung einschließlich ihrer Motilität beeinflusst.
  • Für den FSH-Rezeptor als Target für die männliche Fertilitätskontrolle sprechen auch folgende Argumente:
    • 1. Der FSH-Rezeptor wird exklusiv auf Sertoli-Zellen exprimiert (hohe Spezifität).
    • 2. Kontrazeptive Vakzinierung gegen die FSH-beta-Kette oder den FSH-Rezeptor induziert Infertilität in männlichen Primaten (N. R. Mougdal, M. Jeyakumar, H. N. Krishnamurthy, S. Sridhar, H. Krishnamurthy, F. Martin, Human Reproduction Update 1997, 3, 335–346).
    • 3. Natürlich auftretende Mutationen im FSH-Rezeptor oder der FSH-beta-Kette können zu Sub- oder Infertilität beim Mann führen (I. Huhtaniemi, Journal of Reproduction and Fertility 2000, 119, 173–186; L. C. Layman, P. G. McDonough, Molecular and Cellular Endocrinology 2000, 161, 9–17).
    • 4. Neutralisierendes FSH-Antiserum hat keinen Einfluss auf Hodengewicht und Testosteron-Produktion (V. Sriraman, A. J. Rao, Molecular and Cellular Endocrionology 2004, 224, 73–82). Negative Auswirkungen einer FSH-Blockade auf die Androgen-Produktion scheinen damit unwahrscheinlich.
  • Gemäß der genannten Argumente ist zu erwarten, dass wirksame FSH-Antagonisten für die Spermatogenesehemmung (Verhütung) beim Mann geeignet sind. Aber auch bei der Frau führt ein geeigneter FSH-Antagonist zur Infertilität, da er die Follikelanreifung und damit auch die Ovulation unterdrücken wird.
  • Andererseits erwartet der Fachmann Vorteile von nichtpeptidergen FSH-Agonisten beim Einsatz in der Fertilitätsförderung bei der Frau (Stimulation der Follikelanreifung). Über den Einsatz von FSH bzw. FSH-Agonisten bei männlicher Infertilität liegen keine Erfahrungsberichte vor, jedoch sind auch hier spezielle Indikationen denkbar.
  • In den letzten Jahren wurden einige niedermolekulare FSH-Rezeptor-Modulatoren, FSH-Rezeptor-Antagonisten sowie FSH-Rezeptor-Agonisten aus verschiedenen Substanzklassen publiziert.
  • FSH-Rezeptor-Modulatoren sind bekannt aus WO 2004/056779 , WO 2004/056780 ; J. Med. Chem. 2005, 48, 1697 [Tetrahydrochinoline]; WO 02/70493 , Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004, 14, 1713 und 1717 [Diketopiperazine]; sowie WO 01/47875 [Sulfonamide]. FSH-Rezeptor-Agonisten sind bekannt aus WO 02/09706 ; J. Comb. Chem. 2004, 6, 196 [Thiazolidinone]; WO 2003/020726 und WO 03/20727 , Chem. Biochem. 2002, 10, 1023 (Thieno[2,3-d]pyrimidine); WO 01/87287 [Pyrazole]; WO 00/08015 [Carbazole]. Beispiele für FSH-Rezeptor-Antagonisten sind offenbart in WO 03/004028 [Tetrahydrochinoline], WO 02/09705 [Thiazolidinone], WO 00/58277 , Bioorg. Med. Chem. 2002, 10, 639 [Sulfonsäuren]; WO 00/58276 , Endocr. 2002, 143, 3822; Synth. Comm. 2002, 32, 2695 [Azoverbindungen].
  • Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung liegt daher darin, alternative Verbindungen mit FSH-Rezeptor-antagonistischer Wirkung zur Verfügung zu stellen. Die Aufgabe wurde in der vorliegenden Erfindung gelöst durch die Verbindungen der Formel I
    Figure 00030001
    worin
    R1 Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C3-C6-Alkenyl oder C3-C6-Alkinyl, wobei die Kohlenwasserstoffreste darin gegebenenfalls einfach oder mehrfach mit Fluor substituiert sein können;
    R2 Wasserstoff, Halogen, C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl oder C2-C6-Alkinyl, C1-C4-Alkoxy, wobei die Kohlenwasserstoffkette darin gegebenenfalls einfach oder mehrfach mit Fluor substituiert sein kann; oder Benzyloxy;
    R3 Wasserstoff, Halogen, Nitro, Amino, Cyan, C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl oder C2-C6-Alkinyl, C1-C4-Alkoxy, wobei die Kohlenwasserstoffkette darin gegebenenfalls einfach oder mehrfach mit Fluor substituiert sein kann;
    R4, R5, R6 unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C1-C4-Alkoxy, wobei die Kohlenwasserstoffkette darin gegebenenfalls einfach oder mehrfach mit Fluor substituiert sein kann,
    C1-C3-Alkylsulfanyl, Acetamido, C1-C6-Alkylaminocarbonyl; Hydroxy, Cyan, Hydroxy-C1-C4-alkyl;
    wobei
    R2 und R3 eine oder mehrere Positionen des Aryl- bzw. Heteroarylringes jeweils im Rest Q und im Indolrest substituieren können;
    R5 und R6 zusammen Heterocycloalkyl, Cycloalkyl bilden können;
    Q und W unabhängig voneinander Aryl, Heteroaryl;
    X eine Bindung, C1-C4-Alkylen, C1-C4-Alkenylen, C1-C4-Alkinylen, C1-C3-Alkylenoxy, C1-C3-Alkylenoxy-C1-C3-alkylen,
    Y eine Bindung, C1-C4-Alkylen
    sein können.
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind beide möglichen enantiomeren Formen am Stereozentrum des Tryptophanolrestes.
  • Bei den unverzweigten C1-C6-Alkylgruppen für die Reste R1 bis R6 kann es sich beispielsweise um eine Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl- oder eine Hexyl-Gruppe; bei den verzweigten C3-C6-Alkylgruppen für die Reste R1 bis R6 kann es sich um eine iso-Propyl-, iso-Butyl-, sec-Butyl, tert-Butyl-, iso-Pentyl-, 2-Methylbutyl-, 1-Methylbutyl-, 1-Ethylpropyl-, neo-Pentyl-, 1,1-Dimethylpropyl-, 4-Methylpentyl-, 3-Methylpentyl-, 2-Methylpentyl-, 1-Methylpentyl-, 2-Ethylbutyl-, 1-Ethylbutyl-, 3,3-Dimethylbutyl-, 2,2-Dimethylbutyl-, 1,1-Dimethylbutyl-, 2,3-Dimethylbutyl-, 1,3-Dimethylbutyl- oder eine 1,2-Dimethylbutyl-Gruppe handeln.
  • Bei den verzweigten oder unverzweigten C3-C6-Alkenylgruppen für den Rest R1 kann es sich beispielsweise um eine Allyl-, (E)-2-Methylvinyl-, (Z)-2-Methylvinyl-, Homoallyl-, (E)-But-2-enyl-, (Z)-But-2-enyl-, (E)-But-1-enyl-, (Z)-But-1-enyl-, Pent-4-enyl-, (E)-Pent-3-enyl-, (Z)-Pent-3-enyl-, (E)-Pent-2-enyl-, (Z)-Pent-2-enyl-, (E)-Pent-1-enyl-, (Z)-Pent-1-enyl-, Hex-5-enyl-, (E)-Hex-4-enyl-, (Z)-Hex-4-enyl-, (E)-Hex-3-enyl-, (Z)-Hex-3-enyl-, (E)-Hex-2-enyl-, (Z)-Hex-2-enyl-, (E)-Hex-1-enyl-, (Z)-Hex-1-enyl-, Isopropenyl-, 2-Methylprop-2-enyl-, 1-Methylprop-2-enyl-, 2-Methylprop-1-enyl-, (E)-1-Methylprop-1-enyl-, (Z)-1-Methylprop-1-enyl-, 3-Methylbut-3-enyl-, 2-Methylbut-3-enyl-, 1-Methylbut-3-enyl-, 3-Methylbut-2-enyl-, (E)-2-Methylbut-2-enyl-, (Z)-2-Methylbut-2-enyl-, (E)-1-Methylbut-2-enyl-, (Z)-1-Methylbut-2-enyl-, (E)-3-Methylbut-1-enyl-, (Z)-3-Methylbut-1-enyl-, (E)-2-Methylbut-1-enyl-, (Z)-2-Methylbut-1-enyl-, (E)-1-Methylbut-1-enyl-, (Z)-1-Methylbut-1-enyl-, 1,1-Dimethylprop-2-enyl-, 1-Ethylprop-1-enyl-, 1-Propylvinyl-, 1-Isopropylvinyl-, 4-Methylpent-4-enyl-, 3-Methylpent-4-enyl-, 2-Methylpent-4-enyl-, 1-Methylpent-4-enyl-, 4-Methylpent-3-enyl-, (E)-3-Methylpent-3-enyl-, (Z)-3-Methylpent-3-enyl-, (E)-2-Methylpent-3-enyl-, (Z)-2-Methylpent-3-enyl-, (E)-1-Methylpent-3-enyl-, (Z)-1-Methylpent-3-enyl-, (E)-4-Methylpent-2-enyl-, (Z)-4-Methylpent-2-enyl-, (E)-3-Methylpent-2-enyl-, (Z)-3-Methylpent-2-enyl-, (E)-2-Methylpent-2-enyl-, (Z)-2-Methylpent-2-enyl-, (E)-1-Methylpent-2-enyl-, (Z)-1-Methylpent-2-enyl-, (E)-4-Methylpent-1-enyl-, (Z)-4-Methylpent-1-enyl-, (E)-3-Methylpent-1-enyl-, (Z)-3-Methylpent-1-enyl-, (E)-2-Methylpent-1-enyl-, (Z)-2-Methylpent-1-enyl-, (E)-1-Methylpent-1-enyl-, (Z)-1-Methylpent-1-enyl-, 3-Ethylbut-3-enyl-, 2-Ethylbut-3-enyl-, 1-Ethylbut-3-enyl-, (E)-3-Ethylbut-2-enyl-, (Z)-3-Ethylbut-2-enyl-, (E)-2-Ethylbut-2-enyl-, (Z)-2-Ethylbut-2-enyl-, (E)-1-Ethylbut-2-enyl-, (Z)-1-Ethylbut-2-enyl-, (E)-3-Ethylbut-1-enyl-, (Z)-3-Ethylbut-1-enyl-, 2-Ethylbut-1-enyl-, (E)-1-Ethylbut-1-enyl-, (Z)-1-Ethylbut-1-enyl-, 2-Propylprop-2-enyl-, 1-Propylprop-2-enyl-, 2-Isopropylprop-2-enyl-, 1-Isopropylprop-2-enyl-, (E)-2-Propylprop-1-enyl-, (Z)-2-Propylprop-1-enyl-, (E)-1-Propylprop-1-enyl-, (Z)-1-Propylprop-1-enyl-, (E)-2-Isopropylprop-1-enyl-, (Z)-2-Isopropylprop-1-enyl-, (E)-1-Isopropylprop-1-enyl-, (Z)-1-Isopro pylprop-1-enyl-, (E)-3,3-Dimethylprop-1-enyl-, (Z)-3,3-Dimethylprop-1-enyl- oder eine 1-(1,1-Dimethylethyl)ethenyl-Gruppe handeln.
  • Bei den C3-C6-Alkinylgruppen für den Rest R1 kann es sich beispielsweise um eine Prop-1-inyl-, Prop-2-inyl-, But-1-inyl-, But-2-inyl-, But-3-inyl-, Pent-1-inyl-, Pent-2-inyl-, Pent-3-inyl-, Pent-4-inyl-, Hex-1-inyl-, Hex-2-inyl-, Hex-3-inyl-, Hex-4-inyl-, Hex-5-inyl-, 1-Methylprop-2-inyl-, 2-Methylbut-3-inyl-, 1-Methylbut-3-inyl-, 1-Methylbut-2-inyl-, 3-Methylbut-1-inyl-, 1-Ethylprop-2-inyl-, 3-Methylpent-4-inyl, 2-Methylpent-4-inyl, 1-Methylpent-4-inyl, 2-Methylpent-3-inyl, 1-Methylpent-3-inyl, 4-Methylpent-2-inyl, 1-Methylpent-2-inyl, 4-Methylpent-1-inyl, 3-Methylpent-1-inyl, 2-Ethylbut-3-inyl-, 1-Ethylbut-3-inyl-, 1-Ethylbut-2-inyl-, 1-Propylprop-2-inyl-, 1-Isopropylprop-2-inyl-, 2,2-Dimethylbut-3-inyl-, 1,1-Dimethylbut-3-inyl-, 1,1-Dimethylbut-2-inyl- oder eine 3,3-Dimethylbut-1-inyl-Gruppe handeln.
  • Bei den verzweigten oder unverzweigten C2-C6-Alkenylgruppen für die Reste R2 bis R6 kann es sich zusätzlich zu den für den Rest R1 genannten C3-C6-Alkenylgruppen beispielsweise um eine Vinyl-Gruppe handeln.
  • Bei den C2-C6-Alkinylgruppen für die Reste R2 bis R6 kann es sich zusätzlich zu den für den Rest R1 genannten C3-C6-Alkinylgruppen beispielsweise um eine Ethinyl-Gruppe handeln.
  • Bei den C1-C4-Alkoxygruppen für die Reste R2 bis R6 kann es sich beispielsweise um eine Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy-, iso-Propoxy-, Butoxy-, sec-Butoxy-, iso-Butoxy- oder eine tert-Butoxygruppe handeln.
  • Bei den Halogengruppen für die Reste R2 bis R6 handelt es sich um Fluor, Chlor, Brom oder Iod.
  • Bei den C1-C3-Alkylsulfanylgruppen für die Reste R4 bis R6 kann es sich beispielsweise um eine Methylsulfanyl, Ethylsulfanyl, Propylsulfanyl, iso-Propylsulfanyl-Gruppe handeln.
  • Bei den C1-C6-Alkylaminocarbonyl-Gruppen für die Reste R4 bis R6 kann es sich beispielsweise um eine Methylaminocarbonyl-, Ethylaminocarbonyl-, Propylaminocarbonyl, iso-Propylaminocarbonyl-, Butylaminocarbonyl-, iso-Butylaminocarbonyl-, sec-Butylaminocarbonyl-, tert-Butylaminocarbonyl-, Pentylaminocarbonyl-, iso-Pentylaminocarbonyl-, (2-Methylbutyl)aminocarbonyl-, (1-Methylbutyl)aminocarbonyl-, (1-Ethylpropyl)aminocarbonyl-, neo-Pentylaminocarbonyl-, (1,1-Dimethylpropyl)aminocarbonyl-, Hexylaminocarbonyl-, (4-Methylpentyl)aminocarbonyl-, (3-Methylpentyl)aminocarbonyl-, (2-Methylpentyl)aminocarbonyl-, (1-Methylpentylaminocarbonyl-, (1-Ethylbutyl)aminocarbonyl-, (2-Ethylbutyl)aminocarbonyl-, (3,3-Dimethylbutyl)aminocarbonyl-, (2,2-Dimethylbutylaminocarbonyl-, (1,1-Dimethylbutyl)aminocarbonyl-, (2,3-Dimethylbutylaminocarbonyl-, (1,3-Dimethylbutyl)aminocarbonyl- oder eine (1,2-Dimethylbutylaminocarbonyl handeln.
  • Bei den Hydroxy-C1-C4-alkylgruppen für die Reste R4 bis R6 kann es sich um eine Hydroxymethyl-(HOCH2-), 2-Hydroxyethyl-(HOCH2CH2-), 1-Hydroxyethyl-[CH3CH-(OH)-], 3-Hydroxypropyl-(HOCH2CH2CH2-), 2-Hydroxypropyl-[CH3CH(OH)CH2-], 1-Hydroxypropyl-[CH3CH2CH(OH)-], 2-Hydroxy-1-methylethyl-[HOCH2CH(CH3)-], 1-Hydroxy-1-methylethyl-[(CH3)2C(OH)-], 4-Hydroxybutyl-, (HOCH2CH2CH2CH2-), 3-Hydroxybutyl-[CH3CH(OH)CH2CH2-], 2-Hydroxybutyl-[CH3CH2CH(OH)CH2-], 1-Hydroxybutyl-[CH3CH2CH2CH(OH)-], 3-Hydroxy-1-methylpropyl-[HOCH2CH2CH-(CH3)-], 2-Hydroxy-1-methylpropyl-[CH3CH(OH)CH(CH3)-], 1-Hydroxy-1-methylpropyl-[CH3CH2C(CH3)(OH)-], 1-(Hydroxymethyl)propyl-[CH3CH(CH2OH)-], 3-Hydroxy-2-methylpropyl-[HOCH2CH(CH3)CH2-], 2-Hydroxy-2-methylpropyl-[(CH3)2C(OH)CH2-], 1-Hydroxy-2-methylpropyl-[CH3CH(CH3)CH(OH)-] oder eine 2-Hydroxy-1,1-dimethylethyl-Gruppe [HOCH2C(CH3)2-] handeln.
  • Bei den Heterocycloalkylgruppen, die die Reste R5 und R6 miteinander bilden können, kann es sich beispielsweise um folgende Gruppen handeln:
    Figure 00070001
  • Bei den Cycloalkylgruppen, die die Reste R5 und R6 miteinander bilden können, kann es sich beispielsweise um folgende Gruppen handeln:
    Figure 00080001
  • Bei den Arylgruppen für die Reste Q und W kann es sich beispielsweise um eine über substituierbare Stellen verknüpfte Phenyl-, Naphthyl-Gruppe handeln.
  • Bei den Heteroarylgruppen für die Reste Q und W kann es sich beispielsweise um eine über eine über substituierbare Stellen verknüpfte Pyridinyl-, Pyrimidinyl-, Chinolinyl-, Isochinolinyl-, Chinazolinyl-, Chinoxalinyl-, Phthalazinyl-, 1,5-Naphthyridinyl-, 1,6-Naphthyridinyl-, 1,7-Naphthyridinyl-, 1,8-Naphthyridinyl-, Benzofuranyl-, Benzothienyl-, 1,3-Benzodioxolyl-, 2,1,3-Benzothiadiazolyl-, Indolyl-, Furanyl-, Thienyl-, Oxazolyl-, Isoxazolyl-, Thiazolyl-, Pyrrolyl-, Pyrazolyl- oder eine Imidazolyl-Gruppe handeln.
  • Bei den C1-C4-Alkylengruppen für die Reste X und Y kann es sich beispielsweise um eine Methylen-(-CH2-), Ethyliden-[-CH(CH3)-], Ethylen-(-CH2CH2-), Prop-1,3-ylen-(-CH2CH2CH2-), Prop-1,2-ylen-[-CH2CH(CH3)-], But-1,4-ylen-, (-CH2CH2CH2CH2-), But-1,3-ylen-[-CH2CH2CH(CH3)-], But-1,2-ylen-[-CH2CH(CH2CH3)-], But-2,3-ylen-[-CHCH-(CH3)-], 2-Methylprop-1,2-ylen-[-CH2C(CH3)2-] oder um eine 2-Methylprop-1,3-ylen-Gruppe [-CH2CH(CH3)CH2-] handeln.
  • Bei den C2-C4-Alkenylengruppen für den Rest X kann es sich beispielsweise um eine Ethen-1,2-yliden-(-CH=CH-), Prop-2-en-1,3-yliden (-CH2-CH=CH-), Prop-1-en-1,3-yliden (-CH=CH-CH2-), But-1-en-1,4-yliden- (-CH=CH-CH2-CH2-), But-2-en-1,4-yliden-(-CH2-CH=CH-CH2-) oder um eine But-3-en-1,4-yliden-Gruppe (-CH2-CH2-CH=CH-) handeln.
  • Bei den C2-C4-Alkinylengruppen für den Rest X kann es sich beispielsweise um eine Ethin-1,2-yliden- (-C≡C-), Prop-2-in-1,3-yliden (-CH2-C≡C-), Prop-1-in-1,3-yliden (-C≡C-CH2-), But-1-in-1,4-yliden-(-C≡C-CH2-CH2-), But-2-in-1,4-yliden-(-CH2-C≡C-CH2-) oder um eine But-3-in-1,4-yliden-Gruppe (-CH2-CH2-C≡C-) handeln.
  • Bei den C1-C3-Alkylenoxy-Gruppen für den Rest X kann es sich beispielsweise um eine Oxymethylen-(-O-CH2-), Methylenoxy-(-CH2-O-), Ethan-1,2-diyloxy-(-CH2-CH2-O-), Oxyethan-1,2-diyl-(-O-CH2-CH2-), Propan-1,3-diyloxy-(-CH2-CH2-CH2-O-) oder um eine Oxypropan-1,3-diyl-(-O-CH2-CH2-CH2-) Gruppe handeln.
  • Bei den C1-C3-Alkylenoxy-C1-C3-Alkyl-Gruppen für den Rest X kann es sich beispielsweise um eine Oxybis(methylen)-(-CH2-O-CH2-), Methylenoxyethan-2,1-diyl-[-CH2-O-(CH2)2-], Ethan-1,2-diyloxymethylen-[-(CH2)2-O-CH2-], Methylenoxypropan-3,1-diyl-[-CH2-O-(CH2)3-], Propan-1,3-diyloxymethylen-[-(CH2)3-O-CH2-], Oxybis(ethan-2,1-diyl)-[-(CH2)2-O-(CH2)2-], Propan-1,3-diyloxyethan-2,1-diyl-[-(CH2)3-O-(CH2)2-], Ethan-1,2-diyloxypropan-3,1-diyl-[-(CH2)2-O-(CH2)3-] oder um eine Oxybis(propan-3,1-diyl)-Gruppe [-(CH2)3-O-(CH2)3-] handeln.
  • Gemäß vorliegender Erfindung sind Verbindungen der Formel II und III bevorzugt
    Figure 00090001
    worin die Reste R1 bis R6 und W die selbe Bedeutung haben wie in der Formel I und X eine Bindung, C1-C4-Alkylen, C2-C4-Alkenylen, C2-C4-Alkinylen;
    T ein Stickstoffatom oder eine CH-Gruppe;
    T1, T2, T3, T4 jeweils unabhängig voneinander ein Stickstoffatom oder eine R3-C-Gruppe
    darstellen.
  • Besonders bevorzugt gemäß vorliegender Erfindung sind Verbindungen der Formel IV und V
    Figure 00100001
    worin die Reste R1 bis R6 und W die selbe Bedeutung haben wie in der Formel I.
  • Ganz besonders bevorzugt gemäß vorliegender Erfindung sind folgende Verbindungen:
    N-[(R,S)-2-(5-Brom-1H-indol-3-yl)-1-(hydroxymethyl)ethyl]-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)chinolin-4-carboxamid
    N-[(R,S)-1-(Hydroxymethyl)-2-(5-methyl-1H-indol-3-yl)ethyl]-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)chinolin-4-carboxamid;
    N-[(R,S)-1-(Hydroxymethyl)-2-(4-methyl-1H-indol-3-yl)ethyl]-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)chinolin-4-carboxamid;
    N-[(R,S)-1-(Hydroxymethyl)-2-(6-methyl-1H-indol-3-yl)ethyl]-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)chinolin-4-carboxamid;
    N-[(R)-1-(Hydroxymethyl)-2-(1-methyl-1H-indol-3-yl)ethyl]-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)chinolin-4-carboxamid;
    N-[(R,S)-2-(5-Fluor-1H-indol-3-yl)-1-(hydroxymethyl)ethyl]-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)chinolin-4-carboxamid;
    N-[(R,S)-1-(Hydroxymethyl)-2-(5-methoxy-1H-indol-3-yl)ethyl]-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)chinolin-4-carboxamid;
    N-[(R,S)-2-(6-Fluor-1H-indol-3-yl)-1-(hydroxymethyl)ethyl]-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)chinolin-4-carboxamid;
    N-[(R,S)-1-(Hydroxymethyl)-2-[5-(phenylmethoxy)-1H-indol-3-yl]ethyl]-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)chinolin-4-carboxamid;
    N-[(R,S)-1-(Hydroxymethyl)-2-(7-methyl-1H-indol-3-yl)ethyl]-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)chinolin-4-carboxamid;
    N-[(R)-1-(Hydroxymethyl)-2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)chinolin-4-carboxamid;
    N-[(S)-1-(Hydroxymethyl)-2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)chinolin-4-carboxamid;
    2-(4-Chlor-3-methylphenyl)-N-[(R)-1-(hydroxymethyl)-2-(1H-indol-3-yl)ethyl]chinolin-4-carboxamid
    N-[(R)-1-(Hydroxymethyl)-2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-6-methoxy-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)chinolin-4-carboxamid;
    6-Brom-N-[(R)-1-(hydroxymethyl)-2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)chinolin-4-carboxamid;
    N-[(R)-1-(Hydroxymethyl)-2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-6-methoxy-2-(2,3,4-trimethoxyphenyl)chinolin-4-carboxamid;
    6-Fluor-N-[(R)-1-(hydroxymethyl)-2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)chinolin-4-carboxamid;
    N-[(R)-1-(Hydroxymethyl)-2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-6-iod-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)chinolin-4-carboxamid;
    N-[(R)-1-(Hydroxymethyl)-2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-6-nitro-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)chinolin-4-carboxamid;
    6-Amino-N-[(R)-1-(hydroxymethyl)-2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)chinolin-4-carboxamid
    N-[(R,S)-1-(Hydroxymethyl)-2-(5-fluor-1H-indol-3-yl)ethyl]-6-methoxy-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)chinolin-4-carboxamid;
    N-[(R)-1-(Hydroxymethyl)-2-(1-methyl-1H-indol-3-yl)ethyl]-6-methoxy-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)chinolin-4-carboxamid;
    N-[(R,S)-2-(6-Fluor-1H-indol-3-yl)-1-(hydroxymethyl)ethyl]-6-methoxy-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)chinolin-4-carboxamid;
    2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-N-[(S)-1-(hydroxymethyl)-2-(1H-indol-3-yl)ethyl]chinolin-4-carboxamid;
    2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-N-[(R)-1-(hydroxymethyl)-2-(1H-indol-3-yl)ethyl]chinolin-4-carboxamid;
    2-(3,4-Dimethylphenyl)-N-[(R)-1-(hydroxymethyl)-2-(1H-indol-3-yl)ethyl]chinolin-4-carboxamid;
    2-(3,3-Dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl)-N-[(R)-1-(hydroxymethyl)-2-(1H-indol-3-yl)ethyl]chinolin-4-carboxamid;
    N-[(R)-1-(Hydroxymethyl)-2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-2-[4-(trifluormethoxy)phenyl]chinolin-4-carboxamid;
    N-[(R)-1-(Hydroxymethyl)-2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-2-[4-(methylsulfanyl)phenyl]chinolin-4-carboxamid;
    2-(3,5-Dimethoxyphenyl)-N-[(R)-1-(hydroxymethyl)-2-(1H-indol-3-yl)ethyl]chinolin-4-carboxamid;
    2-[3-(Acetylamino)phenyl]-N-[(R)-1-(hydroxymethyl)-2-(1H-indol-3-yl)ethyl]chinolin-4-carboxamid;
    2-(4-Chlorphenyl)-N-[(R)-1-(hydroxymethyl)-2-(1H-indol-3-yl)ethyl]chinolin-4-carboxamid;
    N-[(R)-1-(Hydroxymethyl)-2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-2-(4-methoxyphenyl)chinolin-4-carboxamid;
    N-[(R)-1-(Hydroxymethyl)-2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-2-(3-methoxyphenyl)chinolin-4-carboxamid;
    N-[(R)-2-(1-Ethyl-1H-indol-3-yl)-1-(hydroxymethyl)ethyl]-6-methoxy-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)chinolin-4-carboxamid;
    2-(2,3-Dihydrobenzofuran-5-yl)-N-[(R)-1-(hydroxymethyl)-2-(1H-indol-3-yl)ethyl]chinolin-4-carboxamid;
    N-[(R)-1-(Hydroxymethyl)-2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-6-methoxy-2-(7-methoxybenzofuran-2-yl)chinolin-4-carboxamid;
    2-[(Z)-2-(3,4-Dimethoxyphenyl)ethenyl]-N-[(R)-1-(hydroxymethyl)-2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-6-methoxychinolin-4-carboxamid;
    N-[(R)-1-(Hydroxymethyl)-2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-4'-methoxy[1,1'-biphenyl]-2-carboxamid
    N-[(S)-1-(Hydroxymethyl)-2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-3',4'-dimethoxy[1,1'-biphenyl]-3-carboxamid;
    N-[(R)-1-(Hydroxymethyl)-2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-3',4'-dimethoxy[1,1'-biphenyl]-3-carboxamid;
    N-[(R)-1-(Hydroxymethyl)-2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-2',3',4'-trimethoxy[1,1'-biphenyl]-3-carboxamid;
    N-[(R)-1-(Hydroxymethyl)-2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-3',4',5'-trimethoxy[1,1'-biphenyl]-3-carboxamid;
    N-[(R)-1-(Hydroxymethyl)-2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-3',4',5'-trimethoxy[1,1'-biphenyl]-4-carboxamid;
    N-[(R)-1-(Hydroxymethyl)-2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-3',4',5'-trimethoxy-2-methyl[1,1'-biphenyl]-4-carboxamid;
    N-[(R)-1-(Hydroxymethyl)-2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-2',3',4'-trimethoxy[1,1'-biphenyl]-2-carboxamid;
    N-[(R)-1-(Hydroxymethyl)-2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-3',4',5'-trimethoxy[1,1'-biphenyl]-2-carboxamid;
    N-[(R)-1-(Hydroxymethyl)-2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-2',3',4'-trimethoxy-6-methyl[1,1'-biphenyl]-3-carboxamid;
    N-[(R)-1-(Hydroxymethyl)-2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-3',4',5'-trimethoxy-6-methyl[1,1'-biphenyl]-3-carboxamid;
    N-[(R)-1-(Hydroxymethyl)-2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-2',3',4'-trimethoxy[1,1'-biphenyl]-4-carboxamid;
    N-[(R)-1-(Hydroxymethyl)-2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-2',3',4'-trimethoxy-2-methyl[1,1'-biphenyl]-4-carboxamid;
    N-[(R)-1-(Hydroxymethyl)-2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-2',3',4,4'-tetramethoxy[1,1'-biphenyl]-2-carboxamid;
    N-[(R)-1-(Hydroxymethyl)-2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-3',4,4',5'-tetramethoxy[1,1'-biphenyl]-2-carboxamid;
    4'-(Hydroxymethyl)-N-[(R)-1-(hydroxymethyl)-2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-6-methyl[1,1'-biphenyl]-3-carboxamid;
    4'-(Hydroxymethyl)-N-[(R)-1-(hydroxymethyl)-2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-2-methyl[1,1'-biphenyl]-4-carboxamid;
    4'-(Hydroxymethyl)-N-[(R)-1-(hydroxymethyl)-2-(1H-indol-3-yl)ethyl][1,1'-biphenyl]-2-carboxamid;
    4'-(Hydroxymethyl)-N-[(R)-1-(hydroxymethyl)-2-(1H-indol-3-yl)ethyl][1,1'-biphenyl]-3-carboxamid;
    N-[(R)-1-(Hydroxymethyl)-2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-4-methoxy-3'-(1-methylethyl)[1,1'-biphenyl]-2-carboxamid;
    N-[(R)-1-(Hydroxymethyl)-2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-3'-(1-methylethyl)[1,1'-biphenyl]-3-carboxamid;
    N-[(R)-1-(Hydroxymethyl)-2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-6-methyl-3'-(1-methylethyl)[1,1'-biphenyl]-3-carboxamid;
    N-[(R)-1-(Hydroxymethyl)-2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-3'-(1-methylethyl)[1,1'-biphenyl]-4-carboxamid;
    N-[(R)-1-(Hydroxymethyl)-2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-2-methyl-3'-(1-methylethyl)[1,1'-biphenyl]-4-carboxamid;
    4'-(Hydroxymethyl)-N-[(R)-1-(hydroxymethyl)-2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-4-methoxy[1,1'-biphenyl]-2-carboxamid;
    3',4',5'-Trifluor-N-[(R)-1-(hydroxymethyl)-2-(1H-indol-3-yl)ethyl][1,1'-biphenyl]-2-carboxamid;
    3',4',5'-Trifluor-N-[(R)-1-(hydroxymethyl)-2-(1H-indol-3-yl)ethyl][1,1'-biphenyl]-3-carboxamid;
    3,4',5'-Trifluor-N-[(R)-1-(hydroxymethyl)-2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-6-methyl[1,1'-biphenyl]-3-carboxamid;
    3',4',5'-Trifluor-N-[(R)-1-(hydroxymethyl)-2-(1H-indol-3-yl)ethyl][1,1'-biphenyl]-4-carboxamid;
    3',4',5'-Trifluor-N-[(R)-1-(hydroxymethyl)-2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-2-methyl[1,1'-biphenyl]-4-carboxamid;
    N-[(R)-1-(Hydroxymethyl)-2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-2',5'-dimethoxy[1,1'-biphenyl]-2-carboxamid;
    N-[(R)-1-(Hydroxymethyl)-2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-2',4,5'-trimethoxy[1,1'-biphenyl]-2-carboxamid;
    N-[(R)-1-(Hydroxymethyl)-2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-2',5'-dimethoxy-6-methyl[1,1'-biphenyl]-3-carboxamid;
    N-[(R)-1-(Hydroxymethyl)-2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-2',5'-dimethoxy[1,1'-biphenyl]-4-carboxamid;
    N-[(R)-1-(Hydroxymethyl)-2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-2',5'-dimethoxy-2-methyl[1,1'-biphenyl]-4-carboxamid;
    N-[(R)-1-(Hydroxymethyl)-2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-3',4'-dimethoxy[1,1'-biphenyl]-2-carboxamid;
    N-[(R)-1-(Hydroxymethyl)-2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-3',4,4'-trimethoxy[1,1'-biphenyl]-2-carboxamid;
    N-[(R)-1-(Hydroxymethyl)-2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-3',4'-dimethoxy-6-methyl[1,1'-biphenyl]-3-carboxamid;
    N-[(R)-1-(Hydroxymethyl)-2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-3',4'-dimethoxy[1,1'-biphenyl]-4-carboxamid;
    N-[(R)-1-(Hydroxymethyl)-2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-3',4'-dimethoxy-2-methyl[1,1'-biphenyl]-4-carboxamid;
    3'-Fluor-N-[(R)-1-(hydroxymethyl)-2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-4'-methoxy[1,1'-biphenyl]-2-carboxamid;
    3'-Fluor-N-[(R)-1-(hydroxymethyl)-2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-4,4'-dimethoxy[1,1'-biphenyl]-2-carboxamid;
    3'-Fluor-N-[(R)-1-(hydroxymethyl)-2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-4'-methoxy[1,1'-biphenyl]-3-carboxamid;
    3'-Fluor-N-[(R)-1-(hydroxymethyl)-2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-4'-methoxy-6-methyl[1,1'-biphenyl]-3-carboxamid;
    3'-Fluor-N-[(R)-1-(hydroxymethyl)-2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-4'-methoxy[1,1'-biphenyl]-4-carboxamid;
    3'-Fluor-N-[(R)-1-(hydroxymethyl)-2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-4'-methoxy-2-methyl[1,1'-biphenyl]-4-carboxamid;
    N-[(R)-1-(Hydroxymethyl)-2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-3',4-dimethoxy[1,1'-biphenyl]-2-carboxamid;
    N-[(R)-1-(Hydroxymethyl)-2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-3'-(1-methylethyl)[1,1'-biphenyl]-2-carboxamid;
    N-[(R)-1-(Hydroxymethyl)-2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-2',5'-dimethoxy[1,1'-biphenyl]-3-carboxamid;
    3',4',5'-Trifluor-N-[(R)-1-(hydroxymethyl)-2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-4-methoxy[1,1'-biphenyl]-2-carboxamid;
    3-(Benzofuran-2-yl)-N-[(R)-1-(hydroxymethyl)-2-(1H-indol-3-yl)ethyl]benzamid;
    N-[(R)-1-(Hydroxymethyl)-2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-3-(5-methoxybenzofuran-2-yl)benzamid;
    N-[(R)-1-(Hydroxymethyl)-2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-2-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)methoxy]benzenpropanamid
    N-[(R)-1-(Hydroxymethyl)-2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-4-[[(3,4,5-trimethoxyphenyl)methoxy]methyl]benzamid;
    N-[(R)-1-(Hydroxymethyl)-2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-3-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)methoxy]thiophen-2-carboxamid;
    N-[(R)-1-(Hydroxymethyl)-2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-4-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)methoxy]benzenacetamid;
    N-[(R)-1-(Hydroxymethyl)-2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-3-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)methoxy]benzenpropanamid;
    2-[2-(3,4-Dimethoxyphenyl)ethyl]-N-[(R)-1-(hydroxymethyl)-2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-6-methoxychinolin-4-carboxamid;
    N-[(R)-1-(Hydroxymethyl)-2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-1,6-naphtyridin-4-carboxamid;
    6-Brom-N-[(R)-1-(hydroxymethyl)-2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-1,8-naphtyridin-4-carboxamid;
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen. Verbindungen der allgemeinen Formel I können gemäß Schema 1 durch eine Amidbildungsreaktion zwischen dem Tryptophanolderivat VI und der Carbonsäure VII hergestellt werden. Als Reagenzien kommen dafür alle dem Fachmann bekannten und geeigneten Peptidkupplungsreagenzien in Frage, die die Carbon säure gegebenenfalls in Gegenwart einer Base in einen intermediären Aktivester überführen, beispielsweise PyBOP ([(1H-Benzotriazol-1-yl)oxy]tris(pyrrolidin-1-yl)phosphonium hexafluorophosphat), HATU (2-(7-Aza-1H-benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium hexafluorophosphat), HBTU (2-(1H-Benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium hexafluorophosphat), EDC (N-[3-(Dimethylamino)propyl]-N'-ethylcarbodiimid hydrochlorid)/HOBt (1-Hydroxy-1H-benzotriazol). Alternativ kann die Carbonsäure gegebenenfalls in Gegenwart einer Base in das Carbonsäurechlorid überführt werden und mit dem Tryptophanol VI zum Produkt der allgemeinen Formel I umgesetzt werden.
  • Schema 1
    Figure 00170001
  • Verbindungen der allgemeinen Formeln II und III können gemäß Schema 2 durch eine Amidbildungsreaktion zwischen dem Tryptophanolderivat VI und der entsprechenden Carbonsäure VIII oder IX hergestellt werden. Als Reagenzien kommen dafür alle bekannten Peptidkupplungsreagenzien in Frage, die die Carbonsäure gegebenenfalls in Gegenwart einer Base in einen intermediären Aktivester überführen, beispielsweise PyBOP ([(1H-Benzotriazol-1-yl)oxy]tris(pyrrolidin-1-yl)phosphonium hexafluorophosphat), HATU (2-(7-Aza-1H-benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium hexafluorophosphat), HBTU (2-(1H-Benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium hexafluorophosphat), EDC (N-[3-(Dimethylamino)propyl]-N'-ethylcarbodiimid hydrochlorid)/HOBt (1-Hydroxy-1H-benzotriazol). Alternativ kann die Carbonsäure gegebenenfalls in Gegenwart einer Base in das Carbonsäurechlorid überführt werden und mit dem Tryptophanol VI zum Produkt der allgemeinen Formel I umgesetzt werden.
  • Schema 2
    Figure 00180001
  • Verbindungen der allgemeinen Formeln IV und V können gemäß Schema 3 durch eine Amidbildungsreaktion zwischen dem Tryptophanolderivat VI und der entsprechenden Carbonsäure X oder XI hergestellt werden. Als Reagenzien kommen dafür alle dem Fachmann bekannten und geeigneten Peptidkupplungsreagenzien in Frage, die die Carbonsäure gegebenenfalls in Gegenwart einer Base in einen intermediären Aktivester überführen, beispielsweise PyBOP ([(1H-Benzotriazol-1-yl)oxy]tris(pyrrolidin-1-yl)phosphonium hexafluorophosphat), HATU (2-(7-Aza-1H-benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium hexafluorophosphat), HBTU (2-(1H-Benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium hexafluorophosphat), EDC (N-[3-(Dimethylamino)propyl]-N'-ethylcarbodiimid hydrochlorid)/HOBt (1-Hydroxy-1H-benzotriazol). Alternativ kann die Carbonsäure gegebenenfalls in Gegenwart einer Base in das Carbonsäurechlorid überführt werden und mit dem Tryptophanol VI zum Produkt der allgemeinen Formel I umgesetzt werden.
  • Schema 3
    Figure 00190001
  • Des weiteren betrifft die vorliegende Erfindung die Carbonsäuren der Formeln VII, VIII, IX, X und XI als Zwischenprodukte des erfindungsgemäßen Verfahrens zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen nämlich:
    2-(4-Chlor-3-methylphenyl)chinolin-4-carbonsäure;
    6-Methoxy-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)chinolin-4-carbonsäure;
    6-Methoxy-2-(2,3,4-trimethoxyphenyl)chinolin-4-carbonsäure;
    6-Fluor-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)chinolin-4-carbonsäure;
    6-Iod-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)chinolin-4-carbonsäure;
    6-Nitro-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)chinolin-4-carbonsäure;
    2-[4-(Trifluormethoxy)phenyl]chinolin-4-carbonsäure;
    2-(3,5-Dimethoxyphenyl)chinolin-4-carbonsäure;
    2-[(E)-2-(3,4-Dimethoxyphenyl)ethenyl]-6-methoxychinolin-4-carbonsäure;
    2',3',4'-Trimethoxy[1,1'-biphenyl]-3-carbonsäure;
    3',4',5'-Trimethoxy[1,1'-biphenyl]-4-carbonsäure;
    3',4',5'-Trimethoxy-2-methyl[1,1'-biphenyl]-4-carbonsäure;
    2',3',4'-Trimethoxy-6-methyl[1,1'-biphenyl]-3-carbonsäure;
    2',3',4'-Trimethoxy[1,1'-biphenyl]-4-carbonsäure;
    2',3',4'-Trimethoxy-2-methyl[1,1'-biphenyl]-4-carbonsäure;
    3',4,4',5'-Tetramethoxy[1,1'-biphenyl]-4-carbonsäure;
    4'-(Hydroxymethyl)-6-methyl[1,1'-biphenyl]-3-carbonsäure;
    4'-(Hydroxymethyl)-2-methyl[1,1'-biphenyl]-4-carbonsäure;
    4-Methoxy-3'-(1-methylethyl)[1,1'-biphenyl]-2-carbonsäure;
    3'-(1-Methylethyl)[1,1'-biphenyl]-3-carbonsäure;
    6-Methyl-3'-(1-methylethyl)[1,1'-biphenyl]-3-carbonsäure;
    3'-(1-Methylethyl)[1,1'-biphenyl]-4-carbonsäure;
    2-Methyl-3'-(1-methylethyl)[1,1'-biphenyl]-4-carbonsäure;
    4'-(Hydroxymethyl)-4-methoxy[1,1'-biphenyl]-2-carbonsäure;
    3',4',5'-Trifluor[1,1'-biphenyl]-2-carbonsäure;
    3',4',5'-Trifluor[1,1'-biphenyl]-3-carbonsäure;
    3',4',5'-Trifluor-6-methyl[1,1'-biphenyl]-3-carbonsäure;
    3',4',5'-Trifluor[1,1'-biphenyl]-4-carbonsäure;
    3',4',5'-Trifluor-2-methyl[1,1'-biphenyl]-4-carbonsäure;
    2',4,5'-Trimethoxy[1,1'-biphenyl]-2-carbonsäure;
    2',4,5'-Trimethoxy[1,1'-biphenyl]-2-carbonsäure;
    2',5'-Dimethoxy[1,1'-biphenyl]-4-carbonsäure;
    2',5'-Dimethoxy-2-methyl[1,1'-biphenyl]-4-carbonsäure;
    3',4,4'-Trimethoxy[1,1'-biphenyl]-2-carbonsäure;
    3',4'-Dimethoxy-6-methyl[1,1'-biphenyl]-2-carbonsäure;
    3',4'-Dimethoxy-2-methyl[1,1'-biphenyl]-4-carbonsäure;
    3'-Fluor-4'-methoxy[1,1'-biphenyl]-2-carbonsäure;
    3'-Fluor-4,4'-dimethoxy[1,1'-biphenyl]-2-carbonsäure;
    3'-Fluor-4'-methoxy[1,1'-biphenyl]-3-carbonsäure;
    3'-Fluor-4'-methoxy-6-methyl[1,1'-biphenyl]-3-carbonsäure;
    3'-Fluor-4'-methoxy-2-methyl[1,1'-biphenyl]-4-carbonsäure;
    3',4'-Dimethoxy[1,1'-biphenyl]-2-carbonsäure;
    3'-(1-Methylethyl)[1,1'-biphenyl]-2-carbonsäure;
    2',5'-Dimethoxy[1,1'-biphenyl]-3-carbonsäure;
    3',4',5'-Trifluor-4-methoxy[1,1'-biphenyl]-2-carbonsäure;
    3-(Benzofuran-2-yl)benzoesäure;
    3-(5-Methoxybenzofuran-2-yl)benzoesäure;
    2-[(3,4,5-Trimethoxyphenyl)methoxy]benzenpropansäure;
    4-[[(3,4,5-Trimethoxyphenyl)methoxy]methyl]benzoesäure;
    3-[(3,4,5-Trimethoxyphenyl)methoxy]thiophen-2-carbonsäure;
    4-[(3,4,5-Trimethoxyphenyl)methoxy]benzenessigsäure;
    3-[3-((3,4,5-trimethoxyphenyl)methoxy)phenyl]propionsäure;
    2-[(E)-2-(3,4-Dimethoxyphenyl)ethenyl]-6-methoxychinolin-4-carbonsäure;
    sowie deren Methyl-, Ethyl-, Propyl- und Butylester.
  • Pharmakologische Untersuchungen
  • HTRF-Assay zum Messen von cAMP in Zellen
  • Die Methode basiert auf einen kompetitiven Immunoassay zwischen nativem cAMP, das von den Zellen produziert wurde und cAMP, das mit XL665 markiert ist. Die Tracerbindung wurde durch einen monoklonalen Antikörper, anti-cAMP mit Cryptate markiert, sichtbar gemacht [HTRF = Homogeneous Time-Resolved Fluorescence].
  • Das spezifische Signal ist umgekehrt proportional zur cAMP-Konzentration der eingesetzten Konzentrationen der Proben.
  • Ausgewertet wurde die Fluorescence Ratio 665nm/620nm.
  • Folgendes Material wurde verwendet: 96-well Platten für die Gewebekultur, 96-well Platten mit schwarzem Rand und schwarzem Boden (z.B. Fluotrac 600 von Greiner), 96-well Platten für die Substanzverdünnungen aus Polypropylen und cAMP Femtomolar (4000wells Kit, CIS Bio International # 62AM1PEC).
  • Folgende Reagenzien wurden verwendet: BSA (Bovine Serum Albumin) Fraction V proteasefrei, IBMX (3-Isobutyl-1-methylxanthine), hFSH (human Follicle Stimulating Hormone), Triton X-100 z.A., Kaliumfluorid z.A., G 418 (Geneticin) und Accutase.
    • Puffer 1 (Wasch- und Versuchspuffer) enthielt PBS, 1 mM CaCl2, 1 mM MgCl2, 0,2% Glucose; 0,1% BSA, 1 mM IBMX.
    • Puffer 2 (2 × Lysispuffer) enthielt 1% Triton X-100 in PBS (ohne CaCl2 und MgCl2).
    • Puffer 3 (Assaypuffer) enthielt 50 mM Kaliumphosphatpuffer (pH 7.0); 800 mM Kaliumfluorid; 0,2% BSA (immer frisch dazugeben).
  • Durchführung:
  • Am Tag 1 wurden die Zellen in 96-well-Platten ausgesät (3 × 104 Zellen pro well hFSHR-Klon 16 Zellen (CHO-Zellen stabil transfiziert mit dem humanen FSH-Rezeptor in 150 μl Medium).
  • Am folgenden Tag wurden Testsubstanzverdünnungen angesetzt. Dazu wurden alle Substanzen in eiskaltem Puffer 1 (mit oder ohne hFSH) verdünnt und die Substanzverdünnungen bis zum Auftrag auf die Zellen auf Eis gestellt.
  • Nun wurde der Zellüberstand abgesaugt und die Zellen 2 × mit 200 μl Puffer 1 gewaschen. Die Behandlung der Zellen mit 60 μl der entsprechenden Substanzkonzentrationen erfolgt für 2h bei 37°C. Danach wurden die Zellen mit 60 μl Puffer 2 (auf den Überstand geben) lysiert (30 min bei RT auf einem Plattenschüttler).
  • Die Testkonjugate (XL-665 und anti-cAMP cryptate) wurden entsprechend den Herstellerangaben in Puffer 3 verdünnt. Der eigentliche Messansatz wurde in eine schwarzen 96-well Platte pipettiert (jeweils 15 μl des Zelllysates mit 35 μl Puffer 1 verdünnt; zuerst wurden 25 μl XL-665 Konjugat pipettiert, nach 10 min 25 μl des anti-cAMP Cryptates zugegeben). Es folgt eine 90 minütige Inkubation bei RT. Die Messung wurde im PheraStar (BMG) durchgeführt. Gewebekulturbedingungen
    1) hFSHr – Klon 16 Ham's F12
    PSG
    10% FCS
    700 μg/ml G 418 (Geneticin) von PAA.
    • Dosis-Wirkungskurve (hFSH) für den Humanrezeptor: 1e-8, 3e-9, 1e-9, 3e-10, 1e-10, 3e-11, 1e-11, 3e-12 mol/l.
  • Die Testsubstanzen wurden in geeigneten Verdünnungen in Abwesenheit (Test auf Agonismus) bzw. in Gegenwart von 1e-9 mol/l hFSH eingesetzt.
  • Auswertung
  • Die Werte der well ratio wurden gemittelt und anschließend direkt in SigmaPlot gegen die Konzentrationen eingetragen. Für jede Platte wurden die Maximal- und Minimalwerte ermittelt, die Hälfte der Differenz ist als IC50 zu betrachten.
  • Die Testergebnisse (Tabelle 1) zeigen, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen FSH-antagonistische Wirkung aufweisen. Tabelle 1. FSH-antagonistische Wirkung ausgewählter Verbindungen in dem HTRF-Assay
    Verbindung [Bsp. #] IC50-Wert
    1 7 μM
    8 1 μM
    9 200 nM
    10 1 μM
    16 4 μM
    17 400 nM
    19 6 μM
    22 300 nM
    26 9 μM
    36 6 μM
    38 900 nM
    59 6 μM
    86 8 μM
    87 10 μM
    88 10 μM
    91 6 μM
    96 7 μM
  • Dosierung
  • Im allgemeinen sind zufriedenstellende Resultate zu erwarten, wenn die täglichen Dosen einen Bereich von 5 μg bis 50 mg der erfindungsgemäßen Verbindung pro kg Körpergewicht umfassen. Bei größeren Säugetieren, beispielsweise dem Menschen, liegt eine empfohlene tägliche Dosis im Bereich von 10 μg bis 30 mg pro kg Körpergewicht. Geeignete Dosierungen für die erfindungsgemäßen Verbindungen betragen von 0,005 bis 50 mg pro Tag pro kg Körpergewicht, je nach Alter und Konstitution des Patienten, wobei die notwendige Tagesdosis durch Einmal- oder Mehrfachabgabe appliziert werden kann.
  • Die Formulierung der pharmazeutischen Präparate auf Basis der neuen Verbindungen erfolgt in an sich bekannter Weise, indem man den Wirkstoff mit den in der Galenik gebräuchlichen Trägersubstanzen, Füllstoffen, Zerfallsbeeinflussern, Bindemitteln, Feuchthaltemitteln, Gleitmitteln, Absorptionsmitteln, Verdünnungsmitteln, Geschmackskorrigentien, Färbemitteln usw. verarbeitet und in die gewünschte Applikationsform überführt. Dabei ist auf Remington's Pharmaceutical Science, 15th ed. Mack Publishing Company, East Pennsylvania (1980) hinzuweisen.
  • Für die orale Applikation kommen insbesondere Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Pulver, Granulate, Pastillen, Suspensionen, Emulsionen oder Lösungen in Frage. Für die parenterale Applikation sind Injektions- und Infusionszubereitungen möglich. Für die intraartikuläre Injektion können entsprechend zubereitete Kristallsuspensionen verwendet werden. Für die intramuskuläre Injektion können wässrige und ölige Injektionslösungen oder Suspensionen und entsprechende Depotpräparationen Verwendung finden. Für die rektale Applikation können die neuen Verbindungen in Form von Suppositorien, Kapseln, Lösungen (z.B. in Form von Klysmen) und Salben sowohl zur systemischen als auch zur lokalen Therapie verwendet werden. Für die topische Auftragung sind Formulierungen in Gelen, Salben, Fettsalben, Cremes, Pasten, Puder, Milch und Tinkturen möglich. Die Dosierung der Verbindungen der allgemeinen Formel I sollte in diesen Zubereitungen 0,01%–20% betragen um eine ausreichende pharmakologische Wirkung zu erzielen. Die topische Anwendung kann auch mittels eines transdermalen Systems beispielsweise eines Pflasters erfolgen.
  • Die Erfindung umfasst ebenfalls die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I als therapeutischen Wirkstoff. Weiterhin gehören zur Erfindung die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I als therapeutische Wirkstoffe zusammen mit pharmazeutisch verträglichen und annehmbaren Hilfsstoffen und Trägerstoffen. Ebenfalls umfasst die Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine der pharmazeutisch aktiven, erfindungsgemäßen Verbindungen oder deren Gemisch und ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder pharmazeutisch verträgliche Hilfsstoffe und Trägerstoffe enthält.
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind deshalb auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I enthalten, gegebenenfalls zusammen mit pharmazeutisch verträglichen Hilfs- und/oder Trägerstoffen.
  • Für die Bildung von pharmazeutisch verträglichen Salzen der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I. kommen, nach den dem Fachmann bekannten Methoden, als anorganische Säuren unter anderem Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure, Salpetersäure, als Carbonsäuren unter anderem Essigsäure, Propionsäure, Hexansäure, Octansäure, Decansäure, Oleinsaure, Stearinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Benzoesäure, Ascorbinsäure, Oxalsäure, Salicylsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Milchsäure, Glycolsäure, Äpfelsaure, Mandelsäure, Zimtsäure, Glutaminsäure, Asparaginsäure, als Sulfonsäuren unter anderem Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure sowie Naphthalinsulfonsäure in Betracht.
  • Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen und Arzneimittel können zur oralen, rektalen, subkutanen, transdermalen, perkutanen, intravenösen oder intramuskulären Applikation vorgesehen sein. Sie enthalten neben üblichen Träger- und/oder Verdünnungsmitteln mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I.
  • Die Arzneimittel der Erfindung werden mit den üblichen festen oder flüssigen Trägerstoffen oder Verdünnungsmitteln und den üblicherweise verwendeten pharmazeutisch-technischen Hilfsstoffen entsprechend der gewünschten Applikationsart mit einer geeigneten Dosierung in bekannter Weise hergestellt. Die bevorzugten Zubereitungen bestehen aus einer Darreichungsform, die zur oralen Applikation geeignet ist. Solche Darreichungsformen sind beispielsweise Tabletten, Filmtabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Pulver, Lösungen oder Suspensionen oder auch Depotformen.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die mindestens eine der erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten, werden bevorzugt oral appliziert.
  • Es kommen auch parenterale Zubereitungen wie Injektionslösungen in Betracht. Weiterhin seien als Zubereitungen beispielsweise auch Suppositorien genannt.
  • Entsprechende Tabletten können beispielsweise durch Mischen des Wirkstoffs mit bekannten Hilfsstoffen, beispielsweise inerten Verdünnungsmitteln wie Dextrose, Zucker, Sorbit, Mannit, Polyvinylpyrrolidon, Sprengmitteln wie Maisstärke oder Alginsäure, Bindemitteln wie Stärke oder Gelatine, Gleitmitteln wie Magnesiumstearat oder Talk und/oder Mitteln zur Erzielung eines Depoteffektes wie Carboxylpolymethylen, Carboxylmethylcellulose, Celluloseacetatphthalat oder Polyvinylacetat, erhalten werden. Die Tabletten können auch aus mehreren Schichten bestehen.
  • Entsprechend können Dragees durch Überziehen von analog den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise in Drageeüberzügen verwendeten Mitteln, beispielsweise Polyvinylpyrrolidon oder Schellack, Gummiarabicum, Talk, Titanoxid oder Zucker, hergestellt werden. Dabei kann auch die Drageehülle aus mehreren Schichten bestehen, wobei die oben bei den Tabletten erwähnten Hilfsstoffe verwendet werden können. Lösungen oder Suspensionen mit den erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I können zusätzlich geschmacksverbessernde Mittel wie Saccharin, Cyclamat oder Zucker sowie z.B. Aromastoffe wie Vanillin oder Orangenextrakt enthalten. Sie können außerdem Suspendierhilfsstoffe wie Natriumcarboxymethylcellulose oder Konservierungsstoffe wie p-Hydroxybenzoate enthalten.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel I enthaltenden Kapseln können beispielsweise hergestellt werden, indem man die Verbindung(en) der allgemeinen Formel I mit einem inerten Träger wie Milchzucker oder Sorbit mischt und in Gelatinekapseln einkapselt.
  • Geeignete Suppositorien lassen sich beispielsweise durch Vermischen mit dafür vorgesehenen Trägermitteln wie Neutralfetten oder Polyethylenglycol bzw. deren Derivaten herstellen.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich wie nachstehend beschrieben herstellen.
  • Verwendete Abkürzungen:
    • DMF
      N,N-Dimethylformamid
      EDC
      N-Ethyl-N'-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid
      EtOH
      Ethanol
      FMOC
      (9H-Fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl
      HOBt
      1-Hydroxy-1H-benzotriazol
      MeCN
      Acetonitril
      MeOH
      Methanol
      NMM
      4-Methylmorpholin
      Rf
      Rückfluss
      RT
      Raumtemperatur
      TRAF
      Tetrabutylammoniumfluorid
      THF
      Tetrahydrofuran
  • Verbindungen der allgemeinen Formel I können prinzipiell gemäß Schema 4 durch eine Amidbildungsreaktion zwischen einem Tryptophanolderivat VI und einer Carbonsäure VII hergestellt werden. Typischerweise wurden für die Kupplung die Reagenzien EDC und HOBt verwendet.
  • Schema 4
    Figure 00290001
  • Die Tryptophanolderivate der Formel VI lassen sich gemäß Schema 5 aus den entsprechenden käuflichen oder aus der Literatur bekannten Aminosäuren herstellen. Schema 5
    Figure 00290002
    • Reagenzien: a) FMOC-Cl, Dioxan, 10%ige Na2CO3 Lösung in Wasser, 0°C-RT; b) i) EtOC(O)Cl, THF, NMM, –10°C; ii) NaBH4, MeOH, 0°C; c) Piperidin, NaOH, RT.
  • Die Carbonsäuren der allgemeinen Formel VII können gemäß Schema 6 durch eine Suzuki-Reaktion zwischen einer Boronsäure XII oder XVI und einer Halogenverbindung XIII oder XV (Hal = I, Br, Cl) hergestellt werden. Schema 6
    Figure 00300001
    • Reagenzien: a) TRAF, Pd(PPh3)4, THF, Rf; b) KOH, MeOH;.
  • Carbonsäuren der Formel XIX können gemäß Schema 7 in einer sogenannten Pfitzinger-Reaktion aus einem Methylketon und einem Isatinderivat XVIII hergestellt werden. Schema 7
    Figure 00300002
    • Reagenzien: a) KOH, EtOH.
  • Carbonsäuren der allgemeinen Formeln XXI und XXII können ebenfalls über eine Pfitzinger-Reaktion gemäß Schema 8 hergestellt werden. Schema 8
    Figure 00310001
    • Reagenzien: a) KOH; b) H2, Pd/C.
  • Carbonsäuren der allgemeinen Formel XXVIII können in einer Ethersynthese gemäß Schema 9 hergestellt werden. Schema 9
    Figure 00320001
    • Reagenzien: a) Cs2CO3, MeCN, Rf; b) KOH, MeOH.
  • Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen
  • Beispiel 1
  • N-[(R,S)-2-(5-Brom-1H-indol-3-yl)-1-(hydroxymethyl)ethyl]-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)chinolin-4-carboxamid
  • 1a) (R,S)-5-Brom-α-[[(9H-fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl]amino]-1H-indol-3- propansäure
  • Zu einer Lösung von 0,35 mmol (100 mg) 5-Brom-DL-tryptophan in 0,55 ml Dioxan und 1,11 ml 10%-iger wässriger Natriumcarbonatlösung wurde langsam unter Rühren und Kühlung auf 0°C im Eisbad eine Lösung von 0,36 mmol (92 mg) 9-Fluorenylmethylchlorformiat in 1,11 ml Dioxan gegeben. Nach beendeter Zugabe wurde die Mischung eine Stunde bei 0°C und weitere drei Stunden bei Raumtemperatur gerührt, wieder auf 0°C abgekühlt und 24 ml Wasser zugetropft. Anschließend wird mit 1,0 ml konzentrierter Salzsäure angesäuert, wobei die geschützte Aminosäure ausfiel. Nach Aufbewahren der Fällung im Kühlschrank und Filtration erhielt man 163 mg weißes amorphes Festprodukt.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 12,73 s (1H, COOH); 11,07 s (1H, NH); 7,87 d (J = 7,5 Hz, 2H, aryl); 7,75 s (1H, aryl); 7,70 d (J = 8,1 Hz, 1H, aryl); 7,63 m (2H, aryl); 7,39 m (2H, aryl); 7,27 m (4H, aryl); 7,17 d (J = 6,9 Hz, 1H, aryl); 4,18 m (2H, CH); 3,56 s (2H, OCH2); 3,18 dd (J = 14,5 Hz/4,7 Hz, 1H, CH); 3,14 dd (J = 14,5 Hz/4,4 Hz, 1H, CH).
    MS (ESI, +): 505 (M + 1).
  • 1b,c) [(R,S)-2-(5-Brom-1H-indol-3-yl)-1-(hydroxymethyl)ethyl]carbaminsäure (9H-fluoren-9-ylmethylester
  • Zu einer gerührten Lösung von 0,32 mmol (163 mg) der unter 1a) hergestellten geschützten Aminosäure in 1,7 ml THF wurden bei –10°C 0,32 mmol (35 μl) N-Methylmorpholin hinzugegeben, gefolgt von 0,32 mmol (31 μl) Chlorameisensäureethylester. Danach wurde das Gemisch eine Stunde bei der angegebenen Temperatur weitergerührt. Anschließend wurden 0,96 mmol (36 mg) Natriumborhydrid in einer Portion zugegeben.
  • Wenn die Reaktionsmischung die Temperatur von 0°C erreicht hat, wurden 3,2 ml Methanol zugetropft. Die Lösung wurde weitere 10 Minuten gerührt und dann mit 0,4 ml 1 M Salzsäure neutralisiert. Die organischen Lösungsmittel werden im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in Wasser aufgenommen und mit Methyl-tertiär-butylether extrahiert. Die resultierende organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Man erhielt 157 mg der Zielverbindung als farblosen Schaum.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 11,00 s (1H, NH); 7,86 d (J = 7,5 Hz, 2H, aryl); 7,76 s (1H, aryl); 7,64 m (2H, aryl); 7,39 m (2H, aryl); 7,29 m (3H, aryl); 7,16 m (3H, aryl); 4,74 t (J = 5,6 Hz, 1H, OH); 4,17 m (4H, CH, OCH2); 3,74 m (2H, OCH2); 2,91 dd (J = 14,3 Hz/5,8 Hz, 1H, CH); 2,70 dd (J = 14,4 Hz/8,4 Hz, 1H, CH).
    MS (ESI, +): 491 (M + 1).
  • 1d) (R,S)-β-Amino-5-brom-1H-indol-3-propanol
  • 0,30 mmol (150 mg) des unter 1b,c) hergestellten geschützten Aminoalkohols wurden in 4 ml Piperidin eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Nach Abkühlung der Lösung auf 0°C wurden 2 ml Wasser zugetropft. Der anfallende Niederschlag wurde abfiltriert und das Filtrat portionsweise unter Rühren mit insgesamt 1,5 g Kaliumhydroxidpulver versetzt. Die Piperidinphase wurde abgetrennt und im Vakuum unter Zusatz von Toluen eingeengt. Man erhielt 110 mg des noch mit Piperidin verunreinigten Aminoalkohols.
    MS (ESI, +): 269 (M + 1).
  • 1e) N-[(R,S)-2-(5-Brom-1H-indol-3-yl)-1-(hydroxymethyl)ethyl]-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)chinolin-4-carboxamid
  • 0,38 mmol (130 mg) 2-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)chinolin-4-carbonsäure wurden in 3 ml DMF gelöst und bei Raumtemperatur 0,38 mmol (59mg) 1-Hydroxy-1H-benzotriazol hydrat und 0,38 mmol (73 mg) N-[3-(Dimethylamino)propyl]-N'-ethylcarbodiimid hydrochlorid hinzugegeben. Das Gemisch wurde 30 Minuten bei der angegebenen Temperatur gerührt und danach ca. 0,35 mmol (100 mg) des unter 1d) erhaltenen Aminoalkohols zugegeben.
  • Nach einer weiteren Stunde wurde das Reaktionsgemisch auf gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung gegeben, die Fällung filtriert und mit Wasser nachgewaschen. Die chromatographische Reinigung an Kieselgel mit dem Eluenten Cyclohexan/Ethylacetat liefert 50 mg des Amids als gelblichen Feststoff.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 11,09 s (1H, NH); 8,64 d (J = 8,3 Hz, 1H, aryl); 8,07 d (J = 8,4 Hz, 1H, aryl); 7,98 s (1H, aryl); 7,82 s (1H, aryl); 7,74 m (2H, aryl); 7,53 s (2H, aryl); 7,46 t (J = 7,5 Hz, 1H, aryl); 7,34 d (J = 8,5 Hz, 1H, aryl); 7,26 s (1H, aryl); 7,16 d (J = 7,3 Hz, 1H, aryl); 4,92 t (J = 5,0 Hz, 1H, OH); 4,36 m (1H, CH); 3,93 s (6H, OCH3); 3,76 s (3H, OCH3); 3,59 m (2H, OCH2); 3,06 dd (J = 14,6 Hz/5,4 Hz, 1H, CH); 2,89 dd (J = 14,6 Hz/8,5 Hz, 1H, CH).
    MS (APCI, –): 588 (M – 1).
  • In Analogie zu den ausführlich beschriebenen Herstellungsvorschriften wurden folgende Verbindungen erhalten:
    Bsp. Produkt; Reagenzien Vorschrift analog zu 1H-NMR (400 MHz) δ [ppm]
    2 N-[(R,S)-1-(Hydroxymethyl)-2-(5-methyl-1H-indol-3-yl)ethyl]-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)chinolin-4-carboxamid; (R,S)-β-Amino-5-methyl-1H-indol-3-propanol und 2-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)chinolin-4-carbonsäure 1 (DMSO-d6): 10,72 s (1H, NH); 8,63 d (J = 8,3 Hz, 1H, NH); 8,07 d (J = 8,4 Hz, 1H, aryl); 7,97 s (1H, aryl); 7,81 d (J = 8,4 Hz, 1H, aryl); 7,76 t (J = 7,6 Hz, 1H, aryl); 7,52 s (2H, aryl); 7,49 t (J = 7,6 Hz, 1H, aryl); 7,41 s (1H, aryl); 7,24 d (J = 8,2 Hz, 1H, aryl); 7,14 s (1H, aryl); 6,88 d (J = 8,2 Hz, 1H, aryl); 4,89 t (J = 5,7 Hz, 1H, OH); 4,38 m (1H, CH); 3,93 s (6H, OCH3); 3,76 s (3H, OCH3); 3,60 m (2H, OCH2); 3,06 dd (J = 14,4 Hz/5,5 Hz, 1H, CH); 2,89 dd (J = 14,4 Hz/8,3 Hz, 1H, CH); 2,30 s (3H, CH3). MS(ESI; +): 526.
    Bsp. Produkt; Reagenzien Vorschrift analog zu 1H-NMR (400 MHz) δ [ppm]
    3 N-[(R,S)-1-(Hydroxymethyl)-2-(4-methyl-1H-indol-3-yl)ethyl]-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-chinolin-4-carboxamid; (R,S)-β-Amino-4-methyl-1H-indol-3-propanol und 2-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)chinolin-4-carbonsäure 1 (DMSO-d6): 10,82 s (1H, NH); 8,66 d (J = 8,6 Hz, 1H, NH); 8,07 d (J = 8,4 Hz, 1H, aryl); 8,01 s (1H, aryl); 7,78 m (2H, aryl); 7,54 s (2H, aryl); 7,50 t (J = 7,6 Hz, 1H, aryl); 4,97 t (J = 5,7 Hz, 1H, OH); 4,39 m (1H, CH); 3,93 s (6H, OCH3); 3,76 s (3H, OCH3); 3,67 m (1H, OCH); 3,59 m (1H, OCH); 3,31 m (1H, CH); 3,00 m (1H, CH); 2,70 s (3H, CH3). MS (ESI; +): 526 (M + 1).
    4 N-[(R,S)-1-(Hydroxymethyl)-2-(6-methyl-1H-indol-3-yl)ethyl]-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-chinolin-4-carboxamid; (R,S)-β-Amino-6-methyl-1H-indol-3-propanol und 2-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)chinolin-4-carbonsäure 1 (DMSO-d6): 10,68 s (1H, NH); 8,62 d (J = 8,4 Hz, 1H, NH); 8,07 d (J = 8,4 Hz, 1H, aryl); 7,99 s (1H, aryl); 7,82 d (J = 8,3 Hz, 1H, aryl); 7,76 t (J = 7,6 Hz, 1H, aryl); 7,53 s (2H, aryl); 7,49 m (J = 7,7 Hz, 2H, aryl); 7,12 s (1H, aryl); 7,10 s (1H, aryl); 6,78 d (J = 8,1 Hz, 1H, aryl), 4,88 t (J = 5,5 Hz, 1H, OH); 4,38 m (1H, CH); 3,92 s (6H, OCH3); 3,76 s (3H, OCH3); 3,59 m (2H, OCH2); 3,05 dd (J = 14,5 Hz/5,7 Hz, 1H, CH); 2,90 dd (J = 14,4 Hz/8,3 Hz, 1H, CH); 2,37 s (3H, CH3). MS (APCI; –): 524 (M – 1).
    Bsp. Produkt; Reagenzien Vorschrift analog zu 1H-NMR (400 MHz) δ [ppm]
    5 N-[(R)-1-(Hydroxymethyl)-2-(1-methyl-1H-indol-3-yl)ethyl]-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-chinolin-4-carboxamid (R)-β-Amino-1-methyl-1H-indol-3-propanol 2-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)chinolin-4-carbonsäure 1 (DMSO-d6): 8,65 d (J = 8,4 Hz, 1H, NH); 8,08 d (J = 8,4 Hz, 1H, aryl); 8,03 s (1H, aryl); 7,81 d (J = 8,4 Hz, 1H, aryl); 7,77 t (J = 7,6 Hz, 1H, aryl); 7,68 d (J = 7,9 Hz, 1H, aryl); 7,55 s (2H, aryl); 7,48 t (J = 7,5 Hz, 1H, aryl); 7,41 d (J = 8,2 Hz, 1H, aryl); 7,16 s (1H, aryl); 7,13 t (J = 7,8 Hz, 1H, aryl); 7,00 t (J = 7,4 Hz, 1H, aryl); 4,90 t (J = 5,7 Hz, 1H, OH); 4,38 m (1H, CH); 3,93 s (6H, OCH3); 3,76 s (3H, OCH3); 3,74 s (3H, NCH3); 3,60 m (2H, OCH2); 3,07 dd (J = 14,5 Hz/5,8 Hz, 1H, CH); 2,91 dd (J = 14,5 Hz/8,1 Hz, 1H, CH). MS (ESI; +): 526 (M + 1).
    6 N-[(R,S)-2-(5-Fluor-1H-indol-3-yl)-1-(hydroxymethyl)ethyl]-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-chinolin-4-carboxamid; (R,S)-β-Amino-5-fluor-1H-indol-3-propanol 2-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)chinolin-4-carbonsäure 1 (DMSO-d6): 10,96 s (1H, NH); 8,65 d (J = 8,4 Hz, 1H, NH); 8,07 d (J = 8,6 Hz, 1H, aryl); 8,00 s (1H, aryl); 7,76 m (2H, aryl); 7,54 s (2H, aryl); 7,47 t (J = 7,5 Hz, 1H, aryl); 7,40 d (J = 10,0 Hz, 1H, aryl); 7,35 m (1H, aryl); 7,28 s (1H, aryl); 6,89 t (J = 10,2 Hz, 1H, aryl); 4,91 t (J = 5,4 Hz, 1H, OH); 4,37 m (1H, CH); 3,93 s (6H, OCH3); 3,76 s (3H, OCH3); 3,60 m (2H, OCH2); 3,05 dd (J = 14,4 Hz/5,6 Hz, 1H, CH); 2,89 dd (J = 14,4 Hz/8,1 Hz, 1H, CH). 19F-NMR (400 MHz, DMSO-d6): –124,84 m (1F). MS (APCI; –): 528 (M – 1).
    Bsp. Produkt; Reagenzien Vorschrift analog zu 1H-NMR (400 MHz) δ [ppm]
    7 N-[(R,S)-1-(Hydroxymethyl)-2-(5-methoxy-1H-indol-3-yl)ethyl]-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)chinolin-4-carboxamid; (R,S)-β-Amino-5-methoxy-1H-indol-3-propanol und 2-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)chinolin-4-carbonsäure 1 (DMSO-d6): 10,69 s (1H, NH); 8,65 d (J = 8,4 Hz, 1H, NH); 8,07 d (J = 8,3 Hz, 1H, aryl); 7,99 s (1H, aryl); 7,82 d (J = 8,3 Hz, 1H, aryl); 7,76 t (J = 7,0 Hz, 1H, aryl); 7,53 s (2H, aryl); 7,48 t (J = 7,5 Hz, 1H, aryl); 7,24 d (J = 8,7 Hz, 1H, aryl); 7,16 s (2H, aryl); 6,71 d (J = 8,7 Hz, 1H, aryl); 4,89 t (J = 5,7 Hz, 1H, OH); 4,38 m (1H, CH); 3,93 s (6H, OCH3); 3,76 s (3H, OCH3); 3,68 s (3H, OCH3); 3,60 m (2H, OCH2); 3,04 dd (J = 14,5 Hz/5,6 Hz, 1H, CH); 2,90 dd (J = 14,5 Hz/8,3 Hz, 1H, CH). MS (ESI; +): 542 (M + 1).
    8 N-[(R,S)-2-(6-Fluor-1H-indol-3-yl)-1-(hydroxymethyl)ethyl]-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-chinolin-4-carboxamid; (R,S)-β-Amino-6-fluor-1H-indol-3-propanol und 2-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)chinolin-4-carbonsäure 1 (DMSO-d6): 10,93 s (1H, NH); 8,64 d (J = 8,3 Hz, 1H, NH); 8,07 d (J = 8,4 Hz, 1H, aryl); 8,00 s (1H, aryl); 7,78 m (2H, aryl); 7,64 m (1H, aryl); 7,54 s (2H, aryl); 7,48 t (J = 7,5 Hz, 1H, aryl); 7,20 s (1H, aryl); 7,19 d (J = 10,2 Hz, 1H, aryl); 6,82 t (J = 8,0 Hz, 1H, aryl); 4,91 t (J = 5,7 Hz, 1H, OH); 4,38 m (1H, CH); 3,93 s (6H, OCH3); 3,76 s (3H, OCH3); 3,59 m (2H, OCH2); 3,06 dd (J = 14,5 Hz/5,6 Hz, 1H, CH); 2,91 dd (J = 14,5 Hz/8,3 Hz, 1H, CH). 19F-NMR (400 MHz, DMSO-d6): –121,73 m (1F). MS (ESI; +): 530 (M + 1).
    Bsp. Produkt; Reagenzien Vorschrift analog zu 1H-NMR (400 MHz) δ [ppm]
    9 N-[(R,S)-1-(Hydroxymethyl)-2-[5-(phenylmethoxy)-1H-indol-3-yl]ethyl]-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)chinolin-4-carboxamid; (R,S)-β-Amino-5-methoxy-1H-indol-3-propanol und 2-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)chinolin-4-carbonsäure 1 (DMSO-d6): 10,71 s (1H, NH); 8,66 d (J = 8,4 Hz, 1H, NH); 8,07 d (J = 8,4 Hz, 1H, aryl); 7,96 s (1H, aryl); 7,81 d (J = 8,4 Hz, 1H, aryl); 7,76 t (J = 7,5 Hz, 1H, aryl); 7,51 s (1H, aryl); 7,48 t (J = 7,5 Hz, 1H, aryl); 7,32 m (8H, aryl); 7,18 s (1H, aryl); 6,77 d (J = 8,7 Hz, 1H, aryl); 4,98 d (J = 11,7 Hz, 1H, OCH); 4,38 m (1H, CH); 3,91 s (6H, OCH3); 3,75 s (3H, OCH3); 3,61 m (2H, OCH2); 3,04 dd (J = 14,4 Hz/5,4 Hz, 1H, CH); 2,89 dd (J = 14,5 Hz/8,4 Hz, 1H, CH). MS (ESI; +): 618 (M + 1).
    10 N-[(R,S)-1-(Hydroxymethyl)-2-(7-methyl-1H-indol-3-yl)ethyl]-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-chinolin-4-carboxamid; (R,S)-β-Amino-7-methyl-1H-indol-3-propanol und 2-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)chinolin-4-carbonsäure 1 (DMSO-d6): 10,82 s (1H, NH); 8,65 d (J = 8,3 Hz, 1H, NH); 8,07 d (J = 8,4 Hz, 1H, aryl); 8,02 s (1H, aryl); 7,83 d (J = 8,3 Hz, 1H, aryl); 7,76 t (J = 7,5 Hz, 1H, aryl); 7,54 s (2H, aryl); 7,48 m (2H, aryl); 7,18 s (1H, aryl); 6,86 m (2H, aryl); 4,90 t (J = 5,6 Hz, 1H, OH); 4,39 m (1H, OH); 3,93 s (6H, OCH3); 3,76 s (3H, OCH3); 3,58 m (2H, OCH2); 3,08 dd (J = 14,4 Hz/5,6 Hz, 1H, OH); 2,93 dd (J = 14,4 Hz/8,2 Hz, 1H, CH); 2,46 s (3H, CH3). MS (ESI; +): 526 (M + 1).
    Bsp. Produkt; Reagenzien Vorschrift analog zu 1H-NMR (400 MHz) δ [ppm]
    11 N-[(R)-1-(Hydroxymethyl)-2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)chinolin-4-carboxamid; D-Tryptophanol und 2-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-chinolin-4-carbonsäure 1e (CDCl3): 8,27 s (1H, NH); 8,13 d (J = 8,4 Hz, 1H, aryl); 7,85 d (J = 8,0 Hz, 1H, aryl); 7,72 d (J = 8,0 Hz, 1H, aryl); 7,70 s (1H, aryl); 7,69 dd (J = 8,4 Hz/8,0 Hz, 1H, aryl); 7,38 m (2H, aryl); 7,29 s (2H, aryl); 7,19 dd (J = 8,0 Hz/8,0 Hz, 1H, aryl); 7,11 d (J = 8,0 Hz, 1H, aryl); 7,08 d (J = 2,6 Hz, 1H, aryl); 6,51 d (J = 8,0 Hz, 1H, NH); 4,66 m (1H, CH); 3,94 s (6H, OCH3); 3,90 s (3H, OCH3); 3,94 m (1H, CH2OH); 3,81 dd (J = 11,0 Hz/5,1 Hz, 1H, CH2OH); 3,19 d (J = 7,2 Hz, 2H, CH2).
    12 N-[(S)-1-(Hydroxymethyl)-2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)chinolin-4-carboxamid; L-Tryptophanol und 2-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-chinolin-4-carbonsäure 1e (CDCl3): 8,21 s (1H, NH); 8,14 d (J = 8,4 Hz, 1H, aryl); 7,86 d (J = 8,0 Hz, 1H, aryl); 7,72 d (J = 8,0 Hz, 1H, aryl); 7,71 s (1H, aryl); 7,69 dd (J = 8,4 Hz/8,0 Hz, 1H, aryl); 7,38 m (2H, aryl); 7,29 s (2H, aryl); 7,20 dd (J = 8,0 Hz/8,0 Hz, 1H, aryl); 7,12 d (J = 8,0 Hz, 1H, aryl); 7,09 d (J = 2,6 Hz, 1H, aryl); 6,47 d (J = 7,6 Hz, 1H, NH); 4,67 m (1H, CH); 3,95 s (6H, OCH3); 3,91 s (3H, OCH3); 3,93 m (1H, CH2OH); 3,83 dd (J = 11,0 Hz/5,1 Hz, 1H, CH2OH); 3,20 d (J = 7,2 Hz, 2H, CH2). MS (ESI; +): 512 (M + 1). [α]D = –16,5° (c = 0,475, MeOH/CH2Cl2 1:1).
  • Beispiel 13
  • 2-(4-Chlor-3-methylphenyl)-N-[(R)-1-(hydroxymethyl)-2-(1H-indol-3-yl)ethyl]chinolin-4-carboxamid
  • 13a) 2-(4-Chlor-3-methylphenyl)chinolin-4-carbonsäure
  • Zu einer Lösung von 0,68 mmol (100 mg) Isatin in 7 ml Ethanol und 0,82 mmol (138 mg) 4-Chlor-3-methylacetophenon wurde langsam unter Rühren 2,05 mmol (135 mg) Kaliumhydroxid gegeben. Nach beendeter Zugabe wurde die Mischung sechs Stunden bei 80°C gerührt. Nach Abkühlung der Lösung wurde das Ethanol im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in Wasser aufgenommen und mit 2 ml 1°M wässriger Salzsäure angesäuert. Die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die resultierende organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Nach Flash-Chromatographie erhielt man 145 mg der Zielverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, Pyridin-d5): δ [ppm] = 9,33 d (J = 8 Hz, 1H, aryl); 8,81 s (1H, aryl); 8,41 d (J = 8 Hz, 1H, aryl); 8,28 s (1H, aryl); 8,15 dbr (J = 8 Hz, 1H, aryl); 7,75 dd (J = 8 Hz/7 Hz, 1H, aryl); 7,56 m (1H, aryl); 7,51 m (1H, aryl); 2,34 s (3H, Me).
  • 13b) 2-(4-Chlor-3-methylphenyl)-N-[(R)-1-(hydroxymethyl)-2-(1H-indol-3-yl)ethyl]chinolin-4-carboxamid
  • In Analogie zu Beispiel 1e) wurde aus 0,31 mmol (93 mg) 2-(4-Chlor-3-methylphenyl)chinolin-4-carbonsäure und 0,26 mmol (50 mg) D-Tryptophanol 67 mg der Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, Pyridin-d5): δ [ppm] = 11,98 s (1H, NH); 9,65 d (J = 8,4 Hz, 1H, NH); 8,54 d (J = 7,6 Hz, 1H, aryl); 8,31 d (J = 8,4 Hz, 1H, aryl); 8,20 d (J = 7,6 Hz, 1H, aryl); 8,16 s (1H, aryl); 8,06 s (1H, aryl); 7,93 dd (J = 8,4 Hz/2,1 Hz, 1H, aryl); 7,68 dd (J = 8,0 Hz/7,6 Hz, 1H, aryl); 7,65 d (J = 8,4 Hz, 1H, aryl); 7,56 s (1H, aryl); 7,48 d (J = 8,4 Hz, 1H, aryl); 7,45 dd (J = 8,4 Hz/8,0 Hz, 1H, aryl); 7,33 dd (J = 8,0 Hz/7,6 Hz, 1H, aryl); 7,25 dd (J = 8,4 Hz/8,0 Hz, 1H, aryl); 5,38 m (1H, CH); 4,38 dd (J = 10,5 Hz/4,6 Hz, 1H, CH2OH); 4,33 dd (J = 10,5 Hz/5,5 Hz, 1H, CH2OH); 3,73 dd (J = 14,3 Hz/6,7 Hz, 1H, CH2); 3,68 dd (J = 14,3 Hz/6,7 Hz, 1H, CH2); 2,31 s (3H, CH3).
  • In Analogie zu den ausführlich beschriebenen Herstellungsvorschriften wurden folgende Verbindungen erhalten:
    Bsp. Produkt Reagenzien Vorschrift analog zu 1H-NMR (400 MHz) δ [ppm]
    14 N-[(R)-1-(Hydroxymethyl)-2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-6-methoxy-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)chinolin-4-carboxamid; D-Tryptophanol und 6-Methoxy-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)chinolin-4-carbonsäure 13 (CDCl3): 8,19 s (1H); 8,04 d (J = 8,4 Hz, 1H); 7,71 d (J = 8,0 Hz, 1H); 7,68 s (1H); 7,38 m (3H); 7,20 m (1H); 7,11 m (2H); 6,52 d (J = 8,0 Hz, 1H); 4,71 m (1H); 3,99 s (6H); 3,91 s (3H); 3,91 m (1H); 3,82 m (1H); 3,72 s (3H); 3,22 m (2H); 2,62 t (J = 5,7 Hz, 1H). MS (ESI; +): 542 (M + 1).
    15 6-Brom-N-[(R)-1-(hydroxy-methyl)-2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)chinolin-4-carboxamid; D-Tryptophanol und 6-Brom-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)chinolin-4-carbonsäure 13 (DMSO-d6): 10,86 s (1H); 8,79 d (J = 8,4 Hz, 1H); 8,25 d (J = 2,1 Hz, 1H); 8,07 m (2H); 7,92 dd (J = 2,1 Hz/8,9 Hz, 1H); 7,69 d (J = 8,0 Hz, 1H); 7,58 s (2H); 7,35 d (J = 8,0 Hz, 1H); 7,25 d (J = 2,1 Hz, 1H); 7,06 m (1H); 6,96 m (1H); 4,92 m (1H); 4,39 m (1H); 3,92 s (6H); 3,79 s (3H); 3,68 m (2H); 3,10 dd (J = 6,3 Hz/14,8 Hz, 1H); 2,98 dd (J = 7,6 Hz/14,3 Hz, 1H). MS (ESI; +): 591 (M + 1)
    Bsp. Produkt; Reagenzien Vorschrift analog zu 1H-NMR (400 MHz) δ [ppm]
    16 N-[(R)-1-(Hydroxymethyl)-2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-6-methoxy-2-(2,3,4-trimethoxyphenyl)chinolin-4-carboxamid; D-Tryptophanol und 6-Methoxy-2-(2,3,4-trimethoxyphenyl)chinolin-4-carbonsäure 13 (CDCl3): 8,23 s (1H); 8,03 d (J = 9,1 Hz, 1H); 7,81 s (1H); 7,70 d (J = 7,8 Hz, 1H); 7,58 m (2H); 7,37 m (2H); 7,12 m (3H); 6,80 d (J = 8,8 Hz, 1H); 6,51 d (J = 7,8 Hz, 1H); 4,61 m (1H); 3,98 s (3H); 3,95 s (3H); 3,84 s (3H); 3,69 s (3H); 3,20 d (J = 7,1 Hz, 2H); 2,68 s (1H). MS (ESI; +): 542 (M + 1).
    17 6-Fluor-N-[(R)-1-(hydroxy-methyl)-2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)chinolin-4-carboxamid; D-Tryptophanol und 6-Fluor-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)chinolin-4-carbonsäure 13 (CDCl3): 8,22 s (1H); 8,15 m (1H); 7,71 m (2H); 7,63 dd (J = 2,8 Hz/9,9 Hz, 1H); 7,48 m (1H); 7,39 d (J = 8,1 Hz, 1H); 7,20 m (1H); 7,11 m (2H); 6,50 d (J = 7,6 Hz, 1H); 4,69 m (1H); 3,99 s (6H); 3,91 s (3H); 3,85 m (1H); 3,21 d (J = 7,1 Hz, 2H); 2,60 s (1H). MS (ESI; +): 530 (M + 1).
    18 N-[(R)-1-(Hydroxymethyl)-2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-6-iod-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)chinolin-4-carboxamid; D-Tryptophanol und 6-Iod-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)chinolin-4-carbonsäure 13 (DMSO-d6): 10,82 s (1H); 8,73 d (J = 8,3 Hz, 1H); 8,45 s (1H); 8,02 m (2H); 7,88 d (J = 8,8 Hz, 1H); 7,64 d (J = 7,8 Hz, 1H); 7,52 s (2H); 7,31 d (J = 8,3 Hz, 1H); 7,03 m (1H); 6,92 m (1H); 5,72 s (1H); 4,88 m (1H); 4,32 m (1H); 3,90 s (6H); 3,71 s (3H); 3,58 m (2H); 3,04 m (1H); 2,93 m (1H). MS (ESI; +): 638 (M + 1).
    Bsp. Produkt; Reagenzien Vorschrift analog zu 1H-NMR (400 MHz) δ [ppm]
    19 N-[(R)-1-(Hydroxymethyl)-2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-6-nitro-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)chinolin-4-carboxamid; D-Tryptophanol und 6-Nitro-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)chinolin-4-carbonsäure 13 (DMSO-d6): 10,80 s (1H); 8,98 d (J = 2,6 Hz, 1H); 8,84 d (J = 8,5 Hz, 1H); 8,46 dd (J = 2,6 Hz/9,4 Hz, 1H); 8,28 m (2H); 7,64 s (1H); 7,61 s (2H); 7,29 d (J = 7,9 Hz, 1H); 7,21 d (J = 2,1 Hz, 1H); 6,99 m (1H); 6,88 m (1H); 4,90 m (1H); 4,35 m (1H); 3,92 s (6H); 3,73 s (3H); 3,60 s (2H); 3,09 dd (J = 6,2 Hz/14,7 Hz, 1H); 3,95 dd (J = 7,7 Hz/14,5 Hz, 1H). MS (ESI; +): 557 (M + 1).
  • Beispiel 20
  • 6-Amino-N-[(R)-1-(hydroxymethyl)-2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)chinolin-4-carboxamid
  • 5,21 mmol (2,9 g) der in Beispiel 19) hergestellten Verbindung sowie der Katalysator Palladium auf Kohle (10%ig, 500 mg) wurden in Methanol (40 ml) suspendiert und bei Normaldruck und Raumtemperatur mit Wasserstoff hydriert. Nach beendeter Wasserstoff-Aufnahme wurde der Katalysator abfiltriert und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer abdestilliert. Nach Trocknung an der Ölpumpe erhielt man 2,15 g (78% Ausbeute) der kristallinen Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10,81 s (1H); 8,48 d (J = 8,1 Hz, 1H); 7,74 m (2H); 7,68 d (J = 7,8 Hz, 1H); 7,40 s (2H); 7,31 d (J = 8,1 Hz, 1H); 7,21 d (J = 2,3 Hz, 1H); 7,13 dd (J = 2,5 Hz/9,1 Hz, 1H); 7,03 m (2H); 6,98 m (1H); 5,70 s (2H); 4,82 m (1H); 4,29 m (1H); 3,88 s (6H); 3,70 s (3H); 3,58 m (1H); 3,51 m (1H); 3,06 dd (J = 6,6 Hz/14,7 Hz, 1H); 2,93 dd (J = 7,6 Hz/14,7 Hz, 1H).
    MS (ESI; +): 527 (M + 1).
  • In Analogie zu den ausführlich beschriebenen Herstellungsvorschriften wurden folgende Verbindungen erhalten:
    Bsp. Produkt; Reagenzien Vorschrift analog zu 1H-NMR (400 MHz) δ [ppm]
    21 N-[(R,S)-1-(Hydroxymethyl)-2-(5-fluor-1H-indol-3-yl)ethyl]-6-methoxy-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)chinolin-4-carboxamid; (R,S)-β-Amino-5-fluor-1H-indol-3-propanol und 6-Methoxy-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)chinolin-4-carbonsäure 1 13 (DMSO-d6): 10,94 s (1H, NH); 8,71 d (J = 8,4 Hz, 1H, NH); 8,00 d (J = 8,6 Hz, 1H, aryl); 7,97 s (1H, aryl); 7,50 s (2H, aryl); 7,41 m (3H, aryl); 7,32 m (1H, aryl); 7,29 m (1H, aryl); 6,88 t (J = 8,9 Hz, 1H, aryl); 4,96 s (1H, OH); 4,37 m (1H, CH); 3,93 s (6H, OCH3); 3,75 s (6H, OCH3); 3,60 m (2H, OCH2); 3,01 dd (J = 14,4 Hz/5,6 Hz, 1H, CH); 2,91 dd (J = 14,4 Hz/7,8 Hz, 1H, CH). 19F-NMR (400 MHz, DMSO-d6): –124,81 m (1F). MS (ESI; +): 560 (M + 1).
    22 N-[(R)-1-(Hydroxymethyl)-2-(1-methyl-1H-indol-3-yl)ethyl]-6-methoxy-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)chinolin-4-carboxamid (R)-β-Amino-1-methyl-1H-indol-3-propanol und 6-Methoxy-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)chinolin-4-carbonsäure 1 13 (DMSO-d6): 8,67 d (J = 8,3 Hz, 1H, NH); 8,00 d (J = 7,8 Hz, 1H, aryl); 7,99 s (1H, aryl); 7,68 d (J = 7,9 Hz, 1H, aryl); 7,51 s (2H, aryl); 7,41 m (3H, aryl); 7,18 s (1H, aryl); 7,12 t (J = 7,5 Hz, 1H, aryl); 6,99 t (J = 7,4 Hz, 1H, aryl); 4,91 t (J = 5,3 Hz, 1H, OH); 4,38 m (1H, CH); 3,93 s (6H, OCH3); 3,75 s (6H, OCH3); 3,72 s (3H, NCH3); 3,60 t (J = 5,2 Hz, 2H, OCH2); 3,03 dd (J = 14,4 Hz/6,1 Hz, 1H, CH); 2,96 dd (J = 14,4 Hz/7,5 Hz, 1H, CH). MS (APCI; +): 556 (M + 1).
    Bsp. Produkt; Reagenzien Vorschrift analog zu 1H-NMR (400 MHz) δ [ppm]
    23 N-[(R,S)-2-(6-Fluor-1H-indol-3-yl)-1-(hydroxymethyl)ethyl]-6-methoxy-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)chinolin-4-carboxamid; (R,S)-β-Amino-6-fluor-1H-indol-3-propanol und 6-Methoxy-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)chinolin-4-carbonsäure 1 13 (DMSO-d6): 10,90 s (1H, NH); 8,67 d (J = 8,4 Hz, 1H, NH); 8,00 dd (J = 8,6 Hz, 1H, aryl); 7,97 s (1H, aryl); 7,63 m (1H, aryl); 7,50 s (2H, aryl); 7,42 m (2H, aryl); 7,22 s (1H, aryl); 7,10 d (J = 10,2 Hz, 1H, aryl); 6,81 t (J = 8,1 Hz, 1H, aryl); 4,92 t (J = 5,4 Hz, 1H, CH); 4,39 m (1H, CH); 3,60 t (J = 5,3 Hz, 2H, OCH2); 3,04 dd (J = 14,5 Hz/5,8 Hz, 1H, CH); 2,93 dd (J = 14,6 Hz/7,9 Hz, 1H, CH). 19F-NMR (400 MHz, DMSO-d6): –121,70 m (1F). MS (APCI; +): 560 (M + 1).
    24 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-N-[(S)-1-(hydroxymethyl)-2-(1H-indol-3-yl)ethyl]chinolin-4-carboxamid; L-Tryptophanol und 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-chinolin-4-carbonsäure 13 (Pyridin-d5): 11,97 s (1H, NH); 9,63 d (J = 8,4 Hz, 1H, NH); 8,53 d (J = 7,6 Hz, 1H, aryl); 8,32 d (J = 8,4 Hz, 1H, aryl); 8,28 s (1H, aryl); 8,20 d (J = 7,6 Hz, 1H, aryl); 8,13 d (J = 2,1 Hz, 1H, aryl); 7,70 dd (J = 8,4 Hz/2,1 Hz, 1H, aryl); 7,65 dd (J = 8,0 Hz/7,6 Hz, 1H, aryl); 7,64 d (J = 8,0 Hz, 1H, aryl); 7,58 d (J = 2,1 Hz, 1H, aryl); 7,41 dd (J = 8,4 Hz/8,0 Hz, 1H, aryl); 7,33 dd (J = 7,6 Hz/7,0 Hz, 1H, aryl); 7,26 dd (J = 8,0 Hz/7,0 Hz, 1H, aryl); 7,00 d (J = 8,4 Hz, 1H, aryl); 5,38 m (1H, CH); 4,35 m (2H, CH2OH); 3,78 s (3H, OCH3); 3,76 s (3H, OCH3); 3,70 m (2H, CH2). [α]D = –11,0° (c = 0,330, MeOH/CH2Cl2 1:1)
    Bsp. Produkt; Reagenzien Vorschrift analog zu 1H-NMR (400 MHz) δ [ppm]
    25 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-N-[(R)-1-(hydroxymethyl)-2-(1H-indol-3-yl)ethyl]chinolin-4-carboxamid; D-Tryptophanol und 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-chinolin-4-carbonsäure 13 (Pyridin-d5): 11,97 s (1H, NH); 9,63 d (J = 8,4 Hz, 1H, NH); 8,53 d (J = 7,6 Hz, 1H, aryl); 8,32 d (J = 8,4 Hz, 1H, aryl); 8,28 s (1H, aryl); 8,20 d (J = 7,6 Hz, 1H, aryl); 8,13 d (J = 2,1 Hz, 1H, aryl); 7,70 dd (J = 8,4 Hz/2,1 Hz, 1H, aryl); 7,65 dd (J = 8,0 Hz/7,6 Hz, 1H, aryl); 7,64 d (J = 8,4 Hz, 1H, aryl); 7,58 d (J = 2,1 Hz, 1H, aryl); 7,41 dd (J = 8,4 Hz/8,0 Hz, 1H, aryl); 7,33 dd (J = 8,4 Hz/8,0 Hz, 1H, aryl); 7,26 dd (J = 8,0 Hz/7,6 Hz, 1H, aryl); 7,00 d (J = 8,4 Hz, 1H, aryl); 5,38 m (1H, CH); 4,35 m (2H, CH2OH); 3,78 s (3H, OCH3); 3,76 s (3H, OCH3); 3,70 m (2H, CH2). [α]D = +12,1° (c = 0,500, MeOH/CH2Cl2 1:1)
    26 2-(3,4-Dimethylphenyl)-N-[(R)-1-(hydroxymethyl)-2-(1H-indol-3-yl)ethyl]chinolin-4-carboxamid; D-Tryptophanol und 2-(3,4-Dimethylphenyl)chinolin-4-carbonsäure 13 (CDCl3): 8,15 s (1H, NH); 8,13 d (J = 8,0 Hz, 1H, aryl); 7,93 d (J = 8,4 Hz, 1H, aryl); 7,89 s (1H, aryl); 7,74 d (J = 8,0 Hz, 1H, aryl); 7,69 dd (J = 8,0 Hz/8,0 Hz, 1H, aryl); 7,68 d (J = 8,0 Hz, 1H, aryl); 7,65 s (1H, aryl); 7,39 dd (J = 8,0 Hz/8,0 Hz, 2H, aryl); 7,25 d (J = 8,4 Hz, 1H, aryl); 7,23 dd (J = 8,0 Hz/8,0 Hz, 1H, aryl); 7,15 d (J = 8,0 Hz, 1H, aryl); 7,12 s (1H, aryl); 6,43 d (J = 7,6 Hz, 1H, NH); 4,66 m (1H, CH); 3,93 d (J = 11,0 Hz, 1H, CH2OH); 3,85 dd (J = 11,0 Hz/5,0 Hz, 1H, CH2OH); 3,22 d (J = 7,2 Hz, 2H, CH2); 2,38 s (3H, CH3); 2,35 s (3H, CH3).
    Bsp. Produkt; Reagenzien Vorschrift analog zu 1H-NMR (400 MHz) δ [ppm]
    27 2-(2,3-Dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl)-N-[(R)-1-(hydroxymethyl)-2-(1H-indol-3-yl)ethyl]chinolin-4-carboxamid; D-Tryptophanol und 2-(2,3-Dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl)chinolin-4-carbonsäure 13 (CDCl3): 8,225 (1H, NH); 8,06 d (J = 8,4 Hz, 1H, aryl); 7,92 d (J = 8,0 Hz, 1H, aryl); 7,72 d (J = 8,0 Hz, 1H, aryl); 7,65 dd (J = 8,4 Hz/8,0 Hz, 1H, aryl); 7,58 d (J = 2,1 Hz, 1H, aryl); 7,46 dd (J = 8,4 Hz/2,1 Hz, 1H, aryl); 7,44 s (1H, aryl); 7,38 dd (J = 8,0 Hz/8,0 Hz, 1H, aryl); 7,36 dd (J = 8,0 Hz/8,0 Hz, 1H, aryl); 7,22 dd (J = 8,0 Hz/8,0 Hz, 1H, aryl); 7,15 d (J = 8,0 Hz, 1H, aryl); 7,11 d (J = 2,5 Hz, 1H, aryl); 6,96 d (J = 8,4 Hz, 1H, aryl); 6,43 d (J = 7,6 Hz, 1H, NH); 4,63 m (1H, CH); 4,32 s (4H, CH2O); 3,93 dd (J = 11,0 Hz/3,8 Hz, 1H, CH2OH); 3,83 dd (J = 11,0 Hz/5,5 Hz, 1H, CH2OH); 3,22 dd (J = 15,0 Hz/8,0 Hz, 1H, CH2); 3,17 dd (J = 15,0 Hz/6,7 Hz, 1H, CH2).
    28 N-[(R)-1-(Hydroxymethyl)-2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-2-[4-(trifluormethoxy)phenyl]chinolin-4-carboxamid D-Tryptophanol 2-[4-(Trifluormethoxy)phenyl]-chinolin-4-carbonsäure 13 (Pyridin-d5): 11,99 s (1H, NH); 9,60 d (J = 8,0 Hz, 1H, NH); 8,52 d (J = 7,6 Hz, 1H, aryl); 8,28 d (J = 8,4 Hz, 1H, aryl); 8,18 d (J = 7,6 Hz, 1H, aryl); 8,15 d (J = 8,9 Hz, 1H, aryl); 8,10 s (1H, aryl); 7,67 dd (J = 8,0 Hz/7,6 Hz, 1H, aryl); 7,65 d (J = 8,4 Hz, 1H, aryl); 7,57 d (J = 2,5 Hz, 1H, aryl); 7,44 dd (J = 8,4 Hz/8,0 Hz, 1H, aryl); 7,36 d (J = 8,9 Hz, 1H, aryl); 7,33 dd (J = 8,0 Hz/7,6 Hz, 1H, aryl); 7,24 dd (J = 8,4 Hz/8,0 Hz, 1H, aryl); 5,38 m (1H, CH); 4,38 dd (J = 10,5 Hz/5,1 Hz, 1H, CH2OH); 4,32 dd (J = 10,5 Hz/5,5 Hz, 1H, CH2OH); 3,72 dd (J = 16,4 Hz/6,7 Hz, 1H, CH2); 3,68 dd (J = 16,4 Hz/6,7 Hz, 1H, CH2).
    Bsp. Produkt; Reagenzien Vorschrift analog zu 1H-NMR (400 MHz) δ [ppm]
    29 N-[(R)-1-(Hydroxymethyl)-2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-2-[4-(methylsulfanyl)phenyl]chinolin-4-carboxamid; D-Tryptophanol und 2-(4-(Methylsulfanyl)phenyl]chinolin-4-carbonsäure 13 (CDCl3): 8,16 s (1H, NH); 8,11 d (J = 8,4 Hz, 1H, aryl); 7,93 d (J = 8,6 Hz, 1H, aryl); 7,93 d (J = 8,0 Hz, 1H, aryl); 7,73 d (J = 8,0 Hz, 1H, aryl); 7,56 s (1H, aryl); 7,69 dd (J = 8,4 Hz/8,0 Hz, 1H, aryl); 7,41 d (J = 8,0 Hz, 1H, aryl); 7,40 dd (J = 8,0 Hz/8,0 Hz, 1H, aryl); 7,35 d (J = 8,6 Hz, 1H, aryl); 7,24 dd (J = 8,0 Hz/8,0 Hz, 1H, aryl); 7,14 dd (J = 8,0 Hz/8,0 Hz, 1H, aryl); 7,12 s (1H, aryl); 6,40 d (J = 7,6 Hz, 1H, NH); 4,66 m (1H, CH); 3,94 dd (J = 11,4 Hz/3,8 Hz, 1H, CH2OH); 3,85 dd (J = 11,4 Hz/5,5 Hz, 1H, CH2OH); 3,23 dd (J = 15,6 Hz/7,2 Hz, 1H, CH2); 3,20 dd (J = 15,6 Hz/7,2 Hz, 1H, CH2); 2,56 s (3H, SCH3).
    30 2-(3,5-Dimethoxyphenyl)-N-[(R)-1-(hydroxymethyl)-2-(1H-indol-3-yl)ethyl]chinolin-4-carboxamid D-Tryptophanol 2-(3,5-Dimethoxyphenyl)chinolin-4-carbonsäure 13 (Pyridin-d5): 11,96 s (1H, NH); 9,66 d (J = 8,0 Hz, 1H, NH); 8,52 d (J = 7,6 Hz, 1H, aryl); 8,32 d (J = 8,4 Hz, 1H, aryl); 8,32 s (1H, aryl); 8,20 d (J = 7,6 Hz, 1H, aryl); 7,66 dd (J = 8,0 Hz/7,6 Hz, 1H, aryl); 7,63 d (J = 8,4 Hz, 1H, aryl); 7,58 d (J = 2,3 Hz, 2H, aryl); 7,57 s (1H, aryl); 7,43 dd (J = 8,4 Hz/8,0 Hz, 1H, aryl); 7,32 dd (J = 8,4 Hz/8,0 Hz, 1H, aryl); 7,26 dd (J = 8,0 Hz/7,6 Hz, 1H, aryl); 6,78 t (J = 2,3 Hz, 1H, aryl); 5,37 m (1H, CH); 4,34 m (2H, CH2OH); 3,71 s (6H, OCH3); 3,69 m (2H, CH2).
    Bsp. Produkt; Reagenzien Vorschrift analog zu 1H-NMR (400 MHz) δ [ppm]
    31 2-[3-(Acetylamino)phenyl]-N-[(R)-1-(hydroxymethyl)-2-(1H-indol-3-yl)ethyl]chinolin-4-carboxamid; D-Tryptophanol und 2-[4-(Acetylamino)phenyl]-chinolin-4-carbonsäure 13 (Pyridin-d5): 11,91 s (1H, NH); 10,91 s (1H, NH); 9,57 d (J = 8,4 Hz, 1H, NH); 8,90 s (1H, aryl); 8,51 d (J = 7,6 Hz, 1H, aryl); 8,21 d (J = 8,4 Hz, 1H, aryl); 8,20 s (1H, aryl); 8,19 d (J = 7,6 Hz, 1H, aryl); 8,15 d (J = 8,0 Hz, 1H, aryl); 7,82 d (J = 8,0 Hz, 1H, aryl); 7,65 d (J = 8,4 Hz, 1H, aryl); 7,64 dd (J = 8,0 Hz/7,6 Hz, 1H, aryl); 7,63 s (1H, aryl); 7,43 dd (J = 8,4 Hz/8,0 Hz, 1H, aryl); 7,41 dd (J = 8,0 Hz/8,0 Hz, 1H, aryl); 7,33 dd (J = 8,4 Hz/8,0 Hz, 1H, aryl); 7,26 dd (J = 8,0 Hz/7,6 Hz, 1H, aryl); 5,36 m (1H, CH); 4,36 m (2H, CH2OH); 3,71 s (6H, CH2OH); 3,73 dd (J = 14,6 Hz/6,7 Hz, 1H, CH2); 3,68 dd (J = 14,6 Hz/7,2 Hz, 1H, CH2); 2,24 s (3H, CH3).
    32 2-(4-Chlorphenyl)-N-[(R)-1-(hydroxymethyl)-2-(1H-indol-3-yl)ethyl]chinolin-4-carboxamid; D-Tryptophanol und 2-(4-Chlorphenyl)chinolin-4-carbonsäure 13 (CDCl3); 8,14 s (1H, NH); 8,13 d (J = 8,4 Hz, 1H, aryl); 7,98 d (J = 8,0 Hz, 1H, aryl); 7,95 d (J = 8,6 Hz, 2H, aryl); 7,74 d (J = 8,0 Hz, 1H, aryl); 7,72 dd (J = 8,4 Hz/8,0 Hz, 1H, aryl); 7,56 s (1H, aryl); 7,47 d (J = 8,6 Hz, 2H, aryl); 7,45 dd (J = 8,0 Hz/8,0 Hz, 1H, aryl); 7,44 d (J = 8,0 Hz, 1H, aryl); 7,25 dd (J = 8,0 Hz/8,0 Hz, 1H, aryl); 7,14 dd (J = 8,0 Hz/8,0 Hz, 1H, aryl); 7,14 s (1H, aryl); 6,37 d (J = 7,6 Hz, 1H, NH); 4,69 m (1H, CH); 3,96 d (J = 11,4 Hz, 1H, CH2OH); 3,86 d (J = 11,4 Hz, 1H, CH2OH); 3,26 dd (J = 14,8 Hz/6,3 Hz, 1H, CH2); 3,21 dd (J = 14,8 Hz/7,6 Hz, 1H, CH2).
    Bsp. Produkt; Reagenzien Vorschrift analog zu 1H-NMR (400 MHz) δ [ppm]
    33 N-[(R)-1-(Hydroxymethyl)-2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-2-(4-methoxyphenyl)chinolin-4-carboxamid; D-Tryptophanol und 2-(4-Methoxyphenyl)chinolin-4-carbonsäure 13 (CDCl3): 8,16 s (1H, NH); 8,09 d (J = 8,4 Hz, 1H, aryl); 7,94 d (J = 8,9 Hz, 2H, aryl); 7,91 d (J = 8,0 Hz, 1H, aryl); 7,73 d (J = 8,0 Hz, 1H, aryl); 7,67 dd (J = 8,4 Hz/8,0 Hz, 1H, aryl); 7,53 s (1H, aryl); 7,40 d (J = 8,0 Hz, 1H, aryl); 7,37 dd (J = 8,0 Hz/8,0 Hz, 1H, aryl); 7,24 dd (J = 8,0 Hz/8,0 Hz, 1H, aryl); 7,14 dd (J = 8,0 Hz/8,0 Hz, 1H, aryl); 7,10 d (J = 2,5 Hz, 1H, aryl); 7,00 d (J = 8,9 Hz, 2H, aryl); 6,40 d (J = 8,0 Hz, 1H, NH); 4,65 m (1H, CH); 3,92 d (J = 11,4 Hz, 1H, CH2OH); 3,89 s (3H, CH3); 3,84 d (J = 11,4 Hz, 1H, CH2OH); 3,21 m (2H, CH2).
    34 N-[(R)-1-(Hydroxymethyl)-2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-2-(3-methoxyphenyl)chinolin-4-carboxamid D-Tryptophanol 2-(3-Methoxyphenyl)chinolin-4-carbonsäure 13 (Pyridin-d5): 11,97 s (1H, NH); 9,63 d (J = 8,0 Hz, 1H, NH); 8,52 d (J = 7,6 Hz, 1H, aryl); 8,31 d (J = 8,4 Hz, 1H, aryl); 8,23 s (1H, aryl); 8,20 d (J = 7,6 Hz, 1H, aryl); 8,03 dd (J = 2,1 Hz/1,7 Hz, 1H, aryl); 7,67 dd (J = 8,0 Hz/7,6 Hz, 1H, aryl); 7,64 dd (J = 8,0 Hz/1,7 Hz, 1H, aryl); 7,64 d (J = 8,4 Hz, 1H, aryl); 7,56 s (1H, aryl); 7,43 dd (J = 8,4 Hz/8,0 Hz, 1H, aryl); 7,39 dd (J = 8,0 Hz/7,6 Hz, 1H, aryl); 7,34 dd (J = 8,0 Hz/7,6 Hz, 1H, aryl); 7,26 dd (J = 8,4 Hz/8,0 Hz, 1H, aryl); 7,08 dd (J = 7,6 Hz/2,1 Hz, 1H, aryl); 5,38 m (1H, CH); 4,36 m (2H, CH2OH); 3,71 s (3H, OCH3); 3,71 m (2H, CH2).
    Bsp. Produkt; Reagenzien Vorschrift analog zu 1H-NMR (400 MHz) δ [ppm]
    35 N-[(R)-2-(1-Ethyl-1H-indol-3-yl)-1-(hydroxymethyl)ethyl]-6-methoxy-2-(3,4,5-trimethoxy-phenyl)chinolin-4-carboxamid; (R)-2-Amino-3-(1-ethyl-1H-indol-3-yl)-propan-1-ol und 6-Methoxy-2-(2,3,4-tri-methoxy-phenyl)-chinolin-4-carbonsäure 13 (DMSO-d6): 8,69 d (J = 8,3 Hz, 1H, NH), 8,00 d (J = 8,3 Hz, 1H, Aryl); 7,99 s (1H, Aryl); 7,67 d (J = 7,84, 1H, Aryl); 7,50 s (2H, Aryl); 7,44 m (3H, Aryl); 7,24 s (1H, Aryl); 7,10 t (J = 7,7 Hz, 1H, Aryl); 6,97 t (J = 7,3 Hz, 1H, Aryl); 4,93 t (J = 5,7 Hz, 1H, OH); 4,38 m (1H, CH); 4,13 q (J = 7,17 Hz, 2H, NC2H5); 3,92 s (6H, OCH3); 3,75 s (6H, OCH3); 3,61 m (2H, OCH2); 3,03 dd (J = 14,4 Hz/5,8 Hz, 1H, CH); 2,95 dd (J = 14,4 Hz/7,6 Hz, 1H, CH); 1,27 t (J = 7,17 Hz, 3H, NC2H5). MS (APCI; +): 570 (M + 1)
    36 2-(2,3-Dihydrobenzofuran-5-yl)-N-[(R)-1-(hydroxymethyl)-2-(1H-indol-3-yl)ethyl]chinolin-4-carboxamid; D-Tryptophanol und 2-(2,3-Dihydrobenzofuran-5-yl)chinolin-4-carbonsäure (CDCl3): 8,19 s (1H, NH); 8,06 d (J = 8,3 Hz, 1H, aryl); 7,93 s (1H, aryl); 7,89 d (J = 8,3 Hz, 1H, aryl); 7,72 d (J = 7,8 Hz, 1H, aryl); 7,65 dd (J = 8,3 Hz/8,3 Hz, 1H, aryl); 7,64 d (J = 8,3 Hz, 1H, aryl); 7,49 s (1H, aryl); 7,39 d (J = 8,3 Hz, 1H, aryl); 7,35 dd (J = 8,3 Hz/8,3 Hz, 1H, aryl); 7,22 dd (J = 8,3 Hz/7,0 Hz, 1H, aryl); 7,13 dd (J = 7,8 Hz/7,0 Hz, 1H, aryl); 7,08 d (J = 2,3 Hz, 1H, aryl); 6,85 d (J = 8,3 Hz, 1H, aryl); 6,44 d (J = 7,8 Hz, 1H, NH); 4,63 m (1H, CH); 4,64 t (J = 8,7 Hz, 2H, CH2O); 3,90 dd (J = 11,1 Hz/3,8 Hz, 1H, CH2OH); 3,82 dd (J = 11,1 Hz/5,1 Hz, 1H, CH2OH); 3,27 t (J = 8,7 Hz,
    Bsp. Produkt; Reagenzien Vorschrift analog zu 1H-NMR (400 MHz) δ [ppm]
    2H, CH2); 3,21 dd (J = 15,7 Hz/6,8 Hz, 1H, CH2); 3,17 dd (J = 15,7 Hz/6,8 Hz, 1H, CH2).
    37 N-[(R)-1-(Hydroxymethyl)-2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-6-methoxy-2-(7-methoxybenzofuran-2-yl)-chinolin-4-carboxamid; D-Tryptophanol und 6-Methoxy-2-(7-methoxy-benzofuran-2-yl)chinolin-4-carbonsäure (Pyridin-d5): 11,85 s (1H, NH); 9,64 d (J = 8,3 Hz, 1H, NH); 8,45 s (1H, aryl); 8,20 d (J = 9,2 Hz, 2H, aryl); 8,06 d (J = 2,8 Hz, 1H, aryl); 7,68 s (1H, aryl); 7,62 s (1H, aryl); 7,59 d (J = 8,0 Hz, 1H, aryl); 7,44 dd (J = 9,2 Hz/2,8 Hz, 1H, aryl); 7,33 d (J = 7,8 Hz, 1H, aryl); 7,31 dd (J = 8,0 Hz/8,0 Hz, 1H, aryl); 7,29 dd (J = 9,2 Hz/8,0 Hz, 1H, aryl); 7,24 dd (J = 7,8 Hz/7,8 Hz, 1H, aryl); 6,93 d (J = 7,8 Hz, 1H, aryl); 5,37 m (1H, CH); 4,38 dd (J = 10,9 Hz/4,5 Hz, 2H, CH2OH); 4,30 dd (J = 10,9 Hz/6,0 Hz, 2H, CH2OH); 3,92 s (3H, OCH3); 3,70 s (3H, OCH3); 3,68 m (2H, CH2).
    38 2-[(Z)-2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-ethenyl]-N-[(R)-1-(hydroxymethyl)-2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-6-methoxychinolin-4-carboxamid; D-Tryptophanol und 2-[(Z)-2-(3,4-Dimethoxyphe-nyl)ethenyl]-6-methoxychinolin-4-carbonsäure 13 (DMSO-d6): 10,80 s (1H); 8,55 d (J = 8,5 Hz, 1H); 7,85 d (J = 9,6 Hz, 1H); 7,60 m (3H); 7,33 m (5H); 7,19 m (2H); 6,98 m (3H); 4,85 t (J = 5,7 Hz, 1H); 4,38 m (1H); 3,84 s (3H); 3,79 s (3H); 3,68 s (3H); 3,57 t (J = 5,7 Hz, 1H); 3,02 dd (J = 14,9 Hz/6,2 Hz, 1H); 2,91 m (1H). MS (ESI; +): 538 (M + 1).
  • Beispiel 39
  • N-[(R)-1-(Hydroxymethyl)-2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-4'-methoxy[1,1'-biphenyl]-2-carboxamid
  • 39a) Ethyl 4'-methoxy[1,1'-biphenyl]-2-carboxylat
  • Zu einer Lösung von 0,44 mmol (69 μl) Ethyl 2-Brombenzoat in 4,4 ml Toluol und 2,2 ml Ethanol wurden 0,66 mmol (100 mg) 4-Methoxyphenylboronsäure, 0,88 mmol (0,88 ml) einer 1 molaren Lösung von Tetrabutylammoniumfluorid in Tetrahydrofuran und 0,044 mmol (51 mg) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) gegeben. Die Mischung wurde vier Stunden zum Sieden erhitzt. Nach Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Nach Flash-Chromatographie erhielt man 107 mg der Zielverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 7,79 d (J = 7,8 Hz, 1H, aryl); 7,50 dd (J = 7,6 Hz/7,3 Hz, 1H, aryl); 7,37 dd (J = 7,8 Hz/7,3 Hz, 1H, aryl); 7,36 d (J = 7,6 Hz, 1H, aryl); 7,26 d (J = 8,6 Hz, 1H, aryl); 6,93 d (J = 8,6 Hz, 1H, aryl); 4,12 q (J = 7,1 Hz, 2H, OCH2); 3,85 s (3H, OCH3); 1,06 t (J = 7,1 Hz, 3H, CH3).
  • 39b) 4'-Methoxy[1,1'-biphenyl]-2-carbonsäure
  • 0,39 mmol (100 mg) der unter 39a) hergestellten Verbindung wurden in 4 ml Methanol mit 2,39 ml einer 2 molaren wässrigen Natriumhydroxidlösung 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum eingeengt, mit 1°M wässriger Salzsäure bis pH 4 angesäuert, und eine Stunde nachgerührt. Durch Absaugen des Niederschlags erhielt man 82 mg der Zielverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 7,92 d (J = 7,8 Hz, 1H, aryl); 7,54 dd (J = 7,6 Hz/7,6 Hz, 1H, aryl); 7,39 dd (J = 7,8 Hz/7,6 Hz, 1H, aryl); 7,36 d (J = 7,6 Hz, 1H, aryl); 7,27 d (J = 8,7 Hz, 1H, aryl); 6,93 d (J = 8,6 Hz, 1H, aryl); 3,85 s (3H, OCH3).
  • 39c) N-[(R)-1-(Hydroxymethyl)-2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-4'-methoxy[1,1'-biphenyl]-2-carboxamid
  • In Analogie zu Beispiel 1e) wurde aus 0,33 mmol (75 mg) der unter 39b) hergestellten Verbindung und 0,26 mmol (50 mg) D-Tryptophanol 89 mg der Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 8,05 s (1H, NH); 7,63 d (J = 7,8 Hz, 1H, aryl); 7,54 d (J = 7,8 Hz, 1H, aryl); 7,44 dd (J = 7,8 Hz/7,5 Hz, 1H, aryl); 7,34 d (J = 8,0 Hz, 1H, aryl); 7,33 dd (J = 7,8 Hz/7,5 Hz, 1H, aryl); 7,31 d (J = 7,8 Hz, 1H, aryl); 7,29 d (J = 8,8 Hz, 2H, aryl); 7,19 dd (J = 7,8 Hz/7,1 Hz, 1H, aryl); 7,09 dd (J = 8,0 Hz/7,1 Hz, 1H, aryl); 6,89 d (J = 8,8 Hz, 2H, aryl); 6,84 d (J = 2,3 Hz, 1H, aryl); 5,61 d (J = 7,6 Hz, 1H, NH); 4,26 m (1H, CH); 3,78 s (3H, OCH3); 3,48 m (2H, CH2OH); 2,77 d (J = 6,6 Hz, 2H, CH2).
  • In Analogie zu den ausführlich beschriebenen Herstellungsvorschriften wurden folgende Verbindungen erhalten:
    Bsp. Produkt Reagenzien Vorschrift analog zu 1H-NMR (400 MHz) δ [ppm]
    40 N-[(S)-1-(Hydroxymethyl)-2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-3',4'-dimethoxy[1,1'-biphenyl]-3-carboxamid; L-Tryptophanol und 3,4-Dimethoxy[1,1'-biphenyl]-3-carbonsäure 39 (CDCl3): 8,15 s (1H, NH); 7,87 s (1H, aryl); 7,73 d (J = 8,0 Hz, 1H, aryl); 7,65 d (J = 7,6 Hz, 1H, aryl); 7,51 d (J = 7,6 Hz, 1H, aryl); 7,40 dd (J = 8,0 Hz/8,0 Hz, 1H, aryl); 7,40 dd (J = 7,6 Hz/7,6 Hz, 1H, aryl); 7,22 dd (J = 8,0 Hz/8,0 Hz, 1H, aryl); 7,15 d (J = 8,0 Hz, 1H, aryl); 7,12 d (J = 2,1 Hz, 1H, aryl); 7,09 dd (J = 8,0 Hz/2,1 Hz, 1H, aryl); 7,07 s (1H, aryl); 6,94 d (J = 8,0 Hz, 1H, aryl); 6,55 d (J = 7,6 Hz, 1H, NH); 4,51 m (1H, CH); 3,94 s (6H, OCH3); 3,85 dd (J = 11,0 Hz/4,2 Hz, 1H, CH2OH); 3,80 dd (J = 11,0 Hz/5,4 Hz, 1H, CH2OH); 3,18 d (J = 6,7 Hz, 2H, CH2). [α]D = –45,7° (c = 0,980, MeOH/CH2Cl2 1:1)
    Bsp. Produkt; Reagenzien Vorschrift analog zu 1H-NMR (400 MHz) δ [ppm]
    41 N-[(R)-1-(Hydroxymethyl)-2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-3',4'-dimethoxy-[1,1'-biphenyl]-3-carboxamid; D-Tryptophanol und 3',4'-Dimethoxy[1,1'-biphenyl]-3-carbonsäure 39 (CDCl3): 8,14 s (1H, NH); 7,87 s (1H, aryl); 7,73 d (J = 8,0 Hz, 1H, aryl); 7,65 d (J = 7,6 Hz, 1H, aryl); 7,51 d (J = 7,6 Hz, 1H, aryl); 7,40 dd (J = 8,0 Hz/8,0 Hz, 1H, aryl); 7,40 dd (J = 7,6 Hz/7,6 Hz, 1H, aryl); 7,22 dd (J = 8,0 Hz/8,0 Hz, 1H, aryl); 7,15 d (J = 8,0 Hz, 1H, aryl); 7,13 d (J = 2,1 Hz, 1H, aryl); 7,09 dd (J = 8,0 Hz/2,1 Hz, 1H, aryl); 7,07 s (1H, aryl); 6,94 d (J = 8,0 Hz, 1H, aryl); 6,55 d (J = 7,6 Hz, 1H, NH); 4,51 m (1H, CH); 3,94 s (6H, OCH3); 3,85 dd (J = 11,0 Hz/4,2 Hz, 1H, CH2OH); 3,80 dd (J = 11,0 Hz/5,4 Hz, 1H, CH2OH); 3,18 d (J = 6,7 Hz, 2H, CH2). [α]D = +51,5° (c = 0,690, MeOH/CH2Cl2 1:1)
    42 N-[(R)-1-(Hydroxymethyl)-2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-2',3',4'trimethoxy[1,1'-biphenyl]-3-carboxamid; D-Tryptophanol und 2',3',4'-Trimethoxy[1,1'-biphenyl]-3-carbonsäure 39 (CDCl3): 8,20 s (1H, NH); 7,77 s (1H, aryl); 7,71 d (J = 7,8 Hz, 1H, aryl); 7,62 d (J = 7,5 Hz, 1H, aryl); 7,60 d (J = 8,0 Hz, 1H, aryl); 7,39 dd (J = 8,0 Hz/7,5 Hz, 1H, aryl); 7,36 d (J = 8,3 Hz, 1H, aryl); 7,19 dd (J = 7,8 Hz/7,0 Hz, 1H, aryl); 7,11 dd (J = 8,3 Hz/7,0 Hz, 1H, aryl); 7,11 d (J = 2,5 Hz, 1H, aryl); 6,97 d (J = 8,6 Hz, 1H, aryl); 6,74 d (J = 8,6 Hz, 1H, aryl); 6,55 d (J = 7,3 Hz, 1H, NH); 4,49 m (1H, CH); 3,94 s (3H, OCH3); 3,91 s (3H, OCH3); 3,80 m (2H, CH2OH); 3,62 s (3H, OCH3); 3,16 d (J = 6,8 Hz, 2H, CH2).
    Bsp. Produkt; Reagenzien Vorschrift analog zu 1H-NMR (400 MHz) δ [ppm]
    43 N-[(R)-1-(Hydroxymethyl)-2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-3',4',5'-trimethoxy[1,1'-biphenyl]-3-carboxamid; D-Tryptophanol und 3',4',5' Trimethoxy[1,1'-biphenyl]-3-carbonsäure 39 (CDCl3): 8,16 s (1H, NH); 7,90 s (1H, aryl); 7,72 d (J = 8,0 Hz, 1H, aryl); 7,65 d (J = 7,8 Hz, 1H, aryl); 7,53 d (J = 7,8 Hz, 1H, aryl); 7,41 dd (J = 7,8 Hz/7,8 Hz, 1H, aryl); 7,38 d (J = 8,0 Hz, 1H, aryl); 7,21 dd (J = 8,0 Hz/7,0 Hz, 1H, aryl); 7,12 dd (J = 8,0 Hz/7,0 Hz, 1H, aryl); 7,12 d (J = 2,3 Hz, 1H, aryl); 6,74 s (2H, aryl); 6,56 d (J = 6,5 Hz, 1H, NH); 4,51 m (1H, CH); 3,91 s (6H, OCH3); 3,90 s (3H, OCH3); 3,82 m (2H, CH2OH); 3,18 d (J = 6,8 Hz, 2H, CH2).
    44 N-[(R)-1-(Hydroxymethyl)-2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-3',4',5'-trimethoxy[1,1'-biphenyl]-4-carboxamid; D-Tryptophanol und 3',4',5'-Trimethoxy[1,1'-biphenyl]-4-carbonsäure 39 (CDCl3): 8,18 s (1H, NH); 7,73 d (J = 7,8 Hz, 1H, aryl); 7,70 d (J = 8,5 Hz, 2H, aryl); 7,54 d (J = 8,5 Hz, 2H, aryl); 7,39 d (J = 8,0 Hz, 1H, aryl); 7,23 dd (J = 7,8 Hz/7,0 Hz, 1H, aryl); 7,17 dd (J = 8,0 Hz/7,0 Hz, 1H, aryl); 7,12 d (J = 2,3 Hz, 1H, aryl); 6,76 s (2H, aryl); 6,54 d (J = 7,5 Hz, 1H, NH); 4,51 m (1H, CH); 3,92 s (6H, OCH3); 3,89 s (3H, OCH3); 3,82 m (2H, CH2OH); 3,18 d (J = 6,8 Hz, 2H, CH2).
    45 N-[(R)-1-(Hydroxymethyl)-2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-3',4',5'-trimethoxy-2-methyl[1,1'-biphenyl]-4-carboxamid; D-Tryptophanol und 3',4',5'-Trimethoxy-2-methyl[1,1'-biphenyl]-4-carbonsäure 39 (CDCl3): 8,24 s (1H, NH); 7,74 d (J = 8,0 Hz, 1H, aryl); 7,52 m (1H, aryl); 7,48 d (J = 8,0 Hz, 1H, aryl); 7,39 d (J = 8,0 Hz, 1H, aryl); 7,23 d (J = 8,0 Hz, 1H, aryl); 7,23 dd (J = 8,0 Hz/7,0 Hz, 1H, aryl); 7,16 dd (J = 8,0 Hz/7,0 Hz, 1H, aryl); 7,12 d (J = 2,3 Hz, 1H, aryl); 6,46 s (2H, aryl); 6,53 d (J = 7,3 Hz, 1H, NH); 4,50 m (1H, CH); 3,90 s (3H, OCH3); 3,85 s (6H, OCH3); 3,82 m (2H, CH2OH); 3,18 d (J = 6,8 Hz, 2H, CH2).
    Bsp. Produkt; Reagenzien Vorschrift analog zu 1H-NMR (400 MHz) δ [ppm]
    46 N-[(R)-1-(Hydroxymethyl)-2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-2',3',4'-trimethoxy[1,1'-biphenyl]-2-carboxamid; D-Tryptophanol und 2',3',4'-Trimethoxy[1,1'-biphenyl]-2-carbonsäure 39 (CDCl3): 8,09 s (1H, NH); 7,66 d (J = 7,5 Hz, 1H, aryl); 7,56 d (J = 8,0 Hz, 1H, aryl); 7,44 dd (J = 7,5 Hz/7,5 Hz, 1H, aryl); 7,38 dd (J = 7,5 Hz/7,5 Hz, 1H, aryl); 7,33 d (J = 8,0 Hz, 1H, aryl); 7,24 d (J = 7,5 Hz, 1H, aryl); 7,18 dd (J = 8,0 Hz/7,0 Hz, 1H, aryl); 7,08 dd (J = 8,0 Hz/7,0 Hz, 1H, aryl); 6,92 d (J = 1,5 Hz, 1H, aryl); 6,86 d (J = 8,5 Hz, 1H, aryl); 6,65 d (J = 8,5 Hz, 1H, aryl); 6,04 d (J = 8,0 Hz, 1H, NH); 4,26 m (1H, CH); 3,90 s (3H, OCH3); 3,85 s (3H, OCH3); 3,59 m (1H, CH2OH); 3,57 s (3H, OCH3); 3,46 m (1H, CH2OH); 2,84 m (2H, CH2).
    47 N-[(R)-1-(Hydroxymethyl)-2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-3',4',5'-trimethoxy[1,1'-biphenyl]-2-carboxamid; D-Tryptophanol und 3',4',5'-Trimethoxy[1,1'-biphenyl]-2-carbonsäure 39 (CDCl3): 8,09 s (1H, NH); 7,65 d (J = 7,5 Hz, 1H, aryl); 7,54 d (J = 8,0 Hz, 1H, aryl); 7,46 dd (J = 7,5 Hz/7,5 Hz, 1H, aryl); 7,40 dd (J = 7,5 Hz/7,5 Hz, 1H, aryl); 7,34 d (J = 7,5 Hz, 1H, aryl); 7,33 d (J = 8,0 Hz, 1H, aryl); 7,17 dd (J = 8,0 Hz/7,0 Hz, 1H, aryl); 7,07 dd (J = 8,0 Hz/7,0 Hz, 1H, aryl); 6,75 d (J = 2,5 Hz, 1H, aryl); 6,59 s (2H, aryl); 5,68 d (J = 7,3 Hz, 1H, NH); 4,25 m (1H, CH); 3,87 s (3H, OCH3); 3,83 s (6H, OCH3); 3,50 m (2H, CH2OH); 2,78 d (J = 7,0 Hz, 2H, CH2).
    Bsp. Produkt; Reagenzien Vorschrift analog zu 1H-NMR (400 MHz) 6 [ppm]
    48 N-[(R)-1-(Hydroxymethyl)-2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-2',3',4'-trimethoxy-6-methyl[1,1'-biphenyl]-3-carboxamid; D-Tryptophanol und 2',3',4'-Trimethoxy-6-methyl[1,1'-biphenyl]-3-carbonsäure 39 (CDCl3): 8,16 s (1H, NH); 7,69 d (J = 8,0 Hz, 1H, aryl); 7,55 dd (J = 8,0 Hz/2,0 Hz, 1H, aryl); 7,45 d (J = 2,0 Hz, 1H, aryl); 7,34 d (J = 8,0 Hz, 1H, aryl); 7,25 d (J = 8,0 Hz, 1H, aryl); 7,17 dd (J = 8,0 Hz/7,0 Hz, 1H, aryl); 7,08 dd (J = 8,0 Hz/7,0 Hz, 1H, aryl); 7,09 d (J = 2,3 Hz, 1H, aryl); 6,78 d (J = 8,5 Hz, 1H, aryl); 6,72 d (J = 8,5 Hz, 1H, aryl); 6,48 d (J = 7,0 Hz, 1H, NH); 4,45 m (1H, CH); 3,93 s (3H, OCH3); 3,92 s (3H, OCH3); 3,79 m (2H, CH2OH); 3,52 s (3H, OCH3); 3,14 m (2H, CH2); 2,19 s (3H, CH3).
    49 N-[(R)-1-(Hydroxymethyl)-2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-3',4',5'-trimethoxy-6-methyl[1,1'-biphenyl]-3-carboxamid; D-Tryptophanol und 3',4',5'-Trimethoxy-6-methyl[1,1'-biphenyl]-3-carbonsäure 39 (CDCl3): 8,15 s (1H, NH); 7,69 d (J = 7,8 Hz, 1H, aryl); 7,53 dd (J = 8,0 Hz/2,0 Hz, 1H, aryl); 7,50 d (J = 2,0 Hz, 1H, aryl); 7,35 d (J = 8,0 Hz, 1H, aryl); 7,26 d (J = 8,0 Hz, 1H, aryl); 7,18 dd (J = 8,0 Hz/7,0 Hz, 1H, aryl); 7,07 dd (J = 8,0 Hz/7,0 Hz, 1H, aryl); 7,10 d (J = 2,3 Hz, 1H, aryl); 6,44 s (2H, aryl); 6,49 d (J = 6,8 Hz, 1H, NH); 4,48 m (1H, CH); 3,92 s (3H, OCH3); 3,85 s (6H, OCH3); 3,79 m (2H, CH2OH); 3,15 m (2H, CH2); 2,29 s (3H, CH3).
    Beispiel Produkt; Reagenzien Vorschrift analog zu 1H-NMR (400 MHz) δ [ppm]
    50 N-[(R)-1-(Hydroxymethyl)-2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-2',3',4'-trimethoxy[1,1'-biphenyl]-4-carboxamid; D-Tryptophanol und 2',3',4'-Trimethoxy[1,1'-biphenyl]-4-carbonsäure 39 (CDCl3): 8,21 s (1H, NH); 7,73 d (J = 8,0 Hz, 1H, aryl); 7,68 d (J = 8,5 Hz, 2H, aryl); 7,51 d (J = 8,5 Hz, 2H, aryl); 7,38 d (J = 8,0 Hz, 1H, aryl); 7,22 dd (J = 7,8 Hz/7,0 Hz, 1H, aryl); 7,15 dd (J = 8,0 Hz/7,0 Hz, 1H, aryl); 7,11 d (J = 2,3 Hz, 1H, aryl); 7,01 d (J = 8,6 Hz, 1H, aryl); 6,74 d (J = 8,6 Hz, 1H, aryl); 6,55 d (J = 7,2 Hz, 1H, NH); 4,51 m (1H, CH); 3,93 s (3H, OCH3); 3,90 s (3H, OCH3); 3,81 m (2H, CH2OH); 3,64 s (3H, OCH3); 3,17 d (J = 6,8 Hz, 2H, CH2).
    51 N-[(R)-1-(Hydroxymethyl)-2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-2',3',4'-trimethoxy-2-methyl[1,1'-biphenyl]-4-carboxamid; D-Tryptophanol und 2',3',4'-Trimethoxy-2-methyl[1,1'-biphenyl]-4-carbonsäure 39 (CDCl3): 8,19 s (1H, NH); 7,74 d (J = 8,0 Hz, 1H, aryl); 7,50 s (1H, aryl); 7,47 d (J = 8,0 Hz, 1H, aryl); 7,39 d (J = 8,0 Hz, 1H, aryl); 7,22 dd (J = 8,0 Hz/7,0 Hz, 1H, aryl); 7,19 d (J = 8,0 Hz, 1H, aryl); 7,16 dd (J = 8,0 Hz/7,0 Hz, 1H, aryl); 7,12 d (J = 2,3 Hz, 1H, aryl); 6,78 d (J = 8,6 Hz, 1H, aryl); 6,71 d (J = 8,6 Hz, 1H, aryl); 6,51 d (J = 7,0 Hz, 1H, NH); 4,50 m (1H, CH); 3,92 s (3H, OCH3); 3,90 s (3H, OCH3); 3,82 m (2H, CH2OH); 3,54 s (3H, OCH3); 3,18 m (2H, CH2); 2,14 s (3H, CH3).
    Bsp. Produkt; Reagenzien Vorschrift analog zu 1H-NMR (400 MHz) δ [ppm]
    52 N-[(R)-1-(Hydroxymethyl)-2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-2',3',4,4'-tetramethoxy[1,1'-biphenyl]-2-carboxamid; D-Tryptophanol und 2',3',4,4'-Tetramethoxy[1,1'-biphenyl]-4-carbonsäure 39 (CDCl3): 8,07 s (1H, NH); 7,56 d (J = 8,0 Hz, 1H, aryl); 7,33 d (J = 8,0 Hz, 1H, aryl); 7,22 d (J = 2,8 Hz, 1H, 7,17 dd (J = 7,8 Hz/7,0 Hz, 1H, aryl); 7,14 d (J = 8,5 Hz, 1H, aryl); 7,08 dd (J = 8,0 Hz/7,0 Hz, 1H, aryl); 6,98 dd (J = 8,5 Hz/2,8 Hz, 1H, aryl); 6,98 d (J = 2,3 Hz, 1H, aryl); 6,83 d (J = 8,7 Hz, 1H, aryl); 6,63 d (J = 8,7 Hz, 1H, aryl); 6,05 d (J = 7,9 Hz, 1H, NH); 4,25 m (1H, CH); 3,90 s (3H, OCH3); 3,83 s (6H, OCH3); 3,58 s (3H, OCH3); 3,58 m (1H, CH2OH); 3,44 m (1H, CH2OH); 2,81 m (2H, CH2).
    53 N-[(R)-1-(Hydroxymethyl)-2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-3',4,4',5'-tetramethoxy[1,1'-biphenyl]-2-carboxamid; D-Tryptophanol und 3',4,4',5'-Tetramethoxy[1,1'-biphenyl]-4-carbonsäure 39 (DMSO-d6): 10,79 s (1H, NH); 7,81 d (J = 8,1 Hz, 1H, NH); 7,58 d (J = 7,9 Hz, 1H, aryl); 7,33 d (J = 8,5 Hz, 1H, aryl); 7,32 d (J = 7,6 Hz, 1H, aryl); 7,09 d (J = 2,8 Hz, 1H, aryl); 7,05 dd (J = 7,6 Hz/7,0 Hz, 1H, aryl); 7,02 dd (J = 8,5 Hz/2,8 Hz, 1H, aryl); 6,96 dd (J = 7,9 Hz/7,0 Hz, 1H, aryl); 6,80 d (J = 2,6 Hz, 1H, aryl); 6,62 s (2H, aryl); 4,01 m (1H, CH); 3,76 s (3H, OCH3); 3,73 s (6H, OCH3); 3,64 s (3H, OCH3); 3,35 m (1H, CH2OH); 3,25 m (1H, CH2OH); 2,83 dd (J = 14,3 Hz/7,0 Hz, 1H, CH2); 2,71 dd (J = 14,3 Hz/7,0 Hz, 1H, CH2).
    Bsp. Produkt; Reagenzien Vorschrift analog zu 1H-NMR (400 MHz) δ [ppm]
    54 4'-(Hydroxymethyl)-N-[(R)-1-(hydroxymethyl)-2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-6-methyl[1,1'-biphenyl]-3-carboxamid; D-Tryptophanol und 4'-(Hydroxymethyl)-6-methyl[1,1'-biphenyl]-3-carbonsäure 39 (CD3OD): 7,66 d (J = 7,8 Hz, 1H, aryl); 7,64 dd (J = 7,5 Hz/2,0 Hz, 1H, aryl); 7,58 d (J = 2,0 Hz, 1H, aryl); 7,43 d (J = 8,5 Hz, 2H, aryl); 7,32 d (J = 8,0 Hz, 1H, aryl); 7,31 d (J = 7,5 Hz, 1H, aryl); 7,29 d (J = 8,5 Hz, 2H, aryl); 7,10 s (1H, aryl); 7,06 dd (J = 7,8 Hz/7,0 Hz, 1H, aryl); 6,96 dd (J = 8,0 Hz/7,0 Hz, 1H, aryl); 4,67 s (2H, CH2OH); 4,44 m (1H, CH); 3,68 m (2H, CH2OH); 3,13 dd (J = 14,6 Hz/6,8 Hz, 1H, CH2); 3,05 dd (J = 14,6 Hz/8,0 Hz, 1H, CH2); 2,27 s (3H, CH3).
    55 4'-(Hydroxymethyl)-N-[(R)-1-(hydroxymethyl)-2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-2-methyl[1,1'-biphenyl]-4-carboxamid; D-Tryptophanol und 4'-(Hydroxymethyl)-2-methyl[1,1'-biphenyl]-4-carbonsäure 39 (CD3OD): 7,69 d (J = 7,8 Hz, 1H, aryl); 7,63 s (1H, aryl); 7,61 d (J = 7,8 Hz, 1H, aryl); 7,43 d (J = 8,0 Hz, 2H, aryl); 7,32 d (J = 8,3 Hz, 1H, aryl); 7,28 d (J = 8,0 Hz, 2H, aryl); 7,23 d (J = 7,8 Hz, 1H, aryl); 7,12 s (1H, aryl); 7,08 dd (J = 7,8 Hz/7,0 Hz, 1H, aryl); 7,01 dd (J = 8,3 Hz/7,0 Hz, 1H, aryl); 4,66 s (2H, CH2OH); 4,46 m (1H, CH); 3,71 m (2H, CH2OH); 3,16 dd (J = 14,6 Hz/6,8 Hz, 1H, CH2); 3,07 dd (J = 14,6 Hz/7,0 Hz, 1H, CH2); 2,26 s (3H, CH3).
    Bsp. Produkt; Reagenzien Vorschrift analog zu 1H-NMR (400 MHz) δ [ppm]
    56 4'-(Hydroxymethyl)-N-[(R)-1-(hydroxymethyl)-2-(1H-indol-3-yl)ethyl][1,1'-biphenyl]-2-carboxamid; D-Tryptophanol und 4'-(Hydroxymethyl)[1,1'-biphenyl]-2-carbonsäure 39 (CD3OD): 7,57 d (J = 7,8 Hz, 1H, aryl); 7,46 dd (J = 7,3 Hz/7,3 Hz, 1H, aryl); 7,38 dd (J = 7,3 Hz/7,3 Hz, 1H, aryl); 7,37 d (J = 7,8 Hz, 1H, aryl); 7,35 d (J = 7,3 Hz, 2H, aryl); 7,29 d (J = 8,0 Hz, 2H, aryl); 7,24 d (J = 8,0 Hz, 2H, aryl); 7,10 dd (J = 7,8 Hz/7,0 Hz, 1H, aryl); 6,99 dd (J = 7,8 Hz/7,0 Hz, 1H, aryl); 6,97 s (1H, aryl); 4,56 s (2H, CH2OH); 4,22 m (1H, CH); 3,49 dd (J = 11,0 Hz/5,2 Hz, 1H, CH2OH); 3,41 dd (J = 11,0 Hz/5,7 Hz, 1H, CH2OH); 2,93 dd (J = 14,6 Hz/6,5 Hz, 1H, CH2); 2,81 dd (J = 14,6 Hz/7,3 Hz, 1H, CH2).
    57 4'-(Hydroxymethyl)-N-[(R)-1-(hydroxymethyl)-2-(1H-indol-3-yl)ethyl][1,1'-biphenyl]-3-carboxamid; D-Tryptophanol und 4'-(Hydroxymethyl)[1,1'-biphenyl]-3-carbonsäure 39 (CD3OD): 7,95 d (J = 1,8 Hz/1,5 Hz, 1H, aryl); 7,75 d (J = 7,8 Hz, 1H, aryl); 7,71 d (J = 7,8 Hz, 1H, aryl); 7,68 d (J = 7,8 Hz, 1H, aryl); 7,61 d (J = 8,0 Hz, 2H, aryl); 7,48 dd (J = 7,8 Hz/7,8 Hz, 1H, aryl); 7,45 d (J = 8,0 Hz, 2H, aryl); 7,32 d (J = 8,0 Hz, 1H, aryl); 7,13 s (1H, aryl); 7,08 dd (J = 7,8 Hz/7,0 Hz, 1H, aryl); 6,99 dd (J = 8,0 Hz/7,0 Hz, 1H, aryl); 4,66 s (2H, CH2OH); 4,47 m (1H, CH); 3,72 m (2H, CH2OH); 3,17 dd (J = 14,8 Hz/6,8 Hz, 1H, CH2); 3,08 dd (J = 14,8 Hz/7,9 Hz, 1H, CH2).
    Bsp. Produkt; Reagenzien Vorschrift analog zu 1H-NMR (400 MHz) δ [ppm]
    58 N-[(R)-1-(Hydroxymethyl)-2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-4-methoxy-3'-(1-methylethyl)[1,1'-biphenyl]-2-carboxamid D-Tryptophanol 4-Methoxy-3'-(1-methylethyl)-[1,1'-biphenyl]-2-carbonsäure 39 (CDCl3): 7,97 s (1H, NH); 7,54 d (J = 8,0 Hz, 1H, aryl); 7,33 d (J = 8,0 Hz, 1H, aryl); 7,32 dd (J = 8,2 Hz/7,6 Hz, 1H, aryl); 7,26 d (J = 8,5 Hz, 1H, aryl); 7,25 d (J = 8,2 Hz, 1H, aryl); 7,22 s (1H, aryl); 7,18 dd (J = 8,0 Hz/7,0 Hz, 1H, aryl); 7,16 d (J = 7,6 Hz, 1H, aryl); 7,08 dd (J = 8,0 Hz/7,0 Hz, 1H, aryl); 7,01 dd (J = 8,5 Hz/2,8 Hz, 1H, aryl); 6,98 d (J = 2,3 Hz, 1H, aryl); 6,82 d (J = 2,8 Hz, 1H, aryl); 5,54 d (J = 7,5 Hz, 1H, NH); 4,20 m (1H, CH); 3,85 s (3H, OCH3); 3,38 m (2H, CH2OH); 2,93 sept (J = 7,0 Hz, 1H, CH); 2,70 m (2H, CH2); 1,26 d (J = 7,0 Hz, 6H, CH3).
    59 N-[(R)-1-(Hydroxymethyl)-2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-3'-(1-methylethyl)[1,1'-biphenyl]-3-carboxamid; D-Tryptophanol und 3'-(1-Methylethyl)[1,1'-biphenyl]-3-carbonsäure 39 (CDCl3): 8,12 s (1H, NH); 7,88 dd (J = 1,8 Hz/1,5 Hz, 1H, aryl); 7,73 d (J = 8,0 Hz, 1H, aryl); 7,69 d (J = 7,5 Hz, 1H, aryl); 7,57 d (J = 7,3 Hz, 1H, aryl); 7,42 dd (J = 7,5 Hz/7,3 Hz, 1H, aryl); 7,41 s (1H, aryl); 7,38 d (J = 7,3 Hz, 1H, aryl); 7,37 dd (J = 7,3 Hz/7,3 Hz, 1H, aryl); 7,33 d (J = 7,3 Hz, 1H, aryl); 7,25 d (J = 8,0 Hz, 1H, aryl); 7,22 dd (J = 8,0 Hz/7,0 Hz, 1H, aryl); 7,14 dd (J = 8,0 Hz/7,0 Hz, 1H, aryl); 7,12 d (J = 1,8 Hz, 1H, aryl); 6,54 d (J = 7,0 Hz, 1H, NH); 4,51 m (1H, CH); 3,82 m (2H, CH2OH); 2,98 sept (J = 6,8 Hz, 1H, CH); 3,18 m (2H, CH2); 1,30 d (J = 6,8 Hz, 6H, CH3).
    Bsp. Produkt; Reagenzien Vorschrift analog zu 1H-NMR (400 MHz) δ [ppm]
    60 N-[(R)-1-(Hydroxymethyl)-2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-6-methyl-3'-(1-methylethyl)[1,1'-biphenyl]-3-carboxamid; D-Tryptophanol und 6-Methyl-3'-(1-methylethyl)[1,1'-biphenyl]-3-carbonsäure 39 (CDCl3): 8,12 s (1H, NH); 7,70 d (J = 8,0 Hz, 1H, aryl); 7,55 dd (J = 7,7 Hz/2,0 Hz, 1H, aryl); 7,50 d (J = 2,0 Hz, 1H, aryl); 7,34 dd (J = 8,0 Hz/7,8 Hz, 1H, aryl); 7,34 d (J = 8,0 Hz, 1H, aryl); 7,27 d (J = 8,0 Hz, 1H, aryl); 7,23 d (J = 7,8 Hz, 1H, aryl); 7,17 dd (J = 8,0 Hz/7,0 Hz, 1H, aryl); 7,12 s (1H, aryl); 7,09 dd (J = 8,0 Hz/7,0 Hz, 1H, aryl); 7,09 d (J = 1,8 Hz, 1H, aryl); 7,06 d (J = 7,7 Hz, 1H, aryl); 6,48 d (J = 7,0 Hz, 1H, NH); 4,47 m (1H, CH); 3,82 dd (J = 11,0 Hz/3,5 Hz, 1H, CH2OH); 3,76 dd (J = 11,0 Hz/5,3 Hz, 1H, CH2OH); 3,15 m (2H, CH2); 2,95 sept (J = 7,0 Hz, 1H, CH); 2,27 s (3H, CH3); 1,29 d (J = 7,0 Hz, 6H, CH3).
    61 N-[(R)-1-(Hydroxymethyl)-2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-3'-(1-methylethyl)[1,1'-biphenyl]-4-carboxamid; D-Tryptophanol und 3'-(1-Methylethyl)[1,1'-biphenyl]-4-carbonsäure 39 (CDCl3): 8,14 s (1H, NH); 7,74 d (J = 8,0 Hz, 1H, aryl); 7,71 d (J = 8,5 Hz, 2H, aryl); 7,59 d (J = 8,5 Hz, 2H, aryl); 7,43 s (1H, aryl); 7,40 d (J = 8,0 Hz, 1H, aryl); 7,39 d (J = 8,0 Hz, 1H, aryl); 7,37 dd (J = 8,0 Hz/8,0 Hz, 1H, aryl); 7,26 m (1H, aryl); 7,23 dd (J = 8,0 Hz/7,0 Hz, 1H, aryl); 7,16 dd (J = 8,0 Hz/7,0 Hz, 1H, aryl); 7,13 d (J = 2,5 Hz, 1H, aryl); 6,53 d (J = 7,0 Hz, 1H, NH); 4,51 m (1H, CH); 3,83 m (2H, CH2OH); 3,19 m (2H, CH2); 2,98 sept (J = 7,0 Hz, 1H, CH); 1,30 d (J = 7,0 Hz, 6H, CH3).
    Bsp. Produkt; Reagenzien Vorschrift analog zu 1H-NMR (400 MHz) δ [ppm]
    62 N-[(R)-1-(Hydroxymethyl)-2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-2-methyl-3'-(1-methylethyl[1,1'-biphenyl]-4-carboxamid; D-Tryptophanol und 2-Methyl-3'-(1-methylethyl)[1,1'-biphenyl]-4-carbonsäure 39 (CDCl3): 8,16 s (1H, NH); 7,74 d (J = 8,0 Hz, 1H, aryl); 7,47 d (J = 8,0 Hz, 1H, aryl); 7,09 d (J = 8,0 Hz, 1H, aryl); 7,13 s (1H, aryl); 7,39 d (J = 8,0 Hz, 1H, aryl); 7,23 m (2H, aryl); 7,34 dd (J = 8,0 Hz/8,0 Hz, 1H, aryl); 7,52 s (1H, aryl); 7,23 dd (J = 8,0 Hz/7,0 Hz, 1H, aryl); 7,17 dd (J = 8,0 Hz/7,0 Hz, 1H, aryl); 7,13 d (J = 1,5 Hz, 1H, aryl); 6,51 d (J = 6,8 Hz, 1H, NH); 4,50 m (1H, CH); 3,83 m (2H, CH2OH); 3,18 m (2H, CH2); 2,94 sept (J = 7,0 Hz, 1H, CH); 2,24 s (3H, CH3); 1,28 d (J = 7,0 Hz, 6H, CH3).
    63 4'-(Hydroxymethyl)-N-[(R)-1-(hydroxymethyl)-2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-4-methoxy[1,1'-biphenyl]-2-carboxamid; D-Tryptophanol und 4'-(Hydroxymethyl)-4-methoxy-[1,1'-biphenyl]-2-carbonsäure 39 (CD3OD): 7,58 d (J = 8,0 Hz, 1H, aryl); 7,34 d (J = 8,0 Hz, 1H, aryl); 7,27 d (J = 8,3 Hz, 1H, aryl); 7,25 d (J = 8,3 Hz, 2H, aryl); 7,21 d (J = 8,3 Hz, 2H, aryl); 7,09 dd (J = 7,8 Hz/7,0 Hz, 1H, aryl); 7,02 d (J = 8,3 Hz, 1H, aryl); 7,00 dd (J = 7,8 Hz/7,0 Hz, 1H, aryl); 6,98 s (1H, aryl); 6,89 d (J = 2,8 Hz, 1H, aryl); 4,55 s (2H, CH2OH); 4,22 m (1H, CH); 3,79 s (3H, OCH3); 3,50 dd (J = 10,8 Hz/5,1 Hz, 1H, CH2OH); 3,43 dd (J = 10,8 Hz/5,6 Hz, 1H, CH2OH); 2,94 dd (J = 14,7 Hz/6,3 Hz, 1H, CH2); 2,82 dd (J = 14,7 Hz/7,6 Hz, 1H, CH2).
    Bsp. Produkt; Reagenzien Vorschrift analog zu 1H-NMR (400 MHz) δ [ppm]
    64 3',4',5'-Trifluor-N-[(R)-1-(hydroxymethyl)-2-(1H-indol-3-yl)ethyl][1,1'-biphenyl]-2-carboxamid; D-Tryptophanol und 3',4',5'-Trifluor[1,1'-biphenyl]-2-carbonsäure 39 (CD3OD): 7,59 d (J = 8,0 Hz, 1H, aryl); 7,49 dd (J = 7,3 Hz/7,3 Hz, 1H, aryl); 7,39 dd (J = 7,3 Hz/7,3 Hz, 1H, aryl); 7,34 d (J = 8,0 Hz, 1H, aryl); 7,34 d (J = 7,3 Hz, 1H, aryl); 7,32 d (J = 7,3 Hz, 1H, aryl); 7,11 m (2H, aryl); 7,11 dd (J = 8,0 Hz/7,0 Hz, 1H, aryl); 7,06 d (J = 1,8 Hz, 1H, aryl); 6,99 dd (J = 8,0 Hz/7,0 Hz, 1H, aryl); 4,27 m (1H, CH); 3,53 m (2H, CH2OH); 3,00 dd (J = 15,1 Hz/6,8 Hz, 1H, CH2); 2,87 dd (J = 15,1 Hz/6,8 Hz, 1H, CH2).
    65 3',4',5'-Trifluor-N-[(R)-1-(hydroxymethyl)-2-(1H-indol-3-yl)ethyl][1,1'-biphenyl]-3-carboxamid; D-Tryptophanol und 3',4',5'-Trifluor[1,1'-biphenyl]-3-carbonsäure 39 (CD3OD): 7,88 s (1H, aryl); 7,78 d (J = 7,7 Hz, 1H, aryl); 7,75 d (J = 7,7 Hz, 1H, aryl); 7,66 d (J = 8,0 Hz, 1H, aryl); 7,51 dd (J = 7,7 Hz/7,7 Hz, 1H, aryl); 7,42 m (2H, aryl); 7,32 d (J = 8,0 Hz, 1H, aryl); 7,12 d (J = 1,8 Hz, 1H, aryl); 7,06 dd (J = 8,0 Hz/7,0 Hz, 1H, aryl); 6,97 dd (J = 8,0 Hz/7,0 Hz, 1H, aryl); 4,48 m (1H, CH); 3,72 m (2H, CH2OH); 3,16 dd (J = 14,5 Hz/6,4 Hz, 1H, CH2); 3,07 dd (J = 14,5 Hz/7,2 Hz, 1H, CH2).
    Bsp. Produkt; Reagenzien Vorschrift analog zu 1H-NMR (400 MHz) δ [ppm]
    66 3',4',5'-Trifluor-N-[(R)-1-(hydroxymethyl)-2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-6-methyl[1,1'-biphenyl]-3-carboxamid; D-Tryptophanol und 3',4',5'-Trifluor-6-methyl[1,1'-biphenyl]-3-carbonsäure 39 (CD3OD): 7,68 dd (J = 7,9 Hz/1,9 Hz, 1H, aryl); 7,64 d (J = 8,0 Hz, 1H, aryl); 7,50 d (J = 1,9 Hz, 1H, aryl); 7,35 d (J = 7,9 Hz, 1H, aryl); 7,30 d (J = 8,0 Hz, 1H, aryl); 7,10 m (2H, aryl); 7,10 d (J = 1,8 Hz, 1H, aryl); 7,04 dd (J = 8,0 Hz/7,0 Hz, 1H, aryl); 6,94 dd (J = 8,0 Hz/7,0 Hz, 1H, aryl); 4,44 m (1H, CH); 3,69 m (2H, CH2OH); 3,13 dd (J = 14,5 Hz/6,7 Hz, 1H, CH2); 3,04 dd (J = 14,5 Hz/7,2 Hz, 1H, CH2); 2,29 s (3H, CH3).
    67 3',4',5'-Trifluor-N-[(R)-1-(hydroxymethyl)-2-(1H-indol-3-yl)ethyl][1,1'-biphenyl]-4-carboxamid; D-Tryptophanol und 3',4',5'-Trifluor-[1,1'-biphenyl]-4-carbonsäure 39 (CD3OD): 7,84 d (J = 8,7 Hz, 2H, aryl); 7,67 d (J = 8,7 Hz, 2H, aryl); 7,67 d (J = 8,0 Hz, 1H, aryl); 7,46 m (2H, aryl); 7,32 d (J = 8,0 Hz, 1H, aryl); 7,11 d (J = 1,8 Hz, 1H, aryl); 7,08 dd (J = 8,0 Hz/7,0 Hz, 1H, aryl); 7,00 dd (J = 8,0 Hz/7,0 Hz, 1H, aryl); 4,47 m (1H, CH); 3,71 m (2H, CH2OH); 3,16 dd (J = 15,1 Hz/6,8 Hz, 1H, CH2); 3,06 dd (J = 15,1 Hz/7,3 Hz, 1H, CH2).
    68 3',4',5'-Trifluor-N-[(R)-1-(hydroxymethyl)-2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-2-methyl[1,1'-biphenyl]-4-carboxamid; D-Tryptophanol und 3',4',5'-Trifluor-2-methyl[1,1'-biphenyl]-4-carbonsäure 39 (CD3OD): 7,68 d (J = 7,7 Hz, 1H, aryl); 7,64 s (1H, aryl); 7,63 d (J = 8,0 Hz, 1H, aryl); 7,32 d (J = 8,0 Hz, 1H, aryl); 7,25 d (J = 7,7 Hz, 1H, aryl); 7,11 m (2H, aryl); 7,08 dd (J = 8,0 Hz/7,0 Hz, 1H, aryl); 7,08 d (J = 1,8 Hz, 1H, aryl); 7,00 dd (J = 8,0 Hz/7,0 Hz, 1H, aryl); 4,46 m (1H, CH); 3,71 m (2H, CH2OH); 3,16 dd (J = 14,8 Hz/7,2 Hz, 1H, CH2); 3,07 dd (J = 14,8 Hz/7,3 Hz, 1H, CH2); 2,28 s (3H, CH3).
    Bsp. Produkt; Reagenzien Vorschrift analog zu 1H-NMR (400 MHz) δ [ppm]
    69 N-[(R)-1-(Hydroxymethyl)-2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-2',5'-dimethoxy[1,1'-biphenyl]-2-carboxamid; D-Tryptophanol und 2',5'-Dimethoxy[1,1'-biphenyl]-2-carbonsäure 39 (CD3OD): 7,57 d (J = 8,0 Hz, 1H, aryl); 7,51 d (J = 7,5 Hz, 1H, aryl); 7,47 dd (J = 7,5 Hz/7,5 Hz, 1H, aryl); 7,38 dd (J = 7,5 Hz/7,5 Hz, 1H, aryl); 7,31 d (J = 8,0 Hz, 1H, aryl); 7,26 d (J = 7,5 Hz, 1H, aryl); 7,07 dd (J = 8,0 Hz/7,0 Hz, 1H, aryl); 6,98 d (J = 1,8 Hz, 1H, aryl); 6,97 dd (J = 8,0 Hz/7,0 Hz, 1H, aryl); 6,86 m (2H, aryl); 6,77 s (1H, aryl); 4,16 m (1H, CH); 3,73 s (3H, OCH3); 3,60 s (3H, OCH3); 3,39 dd (J = 10,9 Hz/4,5 Hz, 1H, CH2OH); 3,30 dd (J = 10,9 Hz/5,3 Hz, 1H, CH2OH); 2,80 dd (J = 14,7 Hz/7,6 Hz, 1H, CH2); 2,71 dd (J = 14,7 Hz/5,8 Hz, 1H, CH2).
    70 N-[(R)-1-(Hydroxymethyl)-2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-2',4,5'-trimethoxy[1,1'-biphenyl]-2-carboxamid; D-Tryptophanol und 2',4,5'-Trimethoxy[1,1'-biphenyl]-2-carbonsäure 39 (CD3OD): 7,57 d (J = 8,0 Hz, 1H, aryl); 7,31 d (J = 8,0 Hz, 1H, aryl); 7,17 d (J = 8,8 Hz, 1H, aryl); 7,07 dd (J = 8,0 Hz/7,0 Hz, 1H, aryl); 7,03 s (1H, aryl); 7,02 dd (J = 8,8 Hz/2,8 Hz, 1H, aryl); 6,98 d (J = 1,8 Hz, 1H, aryl); 6,97 dd (J = 8,0 Hz/7,0 Hz, 1H, aryl); 6,85 d (J = 8,6 Hz, 1H, aryl); 6,83 dd (J = 8,6 Hz/2,5 Hz, 1H, aryl); 6,75 d (J = 2,5 Hz, 1H, aryl); 4,15 m (1H, CH); 3,81 s (3H, OCH3); 3,73 s (3H, OCH3); 3,60 s (3H, OCH3); 3,40 dd (J = 10,9 Hz/4,5 Hz, 1H, CH2OH); 3,31 m (1H, CH2OH); 2,80 dd (J = 14,4 Hz/7,6 Hz, 1H, CH2); 2,72 dd (J = 14,4 Hz/6,3 Hz, 1H, CH2).
    Bsp. Produkt; Reagenzien Vorschrift analog zu 1H-NMR (400 MHz) δ [ppm]
    71 N-[(R)-1-(Hydroxymethyl)-2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-2',5'-dimethoxy-6-methyl[1,1'-biphenyl]-3-carboxamid; D-Tryptophanol und 2',4,5'-Trimethoxy[1,1'-biphenyl]-2-carbonsäure 39 (DMSO-d6): 10,74 s (1H, NH); 8,10 d (J = 8,1 Hz, 1H, NH); 7,73 dd (J = 7,8 Hz/1,8 Hz, 1H, aryl); 7,63 d (J = 8,0 Hz, 1H, aryl); 7,62 s (1H, aryl); 7,30 d (J = 8,0 Hz, 1H, aryl); 7,30 d (J = 7,8 Hz, 1H, aryl); 7,10 d (J = 1,8 Hz, 1H, aryl); 7,03 dd (J = 8,0 Hz/7,0 Hz, 1H, aryl); 7,03 d (J = 8,8 Hz, 1H, aryl); 6,95 dd (J = 8,8 Hz/3,0 Hz, 1H, aryl); 6,94 dd (J = 8,0 Hz/7,0 Hz, 1H, aryl); 6,69 d (J = 3,0 Hz, 1H, aryl); 4,23 m (1H, CH); 3,74 s (3H, OCH3); 3,64 s (3H, OCH3); 3,50 m (1H, CH2OH); 3,44 m (1H, CH2OH); 2,99 dd (J = 14,7 Hz/6,1 Hz, 1H, CH2); 2,89 dd (J = 14,7 Hz/7,8 Hz, 1H, CH2).
    72 N-[(R)-1-(Hydroxymethyl)-2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-2',5'-dimethoxy[1,1'-biphenyl]-4-carboxamid; D-Tryptophanol und 2',5'-Dimethoxy[1,1'-biphenyl]-4-carbonsäure 39 (CD3OD): 7,78 d (J = 8,6 Hz, 2H, aryl); 7,69 d (J = 8,0 Hz, 1H, aryl); 7,55 d (J = 8,6 Hz, 2H, aryl); 7,32 d (J = 8,0 Hz, 1H, aryl); 7,12 d (J = 1,8 Hz, 1H, aryl); 7,08 dd (J = 8,0 Hz/7,0 Hz, 1H, aryl); 7,01 d (J = 8,6 Hz, 1H, aryl); 7,00 dd (J = 8,0 Hz/7,0 Hz, 1H, aryl); 6,91 dd (J = 8,6 Hz/3,0 Hz, 1H, aryl); 6,87 d (J = 3,0 Hz, 1H, aryl); 4,46 m (1H, CH); 3,78 s (3H, OCH3); 3,72 s (3H, OCH3); 3,71 m (2H, CH2OH); 3,16 dd (J = 14,4 Hz/6,8 Hz, 1H, CH2); 3,07 dd (J = 14,4 Hz/7,1 Hz, 1H, CH2).
    Bsp. Produkt; Reagenzien Vorschrift analog zu 1H-NMR (400 MHz) δ [ppm]
    73 N-[(R)-1-(Hydroxymethyl)-2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-2',5'-dimethoxy2-methyl[1,1'-biphenyl]-4-carboxamid; D-Tryptophanol und 2',5'-Dimethoxy-2-methyl[1,1'-biphenyl]-4-carbonsäure 39 (CD3OD): 7,69 d (J = 8,0 Hz, 1H, aryl); 7,59 s (1H, aryl); 7,58 d (J = 7,8 Hz, 1H, aryl); 7,33 d (J = 8,0 Hz, 1H, aryl); 7,15 d (J = 7,8 Hz, 1H, aryl); 7,13 d (J = 1,8 Hz, 1H, aryl); 7,09 dd (J = 8,0 Hz/7,0 Hz, 1H, aryl); 7,01 dd (J = 8,0 Hz/7,0 Hz, 1H, aryl); 6,98 d (J = 9,1 Hz, 1H, aryl); 6,92 dd (J = 9,1 Hz/3,0 Hz, 1H, aryl); 6,65 d (J = 3,0 Hz, 1H, aryl); 4,45 m (1H, CH); 3,76 s (3H, OCH3); 3,70 m (2H, CH2OH); 3,66 s (3H, OCH3); 3,16 dd (J = 14,4 Hz/6,3 Hz, 1H, CH2); 3,07 dd (J = 14,4 Hz/6,6 Hz, 1H, CH2); 2,12 s (3H, CH3).
    74 N-[(R)-1-(Hydroxymethyl)-2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-3',4'-dimethoxy[1,1'-biphenyl]-2-carboxamid; D-Tryptophanol und 3',4'-Dimethoxy[1,1'-biphenyl]-2-carbonsäure 39 (CD3OD): 7,58 d (J = 8,0 Hz, 1H, aryl); 7,49–7,31 m (4H, aryl); 7,35 d (J = 8,0 Hz, 1H, aryl); 7,09 dd (J = 8,0 Hz/7,0 Hz, 1H, aryl); 7,00 d (J = 1,8 Hz, 1H, aryl); 6,99 dd (J = 8,0 Hz/7,0 Hz, 1H, aryl); 6,96 d (J = 2,1 Hz, 1H, aryl); 6,77 dd (J = 8,3 Hz/2,1 Hz, 1H, aryl); 6,71 d (J = 8,3 Hz, 1H, aryl); 4,21 m (1H, CH); 3,78 s (3H, OCH3); 3,77 s (3H, OCH3); 3,47 dd (J = 11,1 Hz/5,3 Hz, 1H, CH2OH); 3,40 dd (J = 11,1 Hz/5,7 Hz, 1H, CH2OH); 2,91 dd (J = 14,5 Hz/7,0 Hz, 1H, CH2); 2,78 dd (J = 14,5 Hz/7,0 Hz, 1H, CH2).
    Bsp. Produkt; Reagenzien Vorschrift analog zu 1H-NMR (400 MHz) δ [ppm]
    75 N-[(R)-1-(Hydroxymethyl)-2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-3',4,4'-trimethoxy[1,1'-biphenyl]-2-carboxamid; D-Tryptophanol und 3',4,4'-Trimethoxy[1,1'-biphenyl]-2-carbonsäure 39 (CD3OD): 7,58 d (J = 8,0 Hz, 1H, aryl); 7,34 d (J = 8,0 Hz, 1H, aryl); 7,27 d (J = 8,7 Hz, 1H, aryl); 7,09 dd (J = 8,0 Hz/7,0 Hz, 1H, aryl); 7,01 d (J = 2,6 Hz, 1H, aryl); 7,00 dd (J = 8,7 Hz/2,6 Hz, 1H, aryl); 6,99 dd (J = 8,0 Hz/7,0 Hz, 1H, aryl); 6,92 d (J = 1,8 Hz, 1H, aryl); 6,90 d (J = 2,6 Hz, 1H, aryl); 6,74 dd (J = 8,3 Hz/1,8 Hz, 1H, aryl); 6,70 d (J = 8,3 Hz, 1H, aryl); 4,21 m (1H, CH); 3,79 s (3H, OCH3); 3,78 s (3H, OCH3); 3,76 s (3H, OCH3); 3,47 dd (J = 11,1 Hz/5,3 Hz, 1H, CH2OH); 3,41 dd (J = 11,1 Hz/5,7 Hz, 1H, CH2OH); 2,91 dd (J = 14,5 Hz/6,2 Hz, 1H, CH2); 2,78 dd (J = 14,5 Hz/7,0 Hz, 1H, CH2).
    76 N-[(R)-1-(Hydroxymethyl)-2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-3',4'-dimethoxy-6-methyl[1,1'-biphenyl]-3-carboxamid; D-Tryptophanol und 3',4'-Dimethoxy-6-methyl[1,1'-biphenyl]-2-carbonsäure 39 (CD3OD): 7,65 d (J = 8,0 Hz, 1H, aryl); 7,62 dd (J = 7,9 Hz/1,9 Hz, 1H, aryl); 7,59 d (J = 1,9 Hz, 1H, aryl); 7,31 d (J = 7,9 Hz, 1H, aryl); 7,30 d (J = 8,0 Hz, 1H, aryl); 7,10 d (J = 1,8 Hz, 1H, aryl); 7,05 dd (J = 8,0 Hz/7,0 Hz, 1H, aryl); 7,02 d (J = 8,1 Hz, 1H, aryl); 6,95 dd (J = 8,0 Hz/7,0 Hz, 1H, aryl); 6,89 d (J = 2,1 Hz, 1H, aryl); 6,85 dd (J = 8,1 Hz/2,1 Hz, 1H, aryl); 4,44 m (1H, CH); 3,88 s (3H, OCH3); 3,84 s (3H, OCH3); 3,68 m (2H, CH2OH); 3,13 dd (J = 14,3 Hz/6,2 Hz, 1H, CH2); 3,05 dd (J = 14,3 Hz/7,2 Hz, 1H, CH2); 2,29 s (3H, CH3)
    Bsp. Produkt; Reagenzien Vorschrift analog zu 1H-NMR (400 MHz) δ [ppm]
    77 N-[(R)-1-(Hydroxymethyl)-2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-3',4'-dimethoxy[1,1'-biphenyl]-4-carboxamid; D-Tryptophanol und 3',4'-Dimethoxy[1,1'-biphenyl]-4-carbonsäure 39 (CD3OD): 7,81 d (J = 8,7 Hz, 2H, aryl); 7,68 d (J = 8,0 Hz, 1H, aryl); 7,65 d (J = 8,7 Hz, 2H, aryl); 7,32 d (J = 8,0 Hz, 1H, aryl); 7,23 d (J = 1,7 Hz, 1H, aryl); 7,22 dd (J = 9,0 Hz/1,7 Hz, 1H, aryl); 7,12 d (J = 1,8 Hz, 1H, aryl); 7,08 dd (J = 8,0 Hz/7,0 Hz, 1H, aryl); 7,04 d (J = 9,0 Hz, 1H, aryl); 7,00 dd (J = 8,0 Hz/7,0 Hz, 1H, aryl); 4,47 m (1H, CH); 3,90 s (3H, OCH3); 3,87 s (3H, OCH3); 3,71 m (2H, CH2OH); 3,16 dd (J = 14,7 Hz/6,6 Hz, 1H, CH2); 3,08 dd (J = 14,7 Hz/7,3 Hz, 1H, CH2).
    78 N-[(R)-1-(Hydroxymethyl)-2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-3',4'-dimethoxy-2-methyl[1,1'-biphenyl]-4-carboxamid; D-Tryptophanol und 3',4'-Dimethoxy-2-methyl[1,1'-biphenyl]-4-carbonsäure 39 (CD3OD): 7,69 d (J = 8,0 Hz, 1H, aryl); 7,62 s (1H, aryl); 7,60 d (J = 7,9 Hz, 1H, aryl); 7,33 d (J = 8,0 Hz, 1H, aryl); 7,24 d (J = 7,9 Hz, 1H, aryl); 7,13 d (J = 1,8 Hz, 1H, aryl); 7,08 dd (J = 8,0 Hz/7,0 Hz, 1H, aryl); 7,02 d (J = 8,1 Hz, 1H, aryl); 7,01 dd (J = 8,0 Hz/7,0 Hz, 1H, aryl); 6,86 dd (J = 8,1 Hz/2,1 Hz, 1H, aryl); 6,80 d (J = 2,1 Hz, 1H, aryl); 4,46 m (1H, CH); 3,87 s (3H, OCH3); 3,84 s (3H, OCH3); 3,71 m (2H, CH2OH); 3,16 dd (J = 14,7 Hz/7,0 Hz, 1H, CH2); 3,07 dd (J = 14,7 Hz/6,8 Hz, 1H, CH2); 2,29 s (3H, CH3).
    Bsp. Produkt; Reagenzien Vorschrift analog zu 1H-NMR (400 MHz) δ [ppm]
    79 3'-Fluor-N-[(R)-1-(hydroxymethyl)-2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-4'-methoxy[1,1'-biphenyl]-2-carboxamid; D-Tryptophanol und 3'-Fluor-4'-methoxy[1,1'-biphenyl]-2-carbonsäure 39 (CD3OD): 7,60 d (J = 8,0 Hz, 1H, aryl); 7,45 m (1H, aryl); 7,35 m (3H, aryl); 7,33 d (J = 8,0 Hz, 1H, aryl); 7,12 dd (J = 12,4 Hz/2,2 Hz, 1H, aryl); 7,10 dd (J = 8,0 Hz/7,0 Hz, 1H, aryl); 7,06 d (J = 1,8 Hz, 1H, aryl); 7,00 dd (J = 8,0 Hz/7,0 Hz, 1H, aryl); 6,89 ddd (J = 8,5 Hz/2,2 Hz/1,1 Hz, 1H, aryl); 6,73 dd (J = 8,7 Hz/8,5 Hz, 1H, aryl); 4,25 m (1H, CH); 3,79 s (3H, OCH3); 3,54 dd (J = 11,0 Hz/5,3 Hz, 1H, CH2OH); 3,47 dd (J = 11,0 Hz/5,8 Hz, 1H, CH2OH); 2,98 dd (J = 14,7 Hz/6,4 Hz, 1H, CH2); 2,83 dd (J = 14,7 Hz/7,5 Hz, 1H, CH2).
    80 3'-Fluor-N-[(R)-1-(hydroxymethyl)-2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-4,4'-dimethoxy[1,1'-biphenyl]-2-carboxamid; D-Tryptophanol und 3'-Fluor-4,4'-dimethoxy[1,1'-biphenyl]-2-carbonsäure 39 (CD3OD): 7,60 d (J = 8,0 Hz, 1H, aryl); 7,36 d (J = 8,0 Hz, 1H, aryl); 7,24 d (J = 8,5 Hz, 1H, aryl); 7,09 dd (J = 8,0 Hz/7,0 Hz, 1H, aryl); 7,08 d (J = 11,3 Hz, 1H, aryl); 7,06 d (J = 1,8 Hz, 1H, aryl); 7,00 dd (J = 8,0 Hz/7,0 Hz, 1H, aryl); 7,00 dd (J = 8,5 Hz/2,6 Hz, 1H, aryl); 6,86 d (J = 2,6 Hz, 1H, aryl); 6,85 ddd (J = 8,7 Hz/2,1 Hz/1,1 Hz, 1H, aryl); 6,72 dd (J = 8,7 Hz/8,7 Hz, 1H, aryl); 4,25 m (1H, CH); 3,79 s (3H, OCH3); 3,78 s (3H, OCH3); 3,54 dd (J = 11,0 Hz/5,3 Hz, 1H, CH2OH); 3,48 dd (J = 11,0 Hz/5,8 Hz, 1H, CH2OH); 2,98 dd (J = 14,7 Hz/6,3 Hz, 1H, CH2); 2,84 dd (J = 14,7 Hz/7,5 Hz, 1H, CH2).
    Bsp. Produkt; Reagenzien Vorschrift analog zu 1H-NMR (400 MHz) δ [ppm]
    81 3'-Fluor-N-[(R)-1-(hydroxymethyl)-2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-4'-methoxy[1,1'-biphenyl]-3-carboxamid; D-Tryptophanol und 3'-Fluor-4'-methoxy[1,1'-biphenyl]-3-carbonsäure 39 (CD3OD): 7,90 dd (J = 1,7 Hz/1,5 Hz, 1H, aryl); 7,71 d (J = 7,9 Hz, 1H, aryl); 7,69 d (J = 7,7 Hz, 1H, aryl); 7,68 d (J = 8,0 Hz, 1H, aryl); 7,46 dd (J = 7,9 Hz/7,7 Hz, 1H, aryl); 7,42 d (J = 9,0 Hz, 1H, aryl); 7,39 d (J = 10,2 Hz, 1H, aryl); 7,32 d (J = 8,0 Hz, 1H, aryl); 7,16 dd (J = 9,0 Hz/8,5 Hz, 1H, aryl); 7,12 d (J = 1,8 Hz, 1H, aryl); 7,08 dd (J = 8,0 Hz/7,0 Hz, 1H, aryl); 6,98 dd (J = 8,0 Hz/7,0 Hz, 1H, aryl); 4,47 m (1H, CH); 3,92 s (3H, OCH3); 3,72 m (2H, CH2OH); 3,16 dd (J = 15,1 Hz/6,8 Hz, 1H, CH2); 3,07 dd (J = 15,1 Hz/7,5 Hz, 1H, CH2).
    82 3'-Fluor-N-[(R)-1-(hydroxymethyl)-2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-4'-methoxy-6-methyl[1,1'-biphenyl]-3-carboxamid; D-Tryptophanol und 3'-Fluor-4'-methoxy-6-methyl[1,1'-biphenyl]-3-carbonsäure 39 (CD3OD): 7,65 d (J = 8,0 Hz, 1H, aryl); 7,63 dd (J = 7,9 Hz/2,1 Hz, 1H, aryl); 7,55 d (J 2,1 Hz, 1H, aryl); 7,31 d (J = 8,0 Hz, 1H, aryl); 7,31 d (J = 7,9 Hz, 1H, aryl); 7,15 dd (J = 9,0 Hz/8,3 Hz, 1H, aryl); 7,10 d (J = 1,8 Hz, 1H, aryl); 7,06 dd (J = 8,0 Hz/7,0 Hz, 1H, aryl); 7,06 m (2H, aryl); 6,96 dd (J = 8,0 Hz/7,0 Hz, 1H, aryl); 4,43 m (1H, CH); 3,92 s (3H, OCH3); 3,72 m (2H, CH2OH); 3,13 dd (J = 14,9 Hz/7,3 Hz, 1H, CH2); 3,05 dd (J = 14,9 Hz/6,6 Hz, 1H, CH2); 2,28 s (3H, CH3).
    Bsp. Produkt; Reagenzien Vorschrift analog zu 1H-NMR (400 MHz) δ [ppm]
    83 3'-Fluor-N-[(R)-1-(hydroxymethyl)-2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-4'-methoxy[1,1'-biphenyl]-4-carboxamid; D-Tryptophanol und 3'-Fluor-4'-methoxy[1,1'-biphenyl)-4-carbonsäure 39 (CD3OD): 7,81 d (J = 8,7 Hz, 2H, aryl); 7,68 d (J = 8,0 Hz, 1H, aryl); 7,63 d (J = 8,7 Hz, 2H, aryl); 7,42 m (2H, aryl); 7,32 d (J = 8,0 Hz, 1H, aryl); 7,16 dd (J = 8,7 Hz/8,5 Hz, 1H, aryl); 7,12 d (J = 1,8 Hz, 1H, aryl); 7,08 dd (J = 8,0 Hz/7,0 Hz, 1H, aryl); 7,00 dd (J = 8,0 Hz/7,0 Hz, 1H, aryl); 4,47 m (1H, CH); 3,91 s (3H, OCH3); 3,71 m (2H, CH2OH); 3,16 dd (J = 15,1 Hz/6,8 Hz, 1H, CH2); 3,07 dd (J = 15,1 Hz/7,7 Hz, 1H, CH2).
    84 3'-Fluor-N-[(R)-1-(hydroxymethyl)-2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-4'-methoxy-2-methyl[1,1'-biphenyl]-4-carboxamid; D-Tryptophanol und 3'-Fluor-4'-methoxy-2-methyl[1,1'-biphenyl]-4-carbonsäure 39 (CD3OD): 7,68 d (J = 8,0 Hz, 1H, aryl); 7,62 s (1H, aryl); 7,60 dd (J = 9,2 Hz/1,3 Hz, 1H, aryl); 7,32 d (J = 8,0 Hz, 1H, aryl); 7,22 d (J = 9,2 Hz, 1H, aryl); 7,15 dd (J = 8,7 Hz/8,5 Hz, 1H, aryl); 7,12 d (J = 1,8 Hz, 1H, aryl); 7,08 dd (J = 8,0 Hz/7,0 Hz, 1H, aryl); 7,06 m (2H, aryl); 7,01 dd (J = 8,0 Hz/7,0 Hz, 1H, aryl); 4,46 m (1H, CH); 3,91 s (3H, OCH3); 3,71 m (2H, CH2OH); 3,15 dd (J = 14,7 Hz/7,0 Hz, 1H, CH2); 3,05 dd (J = 14,7 Hz/7,0 Hz, 1H, CH2); 2,27 s (3H, CH3).
    Bsp. Produkt; Reagenzien Vorschrift analog zu 1H-NMR (400 MHz) δ [ppm]
    85 N-[(R)-1-(Hydroxymethyl)-2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-3',4-dimethoxy[1,1'-biphenyl]-2-carboxamid; D-Tryptophanol und 3',4'-Dimethoxy[1,1'-biphenyl]-2-carbonsäure 39 (CD3OD): 7,57 d (J = 8,0 Hz, 1H, aryl); 7,33 d (J = 8,0 Hz, 1H, aryl); 7,29 d (J = 8,5 Hz, 1H, aryl); 7,16 dd (J = 7,9 Hz/7,9 Hz, 1H, aryl); 7,08 dd (J = 8,0 Hz/7,0 Hz, 1H, aryl); 7,02 dd (J = 8,5 Hz/2,8 Hz, 1H, aryl); 6,99 d (J = 1,8 Hz, 1H, aryl); 6,98 dd (J = 8,0 Hz/7,0 Hz, 1H, aryl); 6,91 m (1H, aryl); 6,89 d (J = 2,8 Hz, 1H, aryl); 6,86 d (J = 7,9 Hz, 1H, aryl); 6,82 d (J = 7,9 Hz, 1H, aryl); 4,20 m (1H, CH); 3,78 s (3H, OCH3); 3,75 s (3H, OCH3); 3,45 dd (J = 11,1 Hz/5,3 Hz, 1H, CH2OH); 3,39 dd (J = 11,1 Hz/5,7 Hz, 1H, CH2OH); 2,88 dd (J = 14,7 Hz/7,2 Hz, 1H, CH2); 2,76 dd (J = 14,7 Hz/7,3 Hz, 1H, CH2).
    86 N-[(R)-1-(Hydroxymethyl)-2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-3'-(1-methylethyl)[1,1'-biphenyl]-2-carboxamid D-Tryptophanol 3'-(1-Methylethyl)[1,1-'-biphenyl]-2-carbonsäure 39 (CD3OD): 7,53 d (J = 8,0 Hz, 1H, aryl); 7,43 dd (J = 7,2 Hz/7,2 Hz, 1H, aryl); 7,34 m (2H, aryl); 7,32 d (J = 8,0 Hz, 1H, aryl); 7,30 dd (J = 8,2 Hz/7,6 Hz, 1H, aryl); 7,22 s (1H, aryl); 7,16 m (2H, aryl); 7,11 m (1H, aryl); 7,04 dd (J = 8,0 Hz/7,0 Hz, 1H, aryl); 6,93 dd (J = 8,0 Hz/7,0 Hz, 1H, aryl); 6,92 d (J = 1,8 Hz, 1H, aryl); 4,13 m (1H, CH); 3,37 dd (J = 11,1 Hz/5,3 Hz, 1H, CH2OH); 3,29 m (1H, CH2OH); 2,82 m (1H, CH); 2,80 dd (J = 15,1 Hz/7,0 Hz, 1H, CH2); 2,70 dd (J = 15,1 Hz/7,2 Hz, 1H, CH2); 1,19 d (J = 7,0 Hz, 6H, CH3).
    Bsp. Produkt; Reagenzien Vorschrift analog zu 1H-NMR (400 MHz) δ [ppm]
    87 N-[(R)-1-(Hydroxymethyl)-2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-2',5'-dimethoxy[1,1'-biphenyl]-3-carboxamid; D-Tryptophanol und 2',5'-Dimethoxy[1,1'-biphenyl]-3-carbonsäure 39 (CD3OD): 7,85 dd (J = 1,7 Hz/1,3 Hz, 1H, aryl); 7,68 d (J = 8,0 Hz, 1H, aryl); 7,68 d (J = 7,7 Hz, 1H, aryl); 7,63 d (J = 7,7 Hz, 1H, aryl); 7,42 dd (J = 7,7 Hz/7,7 Hz, 1H, aryl); 7,31 d (J = 8,0 Hz, 1H, aryl); 7,12 d (J = 1,8 Hz, 1H, aryl); 7,06 dd (J = 8,0 Hz/7,0 Hz, 1H, aryl); 7,00 d (J = 9,6 Hz, 1H, aryl); 6,97 dd (J = 8,0 Hz/7,0 Hz, 1H, aryl); 6,90 dd (J = 9,6 Hz/3,0 Hz, 1H, aryl); 6,80 d (J = 3,0 Hz, 1H, aryl); 4,46 m (1H, CH); 3,78 s (3H, OCH3); 3,70 s (3H, OCH3); 3,70 m (2H, CH2OH); 3,15 dd (J = 14,5 Hz/6,2 Hz, 1H, CH2); 3,07 dd (J = 14,5 Hz/7,2 Hz, 1H, CH2).
    88 3',4',5'-Trifluor-N-[(R)-1-(hydroxymethyl)-2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-4-methoxy[1,1'-biphenyl]-2-carboxamid; D-Tryptophanol und 3',4',5'-Trifluor-4-methoxy[1,1'-biphenyl]-2-carbonsäure 39 (CD3OD): 7,59 d (J = 8,0 Hz, 1H, aryl); 7,34 d (J = 8,0 Hz, 1H, aryl); 7,27 d (J = 8,7 Hz, 1H, aryl); 7,09 dd (J = 8,0 Hz/7,0 Hz, 1H, aryl); 7,07 d (J = 1,6 Hz, 1H, aryl); 7,07 m (2H, aryl); 7,01 dd (J = 8,7 Hz/2,7 Hz, 1H, aryl); 7,00 dd (J = 8,0 Hz/7,0 Hz, 1H, aryl); 6,79 d (J = 2,7 Hz, 1H, aryl); 4,28 m (1H, CH); 3,75 s (3H, OCH3); 3,55 m (2H, CH2OH); 3,01 dd (J = 14,5 Hz/5,8 Hz, 1H, CH2); 2,87 dd (J = 14,5 Hz/7,7 Hz, 1H, CH2).
    Bsp. Produkt; Reagenzien Vorschrift analog zu 1H-NMR (400 MHz) δ [ppm]
    89 3-(Benzofuran-2-yl)-N-[(R)-1-(hydroxymethyl)-2-(1H-indol-3-yl)ethyl]benzamid; D-Tryptophanol und 3-(Benzofuran-2-yl)benzoesäure 39 (CD3OD): 8,24 s (1H, aryl); 8,01 d (J = 7,9 Hz, 1H, aryl); 7,73 d (J = 7,7 Hz, 1H, aryl); 7,69 d (J = 8,0 Hz, 1H, aryl); 7,61 d (J = 7,4 Hz, 1H, aryl); 7,53 d (J = 7,4 Hz, 1H, aryl); 7,51 dd (J = 7,9 Hz/7,7 Hz, 1H, aryl); 7,32 d (J = 8,0 Hz, 1H, aryl); 7,30 dd (J = 8,3 Hz/7,4 Hz, 1H, aryl); 7,23 dd (J = 8,3 Hz/7,4 Hz, 1H, aryl); 7,20 s (1H, aryl); 7,14 d (J = 1,8 Hz, 1H, aryl); 7,08 dd (J = 8,0 Hz/7,0 Hz, 1H, aryl); 7,00 dd (J = 8,0 Hz/7,0 Hz, 1H, aryl); 4,49 m (1H, CH); 3,73 m (2H, CH2OH); 3,17 dd (J = 14,7 Hz/7,0 Hz, 1H, CH2); 3,09 dd (J = 14,7 Hz/7,3 Hz, 1H, CH2).
    90 N-[(R)-1-(Hydroxymethyl)-2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-3-(5-methoxybenzofuran-2-yl)benzamid; D-Tryptophanol und 3-(5-Methoxybenzofuran-2-yl)-benzoesäure 39 (DMSO-d6): 10,77 s (1H, NH); 8,37 d (J = 8,3 Hz, 1H, NH); 8,33 s (1H, aryl); 8,02 d (J = 7,8 Hz, 1H, aryl); 7,84 d (J = 7,8 Hz, 1H, aryl); 7,68 d (J = 8,0 Hz, 1H, aryl); 7,57 dd (J = 7,8 Hz/7,8 Hz, 1H, aryl); 7,56 d (J = 9,1 Hz, 1H, aryl); 7,43 s (1H, aryl); 7,32 d (J = 8,0 Hz, 1H, aryl); 7,16 s (1H, aryl); 7,05 dd (J = 8,0 Hz/7,0 Hz, 1H, aryl); 6,98 dd (J = 8,0 Hz/7,0 Hz, 1H, aryl); 6,93 dd (J = 9,1 Hz/2,5 Hz, 1H, aryl); 4,28 m (1H, CH); 3,81 s (3H, OCH3); 3,57 m (1H, CH2OH); 3,53 m (1H, CH2OH); 3,05 dd (J = 14,4 Hz/5,8 Hz, 1H, CH2); 2,96 dd (J = 14,4 Hz/8,1 Hz, 1H, CH2).
  • Beispiel 91
  • N-[(R)-1-(Hydroxymethyl)-2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-2-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)methoxy]benzenpropanamid
  • 91a) Methyl 2-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)methoxy]benzenpropanoat
  • Zu einer Lösung von 0,38 mmol (100 mg) 1-(Brommethyl)-3,4,5-trimethoxybenzen in 4 ml Acetonitril wurden 0,38 mmol (68 mg) Methyl 2-hydroxybenzenpropanoat und 0,384 mmol (125 mg) Caesiumcarbonat gegeben. Die Mischung wurde vier Stunden zum Sieden erhitzt. Nach Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Nach Flash-Chromatographie erhielt man 122 mg der Zielverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 7,18 d (J = 7,3 Hz, 1H, aryl); 7,19 dd (J = 8,3 Hz/7,6 Hz, 1H, aryl); 6,91 dd (J = 8,3 Hz/7,3 Hz, 1H, aryl); 6,90 d (J = 7,6 Hz, 1H, aryl); 6,67 s (2H, aryl); 5,02 s (2H, OCH2); 3,88 s (6H, OCH3); 3,86 s (3H, OCH3); 3,64 s (3H, OCH3); 3,02 t (J = 7,9 Hz, 2H, CH2); 2,67 t (J = 7,9 Hz, 2H, CH2).
  • 91b) 2-[(3,4,5-Trimethoxyphenyl)methoxy]benzenpropansäure
  • In Analogie zu Beispiel 39b) wurde aus 0,32 mmol (115 mg) der unter 91a) hergestellten Verbindung in 6,4 ml Methanol mit 1,6 ml einer 2 molaren wässrigen Natriumhydroxidlösung 112 mg der Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ [ppm] = 7,16 m (21H, aryl); 6,86 dd (J = 7,5 Hz/7,3 Hz, 1H, aryl); 6,98 d (J = 8,5 Hz, 1H, aryl); 6,78 s (2H, aryl); 5,05 s (2H, OCH2); 3,83 s (6H, OCH3); 3,75 s (3H, OCH3); 2,96 t (J = 7,9 Hz, 2H, CH2); 2,60 t (J = 7,9 Hz, 2H, CH2).
  • 91c) N-[(R)-1-(Hydroxymethyl)-2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-2-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)methoxy]benzenpropanamid
  • In Analogie zu Beispiel 1e) wurde aus 0,27 mmol (95 mg) der unter 91b) hergestellten Verbindung und 0,26 mmol (50 mg) D-Tryptophanol 87 mg der Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10,74 s (1H, NH); 7,63 d (J = 8,3 Hz, 1H, NH); 7,60 d (J = 8,0 Hz, 1H, aryl); 7,31 d (J = 8,0 Hz, 1H, aryl); 7,16 dd (J = 7,9 Hz/7,7 Hz, 1H, aryl); 7,12 d (J = 8,1 Hz, 1H, aryl); 7,05 s (1H, aryl); 7,04 dd (J = 8,1 Hz/7,7 Hz, 1H, aryl); 7,04 d (J = 7,9 Hz, 1H, aryl); 6,95 dd (J = 8,0 Hz/7,0 Hz, 1H, aryl); 6,84 dd (J = 8,0 Hz/7,0 Hz, 1H, aryl); 6,79 s (2H, aryl); 5,04 s (2H, OCH2); 3,97 m (1H, CH); 3,76 s (6H, OCH3); 3,65 s (3H, OCH3); 3,33 m (2H, CH2OH); 2,87 dd (J = 14,5 Hz/7,9 Hz, 1H, CH2); 2,83 m (2H, CH2); 2,71 dd (J = 14,5 Hz/7,0 Hz, 1H, CH2); 2,38 m (2H, CH2).
  • In Analogie zu den ausführlich beschriebenen Herstellungsvorschriften wurden folgende Verbindungen erhalten:
    Bsp. Produkt Reagenzien Vorschrift analog zu 1H-NMR (400 MHz) δ [ppm]
    92 N-[(R)-1-(Hydroxymethyl)-2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-4-[[(3,4,5-trimethoxyphenyl)methoxy]methyl]benzamid; D-Tryptophanol und 4-[[(3,4,5-Trimethoxyphenyl)methoxy]methyl]benzoesäure 91 (DMSO-d6): 10,74 breites s (1H, Indol-NH); 8,13 d (J = 8,3 Hz, 1H, Amid); 7,83 d (J = 8,4 Hz, 2H, Aryl); 7,64 d (J = 8,0 Hz, 1H, Aryl); 7,42 d (J = 8,4 Hz, 2H, Aryl); 7,31 d (J = 8,0 Hz, 1H, Aryl); 7,12 d (J = 2,1 Hz, 1H, Aryl); 7,04 dd (J = 8,0 Hz/7,0 Hz, 1H, Aryl); 6,96 dd (J = 8,0 Hz/7,0 Hz, 1H, Aryl); 6,66 s (2H, Aryl); 4,77 dd (J = 5,7 Hz/5,7 Hz, OH); 4,57 s (2H, CH2O); 4,47 s (2H, CH2O); 4,23 m (1H, CHNH); 3,76 s (6H, OMe); 3,64 s (3H, OMe); 3,52 m (1H, CH2OH); 3,48 m (1H, CH2OH); 3,02 dd (J = 15,1 Hz/5,8 Hz; 1H, CH2-Indol); 2,91 dd (J = 15,1 Hz/7,7 Hz; 1H, CH2-Indol).
    Bsp. Produkt; Reagenzien Vorschrift analog zu 1H-NMR (400 MHz) δ [ppm]
    93 N-[(R)-1-(Hydroxymethyl)-2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-3-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)methoxy]thiophen-2-carboxamid; D-Tryptophanol und 3-[(3,4,5-Trimethoxyphenyl)methoxy]thiophen-2-carbonsäure 91 (DMSO-d6): 10,80 s (1H, Indol-NH); 7,68 d (J = 5,5 Hz, 1H, Aryl); 7,57 d (J = 8,0 Hz, 1H, Aryl); 7,55 d (J = 8,1 Hz, 1H, Amid); 7,31 d (J = 8,0 Hz, 1H, Aryl); 7,22 d (J = 5,5 Hz; 1H, Aryl); 7,05 dd (J = 8,0 Hz/7,0 Hz, 1H, Aryl); 6,98 d (J = 2,3 Hz, 1H, Indol); 6,95 dd (J = 8,0/7,0 Hz, 1H, Aryl); 6,76 s (2H, Aryl); 5,21 d (J = 11,7 Hz, 1H, CH2O); 5,14 m (1H, CHNH); 5,13 d (J = 11,7 Hz, 1H, CH2O); 4,95 dd (J = 5,3 Hz/5,3 Hz; 1H, OH); 3,93 dd (J = 14,7 Hz/7,0 Hz, 1H, CH2); 3,81 dd (J = 14,7 Hz/6,4 Hz, 1H, CH2); 3,73 s (6H, OMe); 3,63 s (3H, OMe); 3,44 m (1H, CH2); 3,40 m (1H, CH2).
    94 N-[(R)-1-(Hydroxymethyl)-2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-4-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)methoxy]benzenacetamid; D-Tryptophanol und 4-[(3,4,5-Trimethoxyphenyl)methoxy]benzenessigsäure 91 (DMSO-d6): 10,76 s (1H, Indol-NH); 7,82 d (J = 8,1 Hz, 1H, Amid); 7,58 d (J = 8,0 Hz, 1H, Aryl); 7,32 d (J = 8,0 Hz, 1H, Aryl); 7,08 d (J = 8,7 Hz, 2H, Aryl); 7,07 s (1H, Aryl); 7,05 dd (J = 8,0 Hz/7,0 Hz, 1H, Aryl); 6,95 dd (J = 8,0 Hz/7,0 Hz, 1H, Aryl); 6,89 d (J = 8,7 Hz; 2H; Aryl); 6,76 s (2H, Aryl); 4,97 s (2H, CH2O); 4,73 dd (J = 5,5 Hz/5,5 Hz, 1H, OH); 3,95 m (1H, CHNH); 3,77 s (6H, OMe); 3,65 s (3H, OMe); 3,36 m (2H, CH2OH); 3,33 s (2H, CH2); 2,90 dd (J = 14,1 Hz/6,2 Hz, 1H, CH2-Indol); 2,74 dd (J = 14,1 Hz/7,5 Hz, 1H, CH2-Indol).
    Bsp. Produkt; Reagenzien Vorschrift analog zu 1H-NMR (400 MHz) δ [ppm]
    95 N-[(R)-1-(Hydroxymethyl)-2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-3-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)methoxy]benzenpropanamid; D-Tryptophanol und 3-[3-((3,4,5-trimethoxyphenyl)methoxy)phenyl]-propionsäure 91 (DMSO-d6): 10,75 s (1H, Indol-NH); 7,68 d (J = 8,3 Hz, 1H, Amid); 7,60 d (J = 8,0 Hz, 1H, Aryl); 7,31 d (J = 8,0 Hz, 1H, Aryl); 7,17 dd (J = 7,9 Hz/7,7 Hz, 1H, Aryl); 7,07 d (J = 2,1 Hz, 1H, Indol); 7,05 dd (J = 8,0 Hz/7,0 Hz, 1H, Aryl); 6,87 s (1H, Aryl); 6,85 dd (J = 8,0 Hz/7,0 Hz, 1H, Aryl); 6,82 dd (J = 7,9 Hz/2,5 Hz, 1H, Aryl); 6,76 dd (J = 7,7 Hz/2,5 Hz, 1H, Aryl); 6,75 s (2H, Aryl); 4,96 s (2H, CH2O); 4,70 dd (J = 5,7 Hz/5,5 Hz, 1H, OH); 3,76 s (6H, OMe); 3,98 m (1H, CHNH); 3,65 s (3H, OMe); 3,33 m (2H, CH2OH); 2,89 dd (J = 14,1 Hz/6,6 Hz, 1H, CH2); 2,74 m (2H, CH2); 2,72 dd (J = 14,1 Hz/7,0 Hz, 1H, CH2); 2,35 m (2H, CH2).
  • Beispiel 96
  • 2-[2-(3,4-Dimethoxyphenyl)ethyl]-N-[(R)-1-(hydroxymethyl)-2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-6-methoxychinolin-4-carboxamid
  • 96a) 2-[(E)-2-(3,4-Dimethoxyphenyl)ethenyl]-6-methoxychinolin-4-carbonsäure
  • 4-Methoxyisatin (4 g, 22,5 mmol) und (E)-3,4-Dimethoxybenzylidenaceton (4,6 g, 22,5 mmol) wurden in 30%iger wässriger KOH (20 ml) suspendiert und 8 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und mit Wasser verdünnt und der Feststoff abfiltriert. Der Filterrückstand wurde dreimal mit Natronlauge (1 N, 100 ml) ausgekocht und die vereinigten Mutterlaugen durch Zugabe von Essigsäure sauer gestellt. Nach Stehen über Nacht im Kühlschrank fällt ein Feststoff aus der Lösung aus. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser (100 ml) gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhielt 1,67 g (20% Ausbeute) der Titelverbindung, die ohne weitere Aufreinigung in die nächste Stufe eingesetzt werden konnte.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8,18 s (1H); 8,08 d (J = 2,6 Hz, 1H); 7,94 d (J = 9,2 Hz, 1H); 7,71 d (J = 16,2 Hz, 1H); 7,44 m (2H); 7,40 d (J = 16,3 Hz, 1H); 7,22 d (J = 8,1 Hz, 1H); 6,96 d (J = 8,5 Hz, 1H); 3,86 s (3H); 3,81 s (3H); 3,76 s (3H).
  • 96b) 2-[2-(3,4-Dimethoxyphenyl)ethyl]-6-methoxychinolin-4-carbonsäure
  • 2-[(E)-2-(3,4-Dimethoxyphenyl)ethenyl]-6-methoxychinolin-4-carbonsäure (500 mg) wurde in Methanol (10 ml) und wässriger Natronlauge (1 N, 5 ml) gelöst und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Man löst den Rückstand in Methanol (5 ml), gibt eine Spatelspitze Pd/C hinzu und hydriert bei Niederdruck und Raumtemperatur bis keine weitere Aufnahme von Wasserstoff zu beobachten ist. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat am Rotationsverdampfer aufkonzentriert. Nach Ansäuern mit wässriger Salzsäure (1 N), Abfiltrieren des Niederschlags und Trocknen im Vakuum wurden 277 mg der Titelverbindung erhalten, die ohne weitere Aufreinigung in der nächsten Stufe eingesetzt werden konnte.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 13,70 s breit (1H, Säure); 8,07 d (J = 2,8 Hz, 1H, Aryl); 7,93 d (J = 9,3 Hz, 1H, Aryl); 7,83 s (1H, Aryl); 7,42 dd (J = 9,1 Hz/2,8 Hz; 1H, Aryl); 6,85 d (J = 1,8 Hz, 1H, Aryl); 6,79 d (J = 8,1 Hz, 1H, Aryl); 6,72 dd (J = 8,1 Hz/1,5 Hz, 1H, Aryl); 3,85 s (3H, OMe); 3,66 s (6H, OMe); 3,18 m (2H, CH2); 2,97 m (2H, CH2).
  • 96c) 2-[2-(3,4-Dimethoxyphenyl)ethyl]-N-[(R)-1-(hydroxymethyl)-2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-6-methoxychinolin-4-carboxamid
  • Analog zu Vorschrift 1e) wurden D-Tryptophanol (103 mg, 0,54 mmol) und die Chinolincarbonsäure aus Vorschrift 98b) (100 mg, 0,27 mmol) zur Titelverbindung umgesetzt und durch Umkristallisation aus Ethanol gereinigt. Man erhielt 122 mg der Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10,80 s (1H, Indol-NH); 8,47 d (J = 8,7 Hz, 1H, Amid); 7,86 d (J = 9,9 Hz, 1H, Aryl); 7,62 d (J = 7,7 Hz, 1H, Aryl); 7,30 m (4H, Aryl); 7,17 d (J = 1,9 Hz, 1H, Aryl); 7,03 dd (J = 7,0 Hz/7,0 Hz, 1H, Aryl); 6,94 dd (J = 7,0 Hz/7,0 Hz, 1H, Aryl); 6,87 d (J = 1,5 Hz, 1H, Aryl); 6,80 m (2H, Aryl); 4,84 dd (J = 5,5 Hz/5,5 Hz, 1H, OH); 4,35 m (1H, CH2); 3,68 s (3H, OMe); 3,67 s (3H, OMe); 3,66 s (3H, OMe); 3,54 dd (J = 5,6 Hz/5,6 Hz, 2H, CH2); 3,10 m (2H, CH2); 2,92 m (4H, CH2).

Claims (12)

  1. Verbindungen der Formel I
    Figure 00860001
    worin R1 Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C3-C6-Alkenyl oder C3-C6-Alkinyl, wobei die Kohlenwasserstoffreste darin gegebenenfalls einfach oder mehrfach mit Fluor substituiert sein können; R2 Wasserstoff, Halogen, C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl oder C2-C6-Alkinyl, C1-C4-Alkoxy, wobei die Kohlenwasserstoffkette darin gegebenenfalls einfach oder mehrfach mit Fluor substituiert sein kann; oder Benzyloxy; R3 Wasserstoff, Halogen, Nitro, Amino, Cyan, C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl oder C2-C6-Alkinyl, C1-C4-Alkoxy, wobei die Kohlenwasserstoffkette darin gegebenenfalls einfach oder mehrfach mit Fluor substituiert sein kann; R4, R5, R6 unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C1-C4-Alkoxy, wobei die Kohlenwasserstoffkette darin gegebenenfalls einfach oder mehrfach mit Fluor substituiert sein kann, C1-C3-Alkylsulfanyl, Acetamido, C1-C6-Alkylaminocarbonyl; Hydroxy, Cyan, Hydroxy-C1-C4-alkyl; wobei R2 und R3 eine oder mehrere Positionen des Aryl- bzw. Heteroarylringes jeweils im Rest Q und im Indolrest substituieren können; außerdem R5 und R6 zusammen Heterocycloalkyl, Cycloalkyl bilden können; Q und W unabhängig voneinander Aryl, Heteroaryl; X eine Bindung, C1-C4-Alkylen, C1-C4-Alkenylen, C1-C4-Alkinylen, C1-C3-Alkylenoxy, C1-C3-Alkylenoxy-C1-C3-alkylen, Y eine Bindung, C1-C4-Alkylen sein können.
  2. Verbindungen nach Anspruch 1, nämlich Acyltryptophanole der Formeln II und III
    Figure 00870001
    worin die Reste R1 bis R6 und W die selbe Bedeutung haben wie in der Formel I und X eine Bindung, C1-C4-Alkylen, C2-C4-Alkenylen, C2-C4-Alkinylen; T ein Stickstoffatom oder eine CH-Gruppe; T1, T2, T3, T4 jeweils unabhängig voneinander ein Stickstoffatom oder eine R3-C-Gruppe darstellen.
  3. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, nämlich Acyltryptophanole der Formeln IV und V
    Figure 00880001
    worin die Reste R1 bis R6 und W die selbe Bedeutung haben wie in der Formel I.
  4. Verbindungen nach einem der vorherigen Ansprüche, nämlich N-[(R,S)-2-(5-Brom-1H-indol-3-yl)-1-(hydroxymethyl)ethyl]-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)chinolin-4-carboxamid N-[(R,S)-1-(Hydroxymethyl)-2-(5-methyl-1H-indol-3-yl)ethyl]-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)chinolin-4-carboxamid; N-[(R,S)-1-(Hydroxymethyl)-2-(4-methyl-1H-indol-3-yl)ethyl]-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)chinolin-4-carboxamid; N-[(R,S)-1-(Hydroxymethyl)-2-(6-methyl-1H-indol-3-yl)ethyl]-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)chinolin-4-carboxamid; N-[(R)-1-(Hydroxymethyl)-2-(1-methyl-1H-indol-3-yl)ethyl]-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)chinolin-4-carboxamid; N-[(R,S)-2-(5-Fluor-1H-indol-3-yl)-1-(hydroxymethyl)ethyl]-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)chinolin-4-carboxamid; N-[(R,S)-1-(Hydroxymethyl)-2-(5-methoxy-1H-indol-3-yl)ethyl]-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)chinolin-4-carboxamid; N-[(R,S)-2-(6-Fluor-1H-indol-3-yl)-1-(hydroxymethyl)ethyl]-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)chinolin-4-carboxamid; N-[(R,S)-1-(Hydroxymethyl)-2-[5-(phenylmethoxy)-1H-indol-3-yl]ethyl]-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)chinolin-4-carboxamid; N-[(R,S)-1-(Hydroxymethyl)-2-(7-methyl-1H-indol-3-yl)ethyl]-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)chinolin-4-carboxamid; N-[(R)-1-(Hydroxymethyl)-2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)chinolin-4-carboxamid; N-[(S)-1-(Hydroxymethyl)-2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)chinolin-4-carboxamid; 2-(4-Chlor-3-methylphenyl)-N-[(R)-1-(hydroxymethyl)-2-(1H-indol-3-yl)ethyl]chinolin-4-carboxamid N-[(R)-1-(Hydroxymethyl)-2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-6-methoxy-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)chinolin-4-carboxamid; 6-Brom-N-[(R)-1-(hydroxymethyl)-2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)chinolin-4-carboxamid; N-[(R)-1-(Hydroxymethyl)-2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-6-methoxy-2-(2,3,4-trimethoxyphenyl)chinolin-4-carboxamid; 6-Fluor-N-[(R)-1-(hydroxymethyl)-2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)chinolin-4-carboxamid; N-[(R)-1-(Hydroxymethyl)-2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-6-iod-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)chinolin-4-carboxamid; N-[(R)-1-(Hydroxymethyl)-2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-6-nitro-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)chinolin-4-carboxamid; 6-Amino-N-[(R)-1-(hydroxymethyl)-2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)chinolin-4-carboxamid N-[(R,S)-1-(Hydroxymethyl)-2-(5-fluor-1H-indol-3-yl)ethyl]-6-methoxy-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)chinolin-4-carboxamid; N-[(R)-1-(Hydroxymethyl)-2-(1-methyl-1H-indol-3-yl)ethyl]-6-methoxy-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)chinolin-4-carboxamid; N-[(R,S)-2-(6-Fluor-1H-indol-3-yl)-1-(hydroxymethyl)ethyl]-6-methoxy-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)chinolin-4-carboxamid; 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-N-[(S)-1-(hydroxymethyl)-2-(1H-indol-3-yl)ethyl]chinolin-4-carboxamid; 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-N-[(R)-1-(hydroxymethyl)-2-(1H-indol-3-yl)ethyl]chinolin-4-carboxamid; 2-(3,4-Dimethylphenyl)-N-[(R)-1-(hydroxymethyl)-2-(1H-indol-3-yl)ethyl]chinolin-4-carboxamid; 2-(2,3-Dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl)-N-[(R)-1-(hydroxymethyl)-2-(1H-indol-3-yl)ethyl]chinolin-4-carboxamid; N-[(R)-1-(Hydroxymethyl)-2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-2-[4-(trifluormethoxy)phenyl]chinolin-4-carboxamid; N-[(R)-1-(Hydroxymethyl)-2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-2-[4-(methylsulfanyl)phenyl]chinolin-4-carboxamid; 2-(3,5-Dimethoxyphenyl)-N-[(R)-1-(hydroxymethyl)-2-(1H-indol-3-yl)ethyl]chinolin-4-carboxamid; 2-[3-(Acetylamino)phenyl]-N-[(R)-1-(hydroxymethyl)-2-(1H-indol-3-yl)ethyl]chinolin-4-carboxamid; 2-(4-Chlorphenyl)-N-[(R)-1-(hydroxymethyl)-2-(1H-indol-3-yl)ethyl]chinolin-4-carboxamid; N-[(R)-1-(Hydroxymethyl)-2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-2-(4-methoxyphenyl)chinolin-4-carboxamid; N-[(R)-1-(Hydroxymethyl)-2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-2-(3-methoxyphenyl)chinolin-4-carboxamid; N-[(R)-2-(1-Ethyl-1H-indol-3-yl)-1-(hydroxymethyl)ethyl]-6-methoxy-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)chinolin-4-carboxamid; 2-(2,3-Dihydrobenzofuran-5-yl)-N-[(R)-1-(hydroxymethyl)-2-(1H-indol-3-yl)ethyl]chinolin-4-carboxamid; N-[(R)-1-(Hydroxymethyl)-2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-6-methoxy-2-(7-methoxybenzofuran-2-yl)chinolin-4-carboxamid; 2-[(Z)-2-(3,4-Dimethoxyphenyl)ethenyl]-N-[(R)-1-(hydroxymethyl)-2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-6-methoxychinolin-4-carboxamid; N-[(R)-1-(Hydroxymethyl)-2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-4'-methoxy[1,1'-biphenyl]-2-carboxamid N-[(S)-1-(Hydroxymethyl)-2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-3',4'-dimethoxy[1,1'-biphenyl]-3-carboxamid; N-[(R)-1-(Hydroxymethyl)-2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-3',4'-dimethoxy[1,1'-biphenyl]-3-carboxamid; N-[(R)-1-(Hydroxymethyl)-2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-2',3',4'-trimethoxy[1,1'-biphenyl]-3-carboxamid; N-[(R)-1-(Hydroxymethyl)-2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-3',4',5'-trimethoxy[1,1'-biphenyl]-3-carboxamid; N-[(R)-1-(Hydroxymethyl)-2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-3',4',5'-trimethoxy[1,1'-biphenyl]-4-carboxamid; N-[(R)-1-(Hydroxymethyl)-2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-3',4',5'-trimethoxy-2-methyl[1,1'-biphenyl]-4-carboxamid; N-[(R)-1-(Hydroxymethyl)-2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-2',3',4'-trimethoxy[1,1'-biphenyl]-2-carboxamid; N-[(R)-1-(Hydroxymethyl)-2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-3',4',5'-trimethoxy[1,1'-biphenyl]-2-carboxamid; N-[(R)-1-(Hydroxymethyl)-2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-2',3',4'-trimethoxy-6-methyl[1,1'-biphenyl]-3-carboxamid; N-[(R)-1-(Hydroxymethyl)-2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-3',4',5'-trimethoxy-6-methyl[1,1'-biphenyl]-3-carboxamid; N-[(R)-1-(Hydroxymethyl)-2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-2',3',4'-trimethoxy[1,1'-biphenyl]-4-carboxamid; N-[(R)-1-(Hydroxymethyl)-2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-2',3',4'-trimethoxy-2-methyl[1,1'-biphenyl]-4-carboxamid; N-[(R)-1-(Hydroxymethyl)-2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-2',3',4,4'-tetramethoxy[1,1'-biphenyl]-2-carboxamid; N-[(R)-1-(Hydroxymethyl)-2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-3',4,4',5'-tetramethoxy[1,1'-biphenyl]-2-carboxamid; 4'-(Hydroxymethyl)-N-[(R)-1-(hydroxymethyl)-2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-6-methyl[1,1'-biphenyl]-3-carboxamid; 4'-(Hydroxymethyl)-N-[(R)-1-(hydroxymethyl)-2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-2-methyl[1,1'-biphenyl]-4-carboxamid; 4'-(Hydroxymethyl)-N-[(R)-1-(hydroxymethyl)-2-(1H-indol-3-yl)ethyl][1,1'-biphenyl]-2-carboxamid; 4'-(Hydroxymethyl)-N-[(R)-1-(hydroxymethyl)-2-(1H-indol-3-yl)ethyl][1,1'-biphenyl]-3-carboxamid; N-[(R)-1-(Hydroxymethyl)-2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-4-methoxy-3'-(1-methylethyl)[1,1'-biphenyl]-2-carboxamid; N-[(R)-1-(Hydroxymethyl)-2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-3'-(1-methylethyl)[1,1'-biphenyl]-3-carboxamid; N-[(R)-1-(Hydroxymethyl)-2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-6-methyl-3'-(1-methylethyl)[1,1'-biphenyl]-3-carboxamid; N-[(R)-1-(Hydroxymethyl)-2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-3'-(1-methylethyl)[1,1'-biphenyl]-4-carboxamid; N-[(R)-1-(Hydroxymethyl)-2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-2-methyl-3'-(1-methylethyl)[1,1'-biphenyl]-4-carboxamid; 4'-(Hydroxymethyl)-N-[(R)-1-(hydroxymethyl)-2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-4-methoxy[1,1'-biphenyl]-2-carboxamid; 3',4',5'-Trifluor-N-[(R)-1-(hydroxymethyl)-2-(1H-indol-3-yl)ethyl][1,1'-biphenyl]-2-carboxamid; 3',4',5'-Trifluor-N-[(R)-1-(hydroxymethyl)-2-(1H-indol-3-yl)ethyl][1,1'-biphenyl]-3-carboxamid; 3',4',5'-Trifluor-N-[(R)-1-(hydroxymethyl)-2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-6-methyl[1,1'-biphenyl]-3-carboxamid; 3',4',5'-Trifluor-N-[(R)-1-(hydroxymethyl)-2-(1H-indol-3-yl)ethyl][1,1'-biphenyl]-4-carboxamid; 3',4',5'-Trifluor-N-[(R)-1-(hydroxymethyl)-2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-2-methyl[1,1'-biphenyl]-4-carboxamid; N-[(R)-1-(Hydroxymethyl)-2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-2',5'-dimethoxy[1,1'-biphenyl]-2-carboxamid; N-[(R)-1-(Hydroxymethyl)-2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-2',4,5'-trimethoxy[1,1'-biphenyl]-2-carboxamid; N-[(R)-1-(Hydroxymethyl)-2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-2',5'-dimethoxy-6-methyl[1,1'-biphenyl]-3-carboxamid; N-[(R)-1-(Hydroxymethyl)-2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-2',5'-dimethoxy[1,1'-biphenyl]-4-carboxamid; N-[(R)-1-(Hydroxymethyl)-2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-2',5'-dimethoxy-2-methyl[1,1'-biphenyl]-4-carboxamid; N-[(R)-1-(Hydroxymethyl)-2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-3',4'-dimethoxy[1,1'-biphenyl]-2-carboxamid; N-[(R)-1-(Hydroxymethyl)-2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-3',4,4'-trimethoxy[1,1'-biphenyl]-2-carboxamid; N-[(R)-1-(Hydroxymethyl)-2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-3',4'-dimethoxy-6-methyl[1,1'-biphenyl]-3-carboxamid; N-[(R)-1-(Hydroxymethyl)-2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-3',4'-dimethoxy[1,1'-biphenyl]-4-carboxamid; N-[(R)-1-(Hydroxymethyl)-2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-3',4'-dimethoxy-2-methyl[1,1'-biphenyl]-4-carboxamid; 3'-Fluor-N-[(R)-1-(hydroxymethyl)-2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-4'-methoxy[1,1'-biphenyl]-2-carboxamid; 3'-Fluor-N-[(R)-1-(hydroxymethyl)-2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-4,4'-dimethoxy[1,1'-biphenyl]-2-carboxamid; 3'-Fluor-N-[(R)-1-(hydroxymethyl)-2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-4'-methoxy[1,1'-biphenyl]-3-carboxamid;. 3'-Fluor-N-[(R)-1-(hydroxymethyl)-2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-4'-methoxy-6-methyl[1,1'-biphenyl]-3-carboxamid; 3'-Fluor-N-[(R)-1-(hydroxymethyl)-2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-4'-methoxy[1,1'-biphenyl]-4-carboxamid; 3'-Fluor-N-[(R)-1-(hydroxymethyl)-2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-4'-methoxy-2-methyl[1,1'-biphenyl]-4-carboxamid; N-[(R)-1-(Hydroxymethyl)-2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-3',4-dimethoxy[1,1'-biphenyl]-2-carboxamid; N-[(R)-1-(Hydroxymethyl)-2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-3'-(1-methylethyl)[1,1'-biphenyl]-2-carboxamid; N-[(R)-1-(Hydroxymethyl)-2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-2',5'-dimethoxy[1,1'-biphenyl]-3-carboxamid; 3,4,5-Trifluor-N-[(R)-1-(hydroxymethyl)-2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-4-methoxy[1,1'-biphenyl]-2-carboxamid; 3-(Benzofuran-2-yl)-N-[(R)-1-(hydroxymethyl)-2-(1H-indol-3-yl)ethyl]benzamid; N-[(R)-1-(Hydroxymethyl)-2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-3-(5-methoxybenzofuran-2-yl)benzamid; N-[(R)-1-(Hydroxymethyl)-2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-2-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)methoxy]benzenpropanamid N-[(R)-1-(Hydroxymethyl)-2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-4-[[(3,4,5-trimethoxyphenyl)methoxy]methyl]benzamid; N-[(R)-1-(Hydroxymethyl)-2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-3-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)methoxy]thiophen-2-carboxamid; N-[(R)-1-(Hydroxymethyl)-2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-4-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)methoxy]benzenacetamid; N-[(R)-1-(Hydroxymethyl)-2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-3-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)methoxy]benzenpropanamid; 2-[2-(3,4-Dimethoxyphenyl)ethyl]-N-[(R)-1-(hydroxymethyl)-2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-6-methoxychinolin-4-carboxamid; N-[(R)-1-(Hydroxymethyl)-2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-1,6-naphtyridin-4-carboxamid; 6-Brom-N-[(R)-1-(hydroxymethyl)-2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-1,8-naphtyridin-4-carboxamid.
  5. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet, dass Tryptophanolderivate der Formel VI
    Figure 00950001
    mit Carbonsäuren der Formel VII
    Figure 00950002
    in einer Amidbildungsreaktion gekuppelt werden.
  6. Verfahren nach Anspruch 5 zur Herstellung der Verbindungen der Formeln II oder III dadurch gekennzeichnet, dass Carbonsäuren der Formeln VIII oder IX
    Figure 00960001
    eingesetzt werden.
  7. Verfahren nach Anspruch 5 zur Herstellung der Verbindungen der Formeln IV oder V dadurch gekennzeichnet, dass Carbonsäuren der Formeln X oder XI
    Figure 00960002
    eingesetzt werden.
  8. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Carbonsäure der Formel VII
    Figure 00970001
    hergestellt wird, indem eine Boronsäure der Formel XII
    Figure 00970002
    mit einer Halogenverbindung der Formel XIII
    Figure 00970003
    worin, Hal Iod, Brom oder Chlor bedeutet, in einer Suzuki-Reaktion gekuppelt wird.
  9. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Carbonsäure der Formel VII
    Figure 00980001
    hergestellt wird, indem eine Boronsäure der Formel XVI
    Figure 00980002
    mit einer Halogenverbindung der Formel XV
    Figure 00980003
    worin, Hal Iod, Brom oder Chlor bedeutet, in einer Suzuki-Reaktion gekuppelt wird.
  10. Verfahren nach einem der Ansprüche 5 bis 9 dadurch gekennzeichnet, dass die Carbonsäure der Formeln VII, VIII, IX, X oder XI ausgewählt aus der Gruppe ist: 2-(4-Chlor-3-methylphenyl)chinolin-4-carbonsäure; 6-Methoxy-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)chinolin-4-carbonsäure; 6-Methoxy-2-(2,3,4-trimethoxyphenyl)chinolin-4-carbonsäure; 6-Fluor-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)chinolin-4-carbonsäure; 6-Iod-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)chinolin-4-carbonsäure; 6-Nitro-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)chinolin-4-carbonsäure; 2-[4-(Trifluormethoxy)phenyl]chinolin-4-carbonsäure; 2-(3,5-Dimethoxyphenyl)chinolin-4-carbonsäure; 2-[(E)-2-(3,4-Dimethoxyphe-nyl)ethenyl]-6-methoxychinolin-4-carbonsäure; 2',3',4'-Trimethoxy[1,1'-biphenyl]-3-carbonsäure; 3',4',5'-Trimethoxy[1,1'-biphenyl]-4-carbonsäure; 3',4',5'-Trimethoxy-2-methyl[1,1'-biphenyl]-4-carbonsäure; 2',3',4'-Trimethoxy-6-methyl[1,1'-biphenyl]-3-carbonsäure; 2',3',4'-Trimethoxy[1,1'-biphenyl]-4-carbonsäure; 2',3',4'-Trimethoxy-2-methyl[1,1'-biphenyl]-4-carbonsäure; 3',4,4',5'-Tetramethoxy[1,1'-biphenyl]-4-carbonsäure; 4'-(Hydroxymethyl)-6-methyl[1,1'-biphenyl]-3-carbonsäure; 4'-(Hydroxymethyl)-2-methyl[1,1'-biphenyl]-4-carbonsäure; 4-Methoxy-3'-(1-methylethyl)[1,1'-biphenyl]-2-carbonsäure; 3'-(1-Methylethyl)[1,1'-biphenyl]-3-carbonsäure; 6-Methyl-3'-(1-methylethyl)[1,1'-biphenyl]-3-carbonsäure; 3'-(1-Methylethyl)[1,1'-biphenyl]-4-carbonsäure; 2-Methyl-3'-(1-methylethyl)[1,1'-biphenyl]-4-carbonsäure; 4'-(Hydroxymethyl)-4-methoxy[1,1'-biphenyl]-2-carbonsäure; 3',4',5'-Trifluor[1,1'-biphenyl]-2-carbonsäure; 3',4',5'-Trifluor[1,1'-biphenyl]-3-carbonsäure; 3',4',5'-Trifluor-6-methyl[1,1'-biphenyl]-3-carbonsäure; 3',4',5'-Trifluor[1,1'-biphenyl]-4-carbonsäure; 3',4',5'-Trifluor-2-methyl[1,1'-biphenyl]-4-carbonsäure; 2',4,5'-Trimethoxy[1,1'-biphenyl]-2-carbonsäure; 2',4,5'-Trimethoxy[1,1'-biphenyl]-2-carbonsäure; 2',5'-Dimethoxy[1,1'-biphenyl]-4-carbonsäure; 2',5'-Dimethoxy-2-methyl[1,1'-biphenyl]-4-carbonsäure; 3',4,4'-Trimethoxy[1,1'-biphenyl]-2-carbonsäure; 3',4'-Dimethoxy-6-methyl[1,1'-biphenyl]-2-carbonsäure; 3',4'-Dimethoxy-2-methyl[1,1'-biphenyl]-4-carbonsäure; 3'-Fluor-4'-methoxy[1,1'-biphenyl]-2-carbonsäure; 3'-Fluor-4,4'-dimethoxy[1,1'-biphenyl]-2-carbonsäure; 3'-Fluor-4'-methoxy[1,1'-biphenyl]-3-carbonsäure; 3'-Fluor-4'-methoxy-6-methyl[1,1'-biphenyl]-3-carbonsäure; 3'-Fluor-4'-methoxy-2-methyl[1,1'-biphenyl]-4-carbonsäure; 3',4'-Dimethoxy[1,1'-biphenyl]-2-carbonsäure; 3'-(1-Methylethyl)[1,1'-biphenyl]-2-carbonsäure; 2',5'-Dimethoxy[1,1'-biphenyl]-3-carbonsäure; 3',4',5'-Trifluor-4-methoxy[1,1'-biphenyl]-2-carbonsäure; 3-(Benzofuran-2-yl)benzoesäure; 3-(5-Methoxybenzofuran-2-yl)benzoesäure; 2-[(3,4,5-Trimethoxyphenyl)methoxy]benzenpropansäure; 4-[[(3,4,5-Trimethoxyphenyl)methoxy]methyl]benzoesäure; 3-[(3,4,5-Trimethoxyphenyl)methoxy]thiophen-2-carbonsäure; 4-[(3,4,5-Trimethoxyphenyl)methoxy]benzenessigsäure; 3-[3-((3,4,5-trimethoxyphenyl)methoxy)phenyl]-propionsäure; 2-[(E)-2-(3,4-Dimethoxyphenyl)ethenyl]-6-methoxychinolin-4-carbonsäure.
  11. Pharmazeutische Zusammensetzungen enthaltend eine oder mehrere der Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zusammen mit pharmakologisch verträglichen Hilfs- und Trägerstoffen.
  12. Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Fertilitätskontrolle bei dem Mann oder bei der Frau.
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DE102008025893B4 (de) * 2008-05-26 2014-09-18 Technische Universität Dresden Verfahren zur Herstellung von Fettsäureamiden mit gesättigten, ungesättigten oder Hydroxy-Fettsäuren

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A. Suzuki, J. Organomet. Chem. 1999, 576, 147-168 *
M. Miyaura, A. Suzuki, Chem. Rev. 1995, 95, 2457- 2483
M. Miyaura, A. Suzuki, Chem. Rev. 1995, 95, 24572483 *
Römpp Chemie Lexikon, Stichwort: Suzuki-Miyaura- Reaktion
Römpp Chemie Lexikon, Stichwort: Suzuki-MiyauraReaktion *

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