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DE102004004928A1 - Dibenzoxazepine II - Google Patents

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DE102004004928A1
DE102004004928A1 DE102004004928A DE102004004928A DE102004004928A1 DE 102004004928 A1 DE102004004928 A1 DE 102004004928A1 DE 102004004928 A DE102004004928 A DE 102004004928A DE 102004004928 A DE102004004928 A DE 102004004928A DE 102004004928 A1 DE102004004928 A1 DE 102004004928A1
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hydroxy
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DE102004004928A
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English (en)
Inventor
Peter Dr. Ellinghaus
Dirk Dr. Heimbach
Claudia Dr. Hirth-Dietrich
Karl-Heinz Dr. Schlemmer
Beatrix Dr. Stelte-Ludwig
Elisabeth Dr. Woltering
Siegfried Dr. Zaiss
Dmitry Dr. Zubov
Franz Dr. Zumpe
Michael Dr. Hamden Brands
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Bayer AG
Original Assignee
Bayer Healthcare AG
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Publication date
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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft Dibenzoxazepine und Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, insbesondere von Herz-Kreislauf-Erkrankungen, z. B. von Artherosklerose, und Krebserkrankungen.

Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft Dibenzoxazepine und Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, insbesondere von Herz-Kreislauf-Erkrankungen, z.B. von Atherosklerose, und Krebserkrankungen.
  • Dibenzoxazepine sind in WO 00/48603 als αVβ3, αVβ5 und/oder αVβ6 Integrin Rezeptor Antagonisten unter anderem zur Behandlung von Atherosklerose beschrieben. WO 99/11626 beschreibt Dibenzoxazepine als Fibrinogen und/oder Vitronectin Rezeptor Antagonisten unter anderem zu Behandlung von Atherosklerose.
  • EP-A 419 861 beschreibt die Verwendung von Dibenzoxazepine zur Behandlung und/oder Prophylaxe von AIDS.
  • US 4,728,735 beansprucht Dibenzothiazepine zur Behandlung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen.
  • Dibenzoxazepinone gegen Magengeschwüre werden beschrieben in CAPLUS 1982, 423831 (JP-A-57002278) und CAPLUS 1984, 191915 (JP-A-58225073).
  • Die entzündliche Komponente in der Pathophysiologie der Atherosklerose ist heute allgemein anerkannt. Diese entzündlichen Gefäßveränderungen sind unter anderem durch die Einwanderung von Monozyten und die vermehrte Ausschüttung von proinflammatorischen Cytokinen gekennzeichnet. Besonders die Entstehung von Schaumzellen aus den eingewanderten Monozyten und der veränderte Stoffwechsel dieser Schaumzellen nimmt eine zentrale Rolle hinsichtlich der Plaqueentwicklung und -stabilität ein. Es konnte gezeigt werden, dass Makrophagen ihre Genexpression unter Lipidbeladung stark verändern. Dabei ist die erhöhte Expression der Aminopeptidase N besonders prominent.
  • Aminopeptidase N ist ein transmembranäres Ektoenzym (EC 3.4.11.12), das mit dem CD13-Antigen identisch ist. Aminopeptidase N katalysiert die N-terminale Abspaltung von Aminosäuren, wobei neutrale Aminosäure-Reste bevorzugt werden. In synaptischen Membranen inaktiviert Aminopeptidase N so Neuropeptid-Hormone wie Endorphine und Enkephaline. Weitere Substrate sind unter anderem Kinine und Bestandteile der extrazellulären Matrix. Desweiteren wird der Einfluß auf die Regulation von chemotaktischen Peptiden (MCP-1, IL-8) diskutiert. Viele Publikationen deuten darauf hin, dass Aminopeptidase N an der Vaskularisierung und Ausbreitung von Tumoren beteiligt ist. Membran-Proteasen können ihre biologische Wirkung nicht nur über die Spaltung von Proteinen, sondern auch über Signaltransduktionsvorgänge entfalten. Für Aminopeptidase N wird eine Kopplung an die Signaltransduktion in Monozyten diskutiert (Santos et al., Cellular Immunology 2000, 201, 22-32). Die starke Expression der Aminopeptidase N unter Bedingungen, welche der Schaumzellbildung ähneln, sowie die Beteiligung der Aminopeptidase N an Entzündungsvorgängen von Lymphozyten und Monozyten deuten darauf hin, dass die Hemmung der Aminopeptidase N zu protektiven Effekten an der Gefäßwand führt, sowie Plaqueentwicklung und Plaquestabilität positiv beeinflusst.
  • Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der Formel
    Figure 00020001
    worin
    R1 Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Cyano, Nitro, Hydroxy, C1-C6-Alkyl, Hydroxycarbonyl, C1-C6-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl oder C1-C6-Alkylaminocarbonyl bedeutet,
    n eine Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet,
    wobei bei n gleich 2 die Reste R1 gleich oder verschieden sein können,
    R2 C1-C6-Alkyl bedeutet,
    wobei Alkyl substituiert sein kann mit 1 oder 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Oxo, C1-C6-Alkoxy, Hydroxycarbonyl, C1-C6-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl und C1-C6-Alkylaminocarbonyl,
    R3 -O-CH2CO2H oder -O-(CH2)2CO2H bedeutet,
    R4 Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Cyano, Nitro, Amino, C1-C6-Alkylamino, Hydroxy, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, Hydroxycarbonyl, C1-C6-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl oder C1-C6-Alkylaminocarbonyl bedeutet,
    m eine Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet,
    wobei bei m gleich 2 die Reste R4 gleich oder verschieden sein können,
    R5 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl, -SO2-R6 oder -NR7(C=O)R8 bedeutet,
    wobei Heteroaryl substituiert sein kann mit 1, 2 oder 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Cyano, Nitro, Amino, C1-C6-Alkylamino, Hydroxy, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, Hydroxycarbonyl, C1-C6-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, C1-C6-Alkylaminocarbonyl, C6-C10-Aryl und C3-C8-Cycloalkyl,
    R6 C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkylamino, C6-C10-Aryl, 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl, C3-C8-Cycloalkyl oder 4- bis 10-gliedriges Heterocyclyl bedeutet,
    wobei Aryl, Heteroaryl, Cycloalkyl und Heterocyclyl substituiert sein können mit 1, 2 oder 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Cyano, Nitro, Amino, C1-C6-Alkylamino, Hydroxy, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, Hydroxycarbonyl, C1-C6-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl und C1-C6-Alkylaminocarbonyl,
    R7 Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl bedeutet,
    R8 C1-C6-Alkyl, C6-C10-Aryl, 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl, C3-C8-Cycloalkyl oder 4- bis 10-gliedriges Heterocyclyl bedeutet,
    wobei Aryl, Heteroaryl, Cycloalkyl und Heterocyclyl substituiert sein können mit 1, 2 oder 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Cyano, Nitro, Amino, C1-C6-Alkylamino, Hydroxy, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, Hydroxycarbonyl, C1-C6-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl und C1-C6-Alkylaminocarbonyl,
    und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.
  • Erfindungsgemäße Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I) und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, nachfolgend als Ausführungsbeispiel(e) genannten Verbindungen und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, soweit es sich bei den von Formel (I) umfassten, nachfolgend genannten Verbindungen nicht bereits um Salze, Solvate und Solvate der Salze handelt.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von ihrer Struktur in stereo isomeren Formen (Enantiomere, Diastereomere) existieren. Die Erfindung betrifft deshalb die Enantiomeren oder Diastereomeren und ihre jeweiligen Mischungen. Aus solchen Mischungen von Enantiomeren und/oder Diastereomeren lassen sich die stereoisomer einheitlichen Bestandteile in bekannter Weise isolieren.
  • Sofern die erfindungsgemäßen Verbindungen in tautomeren Formen vorkommen können, umfasst die vorliegende Erfindung sämtliche tautomere Formen.
  • Als Salze sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt. Umfasst sind aber auch Salze, die für pharmazeutische Anwendungen selbst nicht geeignet sind aber beispielsweise für die Isolierung oder Reinigung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können.
  • Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen Säureadditionssalze von Mineralsäuren, Carbonsäuren und Sulfonsäuren, z.B. Salze der Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure und Benzoesäure.
  • Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen auch Salze üblicher Basen, wie beispielhaft und vorzugsweise Alkalimetallsalze (z.B. Natrium- und Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z.B. Calcium- und Magnesiumsalze) und Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen mit 1 bis 16 C-Atomen, wie beispielhaft und vorzugsweise Ethylamin, Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Monoethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Prokain, Dibenzylamin, N-Methylmorpholin, Arginin, Lysin, Ethylendiamin und N-Methylpiperidin.
  • Als Solvate werden im Rahmen der Erfindung solche Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen bezeichnet, welche in festem oder flüssigem Zustand durch Koordination mit Lösungsmittelmolekülen einen Komplex bilden. Hydrate sind eine spezielle Form der Solvate, bei denen die Koordination mit Wasser erfolgt.
  • Im Rahmen der vorliegenden Erfindung haben die Substituenten, soweit nicht anders spezifiziert, die folgende Bedeutung:
    Alkyl per se und "Alk" und "Alkyl" in Alkoxy, Alkylamino, Alkylaminocarbonyl und Alkoxycarbonyl stehen für einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 1 bis 4, besonders bevorzugt 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, beispielhaft und vorzugsweise für Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, tert. Butyl, n-Pentyl und n-Hexyl.
    Alkoxy steht beispielhaft und vorzugsweise für Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, tert.-Butoxy, n-Pentoxy und n-Hexoxy.
    Alkylamino steht für einen Alkylaminorest mit einem oder zwei (unabhängig voneinander gewählten) Alkylsubstituenten, beispielhaft und vorzugsweise für Methylamino, Ethylamino, n-Propylamino, Isopropylamino, tert.-Butylamino, n-Pentylamino, n-Hexylamino, N,N-Dimethylamino, N,N-Diethylamino, N-Ethyl-N-methylamino, N-Methyl-N-n-propylamino, N-Isopropyl-N-n-propylamino, N-t-Butyl-N-methylamino, N-Ethyl-N-n-pentylamino und N-n-Hexyl-N-methylamino. C1-C3-Alkylamino steht beispielsweise für einen Monoalkylaminorest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder für einen Dialkylaminorest mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen pro Alkylsubstituent.
    Alkylaminocarbonyl steht für einen Alkylaminocarbonylrest mit einem oder zwei (unabhängig voneinander gewählten) Alkylsubstituenten, beispielhaft und vorzugsweise für Methylaminocarbonyl, Ethylaminocarbonyl, n-Propylaminocarbonyl, Isopropylaminocarbonyl, tert.-Butylaminocarbonyl, n-Pentylaminocarbonyl, n-Hexylaminocarbonyl, N,N-Dimethylaminocarbonyl, N,N-Diethylaminocarbonyl, N-Ethyl-N-methylaminocarbonyl, N-Methyl-N-n-propylaminocarbonyl, N-Isopropyl-N-n-propylaminocarbonyl, N-t-Butyl-N-methylaminocarbonyl, N-Ethyl-N-n-pentylaminocarbonyl und N-n-Hexyl-N-methylaminocarbonyl. C1-C3-Alkylaminocarbonyl steht beispielsweise für einen Monoalkylaminocarbonylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder für einen Dialkylaminocarbonylrest mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen pro Alkylsubstituent.
    Alkoxycarbonyl steht beispielhaft und vorzugsweise für Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n-Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, tert.-Butoxycarbonyl, n-Pentoxycarbonyl und n-Hexoxycarbonyl.
    Cycloalkyl steht für eine Cycloalkylgruppe mit in der Regel 3 bis 8, bevorzugt 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, beispielhaft und vorzugsweise für Cycloalkyl sind genannt Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl.
    Aryl steht für einen mono- bis tricyclischen aromatischen Rest mit in der Regel 6 bis 14 Kohlenstoffatomen; beispielhaft und vorzugsweise für Aryl sind genannt Phenyl, Naphthyl und Phenanthrenyl.
    Heteroaryl steht für einen aromatischen, mono- oder bicyclischen Rest mit in der Regel 5 bis 10, vorzugsweise 5 bis 6 Ringatomen und bis zu 5, vorzugsweise bis zu 4 Heteroatomen aus der Reihe S, O und N, beispielhaft und vorzugsweise für Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Oxadiazolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Tetrazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Indolyl, Indazolyl, Benzofuranyl, Benzothiophenyl, Chinolinyl, Isochinolinyl.
    Heterocyclyl steht für einen mono- oder polycyclischen, vorzugsweise mono- oder bicyclischen, heterocyclischen Rest mit in der Regel 4 bis 10, vorzugsweise 5 bis 8 Ringatomen und bis zu 3, vorzugsweise bis zu 2 Heteroatomen und/oder Heterogruppen aus der Reihe N, O, S, SO, SO2. Die Heterocyclyl-Reste können gesättigt oder teilweise ungesättigt sein. Bevorzugt sind 5- bis 8-gliedrige, monocyclische gesättigte Heterocyclylreste mit bis zu zwei Heteroatomen aus der Reihe O, N und S, wie beispielhaft und vorzugsweise Tetrahydrofuran-2-yl, Pyrrolidin-2-yl, Pyrrolidin-3-yl, Pyrrolinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Perhydroazepinyl.
    Halogen steht für Fluor, Chlor, Brom und Jod, vorzugsweise für Fluor und Chlor.
  • Wenn Reste in den erfindungsgemäßen Verbindungen substituiert sind, können die Reste, soweit nicht anders spezifiziert, ein- oder mehrfach gleich oder verschieden substituiert sein. Eine Substitution mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Substituenten ist bevorzugt. Ganz besonders bevorzugt ist die Substitution mit einem Substituenten.
  • Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindungen sind Verbindungen der Formel (I), worin
    R1 Halogen, Trifluormethyl, Cyano, Hydroxy, C1-C4-Alkyl, Hydroxycarbonyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl oder C1-C6-Alkylaminocarbonyl bedeutet,
    n eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,
    R2 C1-C4-Alkyl bedeutet,
    wobei Alkyl substituiert sein kann mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, C1-C6-Alkoxy, Hydroxycarbonyl und C1-C6-Alkoxycarbonyl,
    R3 -O-CH2CO2H oder -O-(CH2)2CO2H bedeutet,
    m eine Zahl 0 bedeutet,
    R5 Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Thiazolyl, Isoxazolyl, Oxadiazolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Tetrazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, -SO2-R6 oder -NR7(C=O)R8 bedeutet,
    wobei Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Thiazolyl, Isoxazolyl, Oxadiazolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Tetrazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl und Pyrazinyl substituiert sein können mit 1, 2 oder 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Trifluormethyl, Amino, C1-C6-Alkylamino, Hydroxy, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, Hydroxycarbonyl, C1-C6-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, C1-C6-Alkylaminocarbonyl, Phenyl und C3-C6-Cycloalkyl,
    R6 C1-C4-Alkyl, C1-C6-Alkylamino, Phenyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Tetrahydrofuranyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl oder Thiomorpholinyl bedeutet,
    wobei Phenyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Tetrahydrofuranyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl und Thiomorpholinyl substituiert sein können mit 1, 2 oder 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Trifluormethyl, Amino, C1-C6-Alkylamino, Hydroxy, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, Hydroxycarbonyl, C1-C6-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl und C1-C6-Alkylaminocarbonyl,
    R7 Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeutet,
    R8 C1-C6-Alkyl bedeutet,
    und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.
  • Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindungen sind auch Verbindungen der Formel (I), worin
    n eine Zahl 0 bedeutet,
    R2 C1-C4-Alkyl bedeutet,
    wobei Alkyl substituiert sein kann mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, tert.-Butoxy, tert.-Butoxycarbonyl und 2,2-Dimethylprop-l-oxycarbonyl,
    R3 -O-CH2CO2H bedeutet,
    wobei -O-CH2CO2H in der ortho-Position zur Amidfunktion des Dibenzoxazepin-Rings gebunden ist,
    m eine Zahl 0 bedeutet,
    R5 Thienyl, Furyl, Isoxazolyl, Oxadiazolyl, Pyrazolyl, Tetrazolyl, -SO2-R6 oder -NR7(C=O)R8 bedeutet,
    wobei Thienyl, Furyl, Isoxazolyl, Oxadiazolyl, Pyrazolyl und Tetrazolyl substituiert sein können mit 1 oder 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus C1-C4-Alkyl und C3-C6-Cycloalkyl,
    R6 C1-C4-Alkyl, C1-C6-Alkylamino, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl oder Thiomorpholinyl bedeutet,
    wobei Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl und Thiomorpholinyl substituiert sein können mit 1 oder 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus C1-C4-Alkyl und C3-C6-Cycloalkyl,
    R7 Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeutet,
    R8 C1-C4-Alkyl bedeutet,
    und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.
  • Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindungen sind auch Verbindungen der Formel (I), worin
    n eine Zahl 0 bedeutet,
    R2 tert.-Butoxycarbonylmethyl bedeutet,
    R3 -O-CH2CO2H bedeutet,
    wobei R3 in der ortho-Position zur Amidfunktion des Dibenzoxazepin-Rings gebunden ist,
    m eine Zahl 0 bedeutet,
    R5 Thienyl, Furyl, Isoxazolyl, Oxadiazolyl, Pyrazolyl oder Tetrazolyl bedeutet,
    wobei Thienyl, Furyl, Isoxazolyl, Oxadiazolyl, Pyrazolyl und Tetrazolyl substituiert sein können mit 1 oder 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Methyl und Cyclopropyl,
    und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.
  • Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind auch Verbindungen der Formel (I), worin n eine Zahl 0 bedeutet, d. h., dass kein Substituent R1 vorhanden ist.
  • Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind auch Verbindungen der Formel (I), worin R2 C1-C4-Alkyl bedeutet, wobei Alkyl substituiert sein kann mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Hydroxycarbonyl und C1-C6-Alkoxycarbonyl.
  • Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind auch Verbindungen der Formel (I), worin R2 tert.-Butoxycarbonylmethyl bedeutet.
  • Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindungen sind auch Verbindungen der Formel (I), worin R3 -O-CH2CO2H bedeutet, wobei R3 in der ortho-Position zur Amidfunktion des Dibenzoxazepin-Rings gebunden ist.
  • Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind auch Verbindungen der Formel (I), worin m eine Zahl 0 bedeutet, d. h., dass kein Substituent R4 vorhanden ist.
  • Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindungen sind auch Verbindungen der Formel (I), worin R5 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl bedeutet, wobei Heteroaryl substituiert sein kann mit 1 oder 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Methyl und Cyclopropyl.
  • Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindungen sind auch Verbindungen der Formel (I), worin R5 Thienyl, Furyl, Isoxazolyl, Oxadiazolyl, Pyrazolyl oder Tetrazolyl bedeutet, wobei Thienyl, Furyl, Isoxazolyl, Oxadiazolyl, Pyrazolyl und Tetrazolyl substituiert sein können mit 1 oder 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Methyl und Cyclopropyl.
  • Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindungen sind auch Verbindungen der Formel (I), worin R5 -SO2-R6 bedeutet, wobei R6 C1-C4-Alkyl, C1-C6-Alkylamino, Morpholinyl oder Thiomorpholinyl bedeutet.
  • Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I), wobei
    • [A] Verbindungen der Formel
      Figure 00100001
      worin R1, R3, R4, R5, m und n die oben angegebene Bedeutung aufweisen, mit Verbindungen der Formel R2-X1 (III),worin R2 die oben angegebene Bedeutung aufweist, und X1 Halogen, bevorzugt Chlor oder Brom, bedeutet, umgesetzt werden oder
    • [B] Verbindungen der Formel
      Figure 00100002
      worin R1, R2, R4, R5, m und n die oben angegebene Bedeutung aufweisen, mit Verbindungen der Formel R3a-X2 (V),worin R3a -CH2CO2H oder -(CH2)2CO2H bedeutet, und X2 Halogen, bevorzugt Chlor oder Brom, bedeutet, umgesetzt werden.
  • Der Rest R3a ist ein Teil des Restes R3, d.h. R3 kann auch als -O-R3a geschrieben werden.
  • Die Umsetzung nach Verfahren [A] und Verfahren [B] erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln in Gegenwart einer Base, gegebenenfalls in Gegenwart von Kaliumiodid, bevorzugt in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis 50°C bei Normaldruck.
  • Basen sind beispielsweise Alkalihydroxide wie Natrium-, Lithium- oder Kaliumhydroxid, oder Alkalicarbonate wie Cäsiumcarbonat, Natrium- oder Kaliumcarbonat, gegebenenfalls in wässriger Lösung, bevorzugt ist Kaliumcarbonat.
  • Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Ether wie 1,2-Dimethoxyethan, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, iso-Propanol, n-Butanol oder tert.-Butanol, oder Dimethylformamid, oder Gemischen von Lösungsmitteln, bevorzugt ist Dimethylformamid oder Dioxan.
  • Die Reste R1, R2 und R3 der Verbindungen der Formel (I) können gegebenenfalls Schutzgruppen enthalten, die nach der Umsetzung durch eine Entschützungsreaktion abgespalten werden. Dies geschieht nach Standardverfahren der Schutzgruppenchemie.
  • Die Verbindungen der Formeln (III) und (V) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Edukten synthetisieren.
  • Die Verbindungen der Formel (II) sind bekannt oder können hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel
    Figure 00110001
    worin R1, R3, R4, R5, m und n die oben angegebene Bedeutung aufweisen, und
    R9 Alkyl, bevorzugt Methyl oder Ethyl, bedeutet,
    mit sauren organischen Katalysatoren umgesetzt werden.
  • Die Umsetzung erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, bevorzugt in einem Temperaturbereich von 50°C bis zum Rückfluss der Lösungsmittel bei Normaldruck.
  • Saure organische Katalysatoren sind beispielsweise para-Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure, Trifluoressigsäure oder Champhersulfonsäure, bevorzugt ist p-Toluolsulfonsäure.
  • Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Ether wie Dioxan, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol oder Erdölfraktionen, bevorzugt ist Xylol oder Toluol.
  • Die Verbindungen der Formel (VI) sind bekannt oder können hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel
    Figure 00120001
    worin R1, R3, R4, R5, R9, m und n die oben angegebene Bedeutung aufweisen,
    mit einem Reduktionsmittel umgesetzt werden.
  • Die Umsetzung erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, bevorzugt in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis zum Rückfluss der Lösungsmittel bei Normaldruck bis 3 bar. Reduktionsmittel sind beispielsweise Palladium auf Kohle in einer Wasserstoffatmosphäre, Palladium auf Kohle in Gegenwart von Ammoniumformiat, Eisen in konzentrierter Essigsäure, Eisen/Eisen(III)chlorid, Zinn(II)-chlorid oder Zinn in Salzsäure, bevorzugt ist Zinn(II)-chlorid. Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Ether wie Diethylether, Methyl-tert.-butylether, 1,2-Dimethoxyethan, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, iso-Propanol, n-Butanol oder tert.-Butanol, oder Gemische von Alkoholen mit Wasser, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Acetonitril, Essigsäureethylester oder Pyridin.
  • Bevorzugt sind im Falle von Palladium auf Kohle Ethanol, Methanol, iso-Propanol, Tetrahydrofuran oder ein Gemisch aus Essigsäureethylester und Ethanol, im Falle von Eisen/Eisen(III)chlorid ein Gemisch aus Wasser und Ethanol und im Falle von Zinn(II)-chlorid Dimethylformamid, Dioxan oder Methanol.
  • Die Verbindungen der Formel (VII) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Edukten synthetisieren.
  • Die Verbindungen der Formel (IV) sind bekannt oder können hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel
    Figure 00130001
    worin R1, R4, R5, m und n die oben angegebene Bedeutung aufweisen, mit Verbindungen der Formel R2-X3 (IX),worin R2 die oben angegebene Bedeutung aufweist, und
    X3 Halogen, bevorzugt Chlor oder Brom, bedeutet,
    mit einem Äquivalent der Verbindungen der Formel (IX) umgesetzt werden.
  • Die Umsetzung erfolgt nach den für Verfahren [A] und [B] beschriebenen Reaktionsbedingungen.
  • Die Verbindungen der Formel (IX) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Edukten synthetisieren.
  • Die Verbindungen der Formel (VIII) sind bekannt oder können hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel
    Figure 00140001
    worin R1, R4, R5, m und n die oben angegebene Bedeutung aufweisen, mit schwachen Säuren umgesetzt werden.
  • Die Umsetzung erfolgt nach den für Verbindungen der Formel (II) beschriebenen Reaktionsbedingungen.
  • Die Verbindungen der Formel (X) sind bekannt oder können hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel
    Figure 00140002
    worin R1, R4, R5, m und n die oben angegebene Bedeutung aufweisen, mit einem Reduktionsmittel umgesetzt werden.
  • Die Umsetzung erfolgt nach den für Verbindungen der Formel (VI) beschriebenen Reaktionsbedingungen.
  • Die Verbindungen der Formel (XI) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Edukten synthetisieren.
  • In einem alternativen Verfahren können Verbindungen der Formel (IV) hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel
    Figure 00150001
    worin R1, R2, R4, R5, m und n die oben angegebene Bedeutung aufweisen, mit Reduktionsmitteln umgesetzt werden, bevorzugt ist die Umsetzung mit Palladium auf Kohle in einer Wasserstoffatmosphäre in Ethanol, Methanol, iso-Propanol oder Tetrahydrofuran in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis zum Rückfluss der Lösungsmittel bei Normaldruck bis 3 bar.
  • Die Verbindungen der Formel (XII) sind bekannt oder können hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel
    Figure 00150002
    worin R1, R4, R5, m und n die oben angegebene Bedeutung aufweisen, mit Verbindungen der Formel (III) nach den für Verfahren [A] beschriebenen Reaktionsbedingungen umgesetzt werden.
  • Die Verbindungen der Formel (XIII) sind bekannt oder können hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel
    Figure 00150003
    worin R1, R4, R5, m und n die oben angegebene Bedeutung aufweisen, und
    R10 Alkyl, bevorzugt Methyl oder Ethyl, bedeutet,
    nach den für Verbindungen der Formel (II) beschriebenen Reaktionsbedingungen umgesetzt werden.
  • Die Verbindungen der Formel (XIV) sind bekannt oder können hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel
    Figure 00160001
    worin R1, R4, R5, R10, m und n die oben angegebene Bedeutung aufweisen, nach den für Verbindungen der Formel (VI) beschriebenen Reaktionsbedingungen umgesetzt werden.
  • Die Verbindungen der Formel (XV) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Edukten synthetisieren.
  • Für den Fall, dass R2 tert.-Butoxycarbonylmethyl bedeutet kann die Umsetzung nach folgendem alternativen Verfahren erfolgen:
    • 1) Umsetzung von Verbindungen der Formel (VIII) mit zwei Äquivalenten Bromessigsäuretert.-butylester nach den für Verfahren [A] beschriebenen Reaktionsbedingungen (vergleiche Beispiele 33A bis 35A, 39 A und 44A bis 47A).
    • 2) Selektive Abspaltung der tert.-Butylgruppe an R3 durch Umsetzung mit Chlortrimethylsilan und Natriumiodid in Trichlormethan (vergleiche Beispiele 1 bis 8 und 10 bis 13).
  • Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann durch folgendes Syntheseschema verdeutlicht werden:
  • Syntheseschema:
    Figure 00170001
  • Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin Verbindungen der Formel (I) zur Behandlung von Erkrankungen, insbesondere Herz-Kreislauf Erkrankungen, z.B. Atherosklerose, sowie Arzneimittel, enthaltend Verbindungen der Formel (I) und Hilfsstoffe und auch die Verwendung von Verbindungen der Formel (I) zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Herz-Kreislauf Erkrankungen, insbesondere Atherosklerose.
  • Sie können eingesetzt werden bei der Vorbeugung und Behandlung von Herz-Kreislauf Erkrankungen (wie z.B. Atherosklerose, Reperfusionsgewebeschäden nach Schlaganfall, Herzinfarkt oder peripheren Gefäßverschlüssen) oder entzündlichen Erkrankungen und Autoimmunerkrankungen (wie z.B. Arthritis, rheumatoide Arthritis, Osteoporose, Crohns Krankheit, chronisch-entzündliche Lungenkrankheiten wie Adult Respiratory Distress Syndrome (ARDS), Transplantat-Abstoßungen, chronisch-entzündliche fibrotische Organveränderungen wie Leberfibrose, oder die generalisierte Autoimmunerkrankung systemischer Lupus erythematodes oder andere Formen des Lupus erythematodes oder dermale Entzündungskrankheiten wie Psoriasis) oder Krebserkrankungen (wie z.B. Lungen-, Brust-, Darmkrebs und Prostatakrebs) oder chronischem Schmerz.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können systemisch und/oder lokal wirken. Zu diesem Zweck können sie auf geeignete Weise appliziert werden, wie z.B. oral, parenteral, pulmonal, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, otisch oder als Implantat bzw. Stent.
  • Für diese Applikationswege können die erfindungsgemäßen Verbindungen in geeigneten Applikationsformen verabreicht werden.
  • Für die orale Applikation eignen sich nach dem Stand der Technik funktionierende schnell und/oder modifiziert die erfindungsgemäßen Verbindungen abgebende Applikationsformen, die die erfindungsgemäßen Verbindungen in kristalliner und/oder amorphisierter und/oder gelöster Form enthalten, wie z.B. Tabletten (nichtüberzogene oder überzogene Tabletten, beispielsweise mit magensaftresistenten oder sich verzögert auflösenden oder unlöslichen Überzügen, die die Freisetzung der erfindungsgemäßen Verbindung kontrollieren), in der Mundhöhle schnell zerfallende Tabletten oder Filme/Oblaten, Filme/Lyophylisate, Kapseln (beispielsweise Hart- oder Weichgelatinekapseln), Dragees, Granulate, Pellets, Pulver, Emulsionen, Suspensionen, Aerosole oder Lösungen.
  • Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resorptionsschrittes geschehen (z.B. intravenös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resorption (z.B. intramuskulär, subcutan, intracutan, percutan oder intraperitoneal). Für die parenterale Applikation eignen sich als Applikationsformen u.a. Injektions- und Infusionszubereitungen in Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Lyophilisaten oder sterilen Pulvern.
  • Für die sonstigen Applikationswege eignen sich z.B. Inhalationsarzneiformen (u.a. Pulverinhalatoren, Nebulizer), Nasentropfen, -lösungen, -sprays; lingual, sublingual oder buccal zu applizierende Tabletten, Filme/Oblaten oder Kapseln, Suppositorien, Ohren- oder Augenpräparationen, Vaginalkapseln, wäßrige Suspensionen (Lotionen, Schüttelmixturen), lipophile Suspensionen, Salben, Cremes, transdermale therapeutische Systeme, Milch, Pasten, Schäume, Streupuder, Implantate oder Stents.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in die angeführten Applikationsformen überführt werden. Dies kann in an sich bekannter Weise durch Mischen mit inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen geschehen. Zu diesen Hilfsstoffen zählen u.a. Trägerstoffe (beispielsweise mikrokristalline Cellulose, Laktose, Mannitol), Lösungsmittel (z.B. flüssige Polyethylenglycole), Emulgatoren und Dispergier- oder Netzmittel (beispielsweise Natriumdodecylsulfat, Polyoxysorbitanoleat), Bindemittel (beispielsweise Polyvinylpyrrolidon), synthetische und natürliche Polymere (beispielsweise Albumin), Stabilisatoren (z.B. Antioxidantien wie beispielsweise Ascorbinsäure), Farbstoffe (z.B. anorganische Pigmente wie beispielsweise Eisenoxide) und Geschmacks- und/oder Geruchskorrigentien.
  • Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, die mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung, üblicherweise zusammen mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen enthalten, sowie deren Verwendung zu den zuvor genannten Zwecken.
  • Im Allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei parenteraler Applikation Mengen von etwa 5 bis 250 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen. Bei oraler Applikation beträgt die Menge etwa 5 bis 100 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden.
  • Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von Körpergewicht, Applikationsweg, individuellem Verhalten gegenüber dem Wirkstoff, Art der Zubereitung und Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Applikation erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muss. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.
  • Die Prozentangaben in den folgenden Tests und Beispielen sind, sofern nicht anders angegeben, Gewichtsprozente; Teile sind Gewichtsteile. Lösungsmittelverhältnisse, Verdünnungsverhältnisse und Konzentrationsangaben von flüssig/flüssig-Lösungen beziehen sich jeweils auf das Volumen.
  • A) Beispiele
  • Abkürzungen:
    • Boc
      tert.-Butoxycarbonyl
      BSA
      Basalmedium
      CDCl3
      Deuterochloroform
      CO2
      Kohlendioxid
      DIEA
      N,N-Diisopropylethylamin
      DMAP
      4-N,N-Dimethylaminopyridin
      DMF
      Dimethylformamid
      DMSO
      Dimethylsulfoxid
      d.Th.
      der Theorie
      EDCI
      N'-(3-Dimethylaminopropyl)-N-ethylcarbodiimid × HCl
      eq.
      Äquivalent
      ESI
      Elektrospray-Ionisation (bei MS)
      ges.
      gesättigt
      h
      Stunde
      HATU
      O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium-Hexafluorphosphat
      HPLC
      Hochdruck-, Hochleistungsflüssigchromatographie
      konz.
      konzentiert
      LC-MS
      Flüssigchromatographie-gekoppelte Massenspektroskopie
      min
      Minute(n)
      MOPS
      3-Morpholino-propansulfonsäure
      MPLC
      Mitteldruckflüssigchromatographie
      MS
      Massenspektroskopie
      MW
      Molekulargewicht [g/mol]
      NMR
      Kernresonanzspektroskopie
      Pd/C
      Palladium/Kohle
      PyBOP
      Benzotriazol-1-yloxy-tris(pyrrolidino)phosphonium-hexafluorophosphat
      quant.
      quantitativ
      Rf
      Retentionsindex (bei DC)
      RP
      Reverse Phase
      RP-HPLC
      Reverse Phase HPLC
      RT
      Raumtemperatur
      Rt
      Retentionszeit (bei HPLC)
      TFA
      Trifluoressigsäure
      THF
      Tetrahydrofuran
      Tris
      Tris(hydroxymethyl)methylamin
      Tris-HCl
      Tris(hydroxymethyl)methylamin-hydrochlorid
  • HPLC und LC-MS Methoden:
  • Methode 1 (HPLC): Instrument: HP 1100 mit DAD-Detektion; Säule: Kromasil RP-18, 60 mm × 2 mm, 3.5 μm; Eluent A: 5 ml HClO4/l Wasser, Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0 min 2%B, 0.5 min 2%B, 4.5 min 90%B, 6.5 min 90%B; Fluss: 0.75 ml/min; Ofen: 30°C; UV-Detektion: 210 nm.
  • Methode 2 (LC-MS): Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: HP 1100 Series; UV-DAD; Säule: Grom-Sil 120 ODS-4 HE 50 mm × 2.0 mm, 3.0 μm; Eluent A: Wasser + 500 μl 50%ige Ameisensäure/l, Eluent B: Acetonitril + 500 μl 50%ige Ameisensäure/l; Gradient: 0.0 min 0%B → 2.9 min 70%B → 3.1 min 90%B → 4.5 min 90%B; Ofen: 50°C; Fluss: 0.8 ml/min; UV-Detektion: 210 nm.
  • Methode 3 (LC-MS): Instrument: Micromass Quattro LCZ, mit HPLC Agilent Serie 1100; Säule: Grom-SIL120 ODS-4 HE, 50 mm × 2.0 mm, 3.0 μm; Eluent A: 1 l Wasser + 1 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 l Acetonitril + 1 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 100%A → 0.2 min 100%A → 2.9 min 30%A → 3.1 min 10%A → 4.5 min 10%A; Ofen: 55°C; Fluss: 0.8 ml/min; UV-Detektion: 208-400 nm.
  • Methode 4 (LC-MS): Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: Waters Alliance 2790; Säule: Grom-Sil 120 ODS-4 HE 50 mm × 2.0 mm, 3.0 μm; Eluent A: Wasser + 500 μl 50%ige Ameisensäure/l; Eluent B: Acetonitril + 500 μl 50%ige Ameisensäure/l; Gradient: 0.0 min 0%B → 0.2 min 0%B → 2.9 min 70%B → 3.1 min 90%B → 4.5 min 90%B; Ofen: 45°C; Fluss: 0.8 ml/min; UV-Detektion: 210 nm.
  • Methode 5 (LC-MS): Instrument: Micromass Platform LCZ mit HPLC Agilent Serie 1100; Säule: Grom-SIL120 ODS-4 HE, 50 mm × 2.0 mm, 3.0 μm; Eluent A: 1 l Wasser + 1 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 lAcetonitril + 1 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 100%A → 0.2 min 100%A → 2.9 min 30%A → 3.1 min 10%A → 4.5 min 10%A; Ofen: 55°C; Fluss: 0.8 ml/min; UV-Detektion: 208-400 nm.
  • Methode 6 (HPLC): Instrument: HP 1100 mit DAD-Detektion; Säule: Kromasil RP-18, 60 mm × 2 mm, 3.5 μm; Eluent A: 5 ml HClO4/l Wasser, Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0 min 2%B, 0.5 min 2%B, 4.5 min 90%B, 9 min 90%B; Fluss: 0.75 ml/min; Ofen: 30°C; UV-Detektion: 210 nm.
  • Methode 7 (LC-MS): Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: Waters Alliance 2795; Säule: Merck Chromolith SpeedROD RP-18e 50 mm × 4.6mm; Eluent A: Wasser + 500 μl 50%ige Ameisensäure/l; Eluent B: Acetonitril + 500 μl 50%ige Ameisensäure/l; Gradient: 0.0 min 10%B → 3.0 min 95%B → 4.0 min 95%B; Ofen: 35°C; Fluss: 0.0 min 1.0 ml/min → 3.0 min 3.0 ml/min → 4.0 min 3.0 ml/min; UV-Detektion: 210 nm.
  • Methode 8 (RP-HPLC): Säulenmaterial: YMC GEL ODS AQ S 5/15 μm; Laufmittel: Acetonitril-Wasser Gradient 10:90 → 90:10.
  • Ausgangsverbindungen:
  • Beispiel 1A
  • 4-Chlor-N'-hydroxy-3-nitrobenzolcarboximidamid
    Figure 00230001
  • 19 g (104.1 mmol) 4-Chlor-3-nitrobenzonitril und 10.85 g (156.11 mmol) Hydroxylammoniumchlorid werden mit 570 ml Ethanol versetzt. Zu der erhaltenen Suspension werden 15.8 g (156.11 mmol) Triethylamin langsam zugegeben. Man erhitzt für 5 Stunden zum Rückfluss und rührt die Reaktionsmischung dann noch über Nacht bei RT. Der dabei ausfallende kristalline Feststoff wird abfiltriert und im Vakuum getrocknet. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingeengt, der Rückstand in Essigsäureethylester aufgenommen und dreimal mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird daraufhin über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der dabei ausfallende Feststoff wird ebenfalls abfiltriert und getrocknet. So werden insgesamt 22.9 g (quant.) Produkt erhalten.
    HPLC (Methode 1): Rt = 2.81 min
    MS (ESIpos): m/z = 216 (M+H)+
  • Beispiel 2A
  • N'-(Acetyloxy)-4-chlor-3-nitrobenzolcarboximidamid
    Figure 00230002
  • 22.87 g (106.1 mmol) 4-Chlor-N'-hydroxy-3-nitrobenzolcarboximidamid werden in 540 ml Methylenchlorid suspendiert und mit 17.62 g (222.8 mmol) Pyridin versetzt. Die Reaktionsmischung wird im Eisbad auf 0°C abgekühlt und bei dieser Temperatur tropfenweise mit 8.74 g (111.4 mmol) Acetylchlorid versetzt. Man lässt langsam auf RT erwärmen und über Nacht bei RT rühren. Die organische Phase wird zweimal mit 1N Salzsäure gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Durch mehrmaliges Kristallisieren aus der Mutterlauge werden insgesamt 26.1 g (95% d. Th.) Produkt erhalten.
    HPLC (Methode 1): Rt = 3.74 min
    MS (ESIpos): m/z = 258(M+H)+
  • Beispiel 3A
  • 4-Chlor-N'-[(cyclopropylcarbonyl)oxy]-3-nitrobenzolcarboximidamid
    Figure 00240001
  • 2 g (9.28 mmol) 4-Chlor-N'-hydroxy-3-nitrobenzolcarboximidamid werden in 47 ml Methylenchlorid suspendiert und mit 1.54 g (19.5 mmol) Pyridin versetzt. Die Reaktionsmischung wird im Eisbad auf 0°C abgekühlt und bei dieser Temperatur tropfenweise mit 1.02 g (9.74 mmol) Cyclopropancarbonsäurechlorid versetzt. Man lässt langsam auf RT erwärmen und über Nacht bei RT rühren. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt, wobei 2.33 g (77% d. Th.) Rohprodukt erhalten werden, welches nicht weiter aufgereinigt wird.
    HPLC (Methode 1): Rt = 4.12 min
    MS (ESIpos): m/z = 284 (M+H)+
  • Beispiel 4A
  • 3-(4-Chlor-3-nitrophenyl)-5-methyl-1,2,4-oxadiazol
    Figure 00240002
  • 29.4 g (114.1 mmol) N'-(Acetyloxy)-4-chlor-3-nitrobenzolcarboximidamid werden mit 545 ml wasserfreiem Toluol versetzt, und es werden 13.61 g Molsieb 3Å zugegeben. Man rührt unter Rückfluss über Nacht, filtriert über Celite ab, wäscht mit Methylenchlorid nach, engt ein und reinigt flash-chromatographisch (Kieselgel: Methylenchlorid). Es werden 20.8 g (74% d. Th.) Produkt erhalten.
    HPLC (Methode 1): Rt = 4.59 min
    MS (EI): m/z = 239 (M)+
  • Beispiel 5A
  • 3-(4-Chlor-3-nitrophenyl)-5-cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol
    Figure 00250001
  • 2.33 g (8.21 mmol) 4-Chlor-N'-[(cyclopropylcarbonyl)oxy]-3-nitrobenzolcarboximidamid werden mit 23 ml wasserfreiem Toluol versetzt, und es werden 574 mg Molsieb 3Å zugegeben. Man rührt unter Rückfluss über Nacht, filtriert über Celite ab, wäscht mit Methylenchlorid nach, engt ein. Die organische Phase wird zweimal mit Wasser und einmal mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Es werden 2.5 g (quant.) Rohprodukt erhalten.
    HPLC (Methode 1): Rt = 4.99 min
    MS (EI): m/z = 265 (M)+
  • Beispiel 6A
  • 4-Fluor-3-nitrobenzoesäurebenzylester
    Figure 00250002
  • Gemäß einer Vorschrift von B. Neises, W. Steglich, Angew. Chem. 1978, 90, 556 werden 10 g 4-Fluor-3-nitrobenzoesäure in 54 ml Methylenchlorid gelöst. Unter Rühren werden bei RT erst 0.49 g (4.05 mmol) DMAP und anschließend 6.43 g (59.4 mmol) Benzylalkohol zugegeben. Nach Abkühlung auf 0°C werden 12.3 g (59.4 mmol) 1,3-Dicyclohxylcarbodiimid hinzugefügt. Man lässt noch 5 min bei 0°C nachrühren, anschließend langsam auf RT erwärmen und bei dieser Temperatur noch 3 Stunden rühren. Vom ausgefallenen Feststoff wird filtriert, das Filtrat zweimal mit 0.5 N Salzsäure und einmal mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Es folgt flash-chromatographische Grobreinigung (Kieselgel: Cyclohexan/Essigsäureethylester 4:1 bis 3:1), wobei 13.8 g (82% d. Th.) Produkt erhalten werden.
    HPLC (Methode 1): Rt = 4.98 min
    MS (DCI): m/z = 293 (M+NH4)+
  • Beispiel 7A
  • N-(4-Fluor-3-nitrophenyl)acetamid
    Figure 00260001
  • 2 g (12.8 mmol) 4-Fluor-3-nitroanilin werden in 17 ml Methylenchlorid gelöst und mit 2.43 g (30.8 mmol) Pyridin versetzt. Nach Abkühlung auf 0°C werden 1.21 g (15.4 mmol) Acetylchlorid langsam zugetropft. Man lässt langsam auf 0°C erwärmen und bei RT noch 4 Stunden rühren. Dann wird mit Methylenchlorid verdünnt und je einmal mit 1N Salzsäure und gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel verdampft. Es werden 2.68 g (quant.) Rohprodukt erhalten, welches nicht weiter aufgereinigt wird.
    HPLC (Methode 1): Rt = 3.59 min
    MS (DCI): m/z = 216 (M+NH4)+
  • Beispiel 8A
  • N-(4-Fluor-3-nitrophenyl)-N-methylacetamid
    Figure 00260002
  • Unter einer Argonatmosphäre werden 0.59 g (14.8 mmol) Natriumhydrid (60%ig) in 10 ml wasserfreiem THF suspendiert. Die Suspension wird auf 0°C abgekühlt und bei dieser Temperatur mit 2.67 g (13.5 mmol) N-(4-Fluor-3-nitrophenyl)acetamid, gelöst in 20 ml wasserfreiem THF, langsam versetzt. Man lässt auf RT erwärmen und 30 min rühren. Anschließend werden 4.78 g (33.7 mmol) Iodmethan zugetropft. Die Reaktionsmischung wird bei RT über Nacht gerührt. Zur Aufarbeitung werden zunächst 2.29 g (33.7 mmol) Ammoniaklösung (25%ig) zugegeben und 30 min gerührt. Daraufhin wird Wasser zugegeben und dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel verdampft. Es werden 2.83 g (97% d. Th.) Rohprodukt erhalten, welches nicht weiter aufgereinigt wird.
    HPLC (Methode 1): Rt = 3.55 min
    MS (DCI): m/z = 213 (M+H)+
  • Beispiel 9A
  • 2,2-Dimethyl-5-[4-(5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-2-nitrophenoxy]-4H-1,3-benzodioxin-4-on
    Figure 00270001
  • Unter Argon werden 20.8 g (86.8 mmol) 3-(4-Chlor-3-nitrophenyl)-5-methyl-1,2,4-oxadiazol, 16.86 g (86.8 mmol) 5-Hydroxy-2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-4-on und 13.2 g (95.5 mmol) wasserfreies Kaliumcarbonat mit 120 ml wasserfreiem DMF versetzt. Es wird 20 Stunden bei 70°C gerührt. Nach dem Abkühlen wird Eis zugegeben und der daraufhin ausfallende Niederschlag abfiltriert. Der Filterrückstand wird in Essigsäureethylester gelöst und je zweimal mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Die Reinigung erfolgt säulenchromatographisch (Kieselgel: Cyclohexan/Essigsäureethylester 10:1 bis Essigsäureethylester pur). Es werden 24.2 g (69% d. Th.) Produkt erhalten.
    HPLC (Methode 1): Rt = 4.74 min
    MS (ESIpos): m/z = 398 (M+H)+
  • Beispiel 10A
  • 5-[4-(5-Cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-2-nitrophenoxy]-2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-4-on
    Figure 00280001
  • Unter Argon werden 2.5 g (9.41 mmol) 3-(4-Chlor-3-nitrophenyl)-5-cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol, 1.83 g (9.41 mmol) 5-Hydroxy-2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-4-on und 1.43 g (10.4 mmol) wasserfreies Kaliumcarbonat mit 10 ml wasserfreiem DMF versetzt. Es wird 12 Stunden bei 70°C gerührt. Nach dem Abkühlen wird mit 75 ml Eiswasser versetzt und der daraufhin ausfallende Niederschlag abfiltriert. Der Filterrückstand wird in Essigsäureethylester gelöst, zweimal mit Wasser und einmal mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Die Reinigung erfolgt säulenchromatographisch (Kieselgel: Cyclohexan/Essigsäureethylester 9:1 bis 1:1). Es werden 2.54 g (58% d. Th.) Produkt erhalten.
    HPLC (Methode 1): Rt = 5.01 min
    MS (ESIpos): m/z = 424 (M+H)+
  • Beispiel 11A
  • 4-[(2,2-Dimethyl-4-oxo-4H-1,3-benzodioxin-5-yl)oxy]-3-nitrobenzoesäurebenzylester
    Figure 00280002
  • Unter Argon werden 13.8 g (50 mmol) 4-Fluor-3-nitrobenzoesäurebenzylester, 9.7 g (50 mmol) 5-Hydroxy-2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-4-on und 7.6 g (55 mmol) wasserfreies Kaliumcarbonat mit 68 ml wasserfreiem DMF versetzt. Es wird 5 Stunden bei 70°C gerührt. Nach dem Abkühlen wird mit Eis versetzt und der daraufhin ausfallende Niederschlag abfiltriert. Der Filterrückstand wird in Essigsäureethylester gelöst, zweimal mit Wasser und zweimal mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Es werden 20.4 g (82% d. Th.) Rohprodukt erhalten, welches nicht weiter aufgereinigt wird.
    HPLC (Methode 1): Rt = 5.19 min
    MS (DCI): m/z = 467 (M+NH4)+
  • Beispiel 12A
  • N-{4-[(2,2-Dimethyl-4-oxo-4H-1,3-benzodioxin-5-yl)oxy]-3-nitrophenyl}-N-methylacetamid
    Figure 00290001
  • Unter Argon werden 742 mg (3.5 mmol) N-(4-Fluor-3-nitrophenyl)-N-methylacetamid, 679 mg (3.5 mmol) 5-Hydroxy-2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-4-on und 532 mg (3.85 mmol) wasserfreies Kaliumcarbonat mit 10 ml wasserfreiem DMF versetzt. Es wird 5 Stunden bei 70°C gerührt. Nach dem Abkühlen wird mit Eis versetzt und der daraufhin ausfallende Niederschlag abfiltriert. Der Filterrückstand wird in Essigsäureethylester gelöst, zweimal mit Wasser und einmal mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Es werden 1.13 g (81% d. Th.) Rohprodukt erhalten, welches nicht weiter aufgereinigt wird.
    HPLC (Methode 1): Rt = 4.21 min
    MS (ESIpos): m/z = 387 (M+H)+
  • Beispiel 13A
  • 4-[(2,2-Dimethyl-4-oxo-4H-1,3-benzodioxin-5-yl)oxy]-N,N-dimethyl-3-nitrobenzolsulfonamid
    Figure 00300001
  • 3.0 g (11.33 mmol) 4-Chlor-N,N-dimethyl-3-nitrobenzolsulfonamid und 2.20 g (11.33 mmol) 5-Hydroxy-2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-4-on werden in 20 ml DMF gelöst, mit 1.72 g (12.47 mmol) Kaliumcarbonat versetzt und über Nacht bei 70°C gerührt. Zur Aufarbeitung wird der Ansatz auf 250 ml Wasser gegossen und dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wird über eine Biotage-MPLC (Laufmittel: Methylenchlorid/Essigsäureethylester 50:1) gereinigt. Man erhält 1.79 g (37% d. Th.) Produkt.
    LC-MS (Methode 2): Rt= 3.59 min
    MS (ESIpos): m/z = 423 (M+H)+
  • Beispiel 14A
  • 2,2-Dimethyl-5-[4-(methylsulfonyl)-2-nitrophenoxy]-4H-1,3-benzodioxin-4-on
    Figure 00300002
  • 2.37 g (10.06 mmol) 1-Chlor-4-(methylsulfonyl)-2-nitrobenzol und 1.95 g (10.06 mmol) 5-Hydroxy-2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-4-on werden in 25 ml DMF gelöst, mit 1.53 g (11.06 mmol) Kaliumcarbonat versetzt und für 7 Stunden bei 70°C gerührt. Zur Aufarbeitung wird der Ansatz auf 150 ml Wasser gegossen und dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wird über eine Biotage-MPLC (Laufmittel: Methylenchlorid/Essigsäureethylester 15:1) gereinigt. Man erhält 3.16 g (80% d. Th.) Produkt.
    LC-MS (Methode 3): Rt= 3.50 min
    MS (ESIpos): m/z = 394 (M+H)+
  • Beispiel 15A
  • 2,2-Dimethyl-5-[4-(morpholin-4-ylsulfonyl)-2-nitrophenoxy]-4H-1,3-benzodioxin-4-on
    Figure 00310001
  • 2.0 g (6.52 mmol) 4-[(4-Chlor-3-nitrophenyl)sulfonyl]morpholin und 1.7 g (6.52 mmol) 5-Hydroxy-2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-4-on werden in 25 ml DMF gelöst, mit 991 mg (7.17 mmol) Kaliumcarbonat versetzt und für 5 Stunden bei 70°C gerührt. Zur Aufarbeitung wird der Ansatz auf 150 ml Wasser gegossen und dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Man erhält 2.97 g (98% d. Th.) Produkt, das nicht weiter aufgereinigt wird.
    LC-MS (Methode 3): Rt= 3.70 min
    MS (ESIpos): m/z = 465 (M+H)+
  • Beispiel 16A
  • 4-[(2,2-Dimethyl-4-oxo-4H-1,3-benzodioxin-5-yl)oxy]-N-ethyl-3-nitrobenzolsulfonamid
    Figure 00310002
  • 6.82 g (25.75 mmol) 4-Chlor-N-ethyl-3-nitrobenzolsulfonamid und 5.00 g (25.75 mmol) 5-Hydroxy-2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-4-on werden in 100 ml DMF gelöst, mit 4.27 g (30.90 mmol) Kaliumcarbonat versetzt und 5 Stunden bei 70°C gerührt. Zur Aufarbeitung wird der Ansatz mit Essigsäureethylester und einem Gemisch aus Wasser und 1N Salzsäure versetzt. Die wässrige Phase wird mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Man erhält 7.88 g (67% d. Th.) Produkt, das nicht weiter aufgereinigt wird.
    LC-MS (Methode 7): Rt= 2.21 min
    MS (ESIpos): m/z = 423 (M+H)+
  • Beispiel 17A
  • 5-[2-Amino-4-(5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)phenoxy]-2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-4-on
    Figure 00320001
  • 1 g (2.52 mmol) 2,2-Dimethyl-5-[4-(5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-2-nitrophenoxy]-4H-1,3-benzodioxin-4-on werden nach einer Vorschrift von L. Bertelli, B. Biagi, O. Livi, C. Manera, V. Scartoni, C. Martini, G. Giannaccini, L. Trincavelli, P. L. Barili, Farmaco 1998, 53 (4), 305-311 zum entsprechenden Amin umgesetzt. Dazu wird das Edukt in 90 ml 60%igem Ethanol gelöst und mit 4.4 ml einer 5%igen wässrigen Eisentrichloridlösung versetzt. Anschließend werden 0.52 g (9.31 mmol) Eisenpulver zugegeben und 1 Stunden bei 80°C gerührt. Die Reaktionsmischung wird heiß über Celite abgesaugt, das Filtrat mit Wasser verdünnt und mit wenigen Tropfen konzentrierter Ammoniaklösung alkalisch gestellt. Die wässrige Phase wird dreimal mit Methylenchlorid extrahiert, die vereinigten organischen Extrakte über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Es werden 0.94 g (90% d. Th.) Rohprodukt erhalten.
    HPLC (Methode 1): Rt= 4.19 min
    MS (DCI): m/z = 368 (M+H)+
  • Beispiel 18A
  • 5-[2-Amino-4-(5-cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)phenoxy]-2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-4-on
    Figure 00330001
  • 1 g (2.36 mmol) 5-[4-(5-Cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-2-nitrophenoxy]-2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-4-on werden in 24 ml Dioxan suspendiert und mit 2.66 g (11.81 mmol) Zinndichlorid versetzt. Nach Zugabe weniger Tropfen konzentrierter Salzsäure wird über Nacht bei 70°C gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit Essigsäureethylester verdünnt und zweimal mit 1N Natronlauge gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, über Celite abgesaugt und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck verdampft. Es werden 656 mg (51% d. Th.) Rohprodukt erhalten, das nicht weiter aufgereinigt wird.
    LC-MS (Methode 4): Rt = 3.54 min
  • MS (ES+): m/z = 394 (M+H)+
  • Beispiel 19A
  • 3-Amino-4-[(2,2-dimethyl-4-oxo-4H-1,3-benzodioxin-5-yl)oxy]benzoesäurebenzylester
    Figure 00330002
  • 19.9 g (44.3 mmol) 4-[(2,2-Dimethyl-4-oxo-4H-1,3-benzodioxin-5-yl)oxy]-3-nitrobenzoesäurebenzylester werden in 200 ml Essigsäure und 10 ml Wasser vorgelegt. Es werden 17.3 g (310 mmol) Eisenpulver zugegeben und 2 Stunden bei 50°C gerührt. Zur Aufarbeitung wird mit Aceton verdünnt und über Celite filtriert. Anschließend wird eingeengt, noch zweimal in Toluol aufgenommen und erneut eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird in Essigsäureethylester aufgenommen und über Kieselgel filtriert. Es wird mit Essigsärueethylester nachgewaschen und die vereinigten organischen Phasen eingeengt. Es werden 18.6 g (81% d. Th.) Rohprodukt erhalten, welches nicht weiter aufgereinigt wird.
    HPLC (Methode 1): Rt = 4.90 min
    MS (ESIpos): m/z = 420 (M+H)+
  • Beispiel 20A
  • N-{3-Amino-4-[(2,2-dimethyl-4-oxo-4H-1,3-benzodioxin-5-yl)oxy]phenyl}-N-methylacet-amid
    Figure 00340001
  • 1.11 g (2.87 mmol) N-{4-[(2,2-Dimethyl-4-oxo-4H-1,3-benzodioxin-5-yl)oxy]-3-nitrophenyl}-N-methylacetamid werden in 10 ml Dioxan suspendiert und mit 3.24 g (14.4 mmol] Zinndichlorid versetzt. Nach Zugabe weniger Tropfen konzentrierter Salzsäure wird über Nacht bei 70°C gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit Essigsäureethylester verdünnt und zweimal mit 1N Natronlauge gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, über Celite abgesaugt und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck verdampft. Es werden 757 mg (67% d. Th.) Rohprodukt erhalten, das nicht weiter aufgereinigt wird.
    HPLC (Methode 2): Rt = 3.02 min
    MS (ES+): m/z = 357 (M+H)+
  • Beispiel 21A
  • 3-Amino-4-[(2,2-dimethyl-4-oxo-4H-1,3-benzodioxin-5-yl)oxy]-N,N-dimethylbenzolsulfonamid
    Figure 00340002
  • 4.27 g (8.96 mmol) 4-[(2,2-Dimethyl-4-oxo-4H-1,3-benzodioxin-5-yl)oxy]-N,N-dimethyl-3-nitrobenzolsulfonamid werden in einem Gemisch aus 50 ml Essigsäureethylester und 50 ml Ethanol bei Raumtemperatur gelöst. Man setzt 0.93 g (0.87 mmol) 10%iges Palladium auf Kohle und 3.29 g (52.16 mmol) Ammoniumformiat zu und rührt das Gemisch für 3 Stunden bei 80°C. Nach dem Abkühlen der Mischung wird der Katalysator über Celite abfiltriert und mit Ethanol nachgewaschen. Die flüchtigen Bestandteile werden im Vakuum entfernt. Man erhält 3.55 g (82% d. Th.) Produkt.
    LC-MS (Methode 4): Rt = 3.04 min
    MS (ESIpos): m/z = 393 (M+H)+
  • Beispiel 22A
  • 5-[2-Amino-4-(methylsulfonyl)phenoxy]-2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-4-on
    Figure 00350001
  • 2807 mg (7.14 mmol) 2,2-Dimethyl-5-[4-(methylsulfonyl)-2-nitrophenoxy]-4H-1,3-benzodioxin-4-on werden in einem Gemisch aus 75 ml Essigsäureethylester und 75 ml Ethanol bei Raumtemperatur gelöst. Man setzt 1.52 g (1.43 mmol) 10%iges Palladium auf Kohle und 2.70 g (42.8 mmol) Ammoniumformiat zu und rührt das Gemisch für 2 Stunden bei 80°C. Nach dem Abkühlen der Mischung wird der Katalysator über Celite abfiltriert und mit Ethanol nachgewaschen. Das Rohprodukt wird über eine Biotage-MPLC (Laufmittel: Methylenchlorid/Essigsäureethylester 5:1) gereinigt. Man erhält 1882 mg (73% d. Th.) Produkt.
    LC-MS (Methode 2): Rt = 3.17 min
    MS (ESIpos): m/z = 364 (M+H)+
  • Beispiel 23A
  • 5-[2-Amino-4-(morpholin-4-ylsulfonyl)phenoxy]-2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-4-on
    Figure 00360001
  • 2.91 g (6.26 mmol) 2,2-Dimethyl-5-[4-(morpholin-4-ylsulfonyl)-2-nitrophenoxy]-4H-1,3-benzodioxin-4-on werden in einem Gemisch aus 40 ml (699 mmol) Essigsäure und 2 ml Wasser gelöst und mit 2.45 g (43.80 mmol) Eisenpulver versetzt. Die Suspension wird 1 Stunde bei RT und 3 Stunden bei 50°C gerührt. Nach dem Abkühlen wird mit 200 ml Aceton verdünnt, über Celite abgesaugt und mit viel Aceton nachgewaschen. Das Filtrat wird eingeengt und in Methylenchlorid/Essigsäureethylester 5:1 suspendiert, erneut eingeengt und der Rückstand wird über eine Biotage-MPLC (Laufmittel: Methylenchlorid/Essigsäureethylester 30:1) gereinigt. Man erhält 0.745 g (27% d. Th.) Produkt.
    LC-MS (Methode 5): Rt = 3.50 min
    MS (ESIpos): m/z = 435 (M+H)+
  • Beispiel 24A
  • 3-Amino-4-[(2,2-dimethyl-4-oxo-4H-1,3-benzodioxin-5-yl)oxy]-N-ethylbenzolsulfonamid
    Figure 00360002
  • 500 mg (1.18 mmol) 4-[(2,2-Dimethyl-4-oxo-4H-1,3-benzodioxin-5-yl)oxy]-N-ethyl-3-nitrobenzolsulfonamid werden in 43 ml 60%igem Ethanol gelöst und mit 2.0 ml einer 5%igen wässrigen Eisentrichloridlösung versetzt. Anschließend werden 244.6 mg (4.38 mmol) Eisenpulver zugegeben und 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wird heiß über Celite abgesaugt, mit Ethanol nachgewaschen und die Lösung im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in einem Gemisch aus Wasser und Methylenchlorid suspendiert und mit wenigen Tropfen konzentrierter Ammoniaklösung alkalisch gestellt. Anschließend wird nochmals über Celite filtriert, und die Phasen werden getrennt. Die organische Phase wird einmal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Es werden 472 mg (quant.) Produkt erhalten.
    LC-MS (Methode 3): Rt = 2.66 min
    MS (ESIpos): m/z = 393 (M+H)+
  • Beispiel 25A
  • 1-Hydroxy-8-(5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)dibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11(10H)-on
    Figure 00370001
  • 0.94 g (2.55 mmol) 5-[2-Amino-4-(5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)phenoxy]-2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-4-on werden mit 5 ml Xylol und 0.05 g (0.26 mmol) p-Toluolsulfonsäuremonohydrat versetzt und über Nacht bei Rückfluss gerührt. Zur Aufarbeitung wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand zweimal mit Methanol ausgerührt. Der Feststoff wird abfiltriert, mit Methanol gewaschen und dann im Vakuum getrocknet. Es werden 0.57 g (70% d. Th.) Produkt erhalten.
    HPLC (Methode 1): Rt = 4.54 min
    MS (ESIpos): m/z = 310 (M+H)+
  • Beispiel 26A
  • 8-(5-Cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-1-hydroxydibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11(10 H)-on
    Figure 00370002
  • 656 mg (1.67 mmol) 5-[2-Amino-4-(5-cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)phenoxy]-2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-4-on werden mit 7 ml Xylol und 32 mg (0.17 mmol) p-Toluol-sulfonsäuremonohydrat versetzt und über Nacht. bei Rückfluss gerührt. Zur Aufarbeitung wird mit Essigsäureethylester verdünnt, zweimal mit Wasser und einmal mit gesättigter Natriumchlorid lösung gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Dabei fällt ein Niederschlag aus, der mit Methanol verrührt wird. Es werden 273 mg (43% d. Th.) Produkt erhalten.
    LC-MS (Methode 3): Rt = 4.39 min
    MS (ES+): m/z = 336 (M+H)+
  • Beispiel 27A
  • 1-Hydroxy-11-oxo-10,11-dihydrodibenzo[b,f][l,4]oxazepin-8-carbonsäurebenzylester
    Figure 00380001
  • 19 g (45.3 mmol) 3-Amino-4-[(2,2-dimethyl-4-oxo-4H-l,3-benzodioxin-5-yl)oxy]benzoesäurebenzylester werden mit 250 ml Xylol und 0.98 (5.16 mmol) p-Toluolsulfonsäuremonohydrat versetzt und über Nacht bei Rückfluss gerührt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt und der dabei erhaltene Rückstand mit Methanol verrührt. Der erhaltene Feststoff wird abfiltriert, mit Methanol nachgewaschen und im Vakuum getrocknet. Es werden 12.9 g (78% d. Th.) Produkt erhalten.
    HPLC (Methode 1): Rt = 5.10 min
    MS (ESIpos): m/z = 362 (M+H)+
  • Beispiel 28A
  • N-(1-Hydroxy-11-oxo-10,11-dihydrodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-8-yl)-N-methylacetamid
    Figure 00380002
  • 757 mg (1.93 mmol) N-{3-Amino-4-[(2,2-dimethyl-4-oxo-4H-1,3-benzodioxin-5-yl)oxy]-phenyl}-N-methylacetamid werden mit 10 ml Xylol und 37.5 mg (0.19 mmol) p-Toluolsulfonsäure monohydrat versetzt und zum Rückfluss erhitzt. Da selbst in der Siedehitze keine vollständige Lösung erhalten wird, wird noch 1 ml DMF zugegeben. Es wird über Nacht bei Rückfluss gerührt. Nach Entfernen des Lösungsmittels wird der Rückstand in Essigsäureethylester aufgenommen und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Beim Einengen der Lösung fällt ein Feststoff aus, der nochmals mit Methanol verrührt wird. Es werden 363 mg (62% d. Th.) Produkt erhalten.
    HPLC (Methode 1): Rt = 3.98 min
    MS (ESIpos): m/z = 299 (M+H)+
  • Beispiel 29A
  • 1-Hydroxy-N,N-dimethyl-11-oxo-10,11-dihydrodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-8-sulfonamid
    Figure 00390001
  • 3.53 g (7.11 mmol) 3-Amino-4-[(2,2-dimethyl-4-oxo-4H-1,3-benzodioxin-5-yl)oxy]-N,N-dimethyl-benzolsulfonamid werden in 50.0 ml Xylol bei RT gelöst und mit 270 mg (1.42 mmol) 4-Toluolsulfonsäuremonohydrat versetzt. Die Suspension wird über Nacht bei 140°C gerührt. Nach dem Abkühlen der Reaktionslösung wird der Niederschlag abgesaugt und mit Cyclohexan nachgewaschen. Der Niederschlag wird noch mehrfach mit Methanol aufgeschlämmt, abgesaugt und anschließend am Hochvakuum getrocknet. Man erhält 2267 mg (95% d. Th.) des Produkts, das nicht weiter aufgereinigt wird.
    LC-MS (Methode 2): Rt = 3.36 min
    MS (ESIpos): m/z = 335 (M+H)+
  • Beispiel 30A
  • 1-Hydroxy-8-(methylsulfonyl)dibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11(10H)-on
    Figure 00390002
  • 1875 mg (5.16 mmol) 5-[2-Amino-4-(methylsulfonyl)phenoxy]-2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-4-on werden in 25.0 ml Xylol bei RT gelöst und mit 98 mg (0.52 mmol) 4- Toluolsulfonsäuremonohydrat versetzt. Die Suspension wird über Nacht bei 140°C gerührt. Nach dem
  • Abkühlen der Reaktionslösung wird der Niederschlag abgesaugt und mit Cyclohexan nachgewaschen. Der Niederschlag wird noch mehrfach mit Methanol aufgeschlämmt und abgesaugt und anschließend am Hochvakuum getrocknet. Man erhält 1372 mg (87% d. Th.) des Produkts, das nicht weiter aufgereinigt wird.
    LC-MS (Methode 5): Rt = 3.20 min
    MS (ESIpos): m/z = 306 (M+H)+
  • Beispiel 31A
  • 1-Hydroxy-8-(morpholin-4-ylsulfonyl)dibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11(10H)-on
    Figure 00400001
  • 741 mg (1.71 mmol) 5-[2-Amino-4-(morpholin-4-ylsulfonyl)phenoxy]-2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-4-on werden in 20.0 ml Xylol bei RT gelöst und mit 32 mg (0.17 mmol) 4-Toluolsulfonsäuremonohydrat versetzt. Die Suspension wird über Nacht bei 140°C gerührt. Nach dem Abkühlen der Reaktionslösung wird der Niederschlag abgesaugt und mit Cyclohexan nachgewaschen. Der Niederschlag wird noch mehrfach mit Methanol aufgeschlämmt, abgesaugt und anschließend am Hochvakuum getrocknet. Man erhält 517 mg (80% d. Th.) des Produkts, das nicht weiter aufgereinigt wird.
    HPLC (Methode 5): Rt = 3.40 min
    MS (ESIpos): m/z = 377 (M+H)+
  • Beispiel 32A
  • N-Ethyl-1-hydroxy-11-oxo-10,11-dihydrodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-8-sulfonamid
    Figure 00410001
  • 3.22 g (8.21 mmol) 3-Amino-4-[(2,2-dimethyl-4-oxo-4H-1,3-benzodioxin-5-yl)oxy]-N-ethylbenzol-sulfonamid werden in 109.3 ml Xylol bei RT gelöst und mit 0.160 g (0.82 mmol) 4-Toluolsulfonsäuremonohydrat versetzt. Die Suspension wird 4 Stunden bei 140°C gerührt. Nach dem Abkühlen der Reaktionslösung im Kühlschrank über Nacht wird der Niederschlag abgesaugt und mit Cyclohexan und Diethylether nachgewaschen. Der Niederschlag wird am Hochvakuum getrocknet. Man erhält 2.33 g (85% d. Th.) des Produkts.
    LC-MS (Methode 3): Rt = 2.72 min
    MS (ESIpos): m/z = 335 (M+H)+
  • Beispiel 33A
  • [1-(2-tert.-Butoxy-2-oxoethoxy)-8-(5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-11-oxodibenzo[b,f][1,4]-oxazepin-10(11H)-yl]essigsäure-tert.-butylester
    Figure 00410002
  • 107 mg (0.35 mmol) 1-Hydroxy-8-(5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)dibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11(10H)-on werden in 1.5 ml wasserfreiem DMF gelöst und mit 143.4 mg (1.04 mmol) wasserfreiem Kaliumcarbonat versetzt. Anschließend werden bei RT 169 mg (0.86 mmol) Bromessigsäure-tert.-butylester zugegeben und über Nacht bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wird mit Essigsäureethylester verdünnt, zweimal mit Wasser und einmal mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Die Reinigung erfolgt mittels RP-HPLC. Es werden 147 mg (75% d. Th.) Produkt erhalten.
    HPLC (Methode 6): Rt = 5.10 min
    MS (ESIpos): m/z = 538 (M+H)+
  • Beispiel 34A
  • [1-(2-tert.-Butoxy-2-oxoethoxy)-8-(5-cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-11-oxodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-10(11H)-yl]essigsäure-tert.-butylester
    Figure 00420001
  • 124 mg (0.37 mmol) 8-(5-Cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-1-hydroxydibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11(10H)-on werden in 1.5 ml wasserfreiem DMF gelöst und mit 153.3 mg (1.11 mmol) wasserfreiem Kaliumcarbonat versetzt. Anschließend werden bei RT 180.3 mg (0.92 mmol) Bromessigsäure-tert.-butylester zugegeben und über Nacht bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wird mit Essigsäureethylester verdünnt, zweimal mit Wasser und einmal mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Die Reinigung erfolgt mittels RP-HPLC. Es werden 155 mg (75% d. Th.) Produkt erhalten.
    HPLC (Methode 1): Rt = 5.36 min
    MS (ESIpos): m/z = 564 (M+H)+
  • Beispiel 35A
  • 1-(2-tert.-Butoxy-2-oxoethoxy)-10-(2-tert.-butoxy-2-oxoethyl)-11-oxo-10,11-dihydrodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-8-carbonsäurebenzylester
    Figure 00420002
  • 3 g (8.3 mmol) 1-Hydroxy-11-oxo-10,11-dihydrodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-8-carbonsäure-benzylester werden in 15 ml wasserfreiem DMF gelöst und mit 3.44 g (24.9 mmol) wasserfreiem Kaliumcarbonat versetzt. Anschließend werden bei RT 4.05 g (20.8 mmol) Bromessigsäure-tert.-butylester zugegeben und über Nacht bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wird das Lösungsmittel im Vakuum verdampft, der Rückstand in Essigsäureethylester aufgenommen, einmal mit Wasser und zweimal mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Es werden 5.2 g (quant.) Rohprodukt erhalten, welches nicht weiter aufgereinigt wird.
    HPLC (Methode 6): Rt = 5.49 min
    MS (ESIpos): m/z = 590 (M+H)+
  • Beispiel 36A
  • 1-(2-tert.-Butoxy-2-oxoethoxy)-10-(2-tert.-butoxy-2-oxoethyl)-11-oxo-10,11-dihydrodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-8-carbonsäure
    Figure 00430001
  • 5.2 g (8.8 mmol) 1-(2-tert.-Butoxy-2-oxoethoxy)-10-(2-tert.-butoxy-2-oxoethyl)-11-oxo-10,11-dihydrodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-8-carbonsäurebenzylester werden in 100 ml Essigsäureethylester gelöst und nach Evakuieren und Spülen mit Argon mit 0.47 g Palladium auf Kohle (10%ig) versetzt. Bis zur vollständigen Umsetzung wird unter einer Wasserstoffatmosphäre gerührt, dann über Celite filtriert, mit Essigsäureethylester nachgewaschen und eingeengt. Es werden 4.6 g (quant.) Rohprodukt erhalten, welches nicht weiter aufgereinigt wird.
    HPLC (Methode 6): Rt = 4.69 min
    MS (ESIpos): m/z = 500 (M+H)+
  • Wird die Hydrierung in Ethanol als Lösungsmittel durchgeführt, so erfolgt in der 1-(2-tert.-Butoxy-2-oxoethoxy)-Gruppe teilweise Umesterung zum Ethylester.
  • Beispiel 37A
  • [8-[({[(1E)-1-Aminoethylidene]amino}oxy)carbonyl]-1-(2-tert.-butoxy-2-oxoethoxy)-11-oxodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-10(11H)-yl]essigsäure-tert.-butylester
    Figure 00440001
  • 2.15 g (ca. 8.8 mmol) eines Gemisches aus 1-(2-tert.-Butoxy-2-oxoethoxy)-10-(2-tert.-butoxy-2-oxoethyl)-11-oxo-10,11-dihydrodibenzo-[b,f][1,4]oxazepin-8-carbonsäure und 1-(2-Ethoxy-2-oxoethoxy)-10-(2-tert.-butoxy-2-oxoethyl)-11-oxo-10,11-dihydrodibenzo-[b,f]-[1,4]-oxazepin-8-carbonsäure werden in 25 ml wasserfreiem THF gelöst. Bei RT wird eine Lösung von 2.47 g (4.74 mmol) PyBOP in 10 ml wasserfeiem Methylenchlorid zugetropft. Anschließend werden 0.5 g (4.52 mmol) (1E)-N'-Hydroxyethanimidamid-Hydrochlorid und 1.17 g (9.05 mmol) N,N-Diisopropylethylamin zugegeben und über Nacht bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wird eingeengt, in Essigsäureethylester aufgenommen und einmal mit 1N Salzsäure und einmal mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Es werden 1.52 g (ca. 63% d. Th.) Rohprodukt als Gemisch des tert.-Butyl und des Ethylesters erhalten.
    HPLC (Methode 6): Rt = 4.51 min
    MS (ESIpos): m/z = 556 (M+H)+
  • Beispiel 38A
  • [1-(2-tert.-Butoxy-2-oxoethoxy)-8-(3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-11-oxodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-10(11H)-yl]essigsäure-tert.-butylester
    Figure 00450001
  • 1.52 g (2.74 mmol) eines Gemisches aus [8-[({[(1E)-1-Aminoethylidene]amino}oxy)carbonyl]-1-(2-tert.-butoxy-2-oxoethoxy)-11-oxodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-10(11H)-yl]-essigsäure-tert.-butylester und [8-[({[(1E)-1-Aminoethylidene]amino}oxy)carbonyl]-1-(2-tert.-butoxy-2-oxoethoxy)-11-oxodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-10(11H)-yl]essigsäureethylester wird zusammen mit 0.7 g Molsieb 3Å in 20 ml Xylol über Nacht bei Rückfluss gerührt. Zur Aufarbeitung wird eingeengt und mittels RP-HPLC gereinigt. Es werden 369 mg (25% d. Th.) Produkt erhalten.
    HPLC (Methode 6): Rt= 5.23 min
    MS (ESIpos): m/z = 538 (M+H)+
  • Beispiel 39A
  • [8-[Acetyl(methyl)amino]-1-(2-tert.-butoxy-2-oxoethoxy)-11-oxodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-10(11H)-yl]essigsäure-tert.-butylester
    Figure 00450002
  • 347 mg (1.16 mmol) N-(1-Hydroxy-11-oxo-10,11-dihydrodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-8-yl)-N-methylacetamid werden in 6 ml wasserfreiem DMF gelöst und mit 482 mg (3.49 mmol) wasserfreiem Kaliumcarbonat versetzt. Anschließend werden bei RT 567 mg (2.91 mmol) Bromessigsäure-tert.-butylester zugegeben und über Nacht bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wird mit Essigsäureethylester verdünnt, zweimal mit Wasser und einmal mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel verdampft. Es schließt sich eine säulenchromatographische Reinigung an (Kieselgel: Cyclohexan/Essigsäureethylester 2:1 bis 1:1). So werden 547 mg (89% d. Th.) Produkt erhalten.
    HPLC (Methode 1): Rt= 4.71 min
    MS (ESIpos): m/z = 527 (M+H)+
  • Allgemeine Arbeitsvorschrift [A]: Suzuki-Reaktion von (8-Brom-1-(2-tert.-butoxy-2-oxoethoxy)-11-oxo-5,11-dihydro-10H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-10-yl]essigsäure-tert.-butylester mit heterocyclischen Boronsäuren
  • Gemäß einer Vorschrift von J. P. Wolfe, R. A. Singer, B. H. Yang, S. L. Buchwald, J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 9550-9561 werden in einem Kolben unter Argon 0.01 Äquivalente Palladium(II)acetat, 0.02 Äquivalente 2-(Di-Cyclohexylphosphino)biphenyl, 1.5 Äquivalente der entsprechenden Boronsäure und 2 Äquivalente Kaliumphosphat vorgelegt und mit Toluol versetzt (0.1-0.2 molare Lösung). Unter Rühren und im leichten Argongegenstrom wird 1 Äquivalent [8-Brom-1-(2-tert.-butoxy-2-oxoethoxy)-11-oxo-5,11-dihydro-10H-dibenzo[b,e]-[1,4]diazepin-10-yl]-essigsäure-tert.-butylester hinzugefügt. Dann lässt man unter Rühren 5 Stunden bei 100°C und 24 Stunden bei 80°C rühren. Anschließend wird zur Reaktionsmischung Essigsäureethylester zugegeben und die organische Phase nacheinander mit 1N Natronlauge und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, dann über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Die Reinigung erfolgt mittels RP-HPLC.
  • Beispiel 40A
  • [1-(2-tert.-Butoxy-2-oxoethoxy)-11-oxo-8-(3-thienyl)dibenzo[b,f][1,4]oxazepin-10(11H)-yl]-essigsäure-tert.-butylester
    Figure 00460001
  • Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift [A] werden ausgehend von 150 mg (0.28 mmol) [8-Brom-1-(2-tert.-butoxy-2-oxoethoxy)-11-oxo-5,11-dihydro-10H-dibenzo-[b,e][1,4]diazepin-10-yl]-essigsäure-tert.-butylester, 53.9 mg (0.42 mmol) 3-Thiophenylboronsäure, 119.2 mg (0.56 mmol) Kaliumphosphat, 0.63 mg (0.003 mmol) Palladium(II)acetat und 1.97 mg (0.01 mmol) 2-(Di-Cyclohexylphosphino)biphenyl in 2 ml Toluol 61.4 mg (41% d. Th.) Produkt erhalten.
    HPLC (Methode 1): Rt = 5.45 min
    MS (DCI): m/z = 538 (M+H)+
  • Beispiel 41A
  • [1-(2-tert.-Butoxy-2-oxoethoxy)-8-(3-furyl)-11-oxodibenzo(b,f][1,4]oxazepin-10(11H)-yl]-essigsäure-tert.-butylester
    Figure 00470001
  • Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift [A] werden ausgehend von 150 mg (0.28 mmol) [8-Brom-1-(2-tert.-butoxy-2-oxoethoxy)-11-oxo-5,11-dihydro-10H-dibenzo-[b,e][1,4]diazepin-10-yl]-essigsäure-tert.-butylester, 47.1 mg (0.42 mmol) 3-Furanylboronsäure, 119.2 mg (0.56 mmol) Kaliumphosphat, 3.15 mg (0.01 mmol) Palladium(II)acetat und 9.84 mg (0.03 mmol) 2-(Di-Cyclohexylphosphino)biphenyl in 2 ml Toluol 69 mg (45% d. Th.) Produkt erhalten.
    HPLC (Methode 6): Rt = 5.32 min
    MS (DCI): m/z = 522 (M+H)+
  • Beispiel 42A
  • [1-(2-tert.-Butoxy-2-oxoethoxy)-8-(2-furyl)-11-oxodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-10(11H)-yl]-essigsäure-tert.-butylester
    Figure 00480001
  • Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift [A] werden ausgehend von 150 mg (0.28 mmol) [8-Brom-1-(2-tert.-butoxy-2-oxoethoxy)-11-oxo-5,11-dihydro-10H-dibenzo-[b,e][1,4]diazepin-10-yl]-essigsäwe-tert.-butylester, 47.1 mg (0.42 mmol) 2-Furanylboronsäure, 119.2 mg (0.56 mmol) Kaliumphosphat, 0.63 mg (0.003 mmol) Palladium(II)acetat und 1.97 mg (0.01 mmol) 2-(Di-Cyclohexylphosphino)biphenyl in 2 ml Toluol 33.5 mg (23% d. Th.) Produkt erhalten.
    HPLC (Methode 1): Rt = 5.17 min
    MS (DCI): m/z = 522 (M+H)+
  • Beispiel 43A
  • [1-(2-tert.-Butoxy-2-oxoethoxy)-8-(3,5-dimethyl-4-isoxazolyl)-11-oxodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-10(11H)-yl]essigsäure-tert.-butylester
    Figure 00480002
  • Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift [A] werden ausgehend von 150 mg (0.28 mmol) [8-Brom-1-(2-tert.-butoxy-2-oxoethoxy)-11-oxo-5,11-dihydro-10H-dibenzo-[b,e][1,4]diazepin-10-yl]-essigsäure-tert.-butylester, 59.3 mg (0.42 mmol) 2.5-Dimethylisoxazolylboronsäure, 119.2 mg (0.56 mmol) Kaliumphosphat, 0.63 mg (0.003 mmol) Palladium(II)acetat und 1.97 mg (0.01 mmol) 2-(Di-Cyclohexylphosphino)biphenyl in 2 ml Toluol 34.8 mg (23% d. Th.) Produkt erhalten.
    HPLC (Methode 1): Rt = 5.39 min
    MS (ESIpos): m/z = 551 (M+H)+
  • Beispiel 44A
  • [1-(2-tert.-Butoxy-2-oxoethoxy)-8-[(dimethylamino)sulfonyl]-11-oxodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-10(11H)-yl]essigsäure-tert.-butylester
    Figure 00490001
  • 500 mg (1.50 mmol) 1-Hydroxy-N,N-dimethyl-11-oxo-10,11-dihydrodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-8-sulfonamid werden in 6 ml DMF bei RT gelöst und mit 1.16 g (5.98 mmol) Bromessigsäure-tert.-butylester und 413 mg (2.99 mmol) Kaliumcarbonat versetzt. Es wird 10 min bei RT und dann über Nacht bei 70°C gerührt. Zur Aufarbeitung wird die Reaktionsmischung mit viel Wasser verdünnt und dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wird mit Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird über eine Biotage-MPLC (Laufmittel: Methylenchlorid/Essigsäureethylester 20:1-10:1) chromatographiert. Man erhält 430 mg (51% d. Th.) des Produkts.
    LC-MS (Methode 3): Rt= 4.40 min
    MS (ESIpos): m/z = 563 (M+H)+
  • Beispiel 45A
  • [1-(2-tert.-Butoxy-2-oxoethoxy)-8-(methylsulfonyl)-11-oxodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-10(11H)-yl]-essigsäure-tert.-butylester
    Figure 00490002
  • 1355 mg (4.44 mmol) 1-Hydroxy-8-(methylsulfonyl)dibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11(10H)-on werden in 20 ml DMF bei RT gelöst und mit 1.90 g (9.76 mmol) Bromessigsäure-tert.-butylester und 1227 mg (8.88 mmol) Kaliumcarbonat versetzt. Es wird 10 min bei RT und dann über Nacht bei 50°C gerührt. Zur Aufarbeitung wird die Reaktionsmischung mit viel Wasser verdünnt und dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wird mit Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man erhält 2400 mg (99% d. Th.) des Produkts.
    LC-MS (Methode 2): Rt= 3.70 min
    MS (ESIpos): m/z = 534 (M+H)+
  • Beispiel 46A
  • [1-(2-tert.-Butoxy-2-oxoethoxy)-8-(morpholin-4-ylsulfonyl)-11-oxodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-10(11H)-yl]essigsäure-tert.-butylester
    Figure 00500001
  • 495 mg (1.32 mmol) 1-Hydroxy-8-(morpholin-4-ylsulfonyl)dibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11(10H)-on werden in 7 ml DMF bei RT gelöst und mit 564 mg (2.89 mmol) Bromessigsäure-tert.-butylester und 364 mg (2.63 mmol) Kaliumcarbonat versetzt. Es wird 10 min bei RT und dann über Nacht bei 50°C gerührt. Zur Aufarbeitung wird die Reaktionsmischung mit viel Wasser verdünnt und dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wird mit Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in Essigsäureethylester aufgeschlämmt, abgesaugt und der Filterrückstand im Vakuum getrocknet. Man erhält 349 mg (43% d. Th.) des Produkts.
    LC-MS (Methode 2): Rt = 3.88 min
    MS (ESIpos): m/z = 605 (M+H)+
  • Beispiel 47A
  • [1-(2-tert.-Butoxy-2-oxoethoxy)-8-[(ethylamino)sulfonyl]-11-oxodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-10(11H)-yl]essigsäure-tert.-butylester
    Figure 00510001
  • 500 mg (1.50 mmol) N-Ethyl-1-hydroxy-11-oxo-10,11-dihydrodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-8-sulfonamid werden in 10 ml absolutem DMF bei RT gelöst und mit 0.55 ml (3.74 mmol) Bromessigsäure-tert.-butylester und 413 mg (2.99 mmol) Kaliumcarbonat versetzt. Es wird 10 min bei RT und dann über Nacht bei 50°C gerührt. Zur Aufarbeitung wird die Reaktionsmischung mit viel Wasser verdünnt und mit 150 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird über Kieselgel (Laufmittel: Methylenchlorid/Essigsäureethylester 3:1) chromatographiert. Man erhält 256 mg (25% d. Th.) des Produkts.
    LC-MS (Methode 3): Rt = 3.27 min
    MS (ESIpos): m/z = 563 (M+H)+
  • Beispiel 48A
  • 4-[(2,2-Dimethyl-4-oxo-4H-1,3-benzodioxin-5-yl)oxy]-3-nitrobenzonitril
    Figure 00510002
  • 3.0 g (16.43 mmol) 4-Chlor-3-nitrobenzonitril und 3.2 g (16.43 mmol) 5-Hydroxy-2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-4-on werden in 25 ml DMF gelöst, mit 2.498 g (18.08 mmol) Kaliumcarbonat versetzt und über Nacht bei 70°C gerührt. Zur Aufarbeitung wird der Ansatz auf 250 ml Wasser gegossen und dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Man erhält 4.89 g (78% d. Th.) an Produkt, das nicht weiter aufgereinigt wird.
    LC-MS (Methode 3): Rt = 3.60 min
    MS (ESIpos): m/z = 341 (M+H)+
  • Beispiel 49A
  • 3-Amino-4-[(2,2-dimethyl-4-oxo-4H-1,3-benzodioxin-5-yl)oxy]benzonitril
    Figure 00520001
  • 4.87 g (14.31 mmol) 4-[(2,2-Dimethyl-4-oxo-4H-1,3-benzodioxin-5-yl)oxy]-3-nitrobenzonitril werden in einem Gemisch aus 60 ml Essigsäure und 3 ml Wasser gelöst und mit 5.595 g (100.18 mmol) Eisenpulver versetzt. Die Suspension wird 1 Stunde bei RT und 3 Stunden bei 50°C gerührt. Nach dem Abkühlen wird mit 300 ml Aceton verdünnt, über Celite abgesaugt und mit viel Aceton nachgewaschen. Das Filtrat wird eingeengt und in Methylenchlorid/Essigsäureethylester 5:1 suspendiert. Man saugt den Niederschlag ab und erhält nach Trocknung 1.46 g (32% d. Th.) des Produkts, das nicht weiter aufgereinigt wird.
    LC-MS (Methode 5): Rt = 3.50 min
    MS (ESIpos): m/z = 311 (M+H)+
  • Beispiel 50A
  • 1-Hydroxy-11-oxo-10,11-dihydrodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-8-carbonitril
    Figure 00520002
  • 2.9 g (7.29 mmol) 78%iges 3-Amino-4-[(2,2-dimethyl-4-oxo-4H-1,3-benzodioxin-5-yl)oxy]benzonitril werden in 50.0 ml Xylol bei RT gelöst und mit 0.139 g (0.73 mmol) 4-Toluol sulfonsäuremonohydrat versetzt. Die Suspension wird über Nacht bei 140°C gerührt. Nach dem Abkühlen der Reaktionslösung wird der Niederschlag abgesaugt und mit Cyclohexan nachgewaschen. Der Niederschlag wird noch mehrfach mit Methanol aufgeschlämmt und abgesaugt und anschließend am Hochvakuum getrocknet. Man erhält 2.33 g (95% d. Th.) des Produkts, das nicht weiter aufgereinigt wird.
    LC-MS (Methode 5): Rt = 3.40 min
    MS (ESIpos): m/z = 253 (M+H)+
  • Beispiel 51A
  • tert.-Butyl-[1-(2-tert.-butoxy-2-oxoethoxy)-8-cyano-11-oxodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-10(11H)-yl]acetat
    Figure 00530001
  • 1.70 g (6.74 mmol) 1-Hydroxy-11-oxo-10,11-dihydrodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-8-carbonitril werden in 20 ml DMF bei RT gelöst und mit 5.45 ml (26.96 mmol) Bromessigsäure-tert.-butylester und 2.794 g (20.22 mmol) Kaliumcarbonat versetzt. Es wird 10 min. bei RT, 1 Stunde bei 50°C und 5 Stunden bei 70°C gerührt. Zur Aufarbeitung wird die Mischung mit viel Wasser verdünnt und dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wird mit Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man erhält 3.76 g (quant.) des Produkts.
    LC-MS (Methode 2): Rt = 3.95 min
    MS (ESIpos): m/z = 481 (M+H)+
  • Ausführungsbeispiele:
  • Beispiel 1
  • {[10-(2-tert.-Butoxy-2-oxoethyl)-8-(5-methy1-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-11-oxo-10,11-dihydrodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-1-yl]oxy}essigsäure
    Figure 00540001
  • 172 mg (0.32 mmol) [1-(2-tert.-Butoxy-2-oxoethoxy)-8-(5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-11-oxodibenzo[b,f][1,4]-oxazepin-10(11H)-yl]essigsäure-tert.-butylester werden in 6.5 ml wasserfreiem Chloroform gelöst und mit 35 mg (0.32 mmol) Chlortrimethylsilan und 48 mg (0.32 mmol) Natriumiodid versetzt und 10 Stunden unter Rückfluss gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit Methylenchlorid verdünnt und mit 1N Salzsäure gewaschen. Die organische Phase wird daraufhin über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Die Reinigung erfolgt mittels RP-HPLC. Es werden 67 mg (43% d. Th.) Produkt erhalten.
    HPLC (Methode 6): Rt = 4.58 min
    MS (ESIpos): m/z = 482 (M+H)+
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.39 (s, 9 H), 2.66 (s, 3 H), 4.70-4.72 (m, 4 H), 6.85 (d, 1 H), 7.03 (d, 1 H), 7.46 (t, 1 H), 7.56 (d, 1 H), 7.84 (dd, 1 H), 8.00 (d, 1 H), 13.03 (sbr, 1 H).
  • Beispiel 2
  • {[10-(2-tert.-Butoxy-2-oxoethyl)-8-(5-cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-11-oxo-10,11-dihydrodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-1-yl]oxy}essigsäure
    Figure 00540002
  • 140 mg (0.25 mmol) [1-(2-tert.-Butoxy-2-oxoethoxy)-8-(5-cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-11-oxodibenzo-[b,f][1,4]oxazepin-10(11H)-yl]essigsäure-tert.-butylester werden in 5 ml wasserfreiem Chloroform gelöst und mit 27 mg (0.25 mmol) Chlortrimethylsilan und 37 mg (0.25 mmol) Natriumiodid versetzt und über Nacht unter Rückfluss gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit Methylenchlorid verdünnt und mit 1N Salzsäure gewaschen. Die organische Phase wird daraufhin über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Die Reinigung erfolgt mittels RP-HPLC. Es werden 70 mg (54% d. Th.) Produkt erhalten.
    HPLC (Methode 6): Rt = 4.86 min
    MS (ESIpos): m/z = 508 (M+H)+
    1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 1.27 (m, 4 H), 1.52 (s, 9 H), 2.23 (m, 1 H), 4.47 (d, 1 H), 4.81 (s, 2 H), 4.85 (d, 1 H), 6.86 (dd, 1 H), 7.00 (dd, 1 H), 7.35 (dd, 1 H), 7.46 (t, 1 H), 7.87-7.93 (m, 2 H), 12.85 (sbr, 1 H).
  • Beispiel 3
  • {[10-(2-tert.-Butoxy-2-oxoethyl)-8-(3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-11-oxo-10,11-dihydrodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-1-yl]oxy}essigsäure
    Figure 00550001
  • 200 mg (0.37 mmol) [1-(2-tert.-Butoxy-2-oxoethoxy)-8-(3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-11-oxodibenzo[b,f][1,4]-oxazepin-10(11H)-yl]essigsäure-tert.-butylester werden in 5 ml wasserfreiem Chloroform gelöst, mit 40.4 mg (0.37 mmol) Chlortrimethylsilan und 55.8 mg (0.37 mmol) Natriumiodid versetzt und 8 Stunden bei 60°C gerührt. Danach wird mit Methylenchlorid verdünnt und einmal mit 1N Salzsäure gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Reinigung erfolgt mittels RP-HPLC. Es werden 102 mg (57% d. Th.) Produkt erhalten.
    HPLC (Methode 6): Rt = 4.53 min
    MS (ESIpos): m/z = 482 (M+H)+
    1H-NMR(200 MHz, CDCl3): δ = 1.53 (s, 9 H), 2.46 (s, 3 H), 4.47 (d, 1 H), 4.81 (s, 2 H), 4.85 (d, 1 H), 6.88 (dd, 1 H), 7.02 (dd, 1 H), 7.40-7.53 (m, 2 H), 7.95-8.00 (m, 2 H).
  • Beispiel 4
  • {[8-[Acetyl(methyl)amino]-10-(2-tert.-butoxy-2-oxoethyl)-11-oxo-10,11-dihydrodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-1-yl]oxy}essigsäure
    Figure 00560001
  • 200 mg (0.38 mmol) [8-[Acetyl(methyl)amino]-1-(2-tert.-butoxy-2-oxoethoxy)-11-oxodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-10(11H)-yl]essigsäure-tert.-butylester werden in 6.5 ml wasserfreiem Chloroform gelöst, mit 41.3 mg (0.38 mmol) Chlortrimethylsilan und 56.9 mg (0.38 mmol) Natriumiodid versetzt und 3 Stunden bei 60°C gerührt. Danach wird mit Methylenchlorid verdünnt und einmal mit 1N Salzsäure gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Reinigung erfolgt mittels RP-HPLC. Es werden 109 mg (61% d. Th.) Produkt erhalten.
    HPLC (Methode 1): Rt = 4.08 min
    MS (ESIpos): m/z = 471 (M+H)+
    1H-NMR)200 MHz, CDCl3): δ = 1.51 (s, 9 H), 1.88 (s, 3 H), 3.23 (s, 3 H), 4.34 (d, 1 H), 4.78 (d, 1 H), 4.80 (s, 2 H), 6.86 (d, 1 H), 6.98-7.04 (m, 3 H), 7.30 (d, 1 H), 7.48 (t, 1 H), 12.55 (sbr, 1 H).
  • Beispiel 5
  • {[10-(2-tert.-Butoxy-2-oxoethyl)-11-oxo-8-(3-thienyl)-10,11-dihydrodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-l-yl]oxy}essigsäure
    Figure 00570001
  • 41.1 mg (0.08 mmol) [1-(2-tert.-Butoxy-2-oxoethoxy)-11-oxo-8-(3-thienyl)dibenzo[b,f][1,4]oxazepin-10(1lH)-yl]essigsäure-tert.-butylester werden in 5 ml wasserfreiem Chloroform gelöst und mit 0.83 mg (0.01 mmol) Chlortrimethylsilan und 1.15 mg (0.01 mmol) Natriumiodid versetzt und über Nacht bei 60°C gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit Methylenchlorid verdünnt und mit 1N Salzsäure gewaschen. Die organische Phase wird daraufhin über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Die Reinigung erfolgt mittels RP-HPLC. Es werden 9.8 mg (27% d. Th.) Produkt erhalten.
    HPLC (Methode 1): Rt = 4.80 min
    MS (ESI): m/z = 480 (M-H)+
    1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 1.36 (s, 9 H), 4.63-4.86 (m, 4 H), 6.80 (d, 1 H), 6.98 (d, 1 H), 7.36-7.47 (m, 2 H), 7.52-7.55 (m, 2 H), 7.64 (dd, 1 H), 7.74 (d, 1 H), 7.87 (dd, 1 H).
  • Beispiel 6
  • {[10-(2-tert.-Butoxy-2-oxoethyl)-8-(3-furyl)-11-oxo-10,11-dihydrodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-1-yl]oxy}essigsäure
    Figure 00570002
  • 40 mg (0.08 mmol) [1-(2-tert.-Butoxy-2-oxoethoxy)-8-(3-furyl)-11-oxodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-10(11H)-y1]essigsäure-tert.-butylester werden in 3 ml wasserfreiem Chloroform gelöst und mit 2.5 mg (0.02 mmol) Chlortrimethylsilan und 3.45 mg (0.02 mmol) Natriumiodid versetzt und über Nacht unter Rückfluss gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit Methylenchlorid verdünnt und mit 1N Salzsäure gewaschen. Die organische Phase wird daraufhin über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Die Reinigung erfolgt mittels RP-HPLC. Es werden 16.8 mg (47% d. Th.) Produkt erhalten.
    HPLC (Methode 6): Rt = 4.84 min
    MS (ESIpos): m/z = 466 (M+H)+
    1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 1.36 (s, 9 H), 4.60-4.85 (m, 4 H), 6.78 (d, 1 H), 6.94-6.97 (m, 2 H), 7.33-7.47 (m, 3 H), 7.65 (d, 1 H), 7.74 (m, 1 H), 8.17 (m, 1 H).
  • Beispiel 7
  • {[10-(2-tert.-Butoxy-2-oxoethyl)-8-(2-furyl)-11-oxo-10,11-dihydrodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-1-yl]oxy}essigsäure
    Figure 00580001
  • 33.4 mg (0.06 mmol) [1-(2-tert.-Butoxy-2-oxoethoxy)-8-(2-furyl)-11-oxodibenzo[b,f)[1,4]oxazepin-10(11H)-yl)essigsäure-tert.-butylester werden in 5 ml wasserfreiem Chloroform gelöst und mit 0.7 mg (0.01 mmol) Chlortrimethylsilan und 0.96 mg (0.01 mmol) Natriumiodid versetzt und über Nacht unter Rückfluss gerührt. Wegen Unvollständigkeit der Reaktion werden daraufhin nochmals jeweils 0.026 mmol Chlortrimethylsilan und Natriumiodid zugegeben und noch 3 Stunden unter Rückfluss gerührt. Die Reaktionsmischung wird anschließend mit Methylenchlorid verdünnt und mit 1N Salzsäure gewaschen. Die organische Phase wird daraufhin über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Die Reinigung erfolgt mittels RP-HPLC. Es werden 22.9 mg (77% d. Th.) Produkt erhalten.
    HPLC (Methode 6): Rt = 4.87 min
    MS (ESIpos): m/z = 466 (M+H)+
    1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 1.38 (s, 9 H), 4.62-4.81 (m, 4 H), 6.60 (m, 1 H), 6.82 (d, 1 H), 6.95-7.03 (m, 3 H), 7.39-7.56 (m, 3 H), 7.72-7.76 (m, 2 H).
  • Beispiel 8
  • {[10-(2-tert.-Butoxy-2-oxoethyl)-8-(3,5-dimethyl-4-isoxazolyl)-11-oxo-10,11-dihydrodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-1-yl]oxy}essigsäure
    Figure 00590001
  • 34.8 mg (0.06 mmol) [1-(2-tert.-Butoxy-2-oxoethoxy)-8-(3,5-dimethyl-4-isoxazolyl)-11-oxodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-10(11H)-yl]essigsäure-tert.-butylester werden in 5 ml wasserfreiem Chloroform gelöst und mit 0.7 mg (0.01 mmol) Chlortrimethylsilan und 0.96 mg (0.01 mmol) Natriumiodid versetzt und über Nacht unter Rückfluss gerührt. Wegen Unvollständigkeit der Reaktion werden daraufhin nochmals jeweils 0.025 mmol Chlortrimethylsilan und Natriumiodid zugegeben und noch 3 Stunden unter Rückfluss gerührt. Die Reaktionsmischung wird anschließend mit Methylenchlorid verdünnt und mit 1N Salzsäure gewaschen. Die organische Phase wird daraufhin über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Die Reinigung erfolgt mittels RP-HPLC. Es werden 22.9 mg (73% d. Th.) Produkt erhalten.
    HPLC (Methode 6): Rt = 4.62 min
    MS (DCI): m/z = 495 (M+H)+
    1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 1.34 (s, 9 H), 2.21 (s, 3 H), 2.39 (s, 3 H), 4.58-4.89 (m, 4 H), 6.82 (d, 1 H), 7.01 (d, 1 H), 7.24 (dd, 1 H), 7.41-7.48 (m, 3 H), 4.58-4.89 (m, 4 H), 13.09 (sbr, 1 H).
  • Beispiel 9
  • {[10-(2-tert.-Butoxy-2-oxoethyl)-11-oxo-8-(1H-tetrazol-5-yl)-10,11-dihydrodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-1-yl]oxy}essigsäure
    Figure 00600001
  • 200 mg (0.42 mmol) (1-(2-tert.-Butoxy-2-oxoethoxy)-8-cyano-11-oxodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-10(11H)-yl]essigsäure-tert.-butylester werden in 3 ml wasserfreiem Toluol gelöst und mit 96 mg (0.83 mmol) Trimethylsilylazid und 10 mg (0.04 mmol) Di-n-butylzinnoxid versetzt und über Nacht bei 95°C gerührt. Die Reaktionsmischung wird zweimal mit Methanol verdünnt und jeweils im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird mit Natriumhydrogencarbonatlösung verdünnt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wird mit Natriumchloridlösung gewaschen und daraufhin über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Die Reinigung erfolgt mittels RP-HPLC. Es werden 15 mg (8% d. Th.) Produkt erhalten.
    HPLC (Methode 3): Rt = 3.90 min
    MS (ESIpos): m/z = 468 (M+H)+
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.39 (s, 9 H), 4.62-4.78 (m, 4 H), 6.84 (dd, 1 H), 7.02 (d, 1 H), 7.46 (t, 1 H), 7.59 (dd, 2 H), 7.85 (d, 1H), 8.06 (s, 1 H), 12.96 (sbr, 1 H), 16.90 (sbr, 1 H).
  • Beispiel 10
  • ({10-(2-tert.-Butoxy-2-oxoethyl)-8-[(dimethylamino)sulfonyl]-11-oxo-10,11-dihydrodibenzo(b,f][1,4]oxazepin-1-yl}oxy)essigsäure
    Figure 00600002
  • 400 mg (0.71 mmol) [1-(2-tert.-Butoxy-2-oxoethoxy)-8-[(dimethylamino)sulfonyl]-11-oxodibenzo-[b,f][1,4]oxazepin-10(11H)-yl]essigsäure-tert.-butylester werden in 8 ml wasserfreiem Chloroform gelöst, mit 77 mg (0.71 mmol) Chlortrimethylsilan und 107 mg (0.71 mmol) Natriumiodid versetzt und über Nacht bei 60°C gerührt. Danach wird mit Methylenchlorid verdünnt und einmal mit 1N Salzsäure gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Reinigung erfolgt mittels RP-HPLC. Es werden 286 mg (72% d. Th.) Produkt erhalten.
    HPLC (Methode 2): Rt = 3.40 min
    MS (ESIpos): m/z = 507 (M+H)+
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.36 (s, 9 H), 2.63 (s, 6 H), 3.23 (s, 3 H), 4.69-4.78 (m, 4 H), 6.83 (d, 1 H), 7.03 (d, 1 H), 7.47 (t, 1 H), 7.54-7.63 (m, 2 H), 7.77 (d, 1 H), 13.00 (sbr, 1 H).
  • Beispiel 11
  • {[10-(2-tert.-Butoxy-2-oxoethyl)-8-(methylsulfonyl)-11-oxo-10,11-dihydrodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-1-yl]oxy}essigsäure
    Figure 00610001
  • 150 mg (0.28 mmol) [1-(2-tert.-Butoxy-2-oxoethoxy)-8-(methylsulfonyl)-11-oxodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-10(11H)-yl]essigsäure-tert.-butylester werden in 3 ml wasserfreiem Chloroform gelöst und mit 31 mg (0.28 mmol) Chlortrimethylsilan und 42 mg (0.28 mmol) Natriumiodid versetzt und über Nacht bei 60°C gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit Methylenchlorid verdünnt und mit 1N Salzsäure gewaschen. Die organische Phase wird daraufhin über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Die Reinigung erfolgt mittels RP-HPLC. Es werden 35 mg (24% d. Th.) Produkt erhalten.
    HPLC (Methode 2): Rt = 3.29 min
    MS (ESI): m/z = 478 (M-H)+
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.37 (s, 9 H), 3.32 (s, 3H), 4.19 (s, 2H), 4.59-4.92 (m, 2 H), 6.69 (d, 1 H), 6.89 (d, 1 H), 7.37 (t, 1 H), 7.62 (d, 1H), 7.75 (dd, 1 H), 7.96 (dd, 1 H).
  • Beispiel 12
  • {[10-(2-tert.-Butoxy-2-oxoethyl)-8-(morpholin-4-ylsulfonyl)-11-oxo-10,11-dihydrodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-1-yl]oxy}essigsäure
    Figure 00620001
  • 150 mg (0.25 mmol) [1-(2-tert.-Butoxy-2-oxoethoxy)-8-(morpholin-4-ylsulfonyl)-11-oxodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-10(11H)-yl]essigsäure-tert.-butylester werden in 3 ml wasserfreiem Chloroform gelöst und mit 27 mg (0.25 mmol) Chlortrimethylsilan und 37 mg (0.25 mmol) Natriumiodid versetzt und über Nacht unter Rückfluss gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit Methylenchlorid verdünnt und mit 1N Salzsäure gewaschen. Die organische Phase wird daraufhin über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Die Reinigung erfolgt mittels RP-HPLC. Es werden 67 mg (46% d. Th.) Produkt erhalten.
    HPLC (Methode 2): Rt = 3.39 min
    MS (ESIpos): m/z = 549 (M+H)+
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.36 (s, 9 H), 2.90 (bd, 4H), 3.63 (t, 4H), 4.50-4.87 (m, 4H), 6.83 (d, 1 H), 7.00 (d, 1H), 7.45 (t, 1 H), 7.59 (dd, 1 H), 7.65 (d, 1 H), 7.77 (m, 1 H).
  • Beispiel 13
  • ({10-(2-tert.-Butoxy-2-oxoethyl)-8-[(ethylamino)sulfonyl]-11-oxo-10,11-dihydrodibenzo[b,f][1,4]-oxazepin-1-yl}oxy)essigsäure
    Figure 00620002
  • 250 mg (0.44 mmol) [1-(2-tert.-Butoxy-2-oxoethoxy)-8-[(ethylamino)sulfonyl]-11-oxodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-10(11H)-yl]essigsäure-tert.-butylester werden in 12 ml wasserfreiem Chloroform gelöst und mit 72.4 mg (0.67 mmol) Chlortrimethylsilan und 33.3 mg (0.22 mmol) Natriumiodid versetzt und 4 Stunden bei 60°C gerührt. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionsmischung mit Methylenchlorid verdünnt und mit 1N Salzsäure gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Die Reinigung erfolgt mittels RP-HPLC. Es werden 116 mg (52% d. Th.) Produkt erhalten.
    LC-MS (Methode 5): Rt = 2.73 min
    MS (ESIpos): m/z = 507 (M+H)+
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.96 (t, 3 H), 1.37 (s, 9 H), 2.77 (q, 2 H), 4.65-4.75 (m, 4 H), 6.85 (d, 1 H), 7.02 (d, 1 H), 7.46 (t, 1 H), 7.52-7.64 (m, 3 H), 7.81 (d, 1H), 13.03 (sbr, 1 H).
  • B) Bewertung der physiologischen Wirksamkeit
  • Die Eignung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen kann in folgenden Assaysystemen gezeigt werden:
  • Isolierung der löslichen Form der Aminopeptidase N aus humanem Plasma
  • Humanes Blutplasma (Sigma, St. Louis, USA) wird fraktioniert mittels Ammoniumsulfat-Fällung. Mehr als 80 % der totalen Aminopeptidase N Aktivität wird in der Fraktion 50-70 % Sättigung gefunden. Nach Zentrifugation bei 10.000g, wird das Pellet in Puffer T (20mM Tris-HCl, pH 7.5, 2 mM Magnesiumsulfat, 0.1 M Ethylendiamintetraacetat und 200 mM Natitumchlorid) resuspendiert. Die resultierende Proteinlösung wird erneut bei 10.000 g zentrifugiert und auf einer Sephadex G-25 (Pharmacia Biotech, Uppsala, Schweden) entsalzt. Die Säule wird mit Puffer T äquilibriert.
  • Die entsalzte Fraktion wird auf eine Affinitätschromatographie-Säule geladen. Diese wird durch Kopplung von monoklonalem Anti-CD13 Maus Antikörper (Acris SM1070P, Bad Nauheim, Deutschland) an einer N-Hydroxysuccinimid-aktivierten HiTrap Säule (Pharmacia Biotech, Uppsala, Schweden) präpariert. Die Säule wird mit Puffer T äquilibriert.
  • Nach dem Probenauftrag wird die Säule mit dem 5-fachen Säulen Volumen Puffer T gewaschen. Gebundene Aminopeptidase N wird mit Elutionspuffer (100 mM Glyzin und 0.5 M Natriumchlorid, pH 2.5) eluiert. Das Eluat wird mit Tris-HCl pH 9.0 neutralisiert, aliquotiert und in flüssigen Stickstoff eingefroren.
  • In vitro Assay der Aminopeptidase N
  • Ala-7-Amido-4-Methylcoumarin (Bachem, Heidelberg, Deutschland) wird als fluorogenes Substrat für die Aminopeptidase N ausgewählt.
  • Die enzymatische Aktivität wird in einem Puffer aus 20mM MOPS pH 7.0, 100 mM Natriumchlorid, 5mM Calciumchlorid, 0.1% BSA, 25μM Substrat und 1-5 ng/ml Aminopeptidase N gemessen. Die Reaktion wird 1-3 h bei einer Temperatur von 37°C im 384 oder 1536-Mikrotiterplattenformat inkubiert. Fluoreszenz wird im Fluoreszenz Reader Spectra Fluor (Tecan, Crailsheim, Deutschland) gemessen.
  • Tabelle A zeigt ausgewählte Verbindungen mit IC50-Werten.
  • Tabelle A:
    Figure 00650001
  • Migrationsassay
  • Humane koronare arterielle vaskuläre glatte Muskelzellen (hCAVSMC, 1,5 × 105 Zellen/well) (TEBU, Offenbach, Deutschland) werden in einer 6-Well Platte ausgesät und über 48 h in M 231 Medium (Wachstumsmedium) (TEBU, Offenbach, Deutschland) bei 37°C/5% Kohlendioxid kultiviert. Die Platten werden zuvor mit Vitronectin (50 ng/cm2) (Gibco/Invitrogen, Karlsruhe, Deutschland) beschichtet. Nach der Inkubationszeit wird eine Hälfte des konfluenten Zellmonolayers entfernt. Im zellfreien Bereich des Wells bleibt ca. 50% der Vitronectinbeschichtung erhalten.
  • Das Wachstumsmedium wird durch das Testmedium MCDB-131/0,2% BSA (molecular cellular developmental biology (MCDB); Basalmedium (BSA)) (Gibco/Invitrogen, Karlsruhe, Deutschland) ersetzt und die Zellen werden mit 0,1 U Aminopeptidase N (pig oder human) (Sigma, Taufkirchen, Deutschland) stimuliert.
  • Die Testsubstanzen werden dann in den angegebenen Konzentrationen zugesetzt.
  • Nach 24- und 48-stündiger Inkubation wird die Migrationsstrecke der Zellen in die freie Wellfläche mikroskopisch bestimmt.
  • Jeder Messpunkt repräsentiert einen Mittelwert aus vier verschiedenen Regionen, die zum Zeitpunkt 0 h ausgewählt wurden.
  • PDGF (platelet derived growth factor), ein hoch potenter chemotaktischer Faktor für glatte Muskelzellen, dient als Positivkontrolle (10nM) (R&D systems, Wiesbaden-Nordenstadt, Deutschland).
  • In vivo Assay der Aminopeptidase N
  • Zur Bestimmung der anti-atherosklerotischen Wirkung von Aminopeptidase N Inhibitoren wird ein in der Forschung allgemein anerkanntes Tiermodell verwendet, wie die ApoE knockout Maus (Reddick, R.L., et al., Arterioscler. Thromb. 1994, 14, 141-147). In dem Modell wird entweder in Kurzzeituntersuchungen (1-2 Monate) die anti-atherosklerotische Wirkung durch eine veränderte Genexpression von relevanten Markergenen in Atherosklerose-anfälligem Gewebe indirekt bestimmt, oder in Langzeitunterversuchungen (3-6 Monate) die Entstehung von atherosklerotischen Plaques mit Hilfe von histologischen Techniken direkt bestimmt.
  • C) Ausführungsbeispiele für pharmazeutische Zusammensetzungen
  • Die erfindungsgemäßen Substanzen können folgendermaßen in pharmazeutische Zubereitungen überfuhrt werden:
  • Tablette:
  • Zusammensetzung:
  • 100 mg der Verbindung des Beispiels 1, 50 mg Lactose (Monohydrat), 50 mg Maisstärke, 10 mg Polyvinylpyrolidon (PVP 25) (Fa. BASF, Deutschland) und 2 mg Magnesiumstearat.
  • Tablettengewicht 212 mg. Durchmesser 8 mm, Wölbungsradius 12 mm.
  • Herstellung:
  • Die Mischung aus der Verbindung des Beispiels 1, Lactose und Stärke wird mit einer 5 %-igen Lösung (m/m) des PVPs in Wasser granuliert. Das Granulat wird nach dem Trocknen mit dem Magnesiumstearat für 5 min gemischt. Diese Mischung wird mit einer üblichen Tablettenpresse verpresst (Format der Tablette siehe oben).
  • Orale Suspension:
  • Zusammensetzung:
  • 1000 mg der Verbindung des Beispiels 1, 1000 mg Ethanol (96 %), 400 mg Rhodigel (Xanthan gum) (Fa. FMC, USA) und 99 g Wasser.
  • Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 10 ml orale Suspension.
  • Herstellung:
  • Das Rhodigel wird in Ethanol suspendiert, die Verbindung des Beispiels 1 wird der Suspension zugefügt. Unter Rühren erfolgt die Zugabe des Wassers. Bis zum Abschluss der Quellung des Rhodigels wird ca. 6h gerührt.
  • Intravenös applizierbare Lösung:
  • Zusammensetzung:
  • 1 mg der Verbindung von Beispiel 1, 15 g Polyethylenglykol 400 und 250 g Wasser für Injektionszwecke.
  • Herstellung:
  • Die Verbindung von Beispiel 1 wird zusammen mit Polyethylenglykol 400 in dem Wasser unter Rühren gelöst. Die Lösung wird sterilfiltriert (Porendurchmesser 0,22 μm) und unter aseptischen Bedingungen in hitzesterilisierte Infusionsflaschen abgefüllt. Diese werden mit Infusionsstopfen und Bördelkappen verschlossen.

Claims (11)

  1. Verbindung der Formel
    Figure 00690001
    worin R1 Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Cyano, Nitro, Hydroxy, C1-C6-Alkyl, Hydroxycarbonyl, C1-C6-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl oder C1-C6-Alkyl-aminocarbonyl bedeutet, n eine Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet, wobei bei n gleich 2 die Reste R1 gleich oder verschieden sein können, R2 C1-C6-Alkyl bedeutet, wobei Alkyl substituiert sein kann mit 1 oder 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Oxo, C1-C6-Alkoxy, Hydroxycarbonyl, C1-C6-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl und C1-C6-Alkylaminocarbonyl, R3 -O-CH2CO2H oder -O-(CH2)2CO2H bedeutet, R4 Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Cyano, Nitro, Amino, C1-C6-Alkyl-amino, Hydroxy, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, Hydroxycarbonyl, C1-C6-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl oder C1-C6-Alkylaminocarbonyl bedeutet, m eine Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet, wobei bei m gleich 2 die Reste R4 gleich oder verschieden sein können, R5 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl, -SO2-R6 oder NR7(C=O)R8 bedeutet, wobei Heteroaryl substituiert sein kann mit 1, 2 oder 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe beste hend aus Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Cyano, Nitro, Amino, C1-C6-Alkylamino, Hydroxy, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, Hydroxycarbonyl, C1-C6-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, C1-C6-Alkylaminocarbonyl, C6-C10-Aryl und C3-C8-Cycloalkyl, R6 C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkylamino, C6-C10-Aryl, 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl, C3-C8-Cycloalkyl oder 4- bis 10-gliedriges Heterocyclyl bedeutet, wobei Aryl, Heteroaryl, Cycloalkyl und Heterocyclyl substituiert sein können mit 1, 2 oder 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Cyano, Nitro, Amino, C1-C6-Alkylamino, Hydroxy, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, Hydroxycarbonyl, C1-C6-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl und C1-C6-Alkylaminocarbonyl, R7 Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl bedeutet, R8 C1-C6-Alkyl, C6-C10-Aryl, 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl, C3-C8-Cycloalkyl oder 4- bis 10-gliedriges Heterocyclyl bedeutet, wobei Aryl, Heteroaryl, Cycloalkyl und Heterocyclyl substituiert sein können mit 1, 2 oder 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Cyano, Nitro, Amino, C1-C6-Alkylamino, Hydroxy, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, Hydroxycarbonyl, C1-C6-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl und C1-C6-Alkylaminocarbonyl, oder eines ihrer Salze, ihrer Solvate oder der Solvate ihrer Salze.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R1 Halogen, Trifluormethyl, Cyano, Hydroxy, C1-C4-Alkyl, Hydroxycarbonyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl oder C1-C6-Alkylaminocarbonyl bedeutet, n eine Zahl 0 oder 1 bedeutet, R2 C1-C4-Alkyl bedeutet, wobei Alkyl substituiert sein kann mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, C1-C6-Alkoxy, Hydroxycarbonyl und C1-C6-Alkoxycarbonyl, R3 -O-CH2CO2H oder -O-(CH2)2CO2H bedeutet, m eine Zahl 0 bedeutet, R5 Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Thiazolyl, Isoxazolyl, Oxadiazolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Tetrazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, -SO2-R6 oder NR7(C=O)R8 bedeutet, wobei Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Thiazolyl, Isoxazolyl, Oxadiazolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Tetrazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl und Pyrazinyl substituiert sein können mit 1, 2 oder 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Trifluormethyl, Amino, C1-C6-Alkylamino, Hydroxy, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, Hydroxycarbonyl, C1-C6-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, C1-C6-Alkylaminocarbonyl, Phenyl und C3-C6-Cycloalkyl, R6 C1-C4-Alkyl, C1-C6-Alkylamino, Phenyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Tetrahydrofuranyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl oder Thiomorpholinyl bedeutet, wobei Phenyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Tetrahydrofuranyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl und Thiomorpholinyl substituiert sein können mit 1, 2 oder 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Trifluormethyl, Amino, C1-C6-Alkylamino, Hydroxy, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, Hydroxycarbonyl, C1-C6-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl und C1-C6-Alkylaminocarbonyl, R7 Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeutet, R8 C1-C6-Alkyl bedeutet.
  3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass n eine Zahl 0 bedeutet, R2 C1-C4-Alkyl bedeutet, wobei Alkyl substituiert sein kann mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, tert.-Butoxy, tert.-Butoxycarbonyl und 2,2-Dimethylprop-l-oxycarbonyl, R3 -O-CH2CO2H bedeutet, wobei -O-CH2CO2H in der ortho-Position zur Amidfunktion des Dibenzoxazepin-Rings gebunden ist, m eine Zahl 0 bedeutet, R5 Thienyl, Furyl, Isoxazolyl, Oxadiazolyl, Pyrazolyl, Tetrazolyl, -SO2-R6 oder -NR7(C=O)R8 bedeutet, wobei Thienyl, Furyl, Isoxazolyl, Oxadiazolyl, Pyrazolyl und Tetrazolyl substituiert sein können mit 1 oder 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus C1-C4-Alkyl und 3-C6-Cycloalkyl, R6 C1-C4-Alkyl, C1-C6-Alkylamino, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl oder Thiomorpholinyl bedeutet, wobei Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl und Thiomorpholinyl substituiert sein können mit 1 oder 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus C1-C4-Alkyl und C3-C6-Cycloalkyl, R7 Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeutet, R8 C1-C4-Alkyl bedeutet.
  4. Verbindung nach Anspruch 1, 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass n eine Zahl 0 bedeutet, R2 tert.-Butoxycarbonylmethyl bedeutet, R3 -O-CH2CO2H bedeutet, wobei R3 in der ortho-Position zur Amidfunktion des Dibenzoxazepin-Rings gebunden ist, m eine Zahl 0 bedeutet, R5 Thienyl, Furyl, Isoxazolyl, Oxadiazolyl, Pyrazolyl oder Tetrazolyl bedeutet, wobei Thienyl, Furyl, Isoxazolyl, Oxadiazolyl, Perazolyl und Tetrazolyl substituiert sein können mit 1 oder 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Methyl und Cyclopropyl.
  5. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass [A] eine Verbindung der Formel
    Figure 00730001
    worin R1, R3, R4, R5, m und n die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung aufweisen, mit einer Verbindung der Formel R2-X1 (III),worin R2 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung aufweist, und X1 Halogen, bevorzugt Chlor oder Brom, bedeutet, umgesetzt wird oder [B] eine Verbindung der Formel
    Figure 00730002
    worin R1, R2, R4, R5, m und n die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung aufweisen, mit einer Verbindung der Formel R3a-X2 (V),worin R3a -CH2CO2H oder -(CH2)2CO2H bedeutet, und X2 Halogen, bevorzugt Chlor oder Brom, bedeutet, umgesetzt wird.
  6. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten.
  7. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten.
  8. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Herz-Kreislauf-Erkrankungen, entzündlichen Erkrankungen, Autoimmunerkrankungen, Krebserkrankungen oder chronischem Schmerz.
  9. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 in Kombination mit einem inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoff.
  10. Arzneimittel nach Anspruch 9 zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Herz-Kreislauf-Erkrankungen, entzündlichen Erkrankungen, Autoimmunerkrankungen, Krebserkrankungen oder chronischem Schmerz.
  11. Verfahren zur Bekämpfung von Atherosklerose in Menschen und Tieren durch Verabreichung einer wirksamen Menge mindestens einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, eines Arzneimittels nach Anspruch 9 oder eines nach einem der Ansprüche 7 oder 8 erhaltenen Arzneimittels.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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TWI730985B (zh) 2015-09-15 2021-06-21 美商艾森伯利生物科學公司 B型肝炎核心蛋白質調節劑
CA3037151A1 (en) 2016-09-15 2018-03-22 Assembly Biosciences, Inc. Hepatitis b core protein modulators
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2304117A1 (en) * 1997-09-04 1999-03-11 Dirk A. Heerding Integrin receptor antagonists
CA2362334A1 (en) * 1999-02-17 2000-08-24 Merck & Co., Inc. Dibenzo-azepine derivatives as .alpha.v integrin receptor antagonists
DE10242488A1 (de) * 2002-09-13 2004-03-25 Bayer Ag Dibenzoxazeptine

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