DE102004038285A1

DE102004038285A1 - Aromatherapie

Info

Publication number: DE102004038285A1
Application number: DE200410038285
Authority: DE
Inventors: Günther Sachau; Christian GÄDE; Karl-Heinz WÖLLER; Jan Siebe
Original assignee: Beiersdorf AG
Current assignee: Beiersdorf AG
Priority date: 2004-08-05
Filing date: 2004-08-05
Publication date: 2006-04-27

Abstract

Die Erfindung betrifft Drug Delivery Systeme auf Basis von insbesondere Polyurethan- oder Polyisobutylenpolymermatrices, enthaltend ätherische Öle, und deren Verwendung in der Aromatherapie. Verwendung einer ätherische Öle enthaltenden Polymermatrix zur Herstellung von Drug Delivery Systemen zur transdermalen und/oder per inhalationem Applikation von ätherischen Ölen in der Aromatherapie.

Description

Die Erfindung betrifft Drug Delivery Systeme auf Basis von Polymermatrices, insbesondere Polyurethan- oder Polyisobutylenpolymermatrices, enthaltend ätherische Öle und deren Verwendung in der Aromatherapie.
Unter dem Begriff Aromatherapie versteht man die Behandlung von unterschiedlichen Erkrankungen mit ätherischen Ölen aus wildwachsenden oder kultivierten Pflanzen. Der Beginn der Aromatherapie wird auf 6000 Jahre vor unserer Zeit festgelegt und es gilt als sicher, dass bereits Ägypter, Chinesen und Indianer Nord- bzw. Südamerikas ätherische Öle zur Heilung von Erkrankungen einsetzten.
1977 veröffentlichte Robert Tisserand das Buch „The Art of Aromatherapy", mit dem das Interesse der Öffentlichkeit und der Industrie an der Aromatherapie sehr stark geweckt wurde. Diese Weiterentwicklung führte 1982 zur Bildung des Olfactory Research Fund, der den Begriff aroma-chology einführte. Im Gegensatz zur Aromatherapie basiert die aroma-chology auf wissenschaftlichen Daten, die unter kontrollierten Bedingungen erhalten wurden. Mit Hilfe der so gewonnenen Daten sind nachweisbare Aussagen über die Wirkung der ätherischen Öle möglich. Weitere Informationen zur Aromatherapie finden sich u.a. auch in US 6280751 .
Die Bildung und das Vorkommen der ätherischen Öle, die im Rahmen einer Aromatherapie eingesetzt werden, erfolgt in den Blättern, den Blüten, den Früchten, den Wurzeln, den Rhizomen, den Hölzern und der Rinde verschiedenster Pflanzen. Sie können in allen Geweben einer Pflanze vorkommen (z.B. Coniferen) oder sind streng auf bestimmte Pflanzenteile beschränkt (z.B. Zimtbaum: Blätter und Rinde, Pfefferminze: Stengel und Blätter, Citruspflanzen: Blüten und Pericarp). Die meisten und wichtigsten ätherischen Öle kommen in höheren Pflanzen der Familien Pinaceae, Lauraceae, Myrtaceae, Rutaceae, Lamiaceae, Apiaceae, Zingiberaceae, Piperaceae und Brassicaceae vor.

Unter ätherischen Ölen versteht man aus Pflanzen gewonnene Essenzen, die als natürliche Rohstoffe hauptsächlich in der Arzneimittel-, Parfüm- und Lebensmittelindustrie eingesetzt werden. Oft wird der Begriff ätherische Öle für die noch in den Pflanzen enthaltenen, flüchtigen Inhaltsstoffe verwendet. Im eigentlichen Sinne versteht man unter ätherischen Ölen jedoch ein Gemisch aus flüchtigen Komponenten, das aus pflanzlichen Rohstoffen hergestellt wird. In der Regel stellen ätherische Öle Mischungen mehrerer chemischer Verbindungen (z.B. Menthol, Anisaldehyd, Geraniol, Citral, Camphen, Pinen, Borneol, Eugenol und Bergapten) dar, wobei die Hauptkomponenten dieser Verbindungen mit 90% Terpene darstellen. Als weitere chemische Strukturen, die man in den ätherischen Ölen findet, sind Phenylpropanderivate, einfache Phenole und deren Äther, Phenolcarbonsäuren, geradkettige Kohlenwasserstoffe und deren Derivate, kurzkettige Säuren, schwefelhaltige Verbindungen (Senföle) sowie stickstoffhaltige Substanzen zu nennen.

Bei manchen ätherischen Ölen dominiert ein Inhaltsstoff (zum Beispiel 85% Eugenol im Nelkenöl), während andere ätherische Öle komplex zusammengesetzte Mischungen einer großen Zahl von einzelnen Bestandteilen darstellen. Bei vielen der kommerziell bedeutenden ätherischen Öle geht die Zahl der identifizierten Komponenten in die Hunderte. Sehr viele Inhaltstoffe der ätherischen Öle sind chiral, wobei sehr oft ein Enantiomer überwiegt oder ausschließlich vorhanden ist. Als Beispiel können (–)-Menthol im Pfefferminzöl oder (–)-Linalylacetat im Lavendelöl genannt werden. Der Siedepunkt der flüchtigen Bestandteile der ätherischen Öle liegt in der Regel zwischen 150 und 300 °C. Auf der anderen Seite gehen die ätherischen Öle aufgrund ihres hohen Dampfdrucks bereits bei deutlich niedrigeren Temperaturen, unterhalb der Körpertemperatur, vom flüssigen in den gasförmigen Zustand über. Dies wird bei der Aromatherapie mit Drug Delivery Systemen genutzt, bei der die Applikation der ätherischen Öle durch die Atemluft erfolgt.

Eine Liste weiterer ätherischer Ölen werden in US 6280751 und US 5716928 offenbart.

Die Anwendung der Aromatherapie erfolgt in der Regel durch eine Massage mit ätherischen Ölen, einen Zusatz der ätherischen Öle zu einem Bad, eine Verteilung der ätherischen Öle in einem Raum (Verdunsten der Öle, Raumspray) oder durch Inhalation. Da ätherische Öle ihre aktiven Bestandteile in einer hohen Konzentration enthalten, besteht bei den beschriebenen Anwendungen der ätherischen Öle die Gefahr einer Überdosierung, welche zu mehr oder weniger schweren Nebenwirkungen führt, wie es in WO 98/17262 offenbart wird. Die Anwendung der Inhalation muss dabei als besonders kritisch beurteilt werden, da die Gefahr besteht, dass höhere Konzentrationen der ätherischen Öle mit den Schleimhäuten des Gesichts und insbesondere den Augen in Kontakt kommen, wodurch Schäden eintreten können, die medizinisch behandelt werden müssen. Die Therapie muss aus diesem Grund mit verdünnten ätherischen Ölen durchgeführt werden. Die Verdünnung erfolgt entweder durch den Zusatz der ätherischen Öle in ein wässriges Milieu oder die Herstellung einer Mischung aus ätherischen Ölen und Carrier Ölen. Als Carrier Öle bezeichnet man therapeutisch neutrale, vegetarische Öle, zu denen Mandelöl, Erdnussöl, Traubenkernöl, Nachtkerzenöl, Avocadoöl, Rizinusöl, Diestelöl, Weizenkeimöl und Sesamöl gehören, die zum Teil in DE 4125562 und WO 98/17262 beschrieben werden. Einige Nebenwirkungen und Vergiftungen, die beim Einsatz der ätherischen Öle im Verlauf einer Aromatherapie auftreten, sind in der folgenden Tabelle aufgeführt. Diese sind insbesondere bei einem Missbrauch, dem nicht vorschriftgemäßen Gebrauch (Überdosierung oder zu lange Anwendung) oder der Verwendung von Ölen, die nicht den Reinheitsanforderungen entsprechen, zu beobachten.

Bei der Durchführung einer Aromatherapie sollte auf den Einsatz ätherischer Öle verzichtet werden, die aufgrund einer zu stark ausgeprägten Nebenwirkung zur Schädigung des Patienten führen könnten.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es daher eine Möglichkeit der Aromatherapie mit ätherischen Ölen bereit zu stellen, die die aufgelisteten Nachteile vermeiden hilft.

Zur Anwendung der Aromatherapie sind inzwischen eine Reihe von Geräten zur Applikation der ätherischen Öle entwickelt worden. Beispiele sind

– der Body Treatment Apparatus, der zur Massage des Körpers mit ätherischen Ölen eingesetzt wird, wie er in WO 01/03637 beschrieben ist,
– rotierende Behälter, in denen durch die Rotation ein Flüssigkeitsfilm entsteht, der eine starke Verdunstung der ätherischen Öle zur Folge hat ( DE 19925273 ),
– ätherisches Öl haltige Aroma Delivery Devices, die als hufeisenförmiger Nasenclip im Bereich der Nasenschleimhaut appliziert werden (WO 01/23024) und
– der Aromatherapy Scent Dispenser ( US 6102300 ).

Drug Delivery Systeme sind pflasterartige Arzneiformen, die den Wirkstoff in einem Reservoir enthalten, das als Matrix bezeichnet wird, die in der Regel aus polymeren Substanzen aufgebaut wird. Die Applikation des Drug Delivery Systems erfolgt auf der Hautoberfläche, wo der Wirkstoff über einen längeren Zeitraum durch Diffusion im Bereich der Matrix freigesetzt wird, um anschließend durch transdermale Diffusion oder per Inhalation an den Ort der Wirkung zu gelangen. Aufgrund dieser Eigenschaften sind die Drug Delivery Systeme in der Lage, den Organismus unabhängig von der Wirkstoffkonzentration im Reservoir über einen langen Zeitraum mit konstanten Mengen Wirkstoff pro Zeiteinheit zu versorgen und werden daher der Gruppe von Retardarzneimitteln zugeordnet. In WO 01/39752 und WO 98/17262 sind solche Drug Delivery Systeme beschrieben. Durch die Eigenschaften des Arzneistoffes oder des Drug Delivery Systems kann der Wirkstoff an unterschiedliche Orte des Organismus gelangen. Aus diesem Grund werden die Drug Delivery Systeme in die zwei Gruppen Topical- und Transdermal Delivery eingeteilt. Die topicalen Formulierungen enthalten Wirkstoffe, deren Freisetzung und Wirkung auf den Bereich direkt unterhalb und der Umgebung des Orts der Applikation begrenzt ist. Die transdermalen Formulierungen hingegen enthalten Wirkstoffe, die durch die Haut diffundieren, um anschließend durch das Eindringen in das Gefäßsystem im gesamten Organismus einen wirksamen Wirkstoffspiegel zu erzeugen.

Im Verlauf der Entwicklung der Drug Delivery Systeme wurden unterschiedliche Modelle entwickelt, mit denen eine kontrollierte Freisetzung der Wirkstoffe über ein langes Zeitintervall und damit ein Retardeffekt ermöglicht wurde. Als Beispiele können die Drug Delivery Systeme mit einer matrixdiffusionskontrollierten Freisetzung oder Drug Delivery Systeme mit einer membranpermeationskontrollierten Freigabe genannt werden.

• Die Drug Delivery Systeme, die eine diffusionskontrollierte Freisetzung des Wirkstoffs aufweisen, wie beispielsweise in 1a dargestellt, bestehen aus einer Matrix, in welcher der Wirkstoff enthalten ist. Die Wirkstofffreigabe erfolgt bei diesem System aufgrund der Diffusionseigenschaften des Wirkstoffs im Bereich der Matrix.
• Bei einer membranpermeationskontrollierten Freisetzung wird die Freisetzung des Wirkstoffes über die Eigenschaften einer Membran gesteuert, wodurch eine konstante Freigabe des Wirkstoffs pro Zeiteinheit und eine hohe Dosiergenauigkeit gewährleistet werden, wie es beispielsweise 1b zeigt. Die Membran hat nichtporöse, mikroporöse oder semipermeable Eigenschaften, durch die die Freisetzung des Wirkstoffes reguliert wird. Als Membranen werden zum Beispiel Polypropylen, Polyvinylchlorid, Celluloseacetat oder Ethylen/Vinylactat-Copolymer eingesetzt. Als Nachteil dieses Systems ist das Dose dumping, eine schlagartige Freisetzung des Wirkstoffs, bei einer mechanischen Beschädigung der Membran zu nennen. Die Folge wäre eine Wirkstoffüberflutung des Organismus und unter Umständen eine deutliche Überschreitung der toxischen Konzentration mit entsprechenden Folgen.

Die Anwendung der ätherischen Öle im Verlauf einer Aromatherapie kann wie bereits beschrieben transdermal und/oder mit der Atemluft erfolgen. Die kontrollierte, über ein langes Zeitintervall anhaltende Freisetzung der ätherischen Öle aus den Drug Delivery Systemen wird durch den Einsatz von Systemen mit matrixdiffusionskontrollierter oder membranpermeationskontrollierter Freisetzung der Wirkstoffe erreicht, wie es in WO 98/17262 beschrieben wird.

Als Beispiel für Drug Delivery Systeme, in deren Wirkstoffreservoir ätherische Öle integriert wurden, kann WO 01/39752 angegeben werden, dessen Ziel eine kontrollierte, retardierte Freisetzung von leicht flüchtigen Substanzen aus Drug Delivery Systemen ist. Die Wirkstoffe, die in WO 01/39752 beschrieben werden, sind die ätherischen Öle Eukalyptusöl, Kiefernadelöl, Latschenkieferöl, Terpentinöl, Muskatöl, Fichtennadelöl, Zedernholzöl und deren Inhaltstoffe Menthol, Thymol, Campher, Limonen, Borneol, Camphen, α-Pinen, β- Pinen, Bornylacetat, α-Phellandren, β-Phellandren, Cardinen und 1,8-Cineol aufzuführen. Weitere Schriften, die Drug Delivery Systeme beschreiben, sind WO 01/78691, in dem die Freisetzung des Eukalyptusöls, des Terpentinöls, des Menthols und des Thymols aus einer Matrix zur Behandlung von Erkältungskrankheiten beschrieben wird und DE 19712359 , das die Abgabe leicht flüchtiger Wirkstoffe wie Anisöl, Fenchelöl, Eukalyptusöl, Terpentinöl, Fichtennadelöl, Pfefferminzöl, Menthol, Campher oder eine Mischung dieser Substanzen zur Applikation durch Inhalation unter Ausschaltung einer transdermalen Aufnahme wiedergibt. In WO 00/16752 wird auf die Erfindung von Drug Delivery Systemen, deren Matrizen aus natürlichen (u.a. Chitosan, Chitin, Schellack, Cyclodextrine) und synthetischen (u.a. Acrylate, Silicone) Polymeren zusammengesetzt sind, zum Einsatz in der Aromatherapie eingegangen. Die Verwendung von ätherischen Ölen der Pflanzen Anis, Bergamotte, schwarzer Pfeffer, Kamille, Pfefferminz, Lavendel, Koriander, Zimt, Ingwer, Lemon, Jasmin, Campher, Eukalyptus, Melisse, Thymian, Majoran, Oregano, Haselnuss, Orange, Angelica, Zypresse, römische Kamille und vielen anderen ermöglicht nach Angaben von WO 00/16752 die Herstellung von Drug Delivery Systemen, die zur Therapie von Entzündungen, Insektenstichen, allergischen Reaktionen, Verbrennungen, Ekzemen, Akne, trockene oder fette Haut, Schürfwunden, Einschnitten, Hämatomen, Müdigkeit, Kopfschmerzen und Muskelverspannungen geeignet sind. Ein weiteres Pflaster, welches die Wirkstoffe Oleum Menthae pip., Oleum Eucalyptus und Oleum Pini freisetzt, ist nach DE 3540515 durch eine Applikation unterhalb der Nase und das Einatmen der Öle in der Lage das Schnarchen zu verhindern. GB 2369055 hingegen beschreibt ein Essential Oil Energy Patch, mit dem eine Diffusion der ätherischen Öl in die Haut möglich ist.

Auf der anderen Seite weisen die bekannten Drug Delivery Systeme einige Nachteile auf:

• Die Zahl der Wirkstoffe, die mit dieser Darreichungsform ausreichend hohe Blutspiegel oder Konzentrationen im Bereich der Derma erzeugen, um im Organismus einen pharmakologischen Effekt zu erzielen, ist sehr gering.
• Die Wirkung tritt, bedingt durch die zunächst notwendige Hautsättigung mit dem Wirkstoff, erst mit einer gewissen Verzögerung ein.
• Im Bereich der Haut können aufgrund von Bestandteilen der Drug Delivery Systeme allergische Reaktionen ausgelöst werden.
• Drug Delivery Systeme können insbesondere bei längerer Anwendung am gleichen Applikationsort Schäden im Bereich der Haut auslösen. Aus diesem Grund sollten die Drug Delivery Systeme lediglich im Bereich von Hautarealen appliziert werden, die gesund und intakt sind.

Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es daher ein Drug Delivery System bereit zu stellen, dass eine kontrollierte und zeitlich variabel einstellbare Freisetzung von ätherischen Ölen über die Umgebungsluft und/oder transdermal ermöglicht, ohne dass eine Reizung der Schleimhäute oder der Haut erfolgt.

Bei den wirkstoffhaltigen Pflastersystemen, die über einen längeren Zeitraum auf der Haut verbleiben, liegt naturgemäß ein Hauptaugenmerk auch auf der Hautverträglichkeit der Klebmatrizes. Es wird erwartet, dass sie hautfreundlich, gutes Haftvermögen, insbesondere über einen längeren Anwendungszeitraum, und eine schmerzfreie, rückstandslose Entfernung des Pflasters gewährleistet. Von vielen bekannten Klebsubstanzen, wie Kautschuk, Acrylate, Silikone, Harzen oder Styrol-Kohlenwasserstoffe, die insbesondere zu einer Verbesserung der Hafteigenschaften eingesetzt werden, wird diese Erwartung nicht erfüllt. Diese bekannten Klebsubstanzen führen häufig zum Auftreten von Hautirritationen, Allergien, Mazerationen und/oder einem schmerzhaftes Ablösen des Pflasters von der Haut.

Weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es daher ein wirkstoffhaltiges Pflastersystemen bereit zu stellen, dass die geforderten Eigenschaften der Klebmatrizes aufweist, d.h. eine hautschonende, lang anhaltende Klebung gewährleistet und schmerzfrei und rückstandslos ablösbar ist.

Wirkstoffhaltige Pflaster für die transdermale Applikation werden vielfach in der Literatur und in Patenten beschrieben. Die Verwendung von Polyurethanen zur kontrollierten Wirkstoffabgabe ist jedoch nur in wenigen Fällen bekannt (Lamba, Woodhouse, Cooper, „Polyurethanes in Biomedical Applications", CRC Press, 1998, S. 240).

In EP 0 057 839 A1 werden Polyurethangele, in die verschiedene Wirkstoffe eingearbeitet werden, beschrieben. Diese Arzneimittel stellen Wirkstoffträger dar, mit denen eine Depotwirkung und damit die langfristige Versorgung des Patienten mit einem Wirkstoff erreicht wird. Weiterhin beschäftigen sich WO 91/02763 A1 und WO 94/22934 A1 mit den Zusammensetzungen von Hydrogelen auf der Basis von Polyurethan-Harnstoffen, die der kontrollierten Abgabe von aktiven Substanzen aus den Hydrogelen dienen.

In GB 2283750 werden Polyurethanschäumen, die aromatische Substanzen enthalten, beschrieben. Im Verlauf der Arbeiten wurden aliphatische, cycloaliphatische und aromatische Polyisocyanate eingesetzt. Als Verbindungen, die zur Herstellung der Polyisocyanate verwendet werden, werden 2,4- und 2,6-Methylcyclohexylen-diisocyanat, Tetramethylendiisocyanat, Cyclohexandiisocyanat, Naphthalen-1,5-diisocyanat, 1-Methoxyphenyl-2,4-diisocyanat, 4,4'-Diphenylmethandiisocyanat, Kombination des 4,4'- und 2,4-Diphenylmethan-diiisocyanat und polymere Polisocyanate wie Polymethylen-Polyphenylen-polisocyanat genannt. Ziel dieser Arbeit war die Erstellung einer Methode, mit der die Härte des Polyurethanschaums in Abhängigkeit von der Integration verschiedener Aromastoffe in das Polymer festgelegt werden kann. Unter den Aromastoffen befinden sich unter anderem Eugenol, Geraniol, Limonen und Eukalyptol, die Wirkstoffe ätherischer Öle darstellen.

Die Abgabe von Wirkstoffen aus den auf Polyurethan basierenden Systemen an die Umgebungsluft wird jedoch in den Patenten nicht beschrieben. Die bekannten wirkstoffhaltigen Polyurethane, die in den zitierten Druckschriften beschrieben werden, sind zudem Produkte, die keine selbsthaftenden Eigenschaften aufweisen.

Die Entwicklung von Drug Delivery Systemen mit Polyisobutylen wurde bereits 1983 in DE 3347278 und DE 3347277 beschrieben. Allerdings musste bei diesen Arzneimitteln eine Kombination des Polyisobutylens mit olefinischen Dienkautschuken oder Klebharzen durchgeführt werden, um ausreichende Klebeigenschaften zu erhalten. Die beiden Substanzen weisen ein hohes allergisches Potential auf, so dass die Anwendung der entsprechenden Drug Delivery Systeme bei vielen Patienten zu Nebenwirkungen führen würde. Die Darstellung eines Drug Delivery Systems aus Polyisobutylen, mit dem den Patienten Nikotin appliziert wird, erfolgt in WO 96/22083. Um eine langzeitige Anwendung dieses Drug Delivery Systems zu ermöglichen, musste ebenfalls der Einsatz von Klebharzen erfolgen, was wiederum allergischen Reaktionen hervorrufen würde. US 4559222 gibt hingegen die Beschreibung von Drug Delivery Systemen wieder, deren adhesive Eigenschaften ohne den Zusatz von Klebharzen erreicht werden. Auf der anderen Seite enthalten die entsprechenden Rezepturen einen großen Anteil an Mineralölen, wobei das Verhältnis vom Polyisobutylen zum Mineralöl mindestens 1 beträgt. Der Nachteil des hohen Mineralölanteils besteht darin, dass lediglich diejenigen Wirkstoffe in das Drug Delivery System eingearbeitet werden können, die eine ausreichende Löslichkeit im Mineralöl aufweisen. EP 1120115 gibt Informationen über ein hautfreundliches Drug Delivery System für die transdermale Applikation nichtsteroidaler Antirheumatika. Nach den Angaben dieses Patents besteht die Möglichkeit Drug Delivery Systeme mit einer Polyisobutylenmatrix herzustellen, ohne dass ein Zusatz von Klebharzen oder Mineralölen notwendig ist, um ausreichende Klebeigenschaften und die Löslichkeit der Wirkstoffe zu erhalten. Es beschreibt eine Rezeptur zur Herstellung wirkstoffhaltiger Drug Delivery Systeme, die aus einer flexiblen Deckschicht und einer wirkstoffhaltigen, haftklebrigen Matrix aufgebaut sind. Neben den Polyisobutylenen sind amorphe Poly-α-olefine ein weiterer Bestandteil der Rezepturen. Auf die Eigenschaften der Poly-α-olefine wird in US 4186258 , US 5262216 und WO 98/54268, das gezielt den Einsatz von Poly-α-olefinen im Bereich der menschlichen Haut wiedergibt, eingegangen. Ferner erfolgt der Zusatz von unlöslichen, hydrophilen Füllstoffen, die nach EP 1120115 für eine erhöhte Hautfreundlichkeit der Drug Delivery Systeme verantwortlich ist.

Das Ziel der vorliegenden Erfindung besteht auch darin, Drug Delivery Systeme mit einer klebharz- und mineralölfreien Polyisobutylenmatrix zu entwickeln, die in der Lage sind, eine retardierte Freisetzung von ätherischen Ölen zu ermöglichen.

Ein Problem bei der Herstellung transdermaler therapeutischer Systeme ist das Einbringen polarer Wirkstoffe in die zumeist unpolaren Polymermatrizes. Dadurch können bevorzugte Wirkstoffe mitunter nur schlecht oder nur in begrenzter Konzentration in die Polymermatrix eingearbeitet werden. Des weiteren besteht die Gefahr, dass aufgrund der unterschiedlichen Polarität und Unlöslichkeit der Wirkstoffe in der Polymermatrix die Wirkstoffe mit der Zeit aus dem Polymersystem auskristallisieren. Eine Langzeitstabilität ist damit nicht immer gewährleistet.

Gelöst werden die vielfältigen Aufgaben durch die Verwendung eines Drug Delivery System, d.h. mit einer pflasterartigen Arzneiform, entsprechend dem Hauptanspruch. Gegenstand der Unteransprüche sind vorteilhafte Ausführungsformen des erfindungsgemäßen Systems.

Es war überraschend und für den Fachmann nicht vorauszusehen, dass die Verwendung einer ätherische Öle enthaltenden Polymermatrix zur Herstellung von Drug Delivery Systemen zur transdermalen und/oder per inhalationem Applikation von ätherischen Ölen in der Aromatherapie die Aufgaben löst.

Die erfindungsgemäße Verwendung umfasst eine ätherische Öle enthaltende Polymermatrix zur Herstellung von Drug Delivery Systemen zur transdermalen und/oder per inhalationem Applikation von ätherischen Ölen in der Aromatherapie.

Das System ist aufgebaut aus einer

– Polymermatrix umfassend • Polyisobutylen, enthaltend Cetiol V oder Rizinusöl, • Polyurethan, • Polyacrylsäure, enthaltend PVP, • Silikon-, Kautschuck- oder SBC-hotmelts-Matrices, • feuchtklebende Polymerfolie auf PVA/PAS-Basis oder • Gelmatrix auf Agar Agar/PAS-Basis, wobei in der Matrix ein oder mehrere ätherische Öle oder deren Bestandteile homogen verteilt vorliegen, und
– einer Trägerschicht,
– gegebenenfalls einer für ätherische Öle undurchlässige Blockadeschicht,
– gegebenenfalls einer oder mehrerer permeationskontrollierenden Membranen,
– gegebenenfalls einer Haftklebeschicht und
– einer abziehbaren Schutzschicht.

Der Vorteil des Drug Delivery Systems besteht in einer kontrollierten Freisetzung der ätherischen Öle über einen längeren Zeitraum, ohne dass die Gefahr einer Überdosierung mit ätherischen Ölen besteht.

In der Aromatherapie zu verwende ätherische Öle im erfindungsgemäßen System können vielfältig gewählt werden, wie nachfolgend beschrieben.

Terpene liegen als Kohlenwasserstoffe, Alkohole, Ester, Oxide, Aldehyde, Ketone und Äther vor. Strukturell lassen sie sich in folgende Grundtypen unterteilen:

• Monoterpene:

Sie leiten sich vom 2,6-Dimethyloctan bzw. dem Geraniol ab und werden der acyclischen, der mono- oder bicyclischen Reihe zugeordnet. 1. Acyclische Monoterpene:

2. Monocyclische Monoterpene: a) Kohlenwasserstoffe:

b) Alkohole und Phenole:

c) Ketone:

d) Aldehyde und Oxide

3. Bicyclische Monoterpene:

• Sesquiterpene:

Sie leiten sich vom 2,6,10-Trimethyl-n-dodekan bzw. Farnesol ab. Man unterscheidet zwischen acyclischen, monocyclischen, bi- und tricyclischen Sesquiterpenen.

• Phenylpropanderivate:

Zu den Phenylpropanderivaten zählen Aldehyde, Phenole und Phenoläther, die sich direkt von der Zimtsäure ableiten. Sie sind z.B. in einigen Apiaceen-Ölen, im Perubalsam sowie im Zimt- und Nelkenöl in hohen Konzentrationen enthalten.

Eine weitere Möglichkeit die ätherischen Öle einzuteilen, ist ihre Zuordnung zu Gruppen mit bestimmten therapeutischen Effekten. So können zum Beispiel die ätherischen Öle zur Behandlung von Schmerzen, Rheuma, Bronchitis, Schlafstörungen, Kopfschmerzen und Migräne, Hautproblemen, Ängsten, Depressionen, Infektionen, Rückenschmerzen, Stress, Verdauungsstörungen in einzelne Gruppen eingeteilt werden. Die folgende Tabelle enthält einige Beispiele zur Einteilung von Pflanzen entsprechend der pharmakologischen Wirkung ihrer ätherischen Öle:

Um eine Verbindung zwischen den ätherischen Ölen und der Aromatherapie herzustellen, werden im Folgenden die Zusammensetzung und die pharmakologischen Effekte der ätherischen Öle dargestellt:

• Oleum Lavandulae:

Die Wirksamkeit des Lavendelöls beruht auf den Inhaltsstoffen Linalylacetat 20 – 55 % (a), Linalool 20 – 35 % (b), Cineol (geringe Mengen), Campher (geringe Mengen), Ocimen (geringe Mengen) und Caryophyllenepoxid (geringe Mengen), die aus der Stammpflanze Lavendula angustifolia gewonnen werden. (Pharmazeutische Biologie-Drogen und ihre Inhaltsstoffe, Gustav Fischer Verlag, Stuttgart).

Das Öl wird als mild wirkendes Antidepressivum und Sedativum bei Unruhe, nervöser Erschöpfung und Schlafstörungen verwendet. Seine Wirkung ist auf eine Beruhigung des zentralen Nervensystems durch die Freisetzung des Neurotransmitters Serotonin zurückzuführen. Die wirksamen Bestandteile für diesen Effekt sind die Hauptinhaltsstoffe Linalylacetat und Linalool.

Lavendel gehört außerdem zu der Gruppe von Arzneimittel, die zur Heilung von Verbrennungen, Insektenstichen, kleine Schnittwunden, Prellungen und Hautabschürfungen eingesetzt werden.

• Oleum Rosmarini:

Das ätherische Öl des Rosmarins, das aus der Stammpflanze Rosmarinus officinalis hergestellt wird, enthält als Hauptkomponenten 1,8-Cineol 15 – 30 % (a), Campher 15 – 25 % (b), α-Pinen bis 25% (c) sowie als weitere Bestandteile u. a. Camphen, Borneol und Limonen.

Das Rosmarienöl eignet sich zur Behandlung von Muskelschmerzen und Muskelverkrampfungen.

Während das Öl bei nervösen Anspannungen bereits in geringer Dosierung ausgleichend wirkt, ist zum Ausgleich von Erschöpfungen und Steigerung des Selbstvertrauens eine hohe Dosierung anzuwenden (Neue Aromatherapie – Gesundheit und Wohlbefinden durch ätherische Öle, vgs Verlagsgesellschaft, Köln).

• Oleum Menthae:

Zur Herstellung des ätherischen Öls der Pfefferminze werden die Stammpflanzen Mentha piperita und Mentha arvensis verwendet. Die Inhaltsstoffe des Pfefferminzöls sind (–)-Menthol 50 – 78 % (a), Ester des Menthols 5 – 20 %, (–)-Menthon 10 – 20 % (b), Menthofuran 2,5 – 5 % (c) und Jasmon 0,1 %.

Pfefferminzöl hat durch seine erfrischende Wirkung einen positiven Effekt auf Erschöpfungszustände und Konzentrationsstörungen. Weitere therapeutische Effekte des Öls werden zur Behandlung der Hypotonie und Reiseübelkeit genutzt.

Die weitaus wichtigste Indikation ist jedoch die Anwendung des Öls bei Spannungskopfschmerzen und Migräne. Seit kurzem liegen systematische Untersuchungen der Neurologie der Universität Kiel zur Anwendung von Pfefferminzöl bei Spannungskopfschmerzen vor. Im Verlauf dieser Untersuchungen wurden placebo-kontrollierte Studien mit 105 Patienten, die über episodisch auftretende Spannungskopfschmerzen klagten, durchgeführt. Die Ergebnisse erbrachten den Nachweis, dass das Pfefferminzöl die Freisetzung von Schmerzbotenstoffen (z.B. Serotonin) im Gehirn beeinflusst, eine entspannende Wirkung auf die Muskulatur hat, eine Erhöhung der Durchblutung des schmerzenden Muskels bewirkt und die Schmerzreflexe und Schmerzempfindlichkeit herabsetzt. Die Anwendung des Öls erfolgt durch großflächiges Auftragen im Bereich der Stirn und der Schläfen. Wenn die Behandlungsvorschriften einhalten werden, gibt es zwischen der Wirksamkeit von einem Schmerzmittel wie 1 g Paracetamol oder 1 g Acetylsalicylsäure und dem Pfefferminzöl keinen Unterschied. Eine Kombination des Pfefferminzöls und des Paracetamols hat nach einem Ablauf von 60 Minuten der Applikation den besten kopfschmerzlindernden Effekt (Ärzte Zeitung – online, 06.03.2002).

• Oleum Pini Pumilionis:

Das ätherische Öl der Kiefer, das aus der Stammpflanze Pinus pumilio gewonnen wird, enthält als Hauptkomponenten α-Phellandren (a) und β-Phellandren (b) 60 %, α-Pinen (c) und β-Pinen (d) 10 – 20 % sowie Bornylacetat 10 % (e).

Kiefernadelöl wird bei Erkrankungen im Bereich des Respirationstrakts eingesetzt, deren Ursache Infektionen, Asthma, Nasennebenhöhlenentzündungen und Bronchitis sind. Der pharmakologische Effekt des Öls beruht hier auf einem Auswurf des Mucus (Schleim) aus dem Bereich der Luftröhre und der Nasennebenhöhle, wodurch eine freie Atmung ermöglicht wird.

Neben diesen Indikationen kann Kiefernadelöl zur Behandlung von Muskel und Gelenkschmerzen bei einem Muskelkater, Arthritis, Rheuma und im Anschluss an Muskelkrämpfe eingesetzt werden. Außerdem ist das Kiefernadelöl wie das Pfefferminzöl in der Lage den Kreislauf zu stimulieren und den Blutdruck bei Hypotonie zu steigern.

• Oleum Caryophylli:

Das Nelkenöl wird aus der Stammpflanze Syzygium aromaticum (bzw. Caryophyllus aromaticum) gewonnen und enthält hauptsächlich Eugenol 85 – 95 % (a) sowie wenig Eugenolacetat (b), α-Caryophyllen (c) und β-Caryophyllen (d) (Teedrogen und Phytopharmaka, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart).

Wegen seiner lokalanästhetischen und desinfizierenden Wirkung werden das Öl und Eugenol in der Zahnheilkunde zum Abtöten des Zahnnervs, zur Desinfektion des Wurzelkanals und als lokales schmerzreduzierendes Mittel bei entzündeter oder überempfindlicher Pulpa verwendet. Zur Behandlung der Schmerzen im Bereich der Muskulatur und der Gelenke wird das Nelkenöl aufgrund seiner antiphlogistischen Wirkung eingesetzt. Der antiphlogistische Effekt des Eugenols und Aceteugenols ist auf eine Hemmung der Prostaglandin-Synthase zurückzuführen, die entscheidend an dem Verlauf von Entzündungen beteiligt ist.

• Oleum Aurantii:

Das Orangenöl enthält die Inhaltsstoffen Linalylacetat 8 – 25 % (a), Limonen (b) und Terpenalkohole, die aus der Stammpflanze Citrus aurantium gewonnen werden.

Oleum Aurantii wird zum Lösen von körperlichen Verspannungen und zur Förderung der Durchblutung eingesetzt und eignet sich daher zur Behandlung von Schmerzen im Bereich der Muskulatur. Auf die Psyche hat das Öl einen entspannenden und zugleich stimmungsaufhellenden Effekt, der zu einer optimistischen Stimmung und zur Beruhigung bei Nervosität beiträgt, so dass das Öl der Fruchtschale häufig als beruhigende Komponente im Bereich der Therapie angewendet wird. Eine weiterere Behandlungsmöglichkeit ergibt sich aus der appetitanregenden und verdauungsfördernden Wirkung des Orangenöls, die bei Ernährungsproblemen angewendet werden kann.

Im Bereich der Kosmetik findet Oleum Aurantii zur Pflege trockener, rissiger und gereizter Haut, zur Unterstützung der Regenerationsfähigkeit der Haut, zum Schutz der Haut vor Austrocknung, zum Aufweichen spröder und verhornter Hautstellen und bei der Behandlung der Orangenhaut eine Anwendung.

• Oleum Citri:

Das ätherische Öl der Zitrone, das aus der Stammpflanze Citrus limonum hergestellt wird, enthält Limonen 90 % (a), Citral 3 – 5 % (b), Citronellal (c), α-Terpineol (d), Linalylacetat (e) und Geranylacetat (f).

Dem Zitronenöl wird eine Steigerung der Abwehrkräfte zugesprochen. Aus diesem Grund wird das Öl zur Vorbeugung und zur Behandlung von Erkältungskrankheiten eingesetzt. Ferner besitzt Oleum Citri eine desinfizierende und entzündungshemmende Wirkung, die ebenfalls therapeutisch genutzt werden kann. In Form von Kompressen stillt das Öl den Juckreiz bei Ekzemen oder Hautausschlägen. Auf die Psyche hat das Zitronenöl eine psychisch anregende Wirkung, die zu einer Steigerung der Leistungsfähigkeit und des Konzentrationsvermögens führt.

In der Kosmetik wird Oleum Citri zur Pflege fetter, unreiner Haut und zur Behandlung von Akne eingesetzt.

• Oleum Bergamottae:

Das Bergamottöl wird aus der Stammpflanze Citrus bergamia gewonnen und enthält die Wirkstoffe Limonen 50 % (a), Linalylacetat 35 – 45 % (b), Linalool (c) 20 – 30 %, Geraniol (d) und Nerol (e). Charakteristisch für das Öl der Citrus bergamia ist der mit 5 % relativ hohe Gehalt an Bergapten (5-Methoxy-furanocumarin).

Oleum Bergamottae wird bei Erkrankungen im Bereich der Haut eingesetzt, um das Erscheinungsbild der Akne und der unreine, fette Haut zu verbessern. Ferner hat das Öl eine ausgleichende Wirkung auf die psychische Verfassung, wodurch ein Abbau von Stress und ein stimmungsaufhellender Effekt erreicht werden. In vielen Fällen erfolgt der Einsatz des Bergamotteöls auf Grund einer beruhigenden und ausgleichenden Wirkung als Schlafmittel.

Für die Parfümerie ist Bergamotte unter den Ölen der Citrus-Familie das Bedeutendste. Seit Jahrhunderten ist es ein prägnanter Bestandteil des "Kölnisch Wassers". Mit einem Anteil von 20 – 30 % stellt das Bergamottöl neben Citronen-, Orangenblüten-, Lavendel- und Rosmarinöl den Hauptbestanteil der klassischen "Kölnisch Wasser" Komposition dar. Neben seiner Bedeutung in der Parfümerieindustrie spielt das Oleum Bergamottae eine Rolle in der Likör- und Zuckerwarenfabrikation. Berühmt geworden ist die Teesorte "Earl Grey" durch den Zusatz dieses ätherischen Öls, der die "kühlende" und aufmunternde Wirksamkeit des Tee hervorruft.

• Oleum Thymi:

Die Wirksamkeit des Thymianöls ist auf die Inhaltsstoffen Thymol 25 – 50 % (a), Carvacrol 3 – 10 % (b) und weitere Monoterpene wie p-Cymen, γ-Terpinen, Linalool, Campher und Limonen zurückzuführen. Das Öl wird aus der Stammpflanze Thymus vulgaris gewonnen.

Das Thymianöl wirkt auf Grund seines Thymol/Carvacrol-Gehalts noch in einer Konzentration von 1:3000 hemmend auf die meisten Bakterien. Daraus ergibt sich ein extrem breites Wirkungsspektrum bei infektiösen Erkrankungen. Als weitere Indikation sind Erkrankungen des Bronchialbereichs wie Bronchitis, Asthma, Katarrhe der oberen Luftwege und Keuchhusten zu nennen, da Thymianöl innerlich eine sekretomotorische, sekretolytische, antiseptische, antibakterielle und spasmolytische Wirkung zeigt. Die Anwendung als Expectorans und Bronchospasmolytikum wird durch den direkten Einfluss des Öl auf die Bronchialmuskulatur hervorgerufen. Die antiseptische und antibakterielle Wirkung ist auf das Thymol zurückzuführen.

Ferner besteht die Möglichkeit Oleum Thymi zur Behandlung vom Kopfschmerzen und Muskelschmerzen einzusetzen.

Anhand dieser Beschreibungen wird deutlich, wie viele Indikationen durch die ätherischen Öle abgedeckt werden und wie vielseitig die Öle in der Therapie von Patienten eingesetzt werden können, ohne dass bei Gebrauch nach Bestimmung mit starken Nebenwirkungen gerechnet werden muss. Dabei kann eine Verstärkung der Wirkung durch die gleichzeitige Gabe von unterschiedlichen ätherischen Ölen, die eine identische Indikation aufweisen, erreicht werden. Neben den ausführlich beschriebenen Ölen können in der Aromatherapien mit Hilfe des erfindungsgemäßen Drug Delivery Systems u.a. folgende ätherische Ölen und Bestandteile ätherischer Öle eingesetzt werden: Oleum Abietis albae, Oleum Angelicae, Oleum Anisi, Oleum Artemisiae, Oleum Aurantii Floris, Oleum Basilici, Oleum Betulae, Oleum Boswelliae, Oleum Calendulae infusum, Oleum camphoratum, Oleum Canarii, Oleum Capsici, Oleum cardamomi, Oleum Carvi, Oleum Chamomillae, Oleum Cinnamomi ceylanici, Oleum Citronellae, Oleum Coriandri, Oleum Cupressi, Oleum Cymbopogonis, Oleum Eucalypti, Oleum Foeniculi, Oleum Jecoris, Oleum Juniperi, Oleum Lauri, Oleum Limonis, Oleum Macidis, Oleum Majoranae, Oleum Melaleucae viridiflorae, Oleum Melissae, Oleum Millefolium, Oleum Myristicae, Oleum Myrrhae, Oleum Myrte, Oleum Orthosiphonis, Oleum Pelargonii, Oleum Petroselini, Oleum Piceae, Oleum Salviae, Oleum Pini Pumilionis, Oleum Pini sibricum, Oleum Pini silvestris, Oleum Piperi nigri, Oleum Rosae, Oleum Salviae, Oleum Santali, Oleum Terebinthinae rectificat, Oleum Valerianae, Oleum Zingiberis, Myrrha und Camphora, Borneol, Cineol, Citronellal, Citronellol, Eugenol, Kampher, Limonen und/oder Menthol.

Die ätherischen Öle und ihre Wirkstoffe besitzen physikochemische Eigenschaften, die eine gute transdermale Diffusion der Öle bewirken, so dass sie sehr gut für die Herstellung von Systemen, die ein Transdermal Delivery aufweisen, geeignet sind. Auf einen Einsatz von Enhancern, einem Begriff unter dem Substanzen zusammengefasst werden, die in der Lage sind, durch unterschiedliche Interaktionen mit dem Wirkstoff, der Klebschicht, der Membran, welche die Freisetzung des Wirkstoffs steuert, dem Matrixpolymer und/oder der Haut eine verbesserte und beschleunigte Penetration des Wirkstoffs in die Epidermis zu bewirken, kann aufgrund dieser Eigenschaft verzichtet werden.

Die ätherischen Öle oder deren Bestandteile werden im Drug Delivery System in einem Konzentrationsbereich von 0,1 – 20,0 Gew.%, bevorzugt von 5 bis 10 Gew.%, bezogen auf die Polymermatrix, eingesetzt.

Da die meisten ätherischen Öle bereits im Bereich der Körpertemperatur einen hohen Dampfdruck aufweisen, kann neben der transdermalen Applikation eine Applikation der ätherischen Öle durch die Atemluft erfolgen, indem die Drug Delivery Systeme im Bereich der Brust, wie es in 2 dargestellt ist, oder unterhalb der Nase appliziert werden, um eine ausreichende Nähe zu den Atmungsorganen sicherzustellen. Dabei ist aufgrund der erfindungsgemäßen, nachfolgend beschriebenen Polymermatrix und dem Aufbau des Systems eine Schädigung der Haut und vor allem der Schleimhäute ausgeschlossen.

Ferner besteht die Möglichkeit, Drug Delivery Systeme herzustellen, bei denen die Applikation des ätherischen Öls gleichzeitig transdermal und per inhalationem durchgeführt wird. Die Anwendung dieser Drug Delivery Systeme bewirkt eine kombinierte Resorption des Wirkstoffs in den Organismus, was zu einem beschleunigten Anfluten des Arzneistoffs im Körper führt (3). Bei Indikationen der Lunge wie zum Beispiel Bronchitis oder Asthma bewirkt diese Arzneiform außerdem den Vorteil, dass zwei unterschiedliche therapeutische Effekte gleichzeitig eintreten, da die Wirkstoffe der ätherischen Öle im Bereich des Magens und der Lunge durch unterschiedliche Wirkungsmechanismen zu einer Verbesserung der Symptome beitragen. Eine weitere Möglichkeit zur Applikation der Aromatherapie besteht in der Freisetzung der ätherischen Öle aus dem Drug Delivery System in einen geschlossen Raum, in dem der Patient die ätherischen Öle mit der Atemluft aufnimmt und dadurch einen therapeutischen Effekt erreicht.

Möglich ist auch, das die erfindungsgemäßen Drug Delivery Systeme nicht nur zu therapeutischen Zwecken verwendet werden sondern auch zur Verbesserung der Raumluft oder Desodorierung im Raum oder an der Kleidung angebracht werden.

Die Anwendung der ätherischen Öle im Verlauf einer Aromatherapie kann wie bereits beschrieben transdermal und/oder mit der Atemluft erfolgen. Die kontrollierte, über ein langes Zeitintervall anhaltende Freisetzung der ätherischen Öle aus den Drug Delivery Systemen wird durch den Einsatz von Systemen mit matrixdiffusionskontrollierter oder membranpermeationskontrollierter Freisetzung der Wirkstoffe erreicht. Die 1 stellt die beiden Systeme anhand der Freisetzung der ätherischen Öle in die Atemluft und den transdermalen Bereich dar. Bei einer Freisetzung der ätherischen Öle, die mit der Atemluft aufgenommen werden, erfolgt die Applikation der Drug Delivery Systeme beispielsweise im Brustbereich des Patienten (2) oder im Bereich der Nase, um eine ausreichende Nähe zu den Atmungsorganen sicherzustellen. Im Verlauf von Behandlungen, bei denen die Freisetzung der ätherischen Öle ausschließlich transdermal erfolgt, sollten die Drug Delivery Systeme an dem Ort der Beschwerde angewendet werden, um den Patienten das Gefühl zu vermitteln, dass er sich aktiv für eine Heilung einsetzt.

Die ätherischen Öle bzw. deren Bestandteile werden aus Drug Delivery Systemen transdermal oder/und per inhalationem freigesetzt, wobei eine Kombination von diffusionskontrollierter, membranpermeationskontrollierter oder blockierter Freisetzung erfolgen kann, wie es in 6 dargestellt ist. Es ergeben sich folgende Möglichkeiten:

Die genannten Eigenschaften der erfindungsgemäßen Drug Delivery Systeme ergeben in Bezug auf die Durchführung einer Aromatherapie folgende Vorteile für den Patienten:

• Der Patient wird im Gegensatz zu den bereits beschriebenen Anwendungsarten, bei denen die freigesetzte Menge des Wirkstoffs in Abhängigkeit von der Applikationszeit deutlich abnimmt, über einen langen Zeitraum mit einer kontrollierten Menge der ätherischen Ölen pro Zeiteinheit versorgt. Das bedeutet, dass mit Hilfe dieser Applikationsform der therapeutische Effekt der ätherischen Ölen über einen langen Zeitraum konstant gehalten wird, ohne dass eine Unterbrechung der Behandlung auftritt. Die Behandlung einer Indikation kann so über den Verlauf des gesamten Tages und/oder der gesamten Nacht durchgeführt werden. Aufgrund dieser Eigenschaften des Drug Delivery Systems ergibt sich bei den Patienten eine deutlich höhere Compliance.
• Ein Problem der Salbenapplikation besteht in der Kontamination der Hände mit schleimhautreizenden ätherischen Ölen. Um einen Augenkontakt zu vermeiden, ist es unerlässlich, dass der Patient sich nach der Anwendung die Hände wäscht. Dieses Problem wird durch die Anwendung des erfindungsgemäßen Drug Delivery Systems ausgeschaltet.
• Die Gefahr von Nebenwirkungen oder Überdosierungen, die bei der Anwendung der flüssigen Öle besteht, wird deutlich reduziert, da die ätherischen Öle mit Hilfe des Drug Delivery Systems in vorgegebenen Menge appliziert werden und die Freisetzung der Bestandteile der ätherischen Öle durch deren Diffusion im Bereich der Matrix, die nachfolgend eingehender beschrieben wird, kontrolliert wird.
• Beim Auftreten von Nebenwirkungen kann die Applikation des Wirkstoffs durch die Entfernung des Drug Delivery Systems schlagartig gestoppt werden.
• Durch die konstante Freisetzung des Wirkstoffs werden die Schwankungen der Wirkstoffkonzentration, die bei einer wiederholten Applikation am Tag auftreten, im Bereich der Haut und des Organismus verhindert.

Die Dosierung kann zudem sehr leicht über die Fläche der Drug Delivery Systeme definiert werden, da die applizierte Menge des ätherischen Öls mit der Oberfläche des Systems wächst.

Neben der Aromatherapie besteht ebenfalls die Möglichkeit die ätherische Öle enthaltenden Delivery Systeme als Körper- oder Raumperfume einzusetzen. Bei der Entwicklung und Herstellung des Körperperfumes muss das Perfume Patch so aufgebaut sein, dass ein transdermaler Applikation der ätherischen Öle beim Träger verhindert wird.

Dies wird durch den Einbau einer Schicht in das Delivery System erreicht, die eine Undurchlässigkeit gegenüber den eingesetzten ätherischen Ölen aufweisen muss, wie es in 1a die Schicht (3) darstellt. Das Patch wird bei seiner Anwendung durch eine Adhäsionsschicht auf den Körper fixiert und garantiert eine Freisetzung des Perfumes über einen Zeitraum, der ein Ausmaß von 12 bis 24 Stunden einnimmt, so dass auf ein wiederholtes Auftragen des Perfumes im Verlauf eines Tages verzichtet werden kann. Die Adhäsionsschicht weist eine Hautfreundlichkeit, gutes Haftvermögen über eine langen Anwendungszeitraum und eine schmerzfreie Entfernung des Delivery Systems auf.

Da viele ätherische Öle einen angenehmen Geruch verbreiten, bietet sich ferner die Nutzung der Delivery Systeme als Raumperfume an. Durch die retardierte Freisetzung der ätherischen Öle wird eine Verbesserung der Raumluft über einen langen Zeitraum garantiert.

Im Verlauf der Arbeiten, die für diese Erfindung durchgeführt wurden, wurde für die Matrix der Drug Delivery Systeme bevorzugt Polyurethan oder Polyisobutylen eingesetzt. Im Verlauf der Herstellung d er Matrizes wurden die ätherischen Öle als einzelne Wirkstoffe oder Kombinationen von mehreren Ölen bzw. deren Bestandteile in einem Konzentrationsbereich von 0,1 – 20,0 % in die Drug Delivery Systeme eingearbeitet, wobei ein Konzentrationsbereich von 5 bis 10 % bevorzugt verwendet wurde. Aufgrund der unterschiedlichen Gestaltung der Drug Delivery Systeme wurde eine Wirkungsdauer von 30 min bis zu 2 Tagen erreichen. Als verbesserte Variante wurde eine Dauer von 2 bis 24 Stunden und als bevorzugt eine Dauer von 4 bis 12 Stunden angesehen. Die Form der Drug. Delivery Systeme kann dem Ort der Applikation angepasst werden, wie in 5 dargestellt, so dass ein optimaler Tragekomfort für den Patienten erreicht wird. Die 5a und b zeigen Drug Delivery Systeme, die für größere Flächen wie die Brust, den Rücken und den Nackenbereich geeignet sind. Für Körperteile, die stärkere Rundungen aufweisen wie der Arm, das Bein oder die Schulter wird das Drug Delivery System angewendet, das in der 5c dargestellt ist. Für die Applikation von Deodorant im Bereich der Achselhöhle, kann das Deodorant Delivery System der 5d genutzt werden. Bei Indikationen im Bereich der Gelenke erfolgt die Anwendung des Drug Delivery Systems in der 5e und für die Anwendung von ätherischen Ölen im Bereich der Nase ist die Form in der 5f geeignet. Wie bereits beschrieben, besteht die Möglichkeit, Drug Delivery Systeme herzustellen, bei denen die ätherischen Öle transdermal und/oder per inhalationem appliziert werden. In der 6a-h werden Drug Delivery Systeme beschrieben, welche die diffusionskontrollierte und membranpermeationskontrollierte Freisetzung der ätherischen Öle darstellen. Für die Durchführung einer mebranpermeationkontrollierten Freisetzung der ätherischen Öle werden Membranen aus Polyethylenterephthalat, Polypropylen, Ethylenvinylacetat, Polyethylen, Polyurethan und Ethylen-Vinyl-Copolymere genutzt. Durch diesen Kontrollmechanismus kann zusätzlich zur Steuerung über die Polymermatrix die Freisetzung der ätherischen Öle variabel und zweckbestimmt eingestellt werden.

Um ausschließlich eine transdermale oder per inhalationem Applikation durchzuführen, wird auf der entsprechenden Seite des Drug Delivery Systems eine Blockadeschicht eingesetzt, die unter anderem aus Polycarbonat, Polyamid, Polyethylen, Polyester oder aluminiumbeschichteten Folien bestehen kann. Die Blockadeschicht ist für die entsprechend eingesetzten ätherischen Öle undurchlässig. Durch diese Vielzahl von Varianten zur Herstellung der Drug Delivery Systeme, ist eine optimale Anpassung an unterschiedliche Indikationen möglich.

Als Basis für die Polymermatrix hat sich Polyurethan für die Lösung der anstehenden Aufgaben als äußerst zweckdienlich erwiesen. Dabei kann das Polyurethan vorteilhafterweise selbstklebend hergestellt werden, so dass eine zusätzliche Haftklebeschicht nicht zwingend erforderlich ist.

Die Polyurethane können aus den bekannten Ausgangsverbindungen der Polyurethanchemie nach bekannten Verfahren hergestellt, die in den Patenten DE-OS 3103499, DE-OS 3103500, EP 0 147 588 A1 , EP 0 665 856 B1 oder DE 196 18 825 A1 dargestellt werden.

Polyurethan wird als Grundlage für die selbsthaftende wirkstoffhaltige Matrix verwendet. Die Herstellung des Polyurethans (c) erfolgt durch die Polymerisation eines Alkohols (a) mit einem Isocyanat (b).

Ein entscheidender Vorteil der Polyurethanpolymer- oder gelmatrizes sind ihre selbstklebenden Eigenschaften, die ein zusätzliches Aufbringen einer Adhäsionsschicht auf die Matrix zur Fixierung im Bereich der Haut überflüssig machen. Im einfachsten Fall befindet sich die wirkstoffhaltige Polyurethanmatrix zwischen einer mit ihr fest verankerten Abdeckschicht, auch als Trägerschicht benannt, und einer abziehbaren Trennschicht. Die Trägerschicht ist vorteilhafterweise ein vliesartiges Polymer.

Die abziehbare Trennschicht dient zur Sicherung der Klebeschicht, zur Verbesserung der Transport- und Lagerstabilität und wird vor dem Applizieren auf die Haut entfernt.

Die Polyurethanmatrix kann auf einer Trägerschicht oder -folie aufgebracht sein, wie sie aus dem Stand der Technik bekannt ist. Die Trägerfolie besteht aus einer luft- und wasserdampfdurchlässigen aber wasserundurchlässigen Polymerschicht mit einer Dicke von ca. 10 bis 100 μm. Die u.U. flexible Trägerfolie besteht vorzugsweise aus Polymeren von Polyurethan, PE, PP, Polyamid, Polyester oder Polyetherester.

Geeignete Polyurethane als Matrix sind Gegenstand der DE 196 18 825 , in der hydrophile, selbstklebende Polyurethangele offenbart werden, die bestehen aus

a) 2 bis 6 Hydroxylgruppen aufweisenden Polyetherpolyolen mit OH-Zahlen von 20 bis 112 und einem Ethylenoxid (EO)-Gehalt von ≥ 10 Gew.-%,
b) Antioxidantien,
c) in den Polyolen a) löslichen Wismut-(III)-Carboxylaten auf Basis von Carbonsäuren mit 2 bis 18 C-Atomen als Katalysatoren sowie
d) Hexamethylendiisocyanat,

mit einem Produkt der Funktionalitäten der Polyurethan bildenden Komponenten a) und d) von mindestens 5,2, wobei die Katalysatormenge c) 0,005 bis 0,25 Gew.-%, bezogen auf das Polyol a) beträgt, die Menge an Antioxidantien b) im Bereich von 0,1 bis 1,0 Gew.-%, bezogen auf Polyol a) liegt und ein Verhältnis von freien NCO-Gruppen der Komponente d) zu den freien OH-Gruppen der Komponente a) (Isocyanatkennzahl) im Bereich von 0,30 bis 0,70 gewählt wird.

Es werden bevorzugt 3 bis 4, ganz besonders bevorzugt 4-Hydroxylgruppen aufweisende Polyetherpolyole eingesetzt mit einer OH-Zahl im Bereich von 20 bis 112, bevorzugt 30 bis 56. Der Ethylenoxidgehalt liegt bei den erfindungsgemäß eingesetzten Polyetherpolyolen bei vorzugsweise ≥ 20 Gew.-%.

Die Polyetherpolyole sind als solche an sich bekannt und werden zum Beispiel durch Polymerisation von Epoxiden, wie Ethylenoxid, Propylenoxid, Butylenoxid oder Tetrahydrofuran, mit sich selbst oder durch Anlagerung dieser Epoxide, vorzugsweise von Ethylenoxid und Propylenoxid – gegebenenfalls im Gemisch untereinander oder separat nacheinander – an Starterkomponenten mit mindestens zwei reaktionsfähigen Wasserstoffatomen, wie Wasser, Ethylenglykol, Propylenglykol, Diethylenglykol, Dipropylenglykol, Glyzerin, Trimethylolpropan, Pentaerythrit, Sorbit oder Succrose, hergestellt. Vertreter der genannten, zu verwendenden höhermolekularen Polyhydroxylverbindungen sind zum Beispiel in High Polymers, Vol. XVI, „Polyurethanes, Chemistry and Technology" (Saunders-Frisch, Interscience Publishers, New York, Bd 1, 1962, S. 32-42) aufgeführt.

Als Isocyanatkomponente wird monomeres oder trimerisiertes Hexamethylendiisocyanat oder durch Biuret-, Uretdion-, Allophanatgruppen oder durch Prepolymerisierung mit Polyetherpolyolen oder Mischungen von Polyetherpolyolen auf Basis der bekannten Starterkomponenten mit 2 oder > 2 reaktionsfähigen H-Atomen und Epoxiden, wie Ethylenoxid oder Propylenoxid einer OH-Zahl von ≤ 850, bevorzugt 100 bis 600, modifiziertes Hexamethylendiisocyanat eingesetzt. Bevorzugt ist der Einsatz von modifiziertem Hexamethylendiisocyanat, insbesondere durch Prepolymerisierung mit Polyetherdiolen der OH-Zahl 200 bis 600 modifiziertes Hexamethylendiisocyanat. Ganz besonders bevorzugt sind Modifizierungen des Hexamethylendiisocyanats mit Polyetherdiolen der OH-Zahl 200 – 600, deren Restgehalt an monomeren Hexamethylendiisocyanat unter 0,5 Gew.-% liegt.

Als Katalysatoren kommen für die erfindungsgemäßen Polyurethangele in den wasserfreien Polyetherpolyolen a) lösliche Wismut(III)-Carboxylate auf Basis linearer, verzweigter, gesättigter oder ungesättigter Carbonsäuren mit 2 bis 18, vorzugsweise 6 bis 18 C-Atomen in Frage. Bevorzugt sind Bi(III)Salze verzweigter gesättigter Carbonsäuren mit tertiären Carboxylgruppen, wie der 2,2-Dimethyl-Octansäure (zum Beispiel Versatic-Säuren, Shell). Gut geeignet sind Zubereitungen dieser Bi(III)Salze in überschüssigen Anteilen dieser Carbonsäuren. Hervorragend bewährt hat sich eine Lösung von 1 mol des Bi(III)Salzes der Versatic 10-Säure (2,2-Dimethyloctansäure) in einem Überschuß von 3 mol dieser Säure. mit einem Bi-Gehalt von ca. 17%.

Es werden die Katalysatoren bevorzugt in Mengen von 0,03 bis 0,3 Gew.-%, bezogen auf das Polyol a), eingesetzt.

Als Antioxidantien kommen für die erfindungsgemäßen Polyurethangele insbesondere sterisch gehinderte phenolische Stabilisatoren, wie BHT (2,6-Di-tert.butyl-4-methylphenol), Vulkanox BKF (2,2 min -Methylen-bis-(6-tert.-butyl-4-methyl phenol) (Bayer AG), Irganox 1010 (Pentaerythrityl-tetrakis-[3-(3,5-ditert.-butyl-4- hydroxyphenyl)-propionat]), Irganox 1076 (Octadecyl-3-(3,5-ditert.-butyl-4-hydroxyphenyl)-propionat) (Ciba-Geigy) oder Tocopherol (Vitamin E) in Betracht. Bevorzugt werden solche vom Typ des α-Tocopherol eingesetzt. Die Antioxidantien werden bevorzugt in Mengen von 0,15 bis 0,5 Gew.-%, bezogen auf das Polyol a), eingesetzt.

Die Isocyanatkennzahl (Verhältnis der bei der Reaktion eingesetzten freien NCO-Gruppen zu den freien OH-Gruppen) der erfindungsgemäßen Polyurethangelmassen liegt je nach der Funktionalität der eingesetzten Isocyanat- und Polyolkomponenten im Bereich von 0,30 bis 0,70, bevorzugt im Bereich von 0,45 bis 0,60. Die für eine Gelbildung erforderliche Isocyanatkennzahl kann sehr einfach nach der folgenden Formel abgeschätzt werden: f(Polyol)·(f(Isocyannt) – 1)·Kennzahl ≈ 2

f:: Funktionalität der Isocyanat- oder Polyolkomponente

Je nach angestrebter Klebrigkeit oder Elastizität des Gels kann die tatsächlich zu verwendende Isocyanatkennzahl um bis zu ± 20% von dem berechneten Wert abweichen.

Die erfindungsgemäßen Polyurethangelmassen werden hergestellt nach üblichen Verfahren, wie sie beispielsweise beschrieben sind in Becker/Braun, Kunststoff-Handbuch, Bd. 7, Polyurethane, S. 121 ff, Carl-Hauser, 1983.

Weiter vorzugsweise kommen Polyurethangele zum Einsatz, wie sie in der EP 0 665 856 B1 offenbart sind. Die hydrophilen Polyurethane sind demnach erhältlich aus

1. einem Polyurethangel, welches (A) 25 – 62 Gew.-%, vorzugsweise 30 – 60 Gew.-%, besonders bevorzugt 40 – 57 Gew.-%, bezogen auf die Summe aus (A) und (B), eines kovalent vernetzten Polyurethans als hochmolekulare Matrix und (B) 75 – 38 Gew.-%, vorzugsweise 70 – 40 Gew.-%, besonders bevorzugt 60 – 43 Gew.-%, bezogen auf die Summe aus (A) und (B) einer oder mehrerer in der Matrix durch Nebenvalenzkräfte fest gebundenen Polyhydroxylverbindungen mit einem mittleren Molekulargewicht zwischen 1000 und 12000, vorzugsweise zwischen 1500 und 8000, besonders bevorzugt zwischen 2000 und 6000, und einer mittleren OH-Zahl zwischen 20 und 112, vorzugsweise zwischen 25 und 84, besonders bevorzugt zwischen 28 und 56, als flüssigem Dispersionsmittel, wobei das Dispersionsmittel im wesentlichen frei ist an Hydroxylverbindungen mit einem Molekulargewicht unter 800, vorzugsweise unter 1000, besonders bevorzugt unter 1500, sowie gegebenenfalls (C) 0 bis 100 Gew.-%, bezogen auf die Summe aus (A) und (B), an Füll- und/oder Zusatzstoffen enthält, und welches erhältlich ist durch Umsetzung einer Mischung von a) einem oder mehreren Polyisocyanaten, b) einer oder mehreren Polyhydroxylverbindungen mit einem mittleren Molekulargewicht zwischen 1000 und 12000, und einer mittleren OH-Zahl zwischen 20 und 112, c) gegebenenfalls Katalysatoren oder Beschleunigern für die Reaktion zwischen Isocyanat- und Hydroxylgruppen sowie gegebenenfalls d) aus der Polyurethanchemie an sich bekannten Füll- und Zusatzstoffen, wobei diese Mischung im wesentlichen frei ist von Hydroxylverbindungen mit einem Molekulargewicht unter 800, die mittlere Funktionalität der Polyisocyanate (F_l) zwischen 2 und 4 liegt, die mittlere Funktionalität der Polyhydroxylverbindung (F_p) zwischen 3 und 6 beträgt und die Isocyanatkennzahl (K) der Formel
gehorcht, in welcher X ≤ 120, vorzugsweise X ≤ 100, besonders bevorzugt X ≤ 90 ist und die Kennzahl K bei Werten zwischen 15 und 70 liegt, wobei die angegebenen Mittelwerte von Molekulargewicht und OH-Zahl als Zahlenmittel zu verstehen sind,
2. einem Wasser absorbierenden Material und/oder
3. einem nichtwässrigen Schäumungsmittel.

Wesentlich bei der Herstellung von Polyurethanen ist, dass bei der Auswahl der gelbbildenden Komponenten die oben definierten Bedingungen eingehalten werden. Damit können vorteilhafterweise selbsthaftende Gele hergestellt werden, ansonsten werden klebfreie, elastische Gele erhalten.

Bevorzugte Polyhydroxylverbindungen sind Polyetherpolyole, wie sie in den oben genannten Offenlegungsschriften ausführlich genannt sind.

Als Polyisocyanatkomponenten sind sowohl (cyclo)aliphatische als auch aromatische Isocyanate geeignet. Bevorzugte (cyclo)aliphatische Polyisocyanate sind 1,6-Hexamethylen-diisocyanat sowie dessen Biurete und Trimerisate bzw. hydrierte Diphenylmethandiisocyanat ("MDI")-Typen. Bevorzugte aromatische Polyisocyanate sind solche, die durch Destillation erhalten werden, wie MDI-Gemische aus 4,4'- und 2,4'-Isomeren oder 4,4'-MDI, sowie Toluylendiisocyanat ("TDI")-Typen.

Die Diisocyanate können insbesondere zum Beispiel aus der Gruppe der unmodifizierten aromatischen oder aliphatischen Diisocyanate oder aber aus durch Prepolymerisierung mit Aminen, Polyolen oder Polyetherpolyolen gebildeten modifizierten Produkten gewählt werden.

Die Polyurethangel-Matrix kann partiell oder vollflächig geschäumt und/oder ungeschäumt, ungefüllt oder mit zusätzlichen Füllstoffen, wie beispielsweise Superabsorbern, Titandioxid, Zinkoxid, Weichmachern, Farbstoffen etc. eingesetzt werden.

Über ein Schäumen der Matrix kann eine bessere Polsterwirkung und damit verbunden eine verbesserte Haptik für den Anwender erreicht werden.

Die Polyurethangele können gegebenenfalls aus der Polyurethan-Chemie an sich bekannte Zusatzstoffe enthalten, wie zum Beispiel Füllstoffe und Kurzfasern auf anorganischer oder organischer Basis, Metallpigmente, oberflächenaktive Substanzen oder flüssige Streckmittel wie Substanzen mit einem Siedepunkt von über 150 °C.

Als anorganische Füllstoffe seien beispielsweise Schwerspat, Kreide, Gips, Kieserit, Soda, Titandioxid, Ceroxid, Quarzsand, Kaolin, Russ und Mikrohohlkugeln genannt.

An organischen Füllstoffen können zum Beispiel Pulver auf Basis von Polystyrol, Polyvinylchlorid, Harnstoff-Formaldehyd und Polyhydrazodicarbonamid eingesetzt werden. Als Kurzfasern kommen zum Beispiel Glasfasern von 0,1 – 1 mm Länge oder Fasern organischer Herkunft, wie zum Beispiel Polyester- oder Polyamidfasern, in Frage. Metallpulver, wie zum Beispiel Eisen-, Aluminium-, oder Kupferpulver, können ebenfalls bei der Gelbildung mitverwendet werden. Um den Gelen die gewünschte Färbung zu verleihen, können die bei der Einfärbung von Polyurethanen an sich bekannten Farbstoffe oder Farbpigmente auf organischer oder anorganischer Basis verwendet werden, wie zum Beispiel Eisenoxid- oder Chromoxidpigmente, Pigmente auf Phthalocyanin- oder Monoazo-Basis. Als oberflächenaktive Substanzen seien zum Beispiel Cellulosepulver, Aktivkohle und Kieselsäurepräparate genannt.

Zur Modifizierung der Hafteigenschaften der Gele können gegebenenfalls Zusätze von polymeren Vinylverbindungen, Polyacrylaten und sonstigen in der Klebstoff-Technik üblichen Copolymeren bzw. auch Klebemittel auf Naturstoffbasis bis zu einem Gehalt von 10 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht der Gelmasse, zugegeben werden, ohne die vorteilhaften Eigenschaften der Polyurethane zu verändern.

Die Polyurethangel-Matrix kann vorteilhafterweise auch transparent eingestellt werden. Als transparent, wasserdampfdurchlässig und klebend erfüllt die Polyurethanmatrix damit ästhetische und anwendungsfreundliche Aspekte. Dies stellt einen signifikanten vorteilhaften Unterschied zu den Polyacrylat und Silikongel basierenden Systemen dar. Die Transparenz erhöht zudem die Akzeptanz beim Anwender, da das Pflaster üblicherweise über einen längeren Zeitraum auf der Haut getragen wird.

Ferner besteht die Möglichkeit die Eigenschaften der Drug Delivery Systeme durch den Zusatz weiterer Substanzen im Verlauf der Herstellung des Polyurethans zu beeinflussen:
Der Einsatz von Schäumungsmitteln bewirkt eine Reduktion der Dichte des Polymers und ein Aufschäumen der Matrix. Als Schäumungsmittel werden Gase eingesetzt, die mit den Ausgangsverbindungen des Polyurethans keine Verbindungen eingehen, wobei der Schäumungsgrad sich durch die eingearbeiteten Mengen an Schäumungsmittel in weiten Grenzen variieren lässt. In der Regel wird Stickstoff zum Aufschäumen der Matrix verwendet. Ferner besteht die Möglichkeit, die Eigenschaften der Polyurethanmasse durch den Zusatz von Füllstoffen, wie Superabsorbern, Titandioxid, Zinkoxid, Weichmachern, Farbstoffen etc. zu variieren.

Unter Umständen wird der bei der Anwendung von Drug Delivery Systemen aus Polyurethan eine große Menge Flüssigkeit freigesetzt, die im Verlauf der Behandlung gebunden werden muss. Die Flüssigkeit kann sich beispielsweise durch Schwitzen, insbesondere bei längerem Tragen des Systems auf der Haut, was erfindungsgemäß ohne Nachteile möglich ist, bilden. Als bevorzugte flüssigkeitabsorbierende Materialien sind, die als Superabsorber bezeichneten Salze der Polyacrylate und deren Copolymeren zu nennen, wobei insbesondere die Natrium- oder Kaliumsalze zu nennen sind. Diese Superabsorber werden unvernetzt oder vernetzt produziert und sind als Handelsprodukte erhältlich. Günstige Eigenschaften weisen diejenigen Superabsorber auf, die in der DE 37 13 601 A1 dargestellt werden, als auch Superabsorber der neuen Generation, die lediglich einen geringen Anteil an verdampfbarem Wasser und ein hohes Quellvermögen unter Druck aufweisen. Bevorzugte Produkte sind schwach vernetzte Polymerisate auf der Basis Acrylsäure/Natriumacrylat. Diese Natriumpolyacrylate sind als Favor T (Chemische Fabrik Stockhausen GmbH, Deutschland) aus dem Handel zu beziehen. Weitere Absorber, zum Beispiel Carboxymethylcellulose und Karaya, sind ebenfalls geeignet.

Es ist daher von Vorteil in das Drug Delivery System Superabsorber oder superabsorbieres Polymer in einer Menge von 0,01 bis 30 Gew.%, insbesondere von 0,5 bis 25 Gew.%, insbesondere 10 Gew.%, bezogen auf die Gesamtmasse der Polymermatrix, einzuarbeiten.

Polyurethanpolymer- oder gelmatrizes besitzen u.U. selbstklebende Eigenschaften, die in der Regel eine ausreichende Klebkraft aufweisen, um den Drug Delivery Systemen einen ausreichenden Halt auf der Haut zu geben. Dennoch ist unter Umständen eine zusätzliche Adhäsionsschicht notwendig, wobei die Modifizierung der Hafteigenschaften durch den Zusatz von Klebemittel auf Naturstoffbasis, polymeren Vinylverbindungen, Polyacrylaten und sonstigen in der Klebstoff-Technik üblichen Copolymeren bis zu einem Gehalt von 10 Gew.-% bezogen auf das Gewicht der Gelmasse erfolgt. Von den Klebmatrizes wird erwartet, dass sie Hautfreundlichkeit, gutes Haftvermögen über eine langen Anwendungszeitraum und eine schmerzfreie Entfernung des Drug Delivery Systems gewährleisten.

Um das Polyurethan in einer gewünschten Farbe herzustellen, können die zur Einfärbung eingesetzten Farbstoffe oder Farbpigmente auf organischer oder anorganischer Basis verwendet werden. Als Beispiel können Eisenoxid-, Chromoxidpigmente oder Pigmente auf Phthalocyanin- oder Monoazo-Basis genannt werden.

Als Vorteile der erfindungsgemäßen Polyurethane im Vergleich zu anderen Polymeren, die für die Herstellung von Drug Delivery Systemen verwendet werden, lassen sich folgende Punkte nennen:

• Die Sauerstoffdurchlässigkeit des Polyurethans sorgt für eine gute Versorgung der abdeckten Hautstellen mit Sauerstoff, wodurch einer Schädigung des Gewebes entgegengewirkt wird.
• Polyurethan ist allergieneutral, so dass nach der Applikation des Drug Delivery Systems mit keiner allergischen Reaktionen des Organismus zu rechnen ist.
• Polyurethan stellt ein u.U. selbstklebendes System dar, wodurch auf einen Zusatz weiterer Klebstoffe, die unter Umständen Nebenwirkungen wie Mazeration, Entzündungen der dermalen Bereiche, Allergien, Reduktion der Hautatmung u.a. hervorrufen, verzichtet werden kann.
• Polyurethan weist eine hohe Flexibilität auf, so dass keine Probleme bei der Anwendung der Drug Delivery Systeme im Bereich von Gelenken entstehen.
• Durch die Schäumung des Polyurethan wird eine Matrix gebildet, die den schmerzverursachenden Einfluss von mechanischen Einwirkungen bei der Behandlung von Wunden, Insektenstichen und Verbrennungen reduziert.
• Polyurethan weist eine sehr gute Wasseraufnahmefähigkeit und Wasserdampfdurchlässigkeit auf. Hierdurch ist gewährleistet, dass bei einem Applikation über einen längeren Zeitraum keine Mazeration der Haut erfolgen wird.

Bei den ätherischen Ölen, die in die Polyurethanmatrix eingearbeitet werden, ist lediglich darauf zu achten, dass solche Öle eingesetzt werden, die über Inhaltsstoffe mit funktionellen Gruppen verfügen, welche keine Reaktion mit dem Isocyanat eingehen. Ansonsten käme es zur Bildung von Nebenprodukten, über deren toxischen Effekte keine Aussage gemacht werden kann. Der Einsatz der entsprechenden Drug Delivery Systeme in der Aromatherapie wäre in diesem Falle fraglich und könnte nicht durchgeführt werden. Ein weiteres Problem bei der Herstellung der mit ätherischen Ölen dotierten Polyurethan Matrizes ist die Geruchsbelästigung im Bereich der Herstellung. Diese Belästigungen führt zum einen zu einer Schädigung der Mitarbeiter, zum anderen besteht die Gefahr, dass Produkte, die im Anschluss an das Drug Delivery System gefertigt werden, mit den ätherischen Ölen kontaminiert werden. Es wurde aus diesem Grund ein Herstellverfahren entwickelt, welches die Möglichkeit bietet, die mit ätherischen Ölen dotierte Matrix auf ein Trägermaterial aufzubringen, ohne dass eine unzumutbare Geruchsbelästigung oder eine Kontamination der Herstellanlage und damit weiterer Produkte die Folge ist.

Vereinfacht setzt sich die Polyurethanmatrix aus den Komponenten A, B und C zusammen, wobei A die Alkoholkomponente und B die Isocyanatkomponente darstellen. Da die Komponenten A und B eine sehr geringe Reaktionsgeschwindigkeit aufweisen, ist für die Durchführung der Polymerisation die Zugabe des Katalysators in Form einer Wismutverbindung notwendig, die als Komponente C bezeichnet wird. Tabelle 1 zeigt eine beispielhafte Zusammensetzung.

Tab. 1: Zusammensetzung der Komponenten A, B und C

Bei der Herstellung des Polyurethans (4) erfolgt eine Mischung der Komponenten Basis, Reaktor und Aktivator in einer Mischzelle. Da in der Komponenten A das ätherische Öl bereits enthalten ist, muss keine weitere Dosierung des Wirkstoffes erfolgen. Infolge der Reaktion zwischen den Komponenten A, B und C kommt es zur Bildung der ätherisch Öl haltigen Polyurethanmatrix, wobei die ätherischen Öle durch diese Herstellungweise homogen verteilt in der Polymermatrix vorliegen, wie es erfindungsgemäß von Vorteil ist. Die Matrix weist zunächst eine geringe Viskosität auf und ist daher über einen begrenzten Zeitraum verformbar, so dass die Höhe der Drug Delivery Systeme eingestellt werden kann. Die Polyurethanmasse wird im Anschluss an die Mischung der Komponenten zwischen einer Polypropylenschicht und einer silikonisierten Polyester Folie eingeschlossen, um mit Hilfe einer Heißpresse zu einer Polyurethanschicht in einem Höhenbereich von 50 bis 500 μm verarbeitet zu werden. Das Polyurethanlaminat wird danach über ein Laufband geführt, um einen ausreichenden Zeitraum für das Aushärten des Matrixmaterials sicherzustellen. Das Drug Delivery System wird abschließend durch den Austausch der oberen Folie gegen eine Trägerschicht, die vorteilhafterweise aus einem vliesartiges Polymer besteht, erhalten. Bei Drug Delivery Systeme, bei denen eine membranpermeationskontrollierte Freisetzung des Wirkstoffs erfolgen soll, wird zusätzlich die untere Folie durch eine Schicht, die in der Lage ist, die Wirkstofffreisetzung zu steuern, und eine neue Schutzfolie ersetzt. Unmittelbar im Anschluss an die Herstellung erfolgt eine Verpackung des Pflasters, um einen Verlust der ätherischen Öle oder deren Bestandteile zu verhindern.

Neben Polyurethanen haben sich auch Polyisobutylene als geeignete Basis für die Polymermatrix gezeigt.

Als Vorlage für die Entwicklung der Polyisobutylenmatrix diente das Patent EP 1120115 , in der ähnliche Rohstoffe verwendet wurden.

Bevorzugt werden eingesetzt:

• Hochmolekulares Polyisobutylen:

Polyisobutylen mit einem mittleren Molekulargewicht von 300.000 bis 1.100.000, wobei bevorzugt Polyisobutylen mit einem Molekulargewicht von 650.000 bis 850.000 eingesetzt wird. Das Produkt ist unter den Handelsnamen Oppanol B100 (BASF) und Vistanex MM-L80 (Exxon) erhältlich.

• Niedermolekulares Polyisobutylen:

Polyisobutylen mit einem mittleren Molekulargewicht von 40.000 bis 120.000, wobei bevorzugt Polyisobutylen mit einem Molekulargewicht von 60.000 bis 100.000 eingesetzt wird. Das Produkt ist unter dem Handelsnamen Oppanol B15 (BASF) und Vistanex LMMH (Exxon) erhältlich.

• Amorphes Poly-α-olefin:

Amorphe Copolymere auf der Basis von Ethylen und Propylen, Butylen oder 1-Hexen. Mittleres Molekulargewicht von 5.000 bis 100.000, wobei bevorzugt amorphes Poly-α-olefin mit einem Molekulargewicht von 10.000 bis 30.000 eingesetzt wird. Das Produkt ist unter dem Handelsnamen Elastoflex (Eastman) und Vestoplast (Hüls) erhältlich.

• Hydrophiler Füllstoff:

Unlösliche, hydrophile Partikel auf der Basis von Cellulose, die eine mittlere Partikelgröße von kleiner gleich 100 μm aufweisen und eine gleichförmige Oberfläche besitzen. Das Produkt ist unter dem Handelsnamen Avicel (FMC) und Elcema (Degussa-Hüls) erhältlich.

• Rizinusöl:

Klares, blassgelbes und dickflüssiges Öl, das durch kalte Pressung der Samen gewonnen wird, um den Übergang des giftigen Ricins in das Öl zu verhindern.

• Cetiol V:

Cetiol ist ein dickflüssiges Harz, das aus Oleyloleat besteht. Der Zusatz des Cetiol V findet statt, um die Löslichkeit der ätherischen Öle in der Matrix zu erhöhen.

Eine erfindungsgemäß vorteilhafte Matrix des Drug Delivery Systems setzt sich aus folgenden Anteilen der Rohstoffe zusammen:

Die Herstellung der Polyisobutylen Matrix erfolgt ohne den Einsatz von Lösungsmitteln durch das Verkneten der Rohstoffe im Verlauf einer Temperaturerhöhung auf 75 bis 90°C. Der Vorgang des Verknetens wird mit Duplex-Schaufeln ausgerüsteten Laborknetern durchgeführt. Durch die Aufwendung der mechanischen Kraft und die Temperaturerhöhung wird ein homogenes Matrixmaterial hergestellt, in welches die ätherischen Öle in Kombination mit dem Cetiol V oder dem Rizinusöl eingearbeitet werden. Die hieraus resultierenden Drug Delivery Systeme zeigen sehr gute Hafteigenschaften, so dass auf einen Zusatz von Klebharzen verzichtet werden kann. Da die Adhäsionskraft der Matrix eine starke Abhängigkeit von dem Molekulargewicht des Polyisobutylen und der amorphen Poly-α-olefine zeigt, besteht die Möglichkeit die Klebkraft der Matrix den jeweiligen Forderungen anzupassen.

Um eine homogene Verteilung einzelner oder zusammengestellter ätherischer Öle bzw. deren Bestandteilen in der Polyisobutylenmatrix zu erreichen, werden die ätherischen Öle in Kombination mit dem Cetiol V oder Rizinusöl in die homogene Mischung aus dem Polyisobutylen, dem amorphem Poly-α-olefin und dem hydrophilen Füllstoff durch mechanische Kräfte eingearbeitet.

Nach der Herstellung des Matrixmaterials mit einer homogenen Verteilung der ätherischen Öle wurde die Masse zwischen silikonisierten Papieren mit Hilfe einer Heißpresse bei einer Temperatur von 90°C über einen Zeitraum von 30 Sekunden und einer Kraft von 150 kN zu einer Matrixschicht mit einer Dicke von 150 bis 500 μm verarbeitet.

Aufgrund des beschriebenen Verfahrens zur Herstellung ätherisch Öl haltiger Drug Delivery Systeme, ist eine Weiterentwicklung der Herstellung mit Extrudertechnik möglich.

Die abziehbare Schutzfolie des Drug Delivery Systems ist vorteilhaft mit Silikon, Polyethylen oder Polytetrafluoroethylen beschichtetes Papier, Polypropylen, Polyester oder aluminiumbeschichtete Folien.

Als die beschriebene Blockadeschicht des Drug Delivery Systems werden Polycarbonat, Polyamid, Polyethylen, Polyester oder aluminiumbeschichtete Folien eingesetzt.

Als die beschriebene permeationskontrollierenden Membranen des Drug Delivery Systems werden Polyethylenterephthalat, Polypropylen, Ethylenvinylacetat, Polyethylen, Polyurethan und Ethylen-Vinyl-Copolymere Membranen eingesetzt. Die Membranen weisen eine festgelegte Schichtdicke sowie eine definierte Größe der Poren und der Porendichte auf, wodurch die Freisetzung der ätherischen Öle und deren Bestandteilen kontrolliert wird.

Als die beschriebene zusätzliche Haftklebeschicht des Drug Delivery Systems werden Schichten aus Polyurethan, Polyisobutylen oder Polymeren auf Acrylatbasis eingesetzt.

Weitere mögliche Matrices als Trägermassen für ätherische Öle in der Aromatherapie sind Silikon-, Kautschuck- oder SBC-hotmelts-Matrices, feuchtklebende Polymerfolie auf PVA/PAS-Basis, handelsübliche Acrylatmatrices oder Gelmatrices auf Agar Agar/PAS-Basis.

Auch das natürlich vorkommende Citronellaöl kann bevorzugt eingestzt werden. Hauptbestandteile sind Geraniol und Citronellal, die insbesondere für eine repellierende Wirkung verantwortlich sind.

Das maximale Mischungsverhältnis von Citronellaöl in der Klebematrix wurde überraschenderweise bis zu 65 Gew.%, bezogen auf die Gesamtmasse, ermittelt. Klare, homogene Lösungen konnten bis zu einem Verhältnis von bis zu 65 Gew.% Citronellaöl in 35 Gew.% lösemittelhaltige Acrylatmatrix erhalten werden. Vorteilhaft haben sich insbesondere Verhältnisse von 50 : 50 Repellent zu Klebmatrix heraus gestellt.

Die dabei erhaltenen maximalen Freisetzungsraten lagen mit bis zu 4 mg/h im geforderten Bereich eines längeren Anwendungszeitraums als es die aus dem Stand der Technik bekannten Applikationsformen ermöglichen.

Erfindungsgemäß bevorzugte Pflaster zeigen eine Freisetzungsrate in Abhängigkeit vom verwendeten Wirkstoff, Klebmatrix und Additiven von mindestens 2 mg/h nach 1 Std. und mindestens 0,3 mg/h nach 8 Std. in die Umgebungsluft.

Die Freisetzungsraten werden bestimmt, indem die zu testenden Proben bei 32°C in einem Trockenschrank gelagert werden. Die Probe wird mit der Trägermembran nach oben auf ein Release Liner fixiert und zu definierten Zeiten aus dem Trockenschrank entnommen, gewogen und zurückgestellt. Aus der Gewichtsdifferenz zwischen zwei Entnahmen kann die Freisetzungsrate bestimmt werden (in mg/h).

Die Gehaltsbestimmungen von Citronellaöl in der Klebematrix erfolgt gaschromatographisch entsprechend der Methode der Ph.Eur. Monographie für Citronellaöl.

Die Kohäsion und Adhäsion der Klebstoffmatrix wird qualitativ beurteilt.

Zur weiteren Erhöhung der Freisetzungsrate wurden Versuche mit verschiedenen Additiven durchgeführt, welche gleichzeitig auch die Kohäsivität der Matrix erhöhen und damit die technische Verarbeitbarkeit sowie die Anwendbarkeit durch den Verbraucher verbessern. Es zeigte sich, dass durch den erfindungsgemäßen Zusatz an Additiven kein Delaminieren der wirkstoffhaltigen Schicht von der hautklebenden Schicht während der Benutzung auftrat. Zur Anwendung kamen verschiedene Konzentrationen von Polyoxyethylensorbitanmonooleat, Polyvinylpyrrolidon, Siliziumdioxid und Aluminium-acetylacetonat als Additiv.

Die Freisetzungsraten konnten dabei durch den Zusatz an Additiven deutlich gesteigert werden.

Um gleichzeitig auch die Kohäsivität der Klebmatrix zu optimieren und die Herstellung des Pflasters problemlos zu gestalten, wurden weitergehende Untersuchungen zur optimalen Konzentration der Additive, auch als deren Mischung, hinsichtlich der physikalischchemischen Matrixeigenschaften bei gleich bleibend hoher Wirkstofffreisetzung durchgeführt.

Überraschenderweise zeigten sich hierbei Mischungen von 0,5 – 1,5 % Aluminium-acetylacetonat mit 2 – 8 % Polyvinylpyrrolidon in der wirkstoffhaltigen Klebmatrix allen anderen Additiven und deren Mischungen sowohl hinsichtlich Kohäsivität als auch Adhäsivität der Matrix deutlich überlegen. Besonders bevorzugt werden daher Mischungen mit einem Verhältnis von 1,2 % Aluminium-acetyl-acetonat zu 4 % PVP in der bevorzugten wirkstoffhaltigen Klebmatrix bestehend aus Citronellaöl/Acrylatmatrix. Durch solche Mischungen können Matrixsysteme mit hohem Gehalt an ölartigen Naturstoffen wie z. B. Citronellaöl, bei lang anhaltender ausreichender Wirkstofffreisetzung hergestellt werden, die gleichzeitig eine hervorragende Klebkraft wie auch Konsistenz zur Verarbeitung als Insektenrepellent-Pflaster gewährleisten.

Bei der Herstellung erfindungsgemäßer Matrices kommen handelsübliche Kneter bzw. Mischer zur Anwendung. Wird die grundlegende Klebmatrix, hier z.B. Acrylatmatrix, lösemittelhaltig verarbeitet, muss das Lösemittel nach Kaschieren der Matrix auf einen Träger in einem Trockenkanal entfernt werden. Hierbei ist auf möglichst schonende Trocknung zu achten. Bei Verwendung einer lösemittelfreien Matrix kann die Herstellung auch in einem Extruder erfolgen. Bei dieser Methode wird die Matrix ohne Trockenkanal direkt auf den Träger extrudiert.

Bei einer erfindungsgemäßen ätherische Öle haltigen Polyacrylsäurematrix wird die Vernetzung der Polyacrylsäure vorteilhaft mit Hilfe von Polyvinylpyrrolidon (PVP) durchgeführt.

Die Vernetzung läuft über die Bildung eines quartären Ammoniumsalzes des PVP. Diese Art der Vernetzung führt zu organischen Salzen, die im Gegensatz zu den bekannten Metallsalzen als Vernetzungsagentien über die Hydroxyfunktionen der Polyacrylsäuremoleküle gebunden werden. Wie bei den Metallsalzen ist die Reaktion reversibel und kann durch die Zugabe von Wasser oder Säuren umgekehrt werden. Die Viskosität des resultierenden Gels läßt sich nicht nur über die Menge an Vernetzer steuern, sondern auch über das Molekulargewicht des PVP's. Dabei führen hohe Molekulargewichte zu Gelen mit niedriger Viskosität und niedrige Molekulargewichte zu Gelen mit hoher Viskosität und Klebkraft. Der Vorteil bei dieser Art der Vernetzung liegt darin, über die Parameter Anteil-PVP und Molekulargewicht-PVP zielgerichtet Gelmatrices herzustellen, deren Klebrigkeit, Kohäsivität und Viskosität individuell auf den jeweiligen Anwendungsbereich einstellbar sind.

Dieser Effekt des Einflusses des Molekulargewichtes des PVP auf die Viskosität und Klebkraft der Gelmatrix ist auf folgende Erkenntnis zurückführen: Bei langkettigem PVP ist die Zahl an Pyrrolidon-Untereinheiten pro Makromolekül deutlich höher als bei kurzkettigem PVP. Dadurch kommt es vermehrt zu Reaktionen der gleichen Reaktionspartner untereinander, da die Makromoleküle sich leicht zu Bündeln orientieren können. Diese Reaktionen führen nicht zur Bildung von Verknüpfungspunkten mit mehreren Polyacrylsäuremolekülen. Es werden daher nur wenige Querverbindungen zu anderen Polyacrylsäuremolekülen und damit nur wenige, große Maschen geknüpft. Dieser Umstand führt zu einem locker verknüpften Gel mit niedriger Viskosität. Im Gegensatz dazu werden bei kurzkettigem PVP aufgrund der höheren Beweglichkeit und der niederigeren Tendenz zur Orientierung der Moleküle zu Strängen mehr Verknüpfungen zu verschiedenen Polyacrylsäuremolekülen gebildet, die zu einer engeren Maschenweite und einer geringeren Flexibilität und Viskosität des Gels führen.

Die Viskosität der Gele lässt sich darüber hinaus noch über andere Faktoren steuern. So spielt beispielsweise die Menge an PVP eine mitentscheidende Rolle für die Struktur des Gels. Wird ein Sättigungspunkt überschritten, so kommt es zu konkurrierenden Reaktionen der freien PVP Moleküle mit den bereits vernetzten. Diese Konkurrenzreaktionen führen dazu, dass Vernetzungspunkte zugunsten von nicht verknüpften Aggregaten aus Polyacrylsäure und den überschüssigen PVP Molekülen aufgebrochen werden. Die Folge dieser Übersättigung ist eine Abnahme der Gesamtzahl an Verknüpfungspunkten und damit eine Abnahme der Gelviskosität. Als weitere Möglichkeit zur Steuerung der Gelviskosität kann die Zugabe von protischen Lösungsmitteln (z.B. Wasser, Alkohole, Amine, Thiole) oder organischen Protonendonatoren (Carbonsäuren z.B. Salicylsäure) oder anorganischen Agentien (z.B. Lewis-Säuren) genutzt werden. Hier bieten sich speziell Verbindungen aus den Substanzklassen der tertiären Polyamine und der Polyamide an. In jedem dieser Fälle trägt die Zugabe der Agentien zur Verringerung der Koordinationsstellen entweder an der Polyacrylsäure oder am PVP bei. Dadurch wird die Zahl der potentiellen Verknüpfungspunkte zur Ausbildung von Gelmaschen verringert, was einen direkten Einfluss auf die Viskosität des Gels hat.

Des weiteren lassen sich die resultierenden Geleigenschaften der Matrices über das Molekulargewicht, Substitutions- und Vernetzungsgrad der eingesetzten Polyacrylsäure beeinflussen.

Zur Ausfertigung besonderer anwendungstechnischer Eigenschaften werden die Gelmatrices mit den entsprechenden Weichmachern, Lösungsvermittlern, Penetrationsenhancern, Füllstoffen und/oder anderen bekannten Zusätzen versetzt.

Als Gelgrundlage vorteilhafte Polyacrylate sind Acrylat-Alkylacrylat-Copolymere, insbesondere solche, die aus der Gruppe der sogenannten Carbomere oder Carbopole (Carbopol^® ist eigentlich eine eingetragene Marke der B. F. Goodrich Company) gewählt werden. Insbesondere zeichnen sich das oder die vorteilhaften Acrylat-Alkylacrylat-Copolymere durch die folgende Struktur aus:

Darin stellen R' einen langkettigen Alkylrest und x und y Zahlen dar, welche den jeweiligen stöchiometrischen Anteil der jeweiligen Comonomere symbolisieren.

Erfindungsgemäß besonders bevorzugt sind Acrylat-Copolymere und/oder Acrylat-Alkylacrylat-Copolymere, welche unter den Handelbezeichnungen Carbopol^® 1382, Carbopol^® 981 und Carbopol^® 5984 von der B. F.Goodrich Company erhältlich sind, bevorzugt Polyacrylate aus der Gruppe der Carbopole der Typen 980, 981, 1382, 2984, 5984 sowie besonders bevorzugt Carbomer 2001.

Ferner vorteilhaft sind Copolymere aus C_10-30-Alkylacrylaten und einem oder mehreren Monomeren der Acrylsäure, der Methacrylsäure oder deren Ester, die kreuzvernetzt sind mit einem Allylether der Saccharose oder einem Allylether des Pentaerythrit.

Polyacrylsäure und/oder deren Copolymere werden bevorzugt in einer Menge von 5 – 55 Gew.%, besonders bevorzugt zwischen 5 – 30 Gew.% eingesetzt. Alle Prozentangaben beziehen sich dabei Gewichtsanteile Gelmatrix sofern nicht Gegenteiliges angegeben ist.

Als Vernetzer wird Polyvinylpyrrolidon (PVP), z.B. Luviskol der Firma BASF, eingesetzt, bevorzugt in einer Menge von 0,25 – 60 Gew.%, besonders bevorzugt zwischen 1 – 30 Gew.%. In gleichem Maße können auch PVP-Copolymerisate wie beispielsweise Vinylpyrrolidon-Vinylacetat (Povidonacetat; Kollidon VA 64), Terpolymere auf Basis Vinylpyrrolidon und Acrylsäure oder Methacrylsäure bzw. deren Ester (Luviflex VBM 35), Copolymerisate aus Vinylpyrrolidon und Vinylimidazoliummethochlorid (Luviquat-Marken) als sog. PVP-Vernetzungsagenz eingesetzt werden.

Als weitere Gelbestandteile können Polyalkohol oder -alkohole, z.B. 1,2-Propandiol, Glycerin, und/oder Wasser eingesetzt werden, bevorzugt in einer Menge von 5 – 90 Gew.%, besonders bevorzugt zwischen 5 – 45 Gew.%.

Weitere Bestandteile der Gelmatrix können Lösungsvermittler, z.B. Polyethylenglycole (Lutrol E400, E600 der Firma BASF) in einer Menge von 0 – 50 Gew.%, bevorzugt 0 – 30 Gew.%, Neutralisationsmittel, z.B. Tromethamol, Triethanolamin und/oder Dexpanthenol, in einer Menge 0 – 30 Gew.%, bevorzugt 0 – 15 Gew.%, Füllstoff(e), z.B. Kieselsäure, mikronisierte Cellulose und/oder Gelatine, in einer Menge von 0 – 30 Gew.%, bevorzugt 3 – 15 Gew.%, und natürlich Wirkstoff(e), z.B. Jojobaöl, in einer Menge von 0 – 35 Gew.%, bevorzugt 0 – 15 Gew.%, sein.

Weitere mögliche Matrices als Trägermassen für ätherische Öle in der Aromatherapie sind Silikon-, Kautschuck- oder SBC-hotmelts-Matrices, feuchtklebende Polymerfolie auf PVA/PAS-Basis oder Gelmatrix auf Agar Agar/PAS-Basis, die nachfolgend näher erläutert werden.

Eine feuchtigkeitsaufnehmende ätherische Öle haltige Matrix auf Silikonbasis zur Abgabe an die Atemluft, wobei die haftklebrige Matrix besteht aus

a) Silikon
b) Gelbildner
c) gegebenenfalls einem Silikonharz.

In einer ersten vorteilhaften Ausführungsform der Erfindung weist die Matrix folgende Zusammensetzung auf:

a) Silikon: 55 bis 80 Gew.-%, insbesondere 60 bis 75 Gew.-%
b) Gelbildner: 20 bis 40 Gew.-%, insbesondere 25 bis 40 Gew.-%
c) ätherische Öle 0,1 bis 15 Gew.-%, insbesondere 0,5 – 5 Gew. %

Silikone werden als Ein- oder Zweikomponentensysteme verarbeitet. Die Vernetzung erfolgt dabei in der Regel als Polykondensation unter Abspaltung von Essigsäure, oder als Polyaddition unter Verwendung eines Platinkatalysators.

Für die Herstellung der beschriebenen Matrices wurde ein handelsübliches Zweikomponentensystem aus Polydimethylsiloxan (siehe Abbildung), und zwar Q7-9600 A + B; Fa. Dow Corning,

verwendet.

Zur Einstellung der Klebkraft wurde optional ein mit Silikonharz quervernetztes Polydimethylsiloxan (PSA MD74602; Fa. Dow Corning) verwendet.

Eine Wasseraufnahmefähigkeit der Matrix wurde erreicht, indem man Gelbildner mit hoher relativer Oberfläche in solchen Mengen einarbeitet, daß der Gelbildner intermolekulare Querverbindungen von der Oberfläche zum Inneren der Matrix haben kann. Solche Gelbildner sind zum Beispiel Polyacrylsäure, Polyacrylnitril oder mikrokristalline Cellulose. Hauptsächlich wurden Polyacrylsäuretypen der Carbopol-Reihe, Goodrich Corp., eingesetzt.

Zur Variation der Wasseraufnahmefähigkeit wurden zusätzlich starke Gelbildner mit niedriger relativer Oberfläche eingearbeitet, wie zum Beispiel Natrium-Polyacrylat (Favorsorb; Fa. Stockhausen).

Die Herstellung erfolgt bei Raumtemperatur in handelsüblichen Mischern. Zunächst werden bei 2-Komponentensystemen die beiden Silikonkomponenten miteinander vermischt. Danach wird bedarfsweise die Silikonharzkomponente eingerührt, dann der beziehungsweise die Gelbildner eingearbeitet und abschließend werden ätherische Öle eingerührt.

Die Matrix wird auf einem Träger ausgestrichen und mit einem Trennträger abgedeckt. Die Dauer der Vernetzungsreaktion der Silikonmatrix kann temperaturabhängig gesteuert werden.

Optional kann das einzuarbeitende ätherische Öl auch nach der Vernetzungsreaktion als Lösung oder in einer kosmetischen Emulsion über die Kanäle der Gelbildner eingebracht werden.

Feuchtigkeitsaufnehmende ätherische Öle haltige Matrix auf Kautschukbasis zur Freisetzung an die Ateluft, wobei die haftklebrige Matrix besteht aus

a) Kautschuk
b) Klebharzen
c) hydrophiler, wasseraufnehmender dispers verteilter Feststoff.
d) Alterungsschutzsystem

Kautschukklebemassen in der angegebenen Form werden in Lösung verarbeitet. Der eingesetzte Kautschuk ist entweder natürlicher oder synthetischer Herkunft. Die mechanischen Eigenschaften der verschiedenen Typen ergeben im Gemisch einer Rezeptur die gewünschten Gerüsteigenschaften einer Kautschukklebemasse.

Die eingesetzten Klebharze vermitteln die notwendige Haftklebrigkeit oder Tack. Weichmacher, wie z.B. Mineralöle dienen zur Feinabstimmung der mechanischen Eigenschaften der Rezeptur.

Eine Wasseraufnahmefähigkeit der Matrix wurde erreicht, indem man einen hydrophilen wasseraufnehmenden Feststoff fein dispers in der Rezeptur verteilt.

Als Stoffgruppe kommen bevorzugt Pflanzenwurzel- und Stärkemehle zum Einsatz, möglich sind auch Cellulosen und deren Derivate sowie andere wasseraufnehmende Feststoffe. Die Wasseraufnahmefähigkeit kann über die Art und Menge des hydrophilen Feststoffes beeinflusst werden.

Kautschukklebemassen sind bedingt durch ihre Chemie oxidationsempfindlich. Sie müssen daher mit einem geeigneten Alterungsschutzsystem ausgerüstet werden. Dieses hat neben der Funktion als Antioxidans zusätzlich physiologisch unbedenklich zu sein.

Die Herstellung erfolgt bei Raumtemperatur in handelsüblichen Mischern. Die Kautschukbestandteile werden in einem geeigneten Lösungsmittel gelöst und anschließend werden die restlichen Komponenten inklusive des Wirkstoffes hinzugefügt.

Die Masse wird auf einem Träger ausgestrichen und man läßt das Lösemittel aus der Masse verdunsten. Die Dauer der des Verdunstungsvorgangs kann temperaturabhängig gesteuert werden. Die klebende Seite der Masse wird mit einem Trennträger abgedeckt.

Bei dieser Herstellungsweise ist zu beachten, daß die notwendige Verdunstungsenergie des jeweiligen ätherischen Öls weit oberhalb der Verdunstungsenergie des Lösemittels liegt.

Optional können erfindungsgemäße Kautschukmatrices ätherische Öle enthaltend auch Lösemittelfrei per Extruder hergestellt werden.

Haftklebrige Matrix zur kontrollierten Abgabe von ätherischen Ölen an die Atemluft, wobei die gerüstbildende Substanz der haftklebrigen Matrix durch Styrolblockcopolymere (SBC) gebildet wird.

In einer vorteilhaften Ausführung weist die latexfreie Haftklebemasse die nachfolgend angegebene Zusammensetzung auf:

5 Gew.-% bis 90 Gew.-%	Blockcopolymere,
5 Gew.-% bis 80 Gew.-%	Klebrigmacher wie Öle, Wachse, Harze und/oder deren Mischungen, dabei bevorzugt Mischungen aus Harzen und Ölen,
weniger als 60 Gew.-%	Weichmacher,
weniger als 15 Gew.-%	Additive,
weniger als 5 Gew.-%	Stabilisatoren
weniger als 20 Gew.-%	ätherische Öle.

Die als Klebrigmacher dienenden aliphatischen oder aromatischen Öle, Wachse und Harze sind bevorzugt Kohlenwasserstofföle, -wachse und -harze, wobei sich die Öle (wie Paraffinkohlenwasserstofföle) oder die Wachse (wie Paraffinkohlenwasserstoff-wachse) durch ihre Konsistenz günstig auf die Haftwirkung auswirken. In einer speziel-len Form beinhaltet die Haftmasse mindestens ein aliphatisches Kohlenwasserstoffharz und mindestens ein aromatisches Kohlenwasserstoffharz. Als Weichmacher finden mit-tel- oder langkettige Fettsäuren und/oder deren Ester Verwendung. Diese Zusätze die-nen dabei der Einstellung der Hafteigenschaften und der Stabilität. Gegebenenfalls kommen weitere Stabilisatoren und andere Hilfsstoffe zum Einsatz.

Ein Füllen der kohäsiven Haftmasse mit mineralischen Füllstoffen, Fasern, Mikrohohl- oder -vollkugeln ist möglich.

Optional können zusätzlich auch noch bis zu 15 Gew.-% eines permeationsfördernden Hilfsstoffes als lipophiler Lösungsvermittler wie zum Beispiel Ölsäuredecylester oder Isopropylmyristat und -palmitat (IPM und IPP) zugesetzt werden.

Die Herstellung der Matrix erfolgt bevorzugt mittels Verfahren, bei denen alle Komponenten der haftklebrigen Matrix unter Verzicht auf den Zusatz von Lösungsmitteln in der Schmelze homogenisiert werden.

Besonders bevorzugt werden dabei alle Komponenten in einem kontinuierlichen oder diskontinuierlichen Prozeß bei einer Temperatur unterhalb von 100 °C verarbeitet.

Feucht selbstklebende Polymerfolie zur Abgabe von ätherischen Ölen an die Atemluft, umfassend eine homogene Mischung aus Polyvinylalkohol mit einem durchschnittlichen Molgewicht von 20 000 bis 100 000 g/mol, bevorzugt 28 000 bis 40 000 g/mol, und einem Hydrolysegrad von 80 bis 95%, bevorzugt 85 bis 90%, und Polyacrylsäure mit einem durchschnittlichen Molgewicht von 450 000 bis 4 000 000 g/mol, bevorzugt 1 300 000 bis 4 000 000 g/mol, wobei das Gewichtsverhältnis Polyvinylalkohol zu Polyacrylsäure in der Polymerfolie im Bereich 10:1 bis 1:1 liegt.

In einer vorteilhaften Ausführungsform enthält die feucht selbstklebende Polymerfolie 0,1 – 20 % ätherische Öle.

Die erfindungsgemäße Polymerfolie stellt ein lösemittelfreies Matrixsystem aus den synthetischen Polymeren Polyvinylalkohol und Polyacrylsäure dar, welches nur auf angefeuchteter Haut haftet, das sich nach Trocknen der Haut/Matrix selbstständig und schmerzfrei wieder ablöst und mit einfachen technischen Mitteln kostengünstig herstellbar ist.

Als besonders geeignet haben sich Polymerfolien gezeigt bei denen das Gewichtsverhältnis Polyvinylalkohol zu Polyacrylsäure in der Folie im Bereich 5:1 bis 3:1 liegt.

Die feucht selbstklebende Polymerfolie kann weiterhin mit anderen Wirksubstanzen zur Hautbehandlung ausgerüstet werden. Z.B. mit pharmazeutischen und/oder kosmetischen Wirkstoffen zur kontinuierlichen Freisetzung in die Haut oder eine Wunde dotiert sein. Als bevorzugte pharmazeutische Wirkstoffe seien Dexpanthenol, Lidocain und Harnstoff genannt, als bevorzugte kosmetische Wirkstoffe seien beispielsweise die Gruppen der Flavonoide und Sericoside genannt. Der Anteil an Wirkstoffen in der Polymerfolie beträgt vorteilhafterweise 0,01 bis 10 Gew.%. Der Wirkstoff wird während der Polymerbildung nach bekannten Verfahren in die Polymermatrix eingeführt.

In der einfachsten Ausführungsform kann der Wundverband als dünne Folie auf angefeuchteter Haut appliziert werden.

Zur Erhöhung der inneren Festigkeit kann die Polymerfolie ein- oder zweiseitig geprägt sein. Ebenso kann durch ein eingelegtes Gitternetz aus synthetischem oder natürlichem Gewebe die Polymerfolie verstärkt ausgeführt sein. Als geeignete Gewebe kommen beispielsweise Baumwollnetzgewebe mit einer Maschenweite von 1 bis 2 mm oder ein gelochtes Vlies aus 67% Viskose und 33% Polyester in Frage.

In einer weiteren Ausführungsform wird die Polymermatrix einseitig mit einem Trägermaterial (Gewebe, Vliese, Schäume, Kunststoffe etc.) abgedeckt und als Verbundfolie appliziert. Je nach verwendetem Trägermaterial können dadurch die Wasserdampfdurchlässigkeit, die Freisetzungsrate der ätherischen Öle, die Polsterung gegen Druck und andere physikalische Eigenschaften der Polymerfolie gesteuert werden.

Der mitentscheidende Vorteil der Polymerfolie ist ihre auf feuchtem Grund selbstklebende Eigenschaft, die ein zusätzliches Aufbringen einer Adhäsionsschicht auf die Matrix, zur Fixierung der Folie im Bereich der Haut, überflüssig macht. Dies führt u.a. zu einer preiswerten und einfachen Herstellungsweise.

Die besondere Eigenschaft der feuchten Klebeeigenschaft der erfindungsgemäßen Polymerfolie erklärt sich aus der feinverteilten Einbindung der hydrophilen Polyacrylsäure in ein nur mäßig hydrophiles Polyvinylalkoholnetzwerk. Erfindungsgemäße Polyacrylate haben aufgrund ihrer Carboxylatfunktion eine starke Ladungsaffinität zu Wasser. Die oberflächliche Anfeuchtung der Haut ist diese für die Klebeigenschaften notwendige Feuchtigkeit vorhanden und die Polymerfolie saugt sich unter Gelbildung somit an der Haut fest. Die wesentlich geringere Hydrophilie des Polyviniylalkohols sorgt dabei für eine gleichmäßige Verteilung der Feuchtigkeit in der Polymermatrix. Durch das mangelhafte Gelbildungsvermögen des Polyvinylalkohols bleibt jedoch die Festigkeit der Matrix dabei erhalten. Sobald aufgrund von fortschreitender Permeation in die Folie und Verdunstung von der Oberfläche keine ausreichende Feuchtigkeit mehr vorhanden ist, trocknet der Anteil an Polyacrylsäuregel aus und die Matrix verliert damit ihr Haftvermögen.

Erfindungsgemäß vorteilhafte Polyacrylate sind Acrylat-Alkylacrylat-Copolymere, wie zuvor erwähnt.

Zur Herstellung der feucht klebenden ätherische Öle enthaltenden Folie wird ein filmbildendes Polymer hoher Kohäsivität wie z.B. Polyvinylalkohol (Mowiol 18/88; Fa.Hoechst) mit einem durchschnittlichen Molgewicht von 20 000 bis 100 000 g/mol, bevorzugt 28 000 bis 40 000 g/mol, und einem Hydrolysegrad von 80 bis 95%, bevorzugt 85 bis 90%, mit einem gelbildenden Polyacrylsäurepolymer, wie z.B. Carbopol 980 der Firma Goodrich, mit einem durchschnittlichen Molgewicht von 450 000 – 4 000 000 g/mol, bevorzugt 1 300 000 bis 4 000 000 g/mol wobei das Gewichtsverhältnis Polyvinylalkohol zu Polyacrylsäure im Bereich 10:1 bis 1:1 liegt, kombiniert.

Beide Polymere werden in Wasser als Lösemittel bei 60 bis 90°C in einem zwangsdurchmischenden Rührwerk, wie z.B. einem Kneter, gelöst bzw. gequollen und homogen miteinander vermengt. Anschließend wird die entstandene viskose Masse flächig verstrichen und dann zur Folie getrocknet. Es ist darauf zu achten, dass aufgrund des Herstellprozesses nur solche ätherischen Öle in die Feuchklebende Polymermatrix eingearbeitet werden deren Siedepunkt deutlich über dem des Wassers liegt.

Zur Veränderung der physikalischen Eigenschaften der Folie wie z.B. der Elastizität können während des Knetvorgangs entsprechende Zusätze wie Polyethylenglykol (Lutrol E400; Fa.BASF) usw. eingearbeitet werden.

Als pharmazeutische/kosmetische Wirkstoffe können zusätzlich wundheilungsfördern-de Agenzien z.B. Dexpanthenol und/oder andere Substanzen in die Matrix eingearbeitet werden.

Thermisch empfindliche Wirkstoffe, welche eine Einarbeitung in die Matrix bei 60 bis 90°C nicht erlauben lassen, können eingearbeitet werden, indem man die Matrix zunächst ohne Wirkstoff herstellt und trocknet. Diese temperaturempfindlichen Wirkstoffe können anschließend in einem leicht hydrophilen Medium gelöst, durch die Matrix aufgesaugt werden.

Zur Einstellung eines besonders hautfreundlichen pH-Wertes des feucht klebenden Polymerfilms, und/oder zur Beeinflussung der Geleigenschaften der feuchten Polyacrylsäure können ebenfalls entsprechende pH-Wert-Korrigenzien wie Trometamol, Triethanolamin etc. in die Matrix eingearbeitet werden.

Optional zur Herstellung im Kneter kann die Polymerfolie auch kontinuierlich in einem Extruder hergestellt werden.

Selbstklebende Polymermatrix aus einem in Wasser gelbildenden Polymer umfassend bevorzugt mindestens ein Polyacrylsäurepolymer, Wasser, Meeresalgenextrakt und Alkohol, sowie ätherischer Öle zur Abgabe an die Atemluft.

Die Matrix besteht aus einem aus einem in Wasser gelbildenden Polymer, bevorzugt Polyacrylsäuregel, als klebkraftbestimmender Komponente. Als Meeresalgenextrakt wird bevorzugt Agar-Agar eingesetzt. Als Alkohol wird insbesondere ein- oder mehrwertige Alkohole, bevorzugt Glycerin, eingesetzt, die als Konsistenzfaktoren wirken.

Bevorzugt einzusetzender Meeresalgenextrakt ist neben Agar-Agar auch Carrageenan. Carrageenan ist ein hydrophiles Polysaccharid von hohem Molekulargewicht, das aus verschiedenen Rotalgen, vornehmlich Chondrus crispus, durch Heißwasserextraktion, nachfolgendem Ausfrieren und anschließender Reinigung gewonnen wird. Die Struktur von Carrageenan besteht hauptsächlich aus sich wiederholenden Galactose und 3,6 Anhydrogalactoseeinheiten, beide sowohl in sulfatierter wie unsulfatierfer Form. Der wichtigste Unterschied zwischen kappa, iota und lambda Carrageenan ist die Anzahl und Position der Estersulfatgruppen an den sich wiederholenden Galactoseeinheiten.

Eine Gelbildung von Carrageenan ist nur in Gegenwart von Kationen möglich. Erfindungsgemäß bevorzugt sind kappa und iota Carrageenan, welche in Gegenwart von Calcium-(kappa und iota), Kalium- und Ammonium-Ionen (nur kappa) Gele bilden. Besonders vorteilhaft ist der Einsatz entsprechender Kationenhydroxide, da die zur Herstellung erfindungsgemäßer Gelmatrixsysteme ebenfalls eingesetzte Polyacrylsäure zur Ausbildung stabiler Gele neutralisiert werden muss.

Industriell angeboten wird Carrageenan z.B. von Lehmann & Voss & Co. unter den Bezeichnungen Gelcarin, Viscarin und Seaspen.

Meeresalgenextrakt, wie erfindungsgemäß besonders bevorzugt Agar-Agar, ist ein hydrophiles Kolloid von Polysaccharid-Struktur bestehend aus dem gelierenden Agarose und dem nichtgelierendem Agaropektin, das aus verschiedenen Meeresalgen der Rhodophyceen-Klasse durch Heißwasserextraktion, nachfolgendem Ausfrieren und anschließender Reinigung gewonnen wird. Industriell angeboten wird Agar-Agar z.B. von der Riedel de Haen AG.

Der Extrakt, insbesondere Agar-Agar oder Carrageenan, wird bevorzugt in einer Menge von 0,1 – 15 Gew.%, besonders bevorzugt zwischen 0,5 – 5 Gew.%, eingesetzt. Alle Prozentangaben beziehen sich dabei auf Gewichtsanteile der Polymermatrix sofern nicht Gegenteiliges angegeben ist.

Ein- oder mehrwertige Alkohole wie z.B. Glycerin (1,2,3-Propantriol), sind unter anderem als Lösungsvermittler oder Feuchthaltemittel weit verbreitet eingesetzte Hilfsstoffe der pharmazeutischen Industrie.

Ein- oder mehrwertigen Alkohole, wie z.B. Glycerin, werden erfindungsgemäß bevorzugt in einer Menge von 1 – 85 Gew.%, besonders bevorzugt zwischen 5 – 45 Gew.% eingesetzt. Der Anteil an in Wasser gelbildendem Polymer wie z.B. Polyacrylsäuregel in der Matrix regelt das Haftvermögen. Im Gegensatz zu Agar-Agar bildet Polyacrylsäure aber sowohl mit Wasser wie auch mit Alkoholen Gele, so dass das durch den Anteil an Polyacrylsäure eingestellte Haftvermögen unabhängig vom jeweiligen Alkoholanteil konstant bleibt. Der Anteil an ätherischen Ölen in der Matrix beträgt bevorzugt 0,1 – 20 %.

Erfindungsgemäß vorteilhafte Polyacrylate sind Acrylat-Alkylacrylat-Copolymere wie zuvor erwähnt.

Das in Wasser gelbildende Polymer, insbesondere Polyacrylsäure und/oder deren Copolymere, werden bevorzugt in einer Menge von 2 – 55 Gew.%, besonders bevorzugt zwischen 5 – 30 Gew.% eingesetzt.

Die Herstellung der Polymermatrices erfolgt ohne Verwendung organischer Lösemittel, vorzugsweise bei 40 – 95°C, in handelsüblichen Mischern/Knetern oder kontinuierlich in geeigneten Extrudern.

Als in Wasser gelbildendes Polymer eignet sich u.a. auch Affenbrotbaummehl.

Auf diese Weise lassen sich nur unter Verwendung von Wasser, in Wasser gelbildende Polymer, Meeresalgenextrakt und ein- oder mehrwertigem Alkohol als Ausgangsmaterialien gezielt weiche, geschmeidige, selbstklebende Hydrogelmatrices als Basis zur Herstellung und Anwendung als ätherische Öle haltige Pflaster, TTS, Cataplasmen oder Pads herstellen.

Zur Ausfertigung besonderer anwendungstechnischer Eigenschaften können die Polymermatrices mit entsprechenden Weichmachern, Lösungsvermittlern, Penetrationsenhancern, Neutralisationsmitteln wie z.B. Tromethamol (2-Amino-2-(hydroxymethyl)-1,3-propandiol), Triethanolamin (2,2',2''-Nitrilotriethanol) oder NaOH, Füllstoffen und/oder anderen bekannten Zusätzen versetzt werden, deren Zusatz jedoch nicht zwingend ist.

Die Gelmatrix kann somit mit hydrophilen, bei geeignetem Lösungsvermittler auch hydrophoben, Wirkstoffen zur Wundheilung oder Hautpflege dotiert werden. Bei der Einarbeitung hydrophober Wirkstoffe kann es von Nutzen sein, Cyclodextrine zur Verkapselung einzusetzen.

Cyclodextrine (Cycloamylosen, Cycloglucane) sind in kosmetischen und pharmazeutischen Zubereitungen an sich bekannt.

Die Verbesserung der Löslichkeit schwerlöslicher Substanzen in Gegenwart von Cyclodextrinen in wässrigem Milieu ist für einzelne Substanzen beschrieben. Vorteilhaft können sowohl die Einschlußverbindungen einer Substanz, auch Gast genannt, mit einer Cyclodextrinspezies, wobei sowohl 1:1 oder 1:2 Komplexe, wie auch Komplexe mit weiteren molaren Verhältnissen (Gast: Cyclodextrin) möglich sind, sowie auch deren physikalische Mischung sein.

Es handelt sich bei den Cyclodextrinen um zyklische Oligosaccharide bestehend aus α-1,4 verknüpften Glucosebausteinen. In der Regel sind sechs bis acht Glucosebausteine (α-, ⎕-, bzw. γ-Cyclodextrin) miteinander verbunden.

Cyclodextrine werden bei Einwirkung von Bacillus macerans auf Stärke erhalten. Sie besitzen einen hydrophoben Innenraum und eine hydrophile Außenseite. Cyclodextrine und ihre Derivate können aufgrund Ihrer Struktur Inklusionskomplexe bilden. Sie sind zur "molekularen Verkapselung" von Wirkstoffen geeignet (z.B. als schützende Umhüllung empfindlicher Moleküle in kosmetischen und pharmazeutischen Formulierungen).

Diese Anwendungen sind auch in einer Reihe von Patenten beschrieben (z.B.: WO 98/55148, EP 0 579 435 , EP 0 392 608 ). In diesen Schriften wird jedoch meist nur ein Wirkstoff vom Cyclodextrin (-derivat) komplexiert. Mehrfachkomponenten-Inklusionskomplexe werden zwar in EP 0756 493 beschrieben, doch handelt es sich hier bei näherer Betrachtung um ein Salz und nicht um eine Zweikomponentenmischung von Säure und Base.

Mit „Cyclodextrin und/oder ein Derivat davon" sind im folgenden sowohl Cyclodextrine mit unterschiedlicher Anzahl von Glucosebausteinen im Ringmolekül als auch Derivate dieser Verbindungen gemeint.

Erfindungsgemäß werden das oder die Cyclodextrine bevorzugt in kosmetischen oder dermatologischen Zusammensetzungen eingesetzt in einer Konzentration von 0,0005 bis 20,0 Gewichts-%, insbesondere 0,01 bis 10 Gew.-% und besonders bevorzugt in einer Konzentration von 0,1 bis 5,0 Gew.-%.

Es ist erfindungsgemäß vorteilhaft native, polar- und/oder unpolar-substituierte Cyclodextrine einzusetzen. Hierzu gehören vorzugsweise aber nicht ausschließlich Methyl-, insbesondere random-Methyl-β-Cyclodextrin, Ethyl- sowie Hydroxypropyl-Cyclodextrine, beispielsweise HP-⎕-Cyclodextrin oder HP-⎕-Cyclodextrin.

Die erfindungsgemäß besonders bevorzugten Cyclodextrinspezies sind γ-Cyclodextrin sowie Hydroxypropyl-β-Cyclodextrin.

Ein weiterer Stand der Technik ist in folgenden Schriften enthalten:

K. Uekama et al., Chemical Reviews, 1998, 98, 2045 – 2076, "Cyclodextrin drug carrier systems"
T. Loftsson, Int. J. Dermatology, 1998, 37, 241 – 246, "Cyclodextrins: new drugdelivery systems in dermatology".
J. Zatz et al. Cosmetics & Toiletries, 1997, 112, Juli, S. 39ff, "Applications of cyclodextrins in skin products.
U. Citernesi, Cosmetics & Toiletries, 1995, 110, März, S. 53 ff, Cyclodextrins in functional dermocosmetics.

Die erfindungsgemäß verwendeten Cyclodextrine bzw. Cyclodextrin-Gast-Inklusionskomplexe bzw. die Cyclodextrin-Substanz Mischungen lassen sich ohne Schwierigkeiten in die Polymermatrix einarbeiten.

Neben Polyurethan-, Polyisobutylen- oder Polyacrylsäurematrices ist auch ein metallocen-Polyethylen-Vliesstoff als Trägermaterial für die ätherischen Öle geeignet.

Der metallocen-Polyethylen-Vliesstoff weist vorzugsweise folgende Eigenschaften auf:

• ein Flächengewicht von 40 bis 200 g/m², insbesondere von 60 bis 120 g/m², und/oder
• eine Dicke von 0,1 bis 0,6 mm, insbesondere von 0,2 bis 0,5, und/oder
• eine Höchstzugkraft-Dehnung längs von 400 bis 700% und/oder
• eine Höchstzugkraft-Dehnung quer von 250 bis 550%.

Sodann können als Trägermaterialien bekannte Vliese eingesetzt werden, die mechanisch verfestigt sind, und zwar durch das Übernähen mit separaten Fäden oder durch das Vermaschen.

Im ersten Falle ergeben sich die Vlies-Faden-Nähgewirke. Zur Herstellung dieser wird ein Faservlies vorgelegt, das beispielsweise quergetäfelt sein kann und mittels separater Fäden in Fransen- oder Trikotlegung übernäht wird.

Diese Vliese sind unter dem Namen „Maliwatt" (von der Firma Malimo) oder Arachne bekannt.

Bei der zweiten Art der Verfestigung wird ebenfalls vorzugsweise ein quergetäfeltes Vlies vorgelegt. Während des Verfestigungsvorganges ziehen Nadeln aus dem Vlies selbst Fasern heraus und formen sie zu Maschen, wobei in Fransenlegung Nähte entstehen. Dieses Vlies-Nähgewirke ist unter dem Namen „Malivlies", ebenfalls von der Firma Malimo, verbreitet.

Eine Übersicht über die verschiedenen Arten der mechanisch verfestigten Faservliesstoffe ist dem Artikel „Kaschierung von Autopolsterstoffen mit Faservliesen" von G. Schmidt, Melliand Textilberichte 6/1992, Seiten 479 bis 486, zu entnehmen.

Zusammenfassend kann festgestellt werden, dass sich als Trägermaterialien alle starren und elastischen Flächengebilde aus synthetischen und natürlichen Rohstoffen eignen. Bevorzugt sind Trägermaterialien, die so eingesetzt werden können, dass sie Eigenschaften eines funktionsgerechten Verbandes erfüllen. Beispielhaft sind Textilien wie Gewebe, Gewirke, Gelege, Vliese, Laminate, Netze, Folien, Schäume und Papiere aufgeführt. Weiter können diese Materialien vor- beziehungsweise nachbehandelt werden. Gängige Vorbehandlungen sind Corona-behandeln und Hydrophobieren; geläufige Nachbehandlungen sind Kalandern, Tempern, Kaschieren, Stanzen und Eindecken.

Als Sperrschicht für eine erfindungsgemäße Matrix eignen sich alle für ätherische Öle undurchlässigen Folien, die nicht mit der Zeit von der Matrix angegriffen oder zerstört werden. Entsprechende Sperrschichten können dabei einfache Polymerfolien wie z.B. solche aus Polyester sein, wie auch Verbunde chemisch oder physikalisch unterschiedlicher Folien oder metallische Sperrschichten, z.B. eine aufgedampfte Aluminiumschicht, wie auch Verbunde von Folien mit Metallschichten. Erfindungsgemäß bevorzugt ist eine Polyethylentherephthalatfolie. (Hostaphan RN MED 8.0; Mitsubishi Polyester Film) Besonders vorteilhaft ist, wenn dass das Trägermaterial und eine gfs. verwendete Sperrschicht sterilisierbar, bevorzugt γ-(gamma) sterilisierbar, ist.

Durch eine Variation der äußeren Form, wie es in 5 dargestellt ist, der beschriebenen Drug Delivery Systeme wird die Applikation an unterschiedlichen Stellen des Körpers ermöglicht. Dabei werden folgende Größen für die einzelnen Formen festgelegt:

Die 1 bis 6 erläutern die erfindungsgemäße Verwendung und den Aufbau der Drug Delivery Systeme.

1: Während die 1a die matrixdiffusionskontrollierte Freisetzung der ätherischen Öle in die Atemluft darstellt, beschreibt die 1b die membranpermeationskontrollierte Abgabe der Öle zur Diffusion durch die Haut. Es bedeuten:

1: wirkstoffdurchlässiges Trägermaterial mit oder ohne Polsterschicht,
2: Matrix mit Wirkstoffreservoir,
3: wirkstoffundurchlässige Folie und Haftschicht,
4: Schicht zur Steuerung der Wirkstofffreisetzung,
5: Hautoberfläche,
6: wirkstoffundurchlässige Folie, Barriereschicht, mit oder ohne Polster.

2: Applikationsbereich der Drug Delivery Systeme mit Wirkstoffen, die bei Körpertemperatur in den gasförmigen Zustand übergehen.

3: Drug Delivery System mit dem gleichzeitig eine Applikation durch die Atemluft und durch transdermale Diffusion erfolgt.

4: Beschreibung der Herstellung ätherisch Öl haltiger Drug Delivery Systeme aus Polyurethan. Es bedeuten

A, B und C: die Komponenten Basis, Reaktor und Aktivator;
1: Mischkammer der drei Komponenten;
2: Auftragstelle der homogenen Mischung aus A, B, C und den ätherischen Ölen bzw. deren
: Bestandteilen;
3: Polypropylenfolie;
4: silikonisierte Polyesterfolie;
5: Heißpresse;
6: Polypropylenfolie;
7: vliesartiges Polymer;
8: Presse;
9: fertiges Produkt;
10: Laufband

5: Unterschiedliche Formen der Drug Delivery Systeme, die eine Anpassung an den Applikationsort ermöglichen.

6: Möglichkeiten zur Applikation von ätherischen Ölen aus unterschiedlich gestalteten Drug Delivery Systemen. Es bedeuten:

1: vliesartiges Polymer,
2: Polyurethan- oder Polyisobutylenmatrix mit ätherischen Ölen,
3: Schutzfolie,
4: Blockadeschicht, die kein Penetrationsvermögen für ätherische Öle zeigt,
5: permeationskontrollierende Membran für die Freisetzung der ätherischen Öle.
6a: diffusionskontrollierte Freisetzung bei transdermaler und per inhalationem Applikation,
6b: diffusionskontrollierte Freisetzung bei Applikation per inhalationem,
6c: membranpermeationskontrollierte Freisetzung bei transdermalen Applikatipon und
: diffusionskontrollierte Freisetzung bei Applikation per inhalationem,
6d: diffusionskontrollierte Freisetzung zur transdermalen Applikation,
6e: membranpermeationskontrollierte Freisetzung zur transdermalen Applikation,
6f: membranpermeationskontrollierte Freisetzung zur Applikation per inhalationem,
6g: membranpermeationskontrollierte Freisetzung zur Applikation per inhalationem,
6h: membranpermeationskontrollierte Freisetzung zur transdermalen und per inhalationem
: Applikation.

Im folgenden werden als Beispiele bevorzugte Ausführungsformen des Erfindungsgegenstands beschrieben, ohne damit die Erfindung unnötig einschränken zu wollen. Die angegebenen Prozentwerte beziehen sich auf Gewichtsprozente, bezogen auf die Gesamtmasse der Polymermatrix, sofern nichts anderes angegeben ist.

Beispiel 1:
Herstellung eines Drug Delivery Systems aus Polyurethan, welches als wirksame Komponente 4,5 % Oleum Pini Pumilionis enthält. Aufgrund der expektorierenden Eigenschaften des Öls erfolgt seine Anwendung bei Bronchitis, Asthma und Nasennebenhöhlenentzündungen. Weitere Indikationen sind Muskel und Gelenkschmerzen bei einem Muskelkater, Arthritis, Rheuma und im Anschluss an Muskelkrämpfe.

Einwaage [%]

Polyetherpolyol 76,9

Superabsorber 9,0

Oleum Pini Pumilionis 4,6

Hexamethyldiisocyanat 7,7

Wismutverbindung 10%ig 1,8
Beispiel 2:
Herstellung eines Drug Delivery Systems aus Polyurethan, welches als wirksame Substanz 6,6 % Oleum Caryophylli enthält. Als Indikation des ätherischen Öls wird seine lokalanästhetische und desinfizierende Wirkung angegeben, die insbesondere in der Zahnheilkunde genutzt wird. Außerdem besitzt das Öl eine antiphlogistische Wirkung, die für Schmerzen im Bereich der Muskulatur oder Gelenke genutzt wird.

Einwaage [%]

Polyetherpolyol 70,2

α-Tocopherol 4,4

Superabsorber 8,8

Oleum Caryophylli 6,6

Hexamethyldiisocyanat 7,4

Wismutverbindung 10%ig 2,6
Beispiel 3:
Herstellung von Drug Delivery Systemen durch Einarbeitung von Oleum Aurantii oder Oleum Citri in eine Polyurethanmatrix. Die ätherischen Öle wurden mit einer Konzentration von 2,2 % bzw. 4,5 % in die Polyurethanmatrix eingearbeitet. Das resultierende Produkt kann als Deodorant oder zur Verbesserung der Raumluft eingesetzt werden.
Beispiel 4:
Herstellung eines Drug Delivery Systems aus Polyurethan, welches als wirksame Komponente 12,9 % Oleum Lavendulae enthält. Das ätherische Öl wird als mild wirkendes Antidepressivum und Sedativum bei Unruhe, nervöser Erschöpfung und Schlafstörungen verwendet. Seine Wirkung ist auf eine Beruhigung des zentralen Nervensystems durch die Freisetzung des Neurotransmitters Serotonin zurückzuführen.

Einwaage [%]

Polyetherpolyol 69,0

Superabsorber 8,6

Oleum Lavendulae 12,9

Hexamethyldiisocyanat 7,3

Wismutverbindung 10%ig 2,2
Beispiel 5:
Herstellung eines Drug Delivery Systems aus Polyurethan, welches als wirksame Komponente 19,1 % Oleum Rosmarini enthält. Das Rosmarienöl eignet sich zur Behandlung von Muskelschmerzen und Muskelverkrampfungen. Während das Öl bei nervösen Anspannungen bereits in geringer Dosierung ausgleichend wirkt, ist zum Ausgleich von Erschöpfungen und Steigerung des Selbstvertrauens eine hohe Dosierung anzuwenden

Einwaage [%]

Polyetherpolyol 65,9

Superabsorber 7,8

Oleum Rosmarini 19,6

Hexamethyldiisocyanat 5,2

Wismutverbindung 10%ig 1,5
Beispiel 6:

Herstellung eines Drug Delivery Systems aus Polyurethan, welches als wirksame Komponenten Oleum Eucalypti, Oleum Pini pumilionis und Oleum Menthae piperitae enthält. Das ätherische Öl wird zu Behandlung von Erkrankungen des Bronchialbereichs oder bei Migräneanfällen mit Spannungskopfschmerzen eingesetzt.

	Einwaage (%]
Polyetherpolyol	68,1
α-Tocopherol	4,6
Superabsorber	9,1
Oleum Eucalypti	2,1
Oleum Menthae piperitae	2,3
Oleum Pini pumilionis	4,6
Hexamethyldiisocyanat	6,9
Wismutverbindung	2,3

Beispiel 7:
Herstellung eines Drug Delivery Systems aus Polyurethan, welches als wirksame Komponente Oleum Thymi im Anteil A enthält. Das ätherische Öl wird zu Behandlung von Infektionen und Erkrankungen des Bronchialbereichs eingesetzt. Ferner besteht die Möglichkeit Oleum Thymi zur Behandlung vom Kopfschmerzen und Muskelschmerzen einzusetzen.

Einwaage [%]

Polyetherpolyol 78,6

Superabsorber 9,0

Oleum Thymi 2,3

Hexamethyldiisocyanat 8,3

Wismutverbindung 1,8
Beispiel 8:

Für die Herstellung eines Perfumes, welches in ein Delivery System eingebaut wurde, wurde eine Rezeptur gewählt, die neben Oleum Bergamottae, Oleum Aurantii, Oleum Citri und Oleum Lavendulae enthält. Aufgrund der verzögerten Freisetzung der ätherischen Öle wird die Duftnote des Perfumes über einen deutlich längeren Zeitraum im Vergleich zu einem normalen Perfume aufrecht erhalten.

	Einwaage [%]
Polyetherpolyol	69,0
α-Tocopherol	6,3
Oleum Bergamottae	10,9
Oleum Aurantii	1,2
Oleum Citri	1,2
Oleum Lavendulae	2,3
Hexamethyldiisocyanat	6,8
Wismutverbindung	2,3

Beispiel 9:
Das folgende Drug Delivery System wird auf Basis von Polyisobutylen erhalten und ist aufgrund des Wirkstoffs Oleum Menthae zur Therapie von Migräneanfällen einsetztbar, wobei eine Kombination mit Paracetamol zu einer sinnvollen Verbesserung der Therapie führt. Die Applikation der Drug Delivery Systeme erfolgt im Bereich der seitlichen Stirnabschnitte.

[%]

Vistanex LM MH 27,20

Vistanex MM L80 16,60

Elastoflex Pls E1003D 14,20

Elcema P 020 22,75

Cetiol V 7,50

Oleum Pini Pumilionis 11,75
Beispiel 10:
Die folgende Rezeptur beschreibt ein System auf Polyisobutylenbasis, welches zur Aromatisierung der Luft eingesetzt werden kann.

[%]

Vistanex LM MH 32,50

Vistanex MM L80 12,60

Elastoflex Pls E1003D 10,40

Elcema P 020 22,50

Rizinusöl 5,00

Oleum Citri 6,00

Oleum Bergamottae 8,00

Oleum Aurantii 3,00
Beispiel 11:
Herstellung eines Drug Delivery Systems aus Polyisobutylen, welches als wirksame Komponente Oleum Pini Pumilionis enthält. Kiefernadelöl wird bei Erkrankungen im Bereich des Respirationstrakts eingesetzt, deren Ursache Infektionen, Asthma, Nasennebenhöhlenentzündungen und Bronchitis sind. Neben diesen Indikationen kann Kiefernadelöl zur Behandlung von Muskel und Gelenkschmerzen bei einem Muskelkater, Arthritis, Rheuma und im Anschluss an Muskelkrämpfe eingesetzt werden. Außerdem ist das Kiefernadelöl wie das Pfefferminzöl in der Lage den Kreislauf zu stimulieren und den Blutdruck bei Hypotonie zu steigern.
Beispiel 12:
Herstellung eines Drug Delivery Systems aus Polyisobutylen, welches als wirksame Komponente Oleum Aurantii enthält. Als Indikationen des ätherischen Öls können körperliche Verspannungen, Schmerzen im Bereich der Muskulatur und Erzeugung einer optimistischen Stimmung sowie Beruhigung bei Nervosität genannt werden. Ferner besitzt das Öl eine appetitanregende und verdauungsfördernde Wirkung und es wird im Bereich der Kosmetik bei trockener und rissiger Haut, zum Aufweichen spröder und verhornter Haut und bei der Behandlung der Orangenhaut eingesetzt.
Beispiel 13:
Im folgenden Drug Delivery System auf Polyisobutylenbasis werden ätherische Öle verarbeitet, die nach DE 3540515 ein Abschwellen der Nasenschleimhaut bewirken, wodurch das Schnarchen reduziert wird. Das Drug Delivery System wird vor dem Schlafen im Bereich der Oberlippe appliziert.

[%]

Vistanex LM MH 25,00

Vistanex MM L80 16,60

Elastoflex Pls E1003D 13,10

Elcema P 020 27,30

Cetiol V 7,50

Oleum Menthae 2,50

Oleum Eucalyptus 5,00

Oleum Pini Pumilionis 3,00
Beispiel 14

Die Herstellung dieser ätherische Öle haltigen Polyacrylsäurematrices erfolgt lösemittelfrei, vorzugsweise bei Raumtemperatur, in handelsüblichen Knetern oder geeigneten Extrudern.

	[%]
Polyacrylsäure	22,5 Gew.-%
Polyvinylpyrrolidon, PVP 25	3,5 Gew.-%
Propandiol	30,5 Gew.-%
Polyethylenglycol	12,0 Gew.-%
Kieselsäure	11,5 Gew.-%
Dexpanthenol	5,0 Gew.-%
Eukalyptusöl	15,0 Gew.-%

Beispiel 15
Silikonmatrices enthaltend Eukalyptusöl

Carbopol 32,0 Gew.-%

Q7-9600 A 23,4 Gew.-%

Q7-9600 B 13,9 Gew.-%

Silikon-PSA 29,7 Gew.-%

Eukalyptusöl 1,0 Gew.-%
Beispiel 16

Kutschukmatrix enthaltend Pfefferminzöl.

Pfefferminzöl	3,000 %
Colan 46	2,099 %
Keromet MD 100	0,262 %
Füllstoff IR	13,120 %
Crepe	11,546 %
Ameripol 1011	21,591 %
Natsyn 2200	8,397 %
Harz 115	11,021 %
Harz 95	9,971 %
Harz SE 10	8,922 %
Gelböl	5,347 %
Wollwachs DAB	4,724 %

Beispiel 17

SBC-hotmelt Matrix enthaltend Pfefferminzöl

Kraton D-1113, Kraton:	43,87 Gew.-%
Escorez 5380, Exxon:	24,54 Gew.-%
Sylvares TR 7115, Arizona	21,90 Gew.-%
Whitemor WOM 14, Castrol	3,84 Gew.-%
Cetiol V, Henkel	4,35 Gew.-%
Irganox 1010, Ciba-Geigy	0,78 Gew.-%
Pfefferminzöl	0,72 Gew.-%

Beispiel 18
Feuchtklebende Polymerfolie auf PVA/PAS-Basis mit Eukalyptusöl

Mowiol 18/88 73,40 %

Carbopol 980 16,00 %

Dexpanthenol 5,00 %

Lutrol E 400 5,00 %

Euklyptusöl 0,60 %

Claims

Verwendung einer ätherische Öle enthaltenden Polymermatrix zur Herstellung von Drug Delivery Systemen zur transdermalen und/oder per inhalationem Applikation von ätherischen Ölen in der Aromatherapie, dadurch gekennzeichnet, dass das System aufgebaut ist aus einer – Polymermatrix umfassend – Polyisobutylen, enthaltend Cetiol V oder Rizinusöl, – Polyurethan, – Polyacrylsäure, enthaltend PVP, – Silikon-, Kautschuck- oder SBC-hotmelts-Matrices, – feuchtklebende Polymerfolie auf PVA/PAS-Basis oder – Gelmatrix auf Agar Agar/PAS-Basis, wobei in der Matrix ein oder mehrere ätherische Öle oder deren Bestandteile homogen verteilt vorliegen, und – einer Trägerschicht, – gegebenenfalls einer für ätherische Öle undurchlässige Blockadeschicht, – gegebenenfalls einer oder mehrerer permeationskontrollierenden Membranen, – gegebenenfalls einer Haftklebeschicht und – einer abziehbaren Schutzschicht.
Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die ätherischen Öle oder deren Bestandteile in einem Konzentrationsbereich von 0,1 – 20,0 Gew.%, bevorzugt von 5 bis 10 Gew.%, bezogen auf die Polymermatrix, eingesetzt werden.
Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass in der Polymermatrix mindestens ein Additiv zur Verbesserung der Kohäsivität der Matrix und/oder zur Erhöhung der Löslichkeit des ätherischen Öls in der Matrix enthalten ist
Verwendung nach Anspruch 1, 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass als Matrix Polyisobutylen gewählt wird und die Polyisobutylenmatrix sich zusammensetzt aus 5 – 30 Gew.%, bevorzugt 10 – 20 Gew.%, hochmolekulares Polyisobutylen, 20 – 60 Gew.%, bevorzugt 25 – 40 Gew.%, niedermolekulares Polyisobutylen, 5 – 30 Gew.%, bevorzugt 5 – 20 Gew.%, amorphes Poly-α-olefin, 5 – 50 Gew.%, bevorzugt 10 – 40 Gew.%, hydrophiler Füllstoff, 2,5 – 20 Gew.%, bevorzugt 5 – 15 Gew.% Cetiol V oder Rizinusöl und 0,1 – 20 Gew.%, bevorzugt 2,5 – 15 Gew.%, ätherische Öle oder deren Bestandteile.
Verwendung gemäß Anspruch 1, 2, 3 oder 4, dadurch gekennzeichnet, dass als abziehbare Schutzschicht mit Silikon, Polyethylen oder Polytetrafluoroethylen beschichtetes Papier, Polypropylen, Polyester oder aluminiumbeschichtete Folien verwendet wird.
Verwendung gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass als Blockadeschicht Polycarbonat, Polyamid, Polyethylen, Polyester oder eine aluminiumbeschichtete Folie verwendet wird.
Verwendung gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass als permeationskontrollierende Membran Polyethylenterephthalat, Polypropylen, Ethylenvinylacetat, Polyethylen, Polyurethan oder Ethylen-Vinyl-Copolymere Membranen verwendet wird.
Verwendung gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass als Haftklebeschicht Schichten aus Polyurethan, Polyisobutylen oder Polymeren auf Acrylatbasis eingesetzt werden.
Verwendung gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass in der Polymermatrix Superabsorber enthalten sind.
Verwendung gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass in der Polymermatrix α-Tocopherol enthalten ist.
Verwendung der Drug Delivery System gemäß einem der vorstehenden Ansprüche als Deodorant- oder Perfumespender zur Verbesserung der Raumluft.
Verwendung der Drug Delivery Systeme gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10 zur Applikation an der Kleidung.