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DE10144030A1 - Verbesserung der lokalen Verträglichkeit bei intravenöser Verabreichung von 4-(4-(2-Pyrrolylcarbonyl-1-piperazinyl)-3-trifluormethyl-benzoylguanidin - Google Patents

Verbesserung der lokalen Verträglichkeit bei intravenöser Verabreichung von 4-(4-(2-Pyrrolylcarbonyl-1-piperazinyl)-3-trifluormethyl-benzoylguanidin

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Publication number
DE10144030A1
DE10144030A1 DE2001144030 DE10144030A DE10144030A1 DE 10144030 A1 DE10144030 A1 DE 10144030A1 DE 2001144030 DE2001144030 DE 2001144030 DE 10144030 A DE10144030 A DE 10144030A DE 10144030 A1 DE10144030 A1 DE 10144030A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
pharmaceutical composition
acid
benzoylguanidine
trifluoromethyl
piperazinyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE2001144030
Other languages
English (en)
Inventor
Christine Votteler
Bernd Kruss
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG, Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc filed Critical Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Priority to DE2001144030 priority Critical patent/DE10144030A1/de
Priority to EP02767465A priority patent/EP1427419A1/de
Priority to PCT/EP2002/009768 priority patent/WO2003022281A1/de
Priority to US10/237,918 priority patent/US6982256B2/en
Publication of DE10144030A1 publication Critical patent/DE10144030A1/de
Priority to US11/257,666 priority patent/US20060035862A1/en
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61K47/40—Cyclodextrins; Derivatives thereof
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Abstract

Die Erfindung betrifft neue Formulierungen zur Verbesserung der lokalen Verträglichkeit von intravenös verabreichtem 4-(4-(2-Pyrrolylcarbonyl)-1-piperazinyl)-3-trifluormethyl-benzoylguanidin Hydrochlorid.

Description

    Technisches Gebiet der Erfindung
  • Die Erfindung betrifft Formulierungen von 4-(4-(2-Pyrrolylcarbonyl)-1-piperazinyl)-3- trifluormethyl-benzoylguanidin Hydrochlorid, die die lokale Verträglichkeit, d. h. die Verträglichkeit an der Injektions- bzw. lnfusionsstelle, von 4-(4-(2-Pyrrolylcarbonyl)-1- piperazinyl)-3-trifluormethyl-benzoylguanidin bei intravenöser Anwendung verbes-. sern. Zu den erfindungsgemäßen Formulierungen gehören die Komplexierung des Wirkstoffs mit Cyclodextrinen, insbesondere mit Hydroxypropyl-β-Cyclodextrin, die Komplexierung des Wirkstoffs mit Cyclodextrinen und Hydroxysäuren, das Einhüllen des Wirkstoffs in Polymerknäuel, z. B. in Poloxamer, Polyvinylpyrrolidon oder Polysorbat, sowie der Einbau des Wirkstoffs in Mischmizellen bestehend aus einem Phospholipid und einem Gallensalz.
    • Stand der Technik
  • Verbindungen der allgemeinen Formel


    in der
    R1 C1-C8-Alkyl,
    Heteroaryl unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert mit einer verzweigten oder unverzweigten C1-C4-Alkylgrupe, einer Cycloalkylgruppe, einer verzweigten oder unverzweigten C1-C4-Alkoxygrupe, einer NH2 Gruppe oder einer primären oder sekundären Aminogrupe, einer Trifluormethylgruppe einer Cyano- oder Nitrogruppe oder Halogen,
    Aryl unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert mit einer verzweigten oder unverzweigten C1-C4-Alkylgrupe, einer verzweigten oder unverzweigten C1-C4-Alkoxygrupe, einer NH2-Gruppe oder einer primären oder sekundären Aminogrupe einer Trifluormethylgruppe einer Hydroxy-, Cyano- oder Nitrogruppe oder Halogen oder mit einem 5- oder 6-gliedrigen Heteroarylrest, der ein, zwei, drei, vier oder fünf Heteroatome aus der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel - untereinander gleich oder verschieden - enthalten kann,
    Alkylaryl unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substiuiertert in der Aryl- und/oder Alkyl-Partialstruktur mit einer verzweigten oder unverzweigten C1-C4- Alkylgrupe, einer verzweigten oder unverzweigten C1-C4-Alkoxygrupe, einer NH2-Gruppe oder einer primären oder sekundären Aminogrupe einer Trifluormethylgruppe einer Cyano- oder Nitrogruppe oder Halogen,
    bedeuten kann, gegebenenfalls in Form der einzelnen Tautomeren oder gegebenenfalls Enantiomeren und deren Mischungen sowie in Form der freien Basen oder den entsprechenden Säureaddtitionssalzen mit pharmakologisch unbedenklichen Säuren,
    sind aus der deutschen Offenlegungsschrift DE 198 43 489 bekannt. Insbesondere ist dort auch die Verbindung 4-(4-(2-Pyrrolylcarbonyl)-1-piperazinyl)-3-trifluormethylbenzoylguanidin Methansulfonat, nämlich


    beschrieben.
  • Derartige Verbindungen sind infolge ihrer Wirkung als Inhibitoren des zellulären Na+/H+-Austausches als Wirkstoffe in Arzneimitteln verwendbar oder können als Zwischenprodukte zur Herstellung solcher Wirkstoffe Verwendung finden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen wirken gegen Arrhythmien, die beispielsweise bei Hypoxien auftreten. Sie sind ferner anwendbar bei Krankheiten, die im Zusammenhang mit Ischämien stehen (Beispiele: cardiale, cerbrale, gastrointestinale - wie mensenteriale Throbose/Embolie -, pulmonale, renale Ischämie, Ischämie der Leber, Ischämie der Skelettmuskulatur). Entsprechende Krankheiten sind beispielsweise coronare Herzerkrankung, Herzinfarkt, Angina pectoris, stabile Angina Pectoris, ventrikuläre Arrythmien, subventrikuläre Arrythmien, Herzinsuffizienz - ferner zur Unterstützung von Bypass-Operationen, zur Unterstützung von Operationen am offenen Herzen, zur Unterstützung von Operationen, die eine Unterbrechung der Blutversorgung des Herzens erforderlich machen und zur Unterstützung von Herztransplatationen - Embolie im Lungenkreislauf, akutes oder chronisches Nierenversagen, chronische Niereninsuffizienz, Hirninfarkt, Reperfusionsschäden bei der Wiederdurchblutung von Hirnarealen nach Auflösung von Gefäßverschlüssen und akute und chronische Durchblutungsstörungen des Hirns. Hier sind die genannten Verbindungen auch in Kombination mit thrombolytischen Mitteln wie t-PA, Streptokinase und Urokinase nützlich.
  • Bei der Reperfusion des ischämischen Herzens (z. B. nach einem Angina-pectoris- Anfall oder einem Herzinfarkt) können irreversible Schädigungen an Cardiomyocyten in der betroffenen Region auftreten. Die erfindungsgemäßen Verbindungen wirken u. a. in einem solchen Fall cardioprotektiv.
  • In das Anwendungsgebiet Ischämie ist auch die Verhinderung von Schäden an Transplantaten einzubeziehen (z. B. als Schutz des Transplantates - wie beispielsweise Leber, Niere, Herz oder Lunge - vor, während und nach der Implantation sowie bei der Lagerung der Transplantate), die im Zusammenhang mit Transplantationen auftreten können. Die Verbindungen sind außerdem protektiv wirkende Arzneimittel bei der Durchführung angioplastischer operativer Eingriffe am Heizen und an peripheren Gefäßen.
  • Bei der essentiellen Hypertonie und diabetischen Nephropathie ist der zelluläre Natrium-Protonen-Austausch erhöht. Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich daher als Inhibitoren dieses Austausches zur vorbeugenden Behandlung dieser Krankheiten.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeichnen sich weiterhin durch eine stark inhibierende Wirkung auf die Proliferation von Zellen aus. Deshalb sind die Verbindungen als Arzneimitteln bei Krankheiten interessant, bei denen die Zellproliferation eine primäre oder sekundäre Rolle spielt und können als Mittel gegen Krebserkrankungen, gutartige Tumoren, oder beispielsweise Prostatahypertrophie, Atherosklerose, Organhypertrophien und -hyperplasien, fibrotische Erkrankungen und diabetische Spätkomplikationen verwendet werden.
  • Des weiteren ist von Verbindungen dieses Typs bekannt, daß sie einen günstigen Einfluß auf die Blutspiegel der Serumlipoproteine nehmen können.
  • Bei parenteraler Verabreichung treten gelegentlich lokale Unverträglichkeiten auf. Für 4-(4-(2-Pyrrolylcarbonyl)-1-piperazinyl)-3-trifluormethyl-benzoylguanidin Hydrochlorid wurde festgestellt, daß es hämolytisch wirkt und nach intravenöser Verabreichung lokal unverträglich ist.
  • Die Unverträglichkeiten haben oft gänzlich unterschiedliche Ursachen. Zum einen können es die physikalisch-chemischen Eigenschaften der Zubereitung sein wie pH- Wert, Pufferkapazität, Tonizität, die mehr oder weniger stark von den physiologischen Gegebenheiten am Injektions-/Infusionsort abweichen und dort, insbesondere bei längerer Applikationsdauer, zu unerwünschten Reaktionen führen. Zum anderen kann der Wirkstoff per se mit den morphologischen Strukturen am Injektions-/Infusionsort in unerwünschter Weise wechselwirken.
  • Aus Way, S. and Brazeau, G.: "Techniques to Reduce Pain and Irritation", Interpharm Press 1999, S. 215 ff, S. 247 ff sind folgende Maßnahmen zur Verträglichkeitsverbesserung bekannt:
    • a) Verdünnung der Medikation mit einem üblichen Träger, gleichbedeutend mit der Verabreichung über einen längeren Zeitraum
    • b) Verabreichung über große Gefäße, d. h. über eine zentrale Vene anstelle einer peripheren Vene
    • c) Vorherige oder gleichzeitige Gabe eines Lokalanästhetikums/Analgetikums.
  • Das Prinzip dieser Maßnahmen ist die Verminderung der aktuellen Konzentration der Formulierung bzw. des Wirkstoffs.
  • Dabei ist im Einzelfall und abhängig von der Indikation nachteilig, daß
    • a) durch die Verdünnung ein unerwünscht großes Applikationsvolumen verabreicht wird mit der Folge einer unerwünscht hohen Flüssigkeitsbelastung des Patienten;
    • b) die Applikationsdauer verlängert wird;
    • c) die zentralvenöse Verabreichung Erfahrung und technisches Instrumentarium voraussetzt, was bei einer Notfallmedikation nicht sicher gewährleistet ist;
    • d) die Gabe eines Lokalanästhetikums möglicherweise kontraindiziert ist.
    Aufgabe der Erfindung
  • Aufgabe der Erfindung ist es, den Natrium-Protonen-Austauschhemmer 4-(4-(2- Pyrrolylcarbonyl)-1-piperazinyl)-3-trifluormethyl-benzoylguanidin so zu formulieren, daß unmittelbar bei und nach der intravenösen Applikation keine lokale Unverträglichkeit auftritt, wie sie bei Gabe wäßriger, isotonischer Lösungen ohne Verträglichkeitsverbessernde Maßnahmen am Tier beobachtet wurde. Die Verträglichkeitsverbesserung sollte nicht durch eine der üblichen Maßnahmen wie Vergrößerung des Applikationsvolumens oder Verlängerung der Infusionsdauer erreicht werden. Die Verbesserung der lokalen Verträglichkeit ist insbesondere für die Bolus-Injektion in Notfällen von entscheidender Bedeutung.
    • Beschreibung der Erfindung
  • 4-(4-(2-Pyrrolylcarbonyl)-1-piperazinyl)-3-trifluormethyl-benzoylguanidin ist ein Natrium-Protonen-Austauschhemmer mit zwei Haupt-Indikationsgebieten:
    • 1. Akuter Herzinfarkt in Kombination mit Reperfusionstherapie
    • 2. Patienten, bei denen eine Koronare Arterien Bypass Operation durchgeführt werden muß mit hohem Risiko von perioperativer Myokardnekrose.
  • Im folgenden ist mit dem Begriff "Wirkstoff", allein oder in Kombination, soweit nichts anderes erwähnt wird, stets 4-(4-(2-Pyrrolylcarbonyl)-1-piperazinyl)-3-trifluormethyl- benzoylguanidin Hydrochlorid gemeint. Von 4-(4-(2-Pyrrolylcarbonyl)-1-piperazinyl)- 3-trifluormethyl-benzoylguanidin Hydrochlorid kann sowohl ein Monohydrat als auch ein Hemihydrat erhalten werden. Für alle Versuche wurde das Hemihydrat verwendet. Die im folgenden verwendeten quantitativen Angaben beziehen sich stets auf die freie Base; d. h. die Mengenangabe entspricht der theoretischen Menge an freier Base, während tatsächlich eine entsprechend größere Menge an Hemihydrat eingewogen wurde. Als Isotonans wurde in allen Fällen Glucose genommen. Die Isotonie der Lösungen wurde jeweils mit Gefrierpunktserniedrigung überprüft. Bei In-Vitro Hämolysetests wurde jeweils die zu prüfende Lösung im Verhältnis 1 : 1 mit menschlichem Citrat-Blut gemischt und während der Inkubationszeit auf 37° G gehalten.
  • Für beide Indikationsgebiete wird eine einmalig zu applizierende intravenöse Darreichungsform benötigt, im ersten Fall bevorzugt ein Bolus, da es sich um eine Notfallindikation handelt, im zweiten Fall eine Infusionslösung. Die intravenöse Darreichungsform enthält den Wirkstoff in Dosierungen von 150 mg/Mensch-600 mg/Mensch. Die Applikationsvolumina liegen im Bereich von 15 ml-250 ml. Die Wirkstoffkonzentrationen liegen somit zwischen 0,6 mg/ml und 40 mg/ml.
  • Die hämolytische Wirkung und lokale Unverträglichkeit von wäßrigen, isotonischen Wirkstofflösungen ohne verträglichkeitsverbessernde Maßnahmen nimmt mit der Wirkstoffkonzentration zu. Bei einem In-Vitro Hämolysetest mit einer Inkubationszeit von zwei Stunden werden folgende Befunde beobachtet:


  • Bei einem In-Vitro Hämolysetest mit einer Inkubationszeit von 45 Minuten werden folgende Befunde beobachtet:


  • Schon eine Konzentration von 0,75 mg/ml erwies sich bei einer Ratten-Studie (30 Minuten Infusion in die Schwanzvene) als unverträglich.
  • Eine erfindungsgemäße Verträglichkeitsverbesserung läßt sich durch Zusatz von Cyclodextrinen, insbesondere von β-Cyclodextrinen, erreichen.
  • Bei einem In-Vitro Hämolysetest mit einer Inkubationszeit von 45 Minuten wird an 1%igen wäßrigen, isotonischen Wirkstofflösungen mit 10% HPßCD keine Hämolyse beobachtet:


  • Diese Lösungen erwiesen sich in einer Kaninchenstudie (Bolus und 8 Minuten Infusion) als lokal verträglich.
  • Im zweiten Schritt wurde anhand der lokalen Verträglichkeit am Hund das geeignete Mengenverhältnis von HPßCD zu Wirkstoff ermittelt. Ein Mengenverhältnis von 10 erwies sich sowohl bei einem Bolus (Wirkstoffkonzentration 10 mg/ml) als auch bei einer Infusion (Wirkstoffkonzentration zwischen 1,5 mg/ml und 3 mg/ml) als geeignet. Dies entspricht einem Molverhältnis von ca. 3.
  • Eine andere Ausführungsform der Erfindung betrifft die Verträglichkeitsverbesserung durch Komplexierung des Wirkstoffs mit Cyclodextrinen und Hydroxysäuren.
  • Dabei kann die zur Verträglichkeitsverbesserung von 4-(4-(2-Pyrrolylcarbonyl)-1- piperazinyl)-3-trifluormethyl-benzoylguanidin benötigte Menge an Cyclodextrin durch die Bildung eines ternären Komplexes bestehend aus 4-(4-(2-Pyrrolylcarbonyl)-1- piperazinyl)-3-trifluormethyl-benzoylguanidin, dem jeweiligen Cyclodextrin und Hydroxysäure reduziert werden. Als Hydroxysäuren kommen beispielsweise Äpfelsäure, Essigsäure, Milchsäure, Weinsäure und Zitronensäure in Frage. Bevorzugt wird Zitronensäure verwendet.
  • Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verträglichkeitsverbesserung durch Einhüllen des Wirkstoffs in Polymerknäuel, z. B. in Poloxamer, Polyvinylpyrroliclon oder Polysorbat.
  • Das Einhüllen von 4-(4-(2-Pyrrolylcarbonyl)-1-piperazinyl)-3-trifluormethyl-benzoylguanidin in ein Polymer, z. B. Poloxamer 188, führt zu einer Verringerung der hämolytischen Wirkung und der Unverträglichkeit von 4-(4-(2-Pyrrolylcarbonyl)-1-piperazinyl)-3-trifluormethyl-benzoylguanidin. Bei einem In-Vitro Hämolysetest mit einer Inkubationszeit von 45 Minuten werden an 1%igen wäßrigen, isotonischen Wirkstofflösungen mit unterschiedlichem Gehalt an Poloxamer 188 folgende Befunde beobachtet:


  • Eine wäßrige, isotonische Lösung mit 1,5 mg/ml 4-(4-(2-Pyrrolylcarbonyl)-1-piperazinyl)-3-trifluormethyl-benzoylguanidin und 100 mg/ml Poloxamer 188 erwies sich in einer Rattenstudie (30 Minuten Infusion in die Schwanzvene) besser verträglich als eine wäßrige, isotonische Lösung mit 1,5 mg/ml 4-(4-(2-Pyrrolylcarbonyl)-1-piperazinyl)-3-trifluormethyl-benzoylguanidin ohne verträglichkeitsverbessernden Hilfsstoff.
  • Ein weiteres Beispiel für ein verträglichkeitsverbesserndes Polymer ist Polyvinylpyrrolidon 17 PF (PVP 17 PF). Bei einem In-Vitro Hämolysetest mit einer Inkubationszeit von 45 Minuten wird an einer wäßrigen, isotonischen Lösung mit 10 mg/ml 4-(4-(2-Pyrrolylcarbonyl)-1-piperazinyl)-3-trifluormethyl-benzoylguanidin und 100 mg/ml PVP 17 PF ein Hämolysegrad von nur 17% beobachtet.
  • Noch eine Ausführungsform der Erfindung betrifft die Verträglichkeitsverbesserung durch den Einbau des Wirkstoffs in Mischmizellen bestehend aus einem Phospholipid und einem Gallensalz.
  • Als Phospholipid kommt z. B. ein Sojalecithin mit einem hohen Anteil an Phosphatidylcholin in Frage. Beispiele für geeignete Gallensalze sind Cholsäure, Glykocholsäure und deren Natriumsalze. Bei In-Vitro Hämolysetests mit einer Inkubationszeit von 45 Minuten werden an 1%igen wäßrigen, isotonischen Wirkstofflösungen mit unterschiedlichen Mengen an Phospholipid und Natrium-Cholat folgende Befunde beobachtet:


  • Diese Lösungen erwiesen sich in einer Kaninchenstudie (Bolus und 8 Minuten Infusion) als lokal verträglich.
  • Wird Natrium-Cholat durch Natrium-Glykocholat ersetzt, dann werden bei In-Vitro Hämolysetests an folgenden wäßrigen, isotonischen Lösungen die folgenden Befunde beobachtet:


  • Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung illustrieren, ohne sie zu beschränken.
    • Formulierungsbeispiele
  • Da der Wirkstoff hydrolyseempfindlich ist, sind nur wasserfreie Formulierungen stabil. Daher wurden Lyophilisate entwickelt, die kurz vor der Anwendung rekonstituiert werden müssen. Zusammensetzung des Lyophilisats

    Rekonstitutionslösung bei einem Applikationsvolumen von 50 ml (Infusion):
    5%ige wäßrige Glucoselösung
    Rekonstitutionslösung bei einem Applikationsvolumen von 15 ml (Bolus):
    3,3%ige wäßrige Glucoselösung Zusammensetzung des Lyophilisats

    Rekonstitutionslösung bei einem Applikationsvolumen von 50 ml (Infusion): 4%ige wäßrige Glucoselösung
    Rekonstitutionslösung bei einem Applikationsvolumen von 15 ml (Bolus): 2%ige wäßrige Glucoselösung Zusammensetzung des Lyophilisats

    Rekonstitutionslösung bei einem Applikationsvolumen von 15 ml (Bolus):
    3,3%ige wäßrige Glucoselösung

Claims (31)

1. Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend 4-(4-(2-Pyrrolylcarbonyl)-1- piperazinyl)-3-trifluormethyl-benzoylguanidin oder eines seiner pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, insbesondere sein Hydrochlorid, und ein substituiertes β-Cyclodextrin.
2. Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend 4-(4-(2-Pyrrolylcarbonyt)-1- piperazinyl)-3-trifluormethyl-benzoylguanidin oder eines seiner pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, insbesondere sein Hydrochlorid, und HP-β-CD.
3. Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend 4-(4-(2-Pyrrolylcarbonyl)-1- piperazinyl)-3-trifluormethyl-benzoylguanidin oder eines seiner pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, insbesondere sein Hydrochlould, HP-β-CD und eine Hydroxysäure.
4. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 3, wobei die Hydroxysäure Äpfelsäure, Essigsäure, Milchsäure, Weinsäure oder Zitronensäure ist.
5. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 3, wobei die Hydroxysäure Zitronensäure ist.
6. Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend 4-(4-(2-Pyrrolylcarbonyl)-1- piperazinyl)-3-trifluormethyl-benzoylguanidin oder eines seiner pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, insbesondere sein Hydrochlorid, und eine pharmazeutisch akzeptables Polymer, dadurch gekennzeichnet, daß der jeweilige Wirkstoff in das Polymer eingehüllt ist.
7. Pharmazeutisch Zusammensetzung gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß das Polymer aus der Gruppe bestehend aus Poloxamer, Polyvinylpyrrolidon und Polysorbat ausgewählt ist.
8. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 6 oder 7, dadurch gekennzeichnet, daß das Polymer Poloxamer 188 oder PVP 17 PF ist.
9. Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend 4-(4-(2-Pyrrolylcarbonyl)-1- piperazinyl)-3-trifluormethyl-benzoylguanidin oder eines seiner pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, insbesondere sein Hydrochlorid, dadurch gekennzeichnet, daß der jeweilige Wirkstoff in Mischmizellen bestehend aus einem Phospholipid und einem Gallensalz eingebaut ist.
10. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß das Phospholipid Sojalecithin und das Gallensalz Cholsäure, Glykocholsäure oder ein Natriumsalz davon ist.
11. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß einem der voranstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß der bzw. die Hilfsstoffe die lokale Verträglichkeit von 4-(4-(2-Pyrrolylcarbonyl)-1-piperazinyl)-3-trifluormethyl- benzoylguanidin oder eines seiner pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, insbesondere seines Hydrochlorids, verbessern.
12. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß einem der voranstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß sie zur intravenösen Anwendung bestimmt ist.
13. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß einem der voranstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Wirkstoff-Konzentration zwischen 0,6 mg/ml und 40 mg/ml liegt.
14. Verwendung eines substituierten β-Cyclodextrins zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung enthaltend 4-(4-(2-Pyrrolylcarbonyl)-1- piperazinyl)-3-trifluormethyl-benzoylguanidin oder eines seiner pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, insbesondere sein Hydrochlorid.
15. Verwendung von HP-β-CD zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung enthaltend 4-(4-(2-Pyrrolylcarbonyl)-1-piperazinyl)-3-trifluormethyl-benzoylguanidin oder eines seiner pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, insbesondere sein Hydrochlorid.
16. Verwendung von HP-β-CD und einer Hydroxysäure zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung enthaltend 4-(4-(2-Pyrrolylcarbonyl)-1- piperazinyl)-3-trifluormethyl-benzoylguanidin oder eines seiner pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, insbesondere sein Hydrochlc'rid.
17. Verwendung gemäß Anspruch 16, wobei die Hydroxysäure Äpfelsäure, Essigsäure, Milchsäure, Weinsäure oder Zitronensäure ist.
18. Verwendung gemäß Anspruch 16, wobei die Hydroxysäure Zitronensäure ist.
19. Verwendung eines pharmazeutisch akzeptablen Polymers zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung enthaltend 4-(4-(2-Pyrrolylcarbonyl)-1-piperazinyl)-3-trifluormethyl-benzoylguanidin oder eines seiner pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, insbesondere sein Hydrochlorid.
20. Verwendung gemäß Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, daß das Polymer aus der Gruppe bestehend aus Poloxamer, Polyvinylpyrrolidon und Polysorbat ausgewählt ist.
21. Verwendung gemäß Anspruch 19 oder 20, dadurch gekennzeichnet, daß das Polymer Poloxamer 188 oder PVP 17 PF ist.
22. Verwendung von Mischmizellen bestehend aus einem Phospholipid und einem Gallensalz zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung enthaltend 4-(4-(2-Pyrrolylcarbonyl)-1-piperazinyl)-3-trifluormethyl-benzoylguanidin oder eines seiner pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, insbesondere sein Hydrochlorid.
23. Verwendung gemäß Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß das Phospholipid Sojalecithin und das Gallensalz Cholsäure, Glykocholsäure oder ein Natriumsalz davon ist.
24. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 14 bis 23, dadurch gekennzeichnet, daß der bzw. die Hilfsstoffe die lokale Verträglichkeit von 4-(4-(2-Pyrrolylcarbonyl)-1-piperazinyl)-3-trifluormethyl-benzoylguanidin oder eines seiner pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, insbesondere seines Hydrochlorids, verbessern.
25. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 14 bis 23, dadurch gekennzeichnet, daß die pharmazeutische Zusammensetzung zur intravenösen Anwendung bestimmt ist.
26. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 14 bis 23, dadurch gekennzeichnet, daß die Wirkstoff-Konzentration zwischen 0,6 mg/ml und 40 mg/ml liegt.
27. Verwendung der pharmazeutischen Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 13 zur medizinischen Verwendung.
28. Verwendung der pharmazeutischen Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 13 zur Behandlung von akutem Herzinfarkt.
29. Verwendung der pharmazeutischen Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 13 zur Behandlung von Patienten, bei denen eine koronare Arterien Bypass Operation durchgeführt wird.
30. Verfahren zur Behandlung von aktuem Herzinfarkt, dadurch gekennzeichnet, daß eine pharmazeutische Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 13 verwendet wird.
31. Verfahren zur Behandlung von Patienten, bei denen eine koronare Arterien Bypass Operation durchgeführt wird, dadurch gekennzeichnet, daß eine pharmazeutische Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 13 verwendet wird.
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