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Die
Erfindung betrifft einen Reaktor mit einer rotierbar angeordneten
Reaktoreinheit. Derartige Reaktoren sind in zahlreichen unterschiedlichen
Ausführungsformen
bekannt und dienen beispielsweise dazu, humane oder tierische Zellen
unterschiedlichen Ursprungs zu züchten
oder finden beispielsweise Anwendung in der künstlichen Leber- und Pankreasersatztherapie.
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Aus
der
U.S. 6,607,910
B1 ist ein Bioreaktor bekannt, der eine erste Kammer aufweist,
in der beispielsweise Zellen oder Gewebe angeordnet sind, und der
eine zweite Kammer aufweist, mittels derer Nährstoffe zugeführt und
Abfallstoffe abgeführt
werden. Die zweite Kammer weist einen zentralen Zulaufstutzen auf,
von dem ausgehend das Medium radial nach außen über eine beide Kammern trennende Membran
strömt
und dann abgeführt
wird. Die gesamte Einheit ist rotierbar ausgeführt.
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Aus
der WO 2004/039949 A2 ist ein Kulturgefäß zur Züchtung von Zellen, zellulären Aggregaten,
Geweben, etc. bekannt, das aus einem flexiblen und als disposa ble
ausgeführten
Beutel besteht, der über
einen Zulauf und einen Ablauf verfügt und der in einem rotierbaren
Gestell eines Bioreaktors aufgenommen ist.
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Aus
der
U.S. 5,151,368 ist
ein Bioreaktor bekannt, der um zwei zueinander senkrecht verlaufenden
Achsen drehbar ist. Der Bioreaktor ist um eine horizontal verlaufende
Längsachse
drehbar, die ihrerseits drehbar auf einem vertikal verlaufenden Schaft
montiert ist, wobei der vertikale Schaft die horizontale Achse in
einer horizontalen Ebene rotiert. Ein Getriebe zum drehbaren Antrieb
des Bioreaktors ist derart ausgeführt, dass der Bioreaktor bei
einer Umdrehung um die vertikale Achse einmal vollständig um
die horizontale Achse gedreht wird.
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Aus
der
U.S. 5,057,428 ist
ein Bioreaktor bekannt, der eine Kammer aufweist, in der sich ein
Zellkulturmedium befindet. In dieses Zellkulturmedium ragen Sauerstoffversorgungsleitungen,
die in dem Medium enden sowie eine Abführleitung, um Produkte der
Zellkultur abzuführen.
Auch diese Abführleitung
endet im Zellkulturmedium. Der Bioreaktor kann um seine Längsachse
rotierbar angeordnet sein.
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Aus
der
JP 05068533 A ist
ebenfalls ein rotierbare angeordneter Bioreaktor bekannt, der in
unterschiedliche Richtungen rotiert wird.
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Die
WO 00/12676 offenbart einen Bioreaktor, der aus einem Gehäuse besteht,
in dem eine Vielzahl von parallel verlaufenden Hohlfasern angeordnet
ist, die von einer Seite des Bioreaktors zu dessen anderer Seite
durchströmt
werden. Auf der Auslaßseite befindet
sich ein Flußregulierventil
mittels dessen die Durchflußrate
durch die Hohlfasern einstellbar ist.
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Aus
der
U.S. 5,437,998 ist
ein Reaktor bekannt, der eine rotierbar angeordnete Reaktoreinheit aufweist,
in der sich ein Medium mit zu züchtenden Zellen
befindet. Die Versorgung des Zellmediums mit Sauerstoff sowie die
Abfuhr des gebildeten CO
2 wird mittels einer
permeablen Wandung der Reaktoreinheit erreicht.
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Aus
der WO 03/105663 A2 ist ein Leberunterstützungssystem bekannt, das eine
Reaktoreinheit mit einer ersten Kammer und einer zweiten Kammer aufweist,
wobei die erste Kammer durch den Innenraum eines Gehäuses und
die zweite Kammer durch die Innenräume von Hohlfasern eines in
dem Gehäuse
aufgenommenen Hohlfaserbündels
gebildet wird. Die Hepatozyten befinden sich in der ersten Kammer. Das
Blutplasma wird in einer Ausführungsform
des beschriebenen Reaktors durch die Innenräume der Hohlfasern, d. h. durch
die zweite Kammer geführt. Der
Stoffaustausch erfolgt über
die Hohlfasermembranen. Die Hohlfasern sind gerade ausgeführt und verlaufen
in Längsrichtung
des Gehäuses.
Aus der WO 04/050864 Al ist ein Bioreaktor bekannt, bei dem eine
die zu züchtenden
Zellen enthaltende Kammer vorgesehen ist, die mittels einer Membran
von einer ein Nährmedium
führenden
Zufuhr- bzw. Abfuhrleitung getrennt ist.
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Der
vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, einen Reaktor
mit einer rotierbar angeordneten Reaktoreinheit bereitzustellen,
der eine hohe Effizienz sowie ein breites Einsatzspektrum aufweist.
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Diese
Aufgabe wird durch einen Reaktor mit den Merkmalen des Anspruchs
1 gelöst.
Danach ist vorgesehen, dass der Reaktor eine rotierbar angeordnete
Reaktoreinheit aufweist, die eine erste Kammer und eine zweite Kammer
umfaßt,
wobei die erste Kammer durch den Innenraum eines Gehäuses gebildet
wird und wobei die zweite Kammer durch den Innenraum einer oder
mehrerer Hohlfasern vorzugsweise eines Hohlfaserbündels gebildet
wird, die über einen
Zulauf und einen Ablauf verfügen,
wobei die Hohlfasern in dem Gehäuse
derart angeordnet sind, dass ein durch die Hohlfasern strömendes Medium
in wenigstens zwei entgegengesetzten Richtungen geführt wird
und dass die Möglichkeit
des Stoffaustausches zwischen beiden Kammern bei der Durchströmung der
Hohlfasern in wenigstens zwei der entgegengesetzten Richtungen besteht.
Erfindungsgemäß erfährt das
durch die Hohlfasern strömende
Medium somit wenigstens eine Richtungsänderung. Möglich ist beispielsweise, dass
der Strömungsverlauf
des durch die Hohlfasern strömenden
Mediums im wesentlichen U-förmig
ausgestaltet ist.
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Ein
Vorteil des erfindungsgemäßen Reaktors ergibt
sich insbesondere dann, wenn der Stoffaustausch zwischen beiden
Kammern zumindest auch durch Konvektion erfolgen soll. Der konvektive
Stofftransport ist direkt proportional zur Druckdifferenz über die
Hohlfasermembranen. Der Druckabfall in den Hohlfasern ist direkt
proportional zu Länge
der Faser und umgekehrt proportional zum Durchmesser der Faser in
der vierten Potenz. Wenn somit der Strömungsverlauf des durch die
Hohlfasern strömenden Mediums
mindestens einmal eine Richtungsänderung,
beispielsweise eine Richtungsumkehr erfährt, indem er z.B. mindestens
einmal hin- und zurückgeführt wird,
erhöht
sich der Gesamtweg durch das Gehäuse
entsprechend. Dies bedingt einen entsprechend höheren Druck in den Hohlfasermembranen und
führt zu
einer Erhöhung
der Druckdifferenz über die
Hohlfasermembranen und damit zu einer Erhöhung des konvektiven Austausches.
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Besonders
vorteilhaft ist es, wenn der Zulauf sowie der Ablauf der Hohlfasern
an derselben Seite des Gehäuses
angeordnet sind. Dabei ist es möglich, dass
der Strömungspfad
des durch die Hohlfasern geführten
Mediums U-förmig
ist oder auch mehrere Richtungsänderungen
aufweist. Es ist möglich,
den Druckunterschied zwischen der ersten Kammer und der zweiten
Kammer bzw. der in diesen befindlichen Medien derart einzustellen,
dass dieser am Umkehrpunkt der Hohlfasern den Wert Null annimmt.
Vor diesem Umkehrpunkt findet aufgrund des Druckunterschiedes eine
Konvektion aus den Hohlfasern in die erste Kammer und in dem sich
an den Umkehrpunkt anschließenden
Strömungsweg
eine Konvektion aus der ersten in die zweite Kammer statt, d. h.
aus dem in dem Gehäuse
befindlichen Medium in die Hohlfasern.
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Wie
oben ausgeführt,
können
die Hohlfasern in dem Gehäuse
derart angeordnet sein, dass ein durch die Hohlfasern strömendes Medium
einen U-förmigen
Strömungsverlauf
nimmt.
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Die
Hohlfasern können
U-förmig
ausgeführt sein.
Möglich
ist ebenfalls, dass die Hohlfasern gerade ausgeführt sind und an ihren beiden
Endbereichen in Vergussmassen eingebettet sind, wobei die Strömungsführung derart
ausgestaltet ist, dass das Medium zunächst eine oder mehrere Hohlfasern durchströmt, in deren
Endbereich eine Richtungsänderung
erfährt
und sodann durch andere Hohlfasern zurückströmt.
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Das
Gehäuse
kann rotationssymmetrisch, vorzugsweise zylindrisch ausgeführt sein.
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In
weiterer Ausgestaltung der Erfindung ist vorgesehen, dass die Hohlfasern
ausgehend von dem Zulauf bis zu einem Bereich, in dem sich die Richtung
des Verlaufes der Hohlfasern ändert,
in eine erste Richtung verlaufen und ab dem Bereich der Richtungsänderung
in eine zweite, von der ersten abweichenden Richtung verlaufen,
wobei die in der ersten Richtung verlaufenden Hohlfaserabschnitte
radial innen und die in der zweiten Richtung verlaufenden Hohlfaserabschnitte
relativ dazu radial außen
verlaufen. Möglich
ist beispielsweise, dass der Druckunterschied zwischen der ersten
und zweiten Kammer so gewählt
wird, dass eine räumliche
Trennung von zuführenden
und abführenden
Hohlfasern vorliegt. Dadurch kann eine gute Durchmischung erreicht
werden. Möglich
ist es beispielsweise, die zuführenden Fasern
radial innen und die abführenden
Fasern parallel dazu radial außen
anzuordnen. Grundsätzlich sind
auch davon abweichende Ausgestaltungen möglich, wie beispielsweise die
umgekehrte Anordnung mit außen
liegenden zuführenden
Fasern und innen liegenden abführenden
Fasern.
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In
weiterer Ausgestaltung der Erfindung ist vorgesehen, dass der Reaktor
gleitringdichtungsfrei ausgeführt
ist. Bei einer mindestens einmaligen Umkehr der Strömungsrichtung
durch die Hohlfasern kann der Zulauf und der Ablauf der Hohlfasern
auf derselben Seite des Gehäuses
liegen. Insbesondere in diesem Fall ist es möglich, die Reaktoreinheit ohne Gleitringdichtung
auszuführen,
wie dies beispielsweise in der
EP 1 270 079 A2 und
DE 198 03 534 C2 am Beispiel
eines Zellseparators beschrieben ist. Auf diese Druckschriften wird
insoweit Bezug genommen. Es bieten sich wesentliche Vorteile für die Sterilisierbarkeit
sowie auch für
die Kontaminationssicherheit wenn auf eine Gleitringdichtung verzichtet wird.
Zudem sinken die Produktionskosten für die Reaktoreinheit.
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Wie
oben ausgeführt,
ist der Druckabfall in der Hohlfaser umgekehrt proportional zum
Durchmesser der Faser in der vierten Potenz. Angesichts dessen ist
es günstig,
einen möglichst
kleinen Faserdurchmesser zu wählen.
Vorzugsweise ist vorgesehen, dass der Innendurchmesser der Hohlfasern höchstens
300 μm,
vorzugsweise höchstens
200 μm und
besonders bevorzugt 100 μm
beträgt.
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Eine
hohe Porosität
der Hohlfasermembranen ermöglicht
ebenfalls einen guten Stoffaustausch. Die hydraulische Permeabilität der Membran
sollte zumindest 200 ml/mmHg × h × m2, bevorzugt mindestens 500 ml/mmHg × h × m2 betragen.
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In
weiterer Ausgestaltung der Erfindung ist vorgesehen, dass die Porosität der die
Hohlfasern bildenden Membran im Bereich zwischen 104 Da
und 107 Da, vorzugsweise im Bereich zwischen
105 Da und 106 Da
liegt. Eine besonders bevorzugte Porosität liegt im Bereich von 700.000
bis 900.000 Da. Selbstverständlich
sind davon abweichende Porositäten
bzw. Cutoffs möglich.
In Abhängigkeit
vom Einsatzzweck ist auch die Verwendung von Hohlfasermembranen
mit geringer Porosität
möglich.
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Besonders
vorteilhaft ist es, wenn die Reaktoreinheit als Disposable ausgeführt ist.
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Weiterhin
ist es vorteilhaft, wenn die Reaktoreinheit aus Materialien aufgebaut
ist, die wasserdampfsterilisierbar sind. Die verwendeten Materialien entsprechen
bevorzugt den Materialien, die auch in Dialysefiltern verwendet
werden. Möglich
ist es somit, das Gehäuse
aus PP und/oder die Vergussmasse aus Polyurethan und/oder die Hohlfasern
aus Polyarylethersulfonen, vorzugsweise aus Polysulfonen und besonders
bevorzugt aus mit PVP hydrophilisierten Polysulfonen auszuführen. In
weiterer Ausgestaltung der Erfindung sind alle Materialien bei einer Dampfsterilisation
bei 121 °C
formbeständig.
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Die
Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Bewirkung eines Stoffaustausches
mittels einer oder mehrerer Hohlfasern unter Verwendung eines Reaktors
gemäß einem
der Ansprüche
1 bis 13, wobei der Druck in der durch die Hohlfasern gebildeten
zweiten Kammer sowie in der durch das Gehäuse gebildeten ersten Kammer
derart eingestellt ist, dass der Stoffaustausch durch die Hohlfasern
zumindest teilweise durch Konvektion erfolgt. Diesem konvektiven
Stoffaustausch kann ein Stoffaustausch durch Diffusion überlagert
sein. Der Stoffaustausch durch Konvektion ist vorzugsweise bidirektional
und kommt insbesondere für
mittel- und höhermolekulare
Syntheseprodukte bzw. Nährstoffe
mit geringerer Diffusionsgeschwindigkeit in Betracht.
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In
weiterer Ausgestaltung ist vorgesehen, dass die Druckverhältnisse
zwischen der ersten und der zweiten Kammer derart gewählt sind,
dass der konvektive Stofftransport in einem Abschnitt der Hohlfasern
aus dem in den Hohlfasern befindlichen Medium in das in dem Gehäuse aufgenommene
Medium und in einem anderen Abschnitt der Hohlfasern in umgekehrter
Richtung erfolgt. Bei einer derartigen Ausgestaltung der Erfindung
erfolgt eine Unterteilung in zuführende
und abführende
Hohlfasern bzw. Hohlfaserabschnitte. Beispielsweise ist es bei Anwendung
des Verfahrens zur Zellzüchtung
möglich,
dass Hohlfasern oder Hohlfaserabschnitte vorgesehen sind, mittels
derer Nährstoffe
dem in der ersten Kammer befindlichen Medium zugeführt werden.
Des Weiteren sind Hohlfasern oder Hohlfaserabschnitte vorgesehen,
mittels derer Stoffwechselprodukte aus dem in der ersten Kammer
befindlichen Medium in die Hohlfasern übertreten und sodann abgeführt werden.
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Die
Erfindung betrifft ferner ein System mit einem Reaktor nach einem
der Ansprüche
1 bis 13, mit einem Reservoir, das mit der Reaktoreinheit des Reaktors
derart in Verbindung steht, dass aus dem Reservoir Medium in die
durch die Hohlfasern gebildete zweite Kammer der Reaktoreinheit
einführbar bzw.
aus dieser abführbar
ist, mit einer vorzugsweise als peristaltische Pumpe ausgeführten Förderpumpe zur
Förderung
des Mediums sowie mit einem Oxygenator, mittels dessen das geförderte Medium
mit Sauerstoff anreicherbar ist. Vorzugsweise erfolgt die Oxygenierung
extern und ist variabel auf den Sauerstoffverbrauch einstellbar.
Die Sauerstoffzufuhr erfolgt in diesem Fall beispielsweise über das
Blutplasma bzw. das zugeführte
Nährmedium.
Der Oxygenator ist vorzugsweise in Strömungsrichtung des Mediums dem
Reaktor vorgeschaltet. Ferner kann eine Heizeinrichtung zur Erwärmung des
geförderten
Medium vorgesehen sein.
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Weitere
Einzelheiten und Vorteile der Erfindung ergeben sich aus einem in
der Zeichnung dargestellten Ausführungsbeispiel.
Es zeigen:
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1:
eine perspektivische Ansicht der erfindungsgemäßen Reaktoreinheit,
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2:
eine perspektivische Ansicht des erfindungsgemäßen Reaktors mit Gehäuse,
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3:
eine schematische Darstellung der erfindungsgemäßen Reaktoreinheit,
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4:
eine weitere schematische Darstellung der erfindungsgemäßen Reaktoreinheit
in einer anderen Ausführungsform
und
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5:
eine schematische Darstellung des erfindungsgemäßen Stoffaustausch-Systems mit Reaktor.
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1 zeigt
eine perspektivische Ansicht der erfindungsgemäßen als Disposable ausgeführten Reaktoreinheit 12.
Diese besteht aus einem Gehäuse 20,
in dem Hohlfasern in Form eines Hohlfaserbündels angeordnet sind. Ferner
sind ein Zulauf 40 und ein Ablauf 50 vorgesehen, über die
das die Hohlfasern durchströmende
Medium zu- bzw. abgeführt wird.
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Aus 2 ersichtlich
ist der Reaktor 10 ohne Reaktoreinheit. Erkennbar ist die
rotierbare Aufnahme zur Fixierung der Reaktoreinheit gemäß 1, die über einen
Elektromotor in Drehbewegungen versetzt wird. Die Aufnahme bzw.
der Reaktor mit Reaktoreinheit sind in einem temperierten Gehäuse untergebracht.
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3 zeigt
eine schematische Darstellung einer rotierbar angeordneten Reaktoreinheit 12. Mögliche Einsatzgebiete
sind:
- • Hepatozytenkultur
für unterschiedliche
Anwendungen
- • Künstliche
Leber- und Pankreasersatztherapien
- • Züchtung von
humanen und tierischen Zellen unterschiedlichen Ursprungs
- • Produktion
von Antikörpern
- • Gewinnung
von Substanzen aus transfizierte Hefen und Bakterien.
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Die
in 3 dargestellten Punkte geben die Zellen wieder,
die sich in der ersten durch das Gehäuse 20 begrenzten
Kammer der Reaktoreinheit 12 befinden. In der ersten Kammer
sind Hohlfasern 30 angeordnet, die über einen Zulauf 40 und
einen Ablauf 50 verfügen.
Handelt es sich um eine Zellkultur, wird über den Zulauf 40 ein
Nährmedium
zugeführt. Für den Fall
einer Leber- bzw. Pankreasersatztherapie wird über den Zulauf 40 Blutplasma
zugeführt. Das
verbrauchte Nährmedium
bzw. das behandelte Blutplasma wird über den Ablauf 50 abgezogen.
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Wie
aus 3 weiter ersichtlich, weist das Gehäuse 20 zwei
Anschlüsse 22 auf,
die zur Befüllung,
Entleerung oder Probenahme aus der ersten Kammer dienen. Möglich ist
es, die Anschlüsse 22 nach
der Befüllung
bzw. Probennahme zu verschließen.
Grundsätzlich
ist es ebenso möglich,
einen kontinuierlichen Betrieb dahingehend zu gestatten, dass kontinuierlich
Medium über
die Anschlüsse 22 in
die erste Kammer eingeführt
bzw. aus dieser abgeführt wird.
Wie aus 3 weiter hervorgeht, sind zentral im
Bereich der Drehachse der Reaktoreinheit 12 Hohlfasern 30 vorgesehen,
die einen Hohlfaserabschnitt 32c bilden, in dem ein vergleichsweise
hoher Druck vorliegt, so dass wie durch Pfeile angedeutet ein konvektiver
Stofftransport aus dem Abschnitt 32c der Hohlfasern 30 in
die durch das Gehäuse 20 begrenzte
erste Kammer der Reaktoreinheit 12 erfolgt. Im Endbereich
des Abschnittes 32c erfolgt eine Richtungsänderung
zunächst
in Richtung parallel zur Stirnseite des Gehäuses 20 und anschließend entgegen
der Strömungsrichtung
in dem Abschnitt 32c. In den Hohlfaserabschnitten 32d erfolgt
aufgrund des durch den Druckverlust bedingten geringeren Druckes
in den Hohlfasern 30 nunmehr ein kon vektiver Stofftransport
aus der die Zellen enthaltenen ersten Kammer in die Hohlfasern 30,
wie dies im Bereich der Hohlfaserabschnitte 32d durch Pfeile
angedeutet ist. Somit findet eine Unterteilung in zuführende Hohlfasern
bzw. Hohlfaserabschnitte 32c und abführende Hohlfasern bzw. Hohlfaserabschnitte 32d statt.
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Wie
aus
3 schließlich
weiter ersichtlich, befindet sich der Zulauf
40 sowie der
Ablauf der Hohlfasern an derselben Seite des Gehäuses
20, im Ausführungsbereich
wie gemäß
3 an
der rechten Stirnseite des zylindrisch ausgeführten Gehäuses
20. Eine derartige
Ausführung
ermöglicht
es, einen gleitringdichtungsfreien Reaktor zur Verfügung zu stellen.
Die Relativbewegung zwischen stehenden und bewegten Teilen kann
durch das aus der
EP
1 270 079 A2 und
DE
198 03 534 C2 bekannte System erreicht werden.
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Die
Reaktoreinheit 12 ist vorzugsweise als Disposable ausgeführt. Es
kann als Spritzgußkonstruktion
ausgeführt
werden, die die grundlegenden Verfahrensschritte analog der Fertigung
eines konventionell gefertigten Hemodialysators aufweist, wie Verguß mit PUR,
Schneiden und Sterilisation. Die Reaktoreinheit läßt sich
auf diese Weise rationell herstellen.
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4 zeigt
die Reaktoreinheit 12 in einer weiteren Ausgestaltung.
In der durch das zylindrische rotationssymmetrische Gehäuse 20 begrenzten ersten
Kammer befinden sich in einem geeigneten Medium menschliche Hepatozyten.
In einem radial zentralen Abschnitt befindet sich das aus einzelnen Hohlfasern
bestehende Hohlfaserbündel.
Das Hohlfaserbündel
weist eine Vielzahl von im Bereich der Drehachse angeordneten Hohlfasern 30a auf,
von denen exemplarisch nur einige dargestellt sind. Ferner sind
dazu radial nach außen
versetzt eine Vielzahl von Hohlfasern 30b vorgesehen, die
im äußeren Umfangsbereich
des Hohlfaserbündels
angeordnet sind und von denen ebenfalls nur eine dargestellt ist. Die
Hohlfasern 30a, 30b sind parallel angeordnet und in
ihren beiden Endbereichen in Vergussmassen 32 fixiert,
die in geeigneter Weise in dem Gehäuse 20 befestigt sind. Über den
Zulauf 40 strömt
Medium in die Hohlfasern 30a, durchströmt diese und tritt an dem links
dargestellten Endbereich der Hohlfasern 30a aus diesen
aus. Das Medium gelangt hier in einen Strömungsraum, der die Endbereiche
der Hohlfasern 30a mit den Anfangsbereichen der Hohlfasern 30b verbindet.
Wie durch den Pfeil im Endbereich der Hohlfasern 30a angedeutet,
wird die Strömungsrichtung
des Mediums im Endbereich der Fasern 30a geändert. Es
strömt
nach Durchlaufen des Strömungsraumes
in die Hohlfasern 30b und durch diese in entgegengesetzter
Richtung als durch die Hohlfasern 30a. Die Hohlfasern 30b stehen
in ihrem rechts dargestellten Endbereich mit dem Ablauf 50 in
Verbindung, mittels dessen das entsprechend behandelte Medium aus
der Reaktoreinheit 12 abgeführt wird. Bei dem Medium kann
es sich beispielsweise um ein Nährmedium
oder um Körperflüssigkeiten,
wie Blut oder besonders bevorzugt Blutplasma handeln.
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Die
in 4 dargestellte Reaktoreinheit kann selbstverständlich auch
für andere
Zwecke, wie beispielsweise für
Zellkulturen eingesetzt werden.
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Die
durch das Gehäuse 20 begrenzte
erste Kammer weist zwei Anschlüsse 22 auf,
die zur Zufuhr bzw. Abfuhr von Medium aus der ersten Kammer oder
zur Probennahme dienen können.
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Wie
aus 4 weiter ersichtlich und durch den Pfeil angedeutet,
wird die Reaktoreinheit 12 im Betrieb in Rotation versetzt,
wobei die Drehachse parallel zu den Hohlfasern verläuft. Vorzugsweise
sind die Hohlfasern 30a derart angeordnet, dass sie im Bereich
der Drehachse liegen und die Hohlfasern 30b sind dazu radial
nach außen
versetzt. Die Druckverhältnisse
können
derart gewählt
sein, dass der Druck in den Hohlfasern 30a über dem
Druck der durch das Gehäuse 20 begrenzten
ersten Kammer und in den Hohlfasern 30b unter dem in der
ersten Kammer herrschenden Druck liegt. An dem durch einen gekrümmten Pfeil
gekennzeichneten Umkehrpunkt kann vorgesehen sein, dass zwischen
erster und zweiter Kammer keine Druckdifferenz vorliegt. Auch davon
abweichende Gestaltungen der Druckverhältnisse sind selbstverständlich möglich.
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5 zeigt
in einer schematischen Darstellung ein Gesamtsystem zur Leberunterstützungstherapie.
Dieses besteht aus einem Plasmareservoir 60, das von dem
zu behandelnden Patienten entnommenes Blutplasma enthält. Über die
peristaltische Pumpe 70 wird dem Plasmareservoir 60 Plasma
entzogen und dem Gasaustauscher 80 zugeführt. In
dem Gasaustauscher 80 erfolgt über eine Sauerstoffquelle und
einen Sterilfilter die Zufuhr von Sauerstoff, wodurch das Blutplasma
entsprechend mit Sauerstoff angereichert wird. Der Gasaustauscher
besteht ebenfalls aus zwei Kammern, wobei in einer Kammer der Sauerstoff
und in der anderen Kammer das Blutplasma strömt. Die Kammern sind durch
permeable Membranen voneinander getrennt, die den Übertritt von
Gasen, wie z. B. Sauerstoff in das Blutplasma zulassen. Mittels
des Gasaustauschers kann nicht nur Sauerstoff zugeführt werden,
sondern auch andere Gase, wie beispielsweise CO2,
N2 können
zugeführt bzw.
ausgetauscht werden. In besonders bevorzugter Ausgestaltung der
Erfindung ist der Gasaustauscher als Oxygenerator zum Austausch
von Sauerstoff ausgeführt.
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Nach
der Anreicherung des Blutplasmas mit Sauerstoff im Oxygenerator 80 durchläuft dieses
eine Heizvorrichtung 90 und gelangt sodann in den Reaktor 10.
Dieser weist die rotierbar angeordnete Reaktoreinheit 12 auf,
die als Disposable ausgeführt
ist. Die Reaktoreinheit 12 ist in einer drehbaren Aufnahme
des Reaktors 10 angeordnet und wird während des Betriebes des Systems
in eine Drehbewegung versetzt. Die Drehachse fällt mit der Längsachse
der Reaktoreinheit 12 zusammen. Der Reaktor ist in einem
temperierten Gehäuse
aufgenommen, wie dies aus 2 und 5 ersichtlich
ist. Das System ist gleitringdichtungsfrei ausgeführt.
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Nachstehend
werden einige vorteilhafte Ausgestaltungen der Erfindung dargestellt:
Als
Hohlfasern sind vorzugsweise Polysulfonplasmafasern mit großer verfügbarer Austauschoberfläche vorzugsweise
im Bereich von 0–2
m2 mit vorzugsweise variabel einstellbarer
Porosität
bis zu 900.000 MG verwendbar. Wie oben ausgeführt, erfolgt zur Erhöhung des
bidirektionalen Austausches über
die Hohlfasermembranen der Stofftransport vorzugsweise vor allem
mittels Konvektion.
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In
Abhängigkeit
von den Eigenschaften der Zellen bzw. der auszutauschenden Stoffe
können
hydrophile und/oder hydrophobe Membranen für die Hohlfasern verwendet
werden.
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Wie
oben ausgeführt,
kann eine Trennung der zuführenden
Fasern von den abführenden
Fasern erfolgen. Hierdurch können
Faserbündel
innerhalb des Reaktors variabel zugeordnet werden. Als Beispiel
können
zuführende
und abführende
Fasern zentral angeordnet sein. Möglich ist auch, dass zuführende Fasern
zentral und abführende
Fasern peripher angeordnet sind. Somit läßt sich eine Durchströmung der
Zellkultur im Gegenstrom erreichen.
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Vorzugsweise
werden Gleitringdichtungen durch Verwendung des oben genannten „Schlaucheinspeiseprinzips" von einem stehenden
in ein drehendes Teil vermieden.
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Bei
der Reaktoreinheit kann es sich um einen sterilen Einmalartikel
handeln, der von einer unsterilen Dreheinheit getrennt ist. Der
sterile Einmalartikel ist vorzugsweise wasserdampfsterilisierbar.
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Die
Oxygenierung erfolgt vorzugsweise extern, sie ist variabel auf den
Sauerstoffverbrauch einstellbar. Die Sauerstoffzufuhr erfolgt somit
vorzugsweise über
das Blutplasma bzw. über
ein Nährmedium.
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Die
Ernährung
von Zellen erfolgt vorzugsweise über
das Blutplasma bzw. Nährmedium.
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Es
besteht in weiterer Ausgestaltung der Erfindung eine einfache Möglichkeit
der Befüllung,
Zugabe und Probenahme. Hierdurch läßt sich eine permanente Kontrolle
der Funktionalität
erreichen. Zudem besteht die Möglichkeit
der Korrektur bzw. der Einstellung.
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Durch
das in 2 wiedergegebene System kann eine integrierte
Thermostatisierung der Reaktoreinheit erfolgen.
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Im
Rahmen einer Therapie bzw. Kultur können beispielsweise Zellen
folgenden Ursprungs eingesetzt werden:
Primäre Zellen, aus Stammzellen
differenzierte Zellen, immortalisierte Zellen – jeweils frisch isoliert/kultiviert
bzw. kryokonserviert.
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Es
sind in weiterer Ausgestaltung der Erfindung Zellmengen von Kleinstmengen
bis über
1 kg kultivierbar.
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Die
Erfindung bietet bei entsprechender Ausgestaltung folgende Vorteile:
- • Verwendung
von Polysulfonhohlfasern mit großer Austauschoberfläche und
variabel einstellbarer Porosität – besserer
Stoffaustausch bei Einsatz von inerten Materialien
- • deutlich
effizienterer bidirektionaler Stoffaustausch durch Konvektion, insbesondere
für mittel- und
höhermolekulare
Syntheseprodukte mit geringer Diffusionsgeschwindigkeit
- • durch
Einsatz hydrophiler und/oder hydrophober Membranen Stoffaustausch
besser steuerbar/einstellbar
- • durch
Trennung der Zuführfasern
von den ableitenden Fasern und frei variierbare Anordnung der Fasern
verbesserte Zellversorgung und damit Zellleistung
- • durch
Gegenstrom und Rotation zusätzlich
verbesserte Durchmischung und Stofftransport
- • Vermeidung
von Gleitringdichtungen durch Verwendung des „Schlaucheinspeiseprinzipes" von einem stehenden
in ein drehendes Teil- keine Schlauchverdrillung (störungsfreier
Betrieb im klinischen Einsatz) und kein Abrieb in der Reaktoreinheit
- • durch
die Möglichkeit
des Einsatzes von humanen Körperflüssigkeiten
Vermeidung des Einsatzes kommerzieller Ernährungslösungen (beispielsweise RPMI)
und damit dem Kontakt unphysiologischer Substanzen beim Einsatz
- • Trennung
von sterilem Einmalartikel und unsteriler Dreheinheit – einfaches
Handling mit hoher Anwendersicherheit
- • Einmalartikel
wasserdampfsterilisierbar – keine toxischen
Abbauprodukte (ETO) und im Bezug auf mikrobiologische Kontamination
höchstmögliche Anwendersicherheit
- • Oxygenierung
und Ernährung
der Leberzellen/Pankreaszellen außerhalb der rotierenden Einheit über das
Blutplasma/Kulturmedium (nur ein Kreislauf im rotierenden Teil)
und somit keine zusätzliche
Membran im Zellmodul – damit
höhere
Anwendersicherheit
- • einfache
Möglichkeit
der Befüllung,
Zugabe und Probennahme; durch Verfahren der Befüllung Kontamination minimiert
und damit Anwendersicherheit erhöht
- • durch
Probeentnahmemöglichkeit
permanente Überwachung
der Zellen möglich – höhere Sicherheit
im Bezug auf Funktionalität
und Unbedenklichkeit (Sterilität,
PH, Bildung von toxischen Stoffwechselprodukten etc.)
- • durch
Einsatz von kryokonservierten Zellen humanen Ursprungs unabhängig von
Verfügbarkeit von
Transplantaten
- • System
schnell (Montage, Verfügbarkeit,
Zellmaterial) und sicher funktionsbereit (Sterilität, Anwenderfreundlichkeit).