DE102005008412A1 - Piperazinsalz des Omeprazols und dessen Enantiomere - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft neue Salze von pharmazeutisch wirksamen Benzimidazolen. Es handelt sich dabei um Piperazinsalze des Omeprazols und Enantiomeren davon. Die neuen Salze lassen sich aufgrund ihrer guten Löslichkeit in verschiedenen Lösungsmitteln in besonders einfache Weise herstellen. DOLLAR A Die neuen Verbindungen haben gegenüber dem aus dem Stand der Technik bekannten Salzen des Omeprazols und des Esomeprazols eine bessere Eignung für Formulierungsverfahren durch z. B. ein verbessertes elektrostatisches Verhalten.
Description
- Die Erfindung betrifft neue Salze des Arzneistoffs Omeprazol und dessen Enantiomere, insbesondere des (–)-Enantiomers des Omeprazols. Bei den neuen Salzen handelt es sich um Piperazinsalze.
- Piperazin ist ein cyclisches organisches Diamin der Formeldas selbst arzneilich wirksam ist und beispielweise anthelmintische Eigenschaften aufweist. Es wird daher in der Behandlung von Wurminfektionen eingesetzt. In protonierter Form als Kation wird Piperazin auch, allerdings eher selten, als Gegenion eines basischen Wirkstoffs eingesetzt.
- Omeprazol ist ein seit langem bekannter Wirkstoff mit einer Hemmwirkung gegen die Magensäuresekretion und eignet sich daher als Therapeutikum insbesondere zur Behandlung von Magengeschwüren. Omeprazol ist ein Gemisch aus zwei spiegelsymmetrischen Verbindungen (Enantiomeren). Omeprazol ist feuchtigkeitsempfindlich, temperaturempfindlich, lichtempfindlich und empfindlich gegenüber sauren pH-Werten. Das (–)-Enantiomer des Omeprazols ist beispielsweise aus der DE-A 40 35 455 bekannt und wird auch als Esomeprazol bezeichnet.
- Alkalische Salze des Omeprazols sind z.B. in der EP-A 124 495 offenbart. Die Salze zeigen zwar eine erhöhte Lagerstabilität gegenüber der freien Form des Omeprazols, Fertigarzneimittel mit Omeprazol oder einem Omeprazolsalz zeigen dennoch häufig nicht die gewünschte Stabilität. Zur Stabilisierung des Omeprazols in Fertigarzneimitteln wurden eine Reihe von Vorschlägen gemacht, beispielsweise in dem
EP 247 983 - Ähnliche Stabilitätsprobleme zeigen auch andere Benzimidazolderivate, und daher sind verschiedenste Gemische aus Benzimidazolderivaten mit Verbindungen im Stand der Technik bekannt. Die EP-A 1 018 340 offenbart z.B. stabile Einschlussverbindungen von Benzimidazolderivaten mit Aminosäuresalzen und Cyclodextrin. Das Benzimidazolderivat kann auch als Aminosäuresalz, insbesondere als L-Argininsalz, vorliegen, allerdings werden in der EP-A 1 018 340 ausschließlich saure Salze des Omeprazols, also Salze des Omeprazolkations, mit einem Aminosäureanion offenbart. Entsprechend offenbart die WO 00/012064 die Stabilisierung von Omeprazol mit Arginin oder Lysin in der anionischen Form, die als pH-Stabilisatoren dienen. Die WO 99/56756 lehrt, Omeprazol gemeinsam mit Fluoridionen zur Behandlung von Helicobacter pylori zu verabreichen, wobei in einer Ausführungsform die Fluoridionen als Zinkfluorid zur Verfügung gestellt werden. Die WO 99/53918 offenbart, dass ein Benzimidazolderivat oder ein Alkalisalz davon durch eine Reihe von Zusatzstoffen, darunter auch beispielsweise Arginin und Aspartat, stabilisiert wird. Die WO 98/40069 beschreibt die Stabilisierung eines Cyclodextrin-Omeprazol-Einschlusskomplexes mit einer Aminosäure. Mittel gegen Magengeschwüre mit einem Benzimidazol und einer Aminosäure können auch der
JP 05194225 - Die WO 94/27988 offenbart, dass bestimmte Salze des Esomeprazols, nämlich das Natriumsalz, das Magnesiumsalz, das Lithiumsalz, das Kaliumsalz, das Calciumsalz und Trialkylammoniumsalze verbesserte pharmakokinetische und metabolische Eigenschaften haben mit einem verbesserten therapeutischen Profil wie einem geringeren Grad an interindividueller Variation. In WO 03/074514 werden zusätzlich noch die entsprechenden Monoalkylammoniumsalze mit ähnlichen Eigenschaften offenbart.
- WO 04/037253 und WO 2004/020436 offenbaren amorphe Formen der im vorhergehenden Abschnitt genannten Salze des Esomeprazols.
- Weitere polymorphe Formen des Esomeprazol-Magnesiumsalzes werden in WO 04/046134 und WO 2004/089935 offenbart.
- Die Esomeprazol- und Omeprazolsalze nach dem Stand der Technik sind meist nur in wenigen polaren Lösungsmitteln und da auch nur sehr eingeschränkt mit niedrigen Sättigungskonzentrationen löslich. Aufgrund dieses Nachteils können verschiedene galenische Herstellverfahren für diese Wirkstoffe nicht eingesetzt werden.
- Derzeit wird in Form von Tabletten vor allem das Magnesiumsalz des (–)-Enantiomers des Omeprazols und des Omeprazols vermarktet. Beide Salze weisen in wässrigen Lösungsmitteln, insbesondere Wasser oder Darmsaft, eine Löslichkeit auf, die lediglich eine mäßig schnelle Freisetzung des Wirkstoffs nach der Verabreichung ermöglicht. Für schnell freisetzende Arzneimittel wäre aber eine bessere Löslichkeit beider Wirkstoffe in wässrigen Lösungen vorteilhaft.
- Weiterhin neigen viele Salze des Omeprazols bzw. des Esomeprazols, insbesondere auch das Magnesiumsalz des Esomeprazols, bei der Verarbeitung zur elektrostatischen Aufladung und haften daher an Behälterwänden. Das Magnesiumsalz des Omeprazols bzw. des Esomeprazols hat auch als Trihydrat einen hohen Kristallwassergehalt, was wegen der Wasserempfindlichkeit des Omeprazols inhärent ungünstig ist.
- Es besteht damit ein Bedürfnis nach neuen Formen des Omeprazols und Esomeprazols, die die vorstehenden Probleme nicht zeigen.
- Diese Aufgaben werden durch den Gegenstand der Patentansprüche gelöst.
- Die Erfindung betrifft insbesondere die Verbindungen Ia, Ib and Ic:
Verbindung Ia: Piperazinsalz des racemischen Omeprazols
Verbindung Ib: Piperazinsalz des (–)-Enantiomers von Omeprazol
Verbindung Ic: Piperazinsalz des (+)-Enantiomers von Omeprazol - Es wird angenommen, dass die neuen Piperazinsalze die Formelaufweisen.
- Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der Piperazinsalze von Omeprazol und der Enantiomere des Omeprazols. Ein solches Verfahren kann prinzipiell auf dem Fachmann bekannten Kristallisationsverfahren basieren. Vorteilhaft ist die Kristallisation unter Temperaturwechsel.
- Die Erfindung umfasst weiterhin ein Verfahren zur Herstellung von Piperazinsalzen mit den folgenden Schritten: Omeprazol oder ein Enantiomer davon, insbesondere Esomeprazol, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z.B. Tetrahydrofuran oder Di-Isopropylether lösen, Piperazin zusetzen und das als Festphase gebildete Salz abtrennen, z.B. durch Filtration. Das Piperazinsalz wird mit einem Lösungsmittel gewaschen und anschließend getrocknet. Das erfindungsgemäße Herstellverfahren eignet sich aufgrund seiner Einfachheit gut für als Grundlage für einem industriellen Prozess.
- Erfindungsgemäß wurde überraschend gefunden, dass das Piperazinsalz des Omeprazols und seiner Enantiomeren, insbesondere des (–)-Enantiomers des Omeprazols gegenüber dem bisher bekannten Salzen eine Reihe von Vorteilen aufweist.
- Das Piperazinsalz ist überraschenderweise im Gegensatz zu Salzen nach dem Stand der Technik in verschiedenen Lösungsmitteln unterschiedlicher Polarität, wie beispielsweise Aceton oder Ethanol in hohen Sättigungskonzentrationen löslich. Dadurch ergeben sich interessante neue Formulierungsmöglichkeiten zur Herstellung unterschiedlicher pharmazeutischer Produkte.
- Außerdem wurde überraschenderweise eine gute Löslichkeit in wässrigen Lösungen, wie z.B. in entionisiertem Wasser oder in leicht alkalischen wässrigen Pufferlösungen festgestellt. Damit stellt das Piperazinsalz einen besonders gut geeigneten pharmazeutischen Wirkstoff für schnellfreisetzende Arzneimittelformulierungen dar.
- Darüber hinaus zeigt das Piperazinsalz des Omeprazols und seiner Enantiomeren, insbesondere des (–)-Enantiomers des Omeprazols bessere Eigenschaften bei der Verarbeitung in industriellen pharmazeutischen Produktionsverfahren, da dieses Salz im Gegensatz zum vermarkteten Magnesiumsalz nach dem Stand der Technik nicht zu elektrostatischen Aufladungen neigt. Ein Anhaften an Behälterwänden wird ebenfalls nicht beobachtet.
- Dies hat bei großtechnischen Verfahren eine geringere Störanfälligkeit des Prozesses und einer verbesserte Einheitlichkeit der hergestellten Produkte zur Folge.
- Ein weiterer Vorteil ist die deutlich geringere Menge an gebundenem Wasser im Vergleich zum vermarkteten Magnesiumsalz nach dem Stand der Technik. Während das Magnesiumsalz als Trihydrat vorliegt und daher per se einen erheblichen Wassergehalt von etwa 6,23% aufweist, ist der Wassergehalt des Piperazinsalzes des Omeprazol, insbesondere des (–)-Enantiomers des Omeprazols, niedriger und liegt bei nur etwa 4,74%, was ebenfalls einen überraschenden Vorteil des Piperazinsalzes des (–)-Enantiomers des Omeprazols ausmacht.
- Damit ist es möglich, pharmazeutische Formulierungen mit einem geringeren Restwassergehalt zu schaffen. Dies kann sich bei dem extrem feuchtelabilen Benzimidazol stabilitätsfördernd auswirken.
- Die Verbindungen der Erfindung sind wirkungsvolle Protonenpumpenhemmer und inhibieren damit auf effektive Weise die Säuresekretion im Magen. Grundsätzlich finden sie ihren Einsatz bei der Herstellung von Arzneimitteln zur Vorbeugung und/oder Behandlung von Erkrankungen des Magen-Darmtraktes im Menschen.
- Hierzu gehören beispielsweise Zwölffingerdarm- und Magengeschwüre, Übersäuerung des Magens, peptisches Ulcus gastritis, gastroösophagialer Reflux (GER), Refluxösophagitis, symptomatischer gastroösophagialer Reflux, erosive Ösophagitis, Dyspepsie vom nicht-Ulcer-Typ, zur Behandlung von Helicobacter pylori, Unterdrückungen von Blutungen im oberen Verdauungskanal, die durch ein peptisches Ulcer hervorgerufen werden, akutem Stressulcer, unter Stress hervorgerufenem Ulcer nach einer Operation zur Beseitigung von Helicobacter pylori.
- Die Gabe dieser Arzneimittel kann auf jede erdenkliche Weise gemäß dem pharmazeutischen Fachwissen durch eine wirksame Menge des Piperazinsalzes von Esomeprazol oder Omeprazol gemäß der Erfindung erfolgen.
- Dies schließt zum Beispiel perorale und parenterale Formulierungen ein, wobei perorale Formulierungen bevorzugt sind. Mögliche Dosierungsformen umfassen unter anderem Tabletten, Kapseln, Dispersionen oder Suspensionen.
- Des weiteren wird erfindungsgemäß eine pharmazeutische Formulierung bereitgestellt, bestehend aus dem pharmazeutischen Wirkstoff in Verbindung mit einem pharmazeutisch akzeptablen Trägermaterial, Verdünnungsmittel oder Hilfsstoff und optional anderen therapeutischen Wirkstoffen. Derartige Kombinationspräparate können auf jede erdenkliche Weise gemäß dem pharmazeutischen Fachwissen hergestellt werden und umfassen beispielsweise die erfindungsgemäßen Verbindungen und andere aktive Ingredienzien wie z.B. antibakterielle Verbindungen, Alginate oder nichtsteroidale antiinflammatorische Agenzien.
- Die Dosisstärke und die Dosierungshäufigkeit hängen von der Art der Erkrankung, dem Alter, dem Körpergewicht und dem Allgemeinzustand des jeweiligen Patienten ab. Typische Tagesdosen können zwischen 3 mg und 300 mg variieren. Sie können als Einzel- oder Mehrfachdosis verabreicht werden. Der bevorzugte Tagesdosisbereich liegt zwischen 10 mg und 100 mg.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen können als aktive Komponente mit einem pharmazeutischen Trägermaterial unter dem Einsatz konventioneller Techniken kombiniert werden, um orale Formulierungen herzustellen, wie z.B. beschrieben in WO 2004/014345. Auf diese Offenbarung wird hiermit ausdrücklich Bezug genommen.
- Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Sie beschränken in keiner Weise den Umfang der Erfindung.
- Beispiel 1
- Herstellung des Piperazinsalzes des (–)Enantiomers des Omeprazols 5,18 g des (–)-Enantiomers des Omeprazols werden bei 50°C in 50 ml Tetrahydrofuran/Di-Isopropylether (1:1) aufgelöst. Der Lösung werden 1,3 g Piperazin zugesetzt. Die Lösung wird anschließend unter Rühren auf Raumtemperatur abgekühlt. Man erhält eine gelbe Suspension die abgesaugt wird. Der Filterkuchen wird mit kaltem Tetrahydrofuran gewaschen und anschließend getrocknet. Man erhält 3,8 g (59%) der Titelverbindung als gelbe Kristalle. Nach einer Umkristallisation aus Tetrahydrofuran erhält man die Titelverbindung als beige Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 92 bis 94°C. Die optische Reinheit beträgt 99,86% (e.e.).
- Beispiel 2
- Löslichkeit in organischen Lösungsmitteln
- 300 mg des Salzes wurden in 3 ml des jeweiligen Lösungsmittels im Ultraschallbad (1 min) behandelt und anschließend zentrifugiert. Von der über dem Bodensatz stehenden klaren Lösung wurde je 1 ml in einem tarierten Vial zur Gewichtskonstanz eingedampft und der Rückstand ausgewogen.
-
- Beispiel 3
- Löslichkeit in wässrigen Lösungen
- Die Löslichkeit des Piperazinsalzes des (–)-Enantiomers des Omeprazols und des Magnesiumsalzes des (–)-Enantiomers des Omeprazols wurde wie folgt bestimmt:
Das Piperazinsalz des (–)-Enantiomers des Omeprazols wurde gemäß Beispiel 1 vorstehend hergestellt, das Magnesiumsalz des (–)-Enantiomers des Omeprazols gemäß der Offenbarung der WO 94/27988. - Die jeweilige Salzprobe wurde im Überschuss im entsprechenden Lösungsmittel (10 ml) suspendiert. Durch Ultraschallbehandlung der Suspension (15 min) und anschließender Abtrennung des nicht gelösten Restes der Probe mittels Zentrifugation wurden gesättigte Lösungen erhalten. Der Gehalt an gelöster Verbindung wurde anschließend mittels HPLC (RP C18 Säule) und UV-Detektion bestimmt.
- Die gemessenen Löslichkeiten können folgender Tabelle entnommen werden:
- Der Versuch zeigt die unerwartet deutlich verbesserte Löslichkeit des Piperazinsalzes des (–)-Enantiomers des Omeprazols gegenüber dem Magnesiumsalz des (–)-Enantiomers des Omeprazols.
Claims (9)
- Piperazinsalz des Omeprazols oder eines Enantiomeren des Omeprazols.
- Piperazinsalz nach Anspruch 1, nämlich das Piperazinsalz des Esomeprazols.
- Piperazinsalz nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass es in polaren Lösungsmitteln einschließlich wässriger und gemischt-wässriger Lösungen besser löslich ist als (L)-Omeprazol-Magnesiumsalz-Trihydrat.
- Piperazinsalz nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass das polare Lösungsmittel ein kurzkettiger aliphatischer oder alicyclischer Alkohol, Wasser, ein Ether, Keton, Nitril, Ester, Amin oder Amid oder ein Gemisch aus zwei oder mehreren der vorstehenden Lösemitteln ist.
- Verfahren zur Herstellung eines Piperazinsalzes nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass der in einem Lösungsmittel gelöste freie Wirkstoff mit Piperazin versetzt wird, das gewünschte Salz ausfällt, sowie isoliert und getrocknet wird.
- Verfahren nach Anspruch 5, wobei das Lösungsmittel Di-Isopropylether und/oder Tetrahydrofuran ist.
- Arzneimittel umfassend ein nach einem der Ansprüche 1 bis 4 und gegebenenfalls ein oder mehrere pharmazeutisch verträgliche Träger und/oder Hilfsstoffe.
- Verwendung eines Piperazinsalzes nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Vorbeugung und/oder Behandlung von Erkrankungen des Magen-Darmtraktes.
- Verwendung nach Anspruch 8, wobei das Arzneimittel zur Vorbeugung und/oder Behandlung einer Erkrankung ausgewählt aus Magengeschwüren, Übersäuerung des Magens, peptisches Ulcus gastritis, gastroösophagialer Reflux (GER), Refluxösophagitis, symptomatischer gastroösophagialer Reflux, erosive Ösophagitis, Dyspepsie vom nicht-Ulcer-Typ, zur Behandlung von Helicobacter pylori, Unterdrückungen von Blutungen im oberen Verdauungskanal, die durch ein peptisches Ulcer hervorgerufen werden, akutem Streßulcer, unter Stress hervorgerufenem Ulcer nach einer Operation zur Beseitigung von Helicobacter pylori ist.
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