DE10142455A1

DE10142455A1 - Kombinationspräparate von arylsubstituierten Propanolderivaten mit weiteren Wirkstoffen und deren Verwendung

Info

Publication number: DE10142455A1
Application number: DE2001142455
Authority: DE
Inventors: Heiner Glombik; Wendelin Frick; Hans-Ludwig Schaefer; Werner Kramer
Original assignee: Aventis Pharma Deutschland GmbH
Current assignee: Sanofi Aventis Deutschland GmbH
Priority date: 2001-08-31
Filing date: 2001-08-31
Publication date: 2003-03-20

Abstract

Die Erfindung betrifft Stoffgemische der Propanolaminderivate der Formel I, DOLLAR F1 worin die Reste die angegebenen Bedeutungen haben, sowie derer physiologisch verträglichen Salze, physiologisch funktionellen Derivate mit weiteren Wirkstoffen.

Description

Kombinationspräparate von arylsubstituierten Propanolaminderivaten mit weiteren Wirkstoffen und deren Verwendung

In EP 1 117 645 sind Propanolaminderivate mit hypolipidämischer Wirkung offenbart.
Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, Stoffgemische bzw. Kombinationspräparate von Propanolaminderivaten der Formel I mit weiteren Wirkstoffen zur Verfügung zu stellen, die eine synergistische Wirkung entfalten. Insbesonders sollte die hypolipidämische Wirkung der Propanolaminderivate der Formel I in den Kombinationspräparaten durch die synergistische Wirkung mit weiteren Wirkstoffen überproportional gesteigert werden.
Die Erfindung betrifft daher Stoffgemische der Propanolaminderivate der Formel I,

worin bedeuten
R¹ Phenyl, Heteroaryl, unsubstituiert oder gegebenenfalls mit ein bis drei voneinander unabhängigen Resten substituiert wobei der Aromat oder Heteroaromat ein bis dreifach substituiert sein kann mit Fluor, Chlor, Brom, Jod, OH, CF₃, -NO₂, CN, (C₁-C₈)-Alkoxy, (C₁-C₈)-Alkyl, NH₂, -NH-R⁹, -N(R⁹)R¹⁰, CHO, -COOH, -COOR¹¹, -(C=O)-R¹², (C₁-C₆)-alkyl- OH, (C₁-C₆)-alkyl(-OH)-Phenyl, (C₁-C₆)-alkyl-CF₃, (C₁-C₆)-alkyl-NO₂, (C₁-C₆)-alkyl-CN, (C₁-C₆)-alkyl-NH₂, (C₁-C₆)-alkyl-NH-R⁹, (C₁-C₆)-alkyl- N(R⁹)R¹⁰, (C₁-C₆)-alkyl-CHO, (C₁-C₆)-alkyl-COOH, (C₁-C₆)-alkyl- COOR¹¹, (C₁-C₆)-alkyl-(C=O)-R¹², -O-(C₁-C₆)-alkyl-OH, -O-(C₁-C₆)-alkyl- CF₃, -O-(C₁-C₆)-alkyl-NO₂, -O-(C₁-C₆)-alkyl-CN, -O-(C₁-C₆)-alkyl-NH₂, -O-(C₁-C₆)-alkyl-NH-R⁹, -O-(C₁-C₆)-alkyl-N(R⁹)R¹⁰, -O-(C₁-C₆)-alkyl- CHO, -O-(C₁-C₆)-alkyl-COOH, -O-(C₁-C₆)-alkyl-COOR¹¹, -O-(C₁-C₆)- alkyl-(C=O)-R¹², -N-SO₃H, -SO₂-CH₃, -O-(C₁-C₆)-alkyl-O-(C₁-C₆)-alkyl- Phenyl, (C₁-C₆)-Alkylthio, Pyridyl, wobei in den Alkylresten ein oder mehrere Wasserstoff(e) durch Fluor ersetzt sein können und wobei Phenyl und Pyridyl ihrerseits einfach durch Methyl, Methoxy oder Halogen substituiert sein können;
R² H, OH, CH₂OH, OMe, CHO, NH₂;
R³ Zuckerrest, Dizuckerrest, Trizuckerrest, Tetrazuckerrest, wobei der Zuckerrest, Dizuckerrest, Trizuckerrest oder Tetrazuckerrest gegebenenfalls ein oder mehrfach substituiert ist durch eine der Zucker-Schutzgruppen, HO-SO₂-, (HO)₂-PO-;
R⁴ H, Methyl, F, OMe;
R⁹ bis R¹² unabhängig voneinander H, C₁-C₈-Alkyl;
Z -NH-C₀-C₁₆-Alkyl-C=O-, -O-C₀-C₁₆-Alkyl-C=O-, -(C=O)_m-C₁-C₁₆-Alkyl-(C=O)_n, Aminosäurerest, Diaminosäurerest, wobei der Aminosäurerest oder Diaminosäurerest gegebenenfalls ein oder mehrfach substituiert ist durch eine Aminosäure-Schutzgruppe, eine kovalente Bindung;
n 0 oder 1;
m 0 oder 1;
sowie derer pharmazeutisch verträglichen Salze und physiologisch funktionellen Derivate, mit weiteren Wirkstoffen, bevorzugt oral wirksamen hypoglykämischen Wirkstoffen.
Bevorzugt sind Stoffgemische der Verbindungen der Formel I, in denen ein oder mehrere Rest(e) die folgende Bedeutung hat bzw. haben:
R¹ Phenyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, wobei der Aromat oder Heteroaromat ein bis zweifach substituiert sein kann mit Fluor, Chlor, Brom, (C₁-C₈)-Alkyl;
R² H, OH, CH₂OH, OMe, CHO, NH₂;

wobei der Zuckerrest gegebenenfalls ein oder mehrfach substituiert ist durch eine der Zucker-Schutzgruppen, HO-SO₂-;
R⁴ H, Methyl, F, OMe;
Z -NH-C₆-C₁₂-Alkyl-C=O-, -O-C₆-C₁₂-Alkyl-C=O-, (C=O)_m-C₆-C₁₂-Alkyl-(C=O)_n;
n 0 oder 1;
m 0 oder 1;
sowie deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalze.
Besonders bevorzugt sind Stoffgemische der folgenden Verbindung der Formel I:

sowie deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalze.
In den oben genannten Heteroarylgruppen kommen als Heteroatome insbesondere z. B. O, S, N in Betracht.
Soweit nicht anders definiert, haben die heteroaromatischen Ringe 1-15 C-Atome und 1-6 Heteroatome, vorzugsweise 1-5 C-Atome und 1-2 Heteroatome. Für die in den vorangegangenen Definitionen genannten Heteroarylgruppen kommen beispielsweise Thiophen, Furan, Pyridin, Pyrimidin, Indol, Chinolin, Oxazol, Isoxazol, Thiazol oder Isothiazol in Frage.
Unter dem Begriff Alkyl werden geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffketten verstanden.
Unter Zuckerresten werden Verbindungen verstanden, die sich von Aldosen und Ketosen mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen ableiten, die der D- oder L-Reihe angehören können; dazu gehören auch Aminozucker, Zuckeralkohole oder Zuckersäuren. Beispielhaft seien genannt Glucose, Mannose, Fructose, Galaktose, Ribose, Erythrose, Glycerinaldehyd, Sedoheptulose, Glucosamin, Galaktosamin, Glucuronsäure, Galakturonsäure, Gluconsäure, Galaktonsäure, Mannonsäure, Glucamin, 3-Amino-1,2-propandiol, Glucarsäure und Galaktarsäure.
Mit Dizucker sind Saccharide gemeint, die aus zwei Zuckereinheiten bestehen. Di-, Tri-, oder Tetrasaccharide entstehen durch acetalartige Bindung von 2 oder mehreren Zuckern. Die Bindungen können dabei in der α- oder β-Form auftreten. Beispielhaft seien genannt Laktose, Maltose und Cellobiose.
Wenn der Zucker substituiert ist, so erfolgt die Substitution bevorzugt am Wasserstoffatom einer OH-Gruppe des Zuckers.
Für die Hydroxygruppen der Zucker kommen im wesentlichen folgende Schutzgruppen in Frage: Benzyl-, Acetyl-, Benzoyl-, Pivaloyl-, Trityl-, tert.-Butyldimethylsilyl-, Benzyliden-, Cyclohexyliden- oder Isopropylidenschutzgruppen.

Mit dem Begriff Aminosäuren bzw. Aminosäurereste sind die stereoisomeren Formen, d. h. D- oder L-Formen, folgender Verbindungen gemeint:

2-Aminoadipinsäure	2-Aminoisobuttersäure
3-Aminoadipinsäure	3-Aminoisobuttersäure
beta-Alanin	2-Aminopimelinsäure
2-Aminobuttersäure	2,4-Diaminobuttersäure
4-Aminobuttersäure	Desmosin
Piperidinsäure	2,2-Diaminopimelinsäure
6-Aminocapronsäure	2,3-Diaminopropionsäure
2-Aminoheptansäure	N-Ethylglycin
2-(2-Thienyl)-glycin	3-(2-Thienyl)-alanin
Penicillamin	N-Methylglycin
N-Ethylasparagin	N-Methylisoleucin
Hydroxylysin	6-N-Methyllysin
allo-Hydroxylysin	N-Methylvalin
3-Hydroxyprolin	Norvalin
4-Hydroxyprolin	Norleucin
Isodesmosin	Ornithin
allo-Isoleucin	11-Aminoundecansäure

Unter dem Begriff Aminosäureschutzgruppen sind geeignete Gruppen zu verstehen mit denen die funktionellen Gruppen der Seitenketten der Aminosäurereste geschützt sind (siehe z. B. T. W. Greene, P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2^nd Edition, John Wiley and Sons, New York 1991). Hauptsächlich wurden verwendet: t-butyloxy-carbonyl (BOC), 9-fluorenylmethoxy- carbonyl (Fmoc), benzyloxy-carbonyl (Z), 2-(3,5-dimethoxyphenyl)prop-2- yloxycarbonyl (Ddz), methyl, t-butyl, trityl, S-t-butyl.
Pharmazeutisch verträgliche Salze sind aufgrund ihrer höheren Wasserlöslichkeit gegenüber den Ausgangs- bzw. Basisverbindungen besonders geeignet für medizinische Anwendungen. Diese Salze müssen ein pharmazeutisch verträgliches Anion oder Kation aufweisen. Geeignete pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen Verbindungen sind Salze anorganischer Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoff-, Phosphor-, Metaphosphor-, Salpeter-, Sulfon- und Schwefelsäure sowie organischer Säuren, wie z. B. Essigsäure, Benzolsulfon-, Benzoe-, Zitronen-, Ethansulfon-, Fumar-, Glucon-, Glykol-, Isothion-, Milch-, Lactobion-, Malein-, Apfel-, Methansulfon-, Bernstein-, p-Toluolsulfon-, Wein- und Trifluoressigsäure. Für medizinische Zwecke wird in besonders bevorzugter Weise das Chlorsalz verwendet. Geeignete pharmazeutisch verträgliche basische Salze sind Ammoniumsalze, Alkalimetallsalze (wie Natrium- und Kaliumsalze) und Erdalkalisalze (wie Magnesium- und Calciumsalze).
Salze mit einem nicht pharmazeutisch verträglichen Anion gehören ebenfalls in den Rahmen der Erfindung als nützliche Zwischenprodukte für die Herstellung oder Reinigung pharmazeutisch verträglicher Salze und/oder für die Verwendung in nichttherapeutischen, zum Beispiel in-vitro-Anwendungen.
Der hier verwendete Begriff "physiologisch funktionelles Derivat" bezeichnet jedes physiologisch verträgliche Derivat einer erfindungsgemäßen Verbindung der Formel I, z. B. einen Ester, der bei Verabreichung an einen Säuger, wie z. B. den Menschen, in der Lage ist, (direkt oder indirekt) eine Verbindung der Formel I oder einen aktiven Metaboliten hiervon zu bilden.
Zu den physiologisch funktionellen Derivaten zählen auch Prodrugs der erfindungsgemäßen Verbindungen. Solche Prodrugs können in vivo zu einer erfindungsgemäßen Verbindung metabolisiert werden. Diese Prodrugs können selbst wirksam sein oder nicht.
Die Menge einer Verbindung gemäß Formel (I) sowie von weiteren Wirkstoffen, die erforderlich sind, um mit der Kombination den gewünschten biologischen Effekt zu erreichen, ist abhängig von einer Reihe von Faktoren, z. B. der gewählten spezifischen Verbindung, der beabsichtigten Verwendung, der Art der Verabreichung und dem klinischen Zustand des Patienten. Im allgemeinen liegt die Tagesdosis im Bereich von 0,1 mg bis 100 mg (typischerweise von 0,1 mg und 50 mg) pro Tag pro Kilogramm Körpergewicht, z. B. 0,1-10 mg/kg/Tag. Tabletten oder Kapseln, können beispielsweise von 0,01 bis 100 mg, typischerweise von 0,02 bis 50 mg enthalten. Im Falle pharmazeutisch verträglicher Salze beziehen sich die vorgenannten Gewichtsangaben auf das Gewicht des vom Salz abgeleiteten Aminopropanol-Ions. Vorzugsweise liegen die Stoffgemische jedoch mit einem verträglichen Träger in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung vor. Der Träger muß natürlich verträglich sein, in dem Sinne, daß er mit den anderen Bestandteilen der Zusammensetzung kompatibel ist und nicht gesundheitsschädlich für den Patienten ist. Der Träger kann ein Feststoff oder eine Flüssigkeit oder beides sein und wird vorzugsweise mit den Verbindungen als Einzeldosis formuliert, beispielsweise als Tablette, die von 0,05% bis 95 Gew.-% des Wirkstoffs enthalten kann. Weitere pharmazeutisch aktive Substanzen können ebenfalls vorhanden sein, einschließlich weiterer Verbindungen gemäß Formel (I). Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen können nach einer der bekannten pharmazeutischen Methoden hergestellt werden, die im wesentlichen darin bestehen, daß die Bestandteile mit pharmakologisch verträglichen Träger- und/oder Hilfsstoffen gemischt werden.
Erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzungen sind solche, die für orale und perorale (z. B. sublinguale) Verabreichung geeignet sind, wenngleich die geeignetste Verabreichungsweise in jedem Einzelfall von der Art und Schwere des zu behandelnden Zustandes und von der Art der jeweils verwendeten Verbindung gemäß Formel (I) abhängig ist. Auch dragierte Formulierungen und dragierte Retardformulierungen gehören in den Rahmen der Erfindung. Bevorzugt sind säure- und magensaftresistente Formulierungen. Geeignete magensaftresistente Beschichtungen umfassen Celluloseacetatphthalat, Polyvinalacetatphthalat, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat und anionische Polymere von Methacrylsäure und Methacrylsäuremethylester.
Geeignete pharmazeutische Verbindungen für die orale Verabreichung können in separaten Einheiten vorliegen, wie zum Beispiel Kapseln, Oblatenkapseln, Lutschtabletten oder Tabletten, die jeweils eine bestimmte Menge der Verbindung gemäß Formel (I) sowie des weiteren Wirkstoffs enthalten; als Pulver oder Granulate; als Lösung oder Suspension in einer wäßrigen oder nicht-wäßrigen Flüssigkeit; oder als eine Öl-in-Wasser- oder Wasser-in Öl-Emulsion. Diese Zusammensetzungen können, wie bereits erwähnt, nach jeder geeigneten pharmazeutischen Methode zubereitet werden, die einen Schritt umfaßt, bei dem der Wirkstoff und der Träger (der aus einem oder mehreren zusätzlichen Bestandteilen bestehen kann) in Kontakt gebracht werden. Im allgemeinen werden die Zusammensetzungen durch gleichmäßiges und homogenes Vermischen des Wirkstoffs mit einem flüssigen und/oder feinverteilten festen Träger hergestellt, wonach das Produkt, falls erforderlich, geformt wird. So kann beispielsweise eine Tablette hergestellt werden, indem ein Pulver oder Granulat der Verbindung verpreßt oder geformt wird, gegebenenfalls mit einem oder mehreren zusätzlichen Bestandteilen. Gepreßte Tabletten können durch Tablettieren der Verbindung in frei fließender Form, wie beispielsweise einem Pulver oder Granulat, gegebenenfalls gemischt mit einem Bindemittel, Gleitmittel, inertem Verdünner und/oder einem (mehreren) oberflächenaktiven/dispergierenden Mittel in einer geeigneten Maschine hergestellt werden. Geformte Tabletten können durch Formen der pulverförmigen, mit einem inerten flüssigen Verdünnungsmittel befeuchteten Verbindung in einer geeigneten Maschine hergestellt werden.
Pharmazeutische Zusammensetzungen, die für eine perorale (sublinguale) Verabreichung geeignet sind, umfassen Lutschtabletten, die eine Verbindung gemäß Formel (I) sowie den weiteren Wirkstoff mit einem Geschmacksstoff enthalten, üblicherweise Saccharose und Gummi arabicum oder Tragant, und Pastillen, die die Verbindung in einer inerten Basis wie Gelatine und Glycerin oder Saccharose und Gummi arabicum umfassen.
Als weitere Wirkstoffe für die Kombinationspräparate sind geeignet:
Alle Antidiabetika, die in der Roten Liste 2001, Kapitel 12 genannt sind. Sie können mit den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I insbesonders zur synergistischen Wirkungsverbesserung kombiniert werden. Die Verabreichung der Wirkstoffkombination kann entweder durch getrennte Gabe der Wirkstoffe an den Patienten oder in Form von Kombinationspräparaten, worin mehrere Wirkstoffe in einer pharmazeutischen Zubereitung vorliegen, erfolgen.
Antidiabetika umfassen Insulin und Insulinderivate, wie z. B. Lantus® oder HMR 1964, GLP-1-Derivate wie z. B. diejenigen die in WO 98/08871 von Novo Nordisk A/S offenbart wurden, sowie oral wirksame hypoglykämische Wirkstoffe.
Die oral wirksamen hypoglykämischen Wirkstoffe umfassen vorzugsweise Sulphonylfharnstoffe, Biguadine, Meglitinide, Oxadiazolidindione, Thiazolidindione, Glukosidase-Inhibitoren, Glukagon-Antagonisten, GLP-1-Agonisten, Kaliumkanalöffner, wie z. B. diejenigen, die in WO 97/26265 und WO 99/03861 von Novo Nordisk A/S offenbart wurden, Insulin-Sensitizer, Inhibitoren von Leberenzymen, die an der Stimulation der Glukoneogenese und/oder Glykogenolyse beteiligt sind, Modulatoren der Glukoseaufnahme, den Fettstoffwechsel verändernde Verbindungen wie antihyperlididämische Wirkstoffe und antilipidämische Wirkstoffe, Verbindungen, die die Nahrungsmitteleinnahme verringern, PPAR- und PXR- Agonisten und Wirkstoffe, die auf den ATP-abhängigen Kaliumkanal der Betazellen wirken.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem HMGCoA-Reduktase Inhibitor wie Simvastatin, Fluvastatin, Pravastatin, Lovastatin, Atorvastatin, Cerivastatin, Rosuvastatin verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Cholesterinresorptionsinhibitor, wie z. B. Ezetimibe, Tiqueside, Pamaqueside, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel (in Kombination mit einem PPAR gamma Agonist, wie z. B. Rosiglitazon, Pioglitazon, JTT-501, GI 262570, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit PPAR alpha Agonist, wie z. B. GW 9578, GW 7647, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem gemischten PPAR alpha/gamma Agonisten, wie z. B. GW 1536, AVE 8042, AVE 8134, AVE 0847, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Fibrat, wie z. B. Fenofibrat, Clofibrat, Bezafibrat, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem MTP-Inhibitor, wie z. B. Bay 13-9952, BMS-201038, R- 103757, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit Gallensäureresorptionsinhibitor, wie z. B. HMR 1741, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem CETP-Inhibitor, wie z. B. Bay 194789, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem polymeren Gallensäureadsorber, wie z. B. Cholestyramin, Colesolvam, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem LDL-Rezeptorinducer, wie z. B. HMR1171, HMR1586, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem AGAT-Inhibitor, wie z. B. Avasimibe, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Antioxidans, wie z. B. OPC-14117, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Lipoprotein-Lipase Inhibitor, wie z. B. NO-1886, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem ATP-Citrat-Lyase Inhibitor, wie z. B. SB-204990, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Squalen synthetase inhibitor, wie z. B. BMS-188494, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Lipoprotein(a) antagonist, wie z. B. C1-1027 oder Nicotinsäure, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Lipase Inhibitor, wie z. B. Orlistat, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit Insulin verabreicht.
Bei einer Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Sulphonylharnstoff, wie z. B. Tolbutamid, Glibenclamid, Glipizid oder Glicazid, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Biguanid, wie z. B. Metformin, verabreicht.
Bei wieder einer Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Meglitinid, wie z. B. Repaglinid, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Thiazolidindion, wie z. B. Troglitazon, Ciglitazon, Pioglitazon, Rosiglitazon oder den in WO 97/41097 von Dr. Reddy's Research Foundation offenbarten Verbindungen, insbesondere 5-[[4-[(3,4-Dihydro-3-methyl-4-oxo-2-chinazolinylmethoxy]phenyl]methyl]-2,4-thiazolidindion, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem α-Glukosidase-Inhibitor, wie z. B. Miglitol oder Acarbose, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Wirkstoff verabreicht, der auf den ATP-abhängigen Kaliumkanal der Betazellen wirkt, wie z. B. Tolbutamid, Glibenclamid, Glipizid, Gliazid oder Repaglinid.
Bei einer Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit mehr als einer der vorstehend genannten Verbindungen, z. B. in Kombination mit einem Sulphonylharnstoff und Metformin, einem Sulphonylharnstoff und Acarbose, Repaglinid und Metformin, Insulin und einem Sulphonylharnstoff, Insulin und Metformin, Insulin und Troglitazon, Insulin und Lovastatin, etc. verabreicht.
Bei einer weiteren Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit CART-Agonisten, NPY-Agonisten, MC4-Agonisten, Orexin- Agonisten, H3-Agonisten, TNF-Agonisten, CRF-Agonisten, CRF BP-Antagonisten, Urocortin-Agonisten, β3-Agonisten, MSH (Melanocyt-stimulierendes Hormon)- Agonisten, CCK-Agonisten, Serotonin-Wiederaufnahme-Inhibitoren, gemischte Sertonin- und noradrenerge Verbindungen, 5HT-Agonisten, Bombesin-Agonisten, Galanin-Antagonisten, Wachstumshormon, Wachstumshormon freisetzende Verbindungen, TRH-Agonisten, entkoppelnde Protein 2- oder 3-Modulatoren, Leptinagonisten, DA-Agonisten (Bromocriptin, Doprexin), Lipase/Amylase- Inhibitoren, PPAR-Modulatoren, RXR-Modulatoren oder TR-β-Agonisten verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung ist der weitere Wirkstoff Leptin.
Bei einer Ausführungsform ist der weitere Wirkstoff Dexamphatamin oder Amphetamin.
Bei einer Ausführungsform ist der weitere Wirkstoff Fenfluramin oder Dexfenfluramin.
Bei noch einer Ausführungsform ist der weitere Wirkstoff Sibutramin.
Bei einer Ausführungsform ist der weitere Wirkstoff Orlistat.
Bei einer Ausführungsform ist der weitere Wirkstoff Mazindol oder Phentermin.
Bei einer Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit Ballaststoffen, vorzugsweise unlöslichen Ballaststoffen, wie z. B. Caromax® verabreicht. Die Kombination mit Caromax® kann in einer Zubereitung erfolgen, oder durch getrennte Gabe von Verbindungen der Formel I und Caromax®. Caromax® kann dabei auch in Form von Lebensmitteln, wie z. B. in Backwaren oder Müsliriegeln, verabreicht werden. Die Kombination von Verbindungen der Formel I mit Caromax® zeichnet sich neben einer Wirkverbesserung, insbesonders in der LDL-Cholesterinsenkung, gegenüber den Einzelwirkstoffen, auch durch ihre verbesserte Verträglichkeit aus.
Es versteht sich, dass jede geeignete Kombination der erfindungsgemäßen Verbindungen mit einer oder mehreren der vorstehend genannten Verbindungen und wahlweise einer oder mehreren weiteren pharmakologisch wirksamen Substanzen als unter den Schutzbereich der vorliegenden Erfindung fallend angesehen wird.
Die Kombinationspräparate bzw. Stoffgemische der Verbindungen der Formel I stellen ideale Arzneimittel zur Behandlung von Lipidstoffwechselstörungen, und/oder Kohlenhydratstoffwechselstörungen dar, insbesondere von Hyperlipidämie und Metabolischem Syndrom. Die Kombinationspräparate eignen sich ebenfalls zur Beeinflussung des Serumcholesterinspiegels sowie zur Prävention und Behandlung arteriosklerotischer Erscheinungen.
Die folgenden Zubereitungen dienen zur Erläuterung der Erfindung ohne diese jedoch einzuschränken.

Beispiel A

Gelatineweichkapseln, enthaltend 100 mg Wirkstoffe pro Kapsel:

pro Kapsel

Wirkstoffe aus Kokosfett fraktioniertes 100 mg

Triclycerid-Gemisch 400 mg

Kapselinhalt 500 mg

Beispiel B

Emulsion, enthaltend 60 mg Wirkstoffe pro 5 ml:

	pro 100 ml Emulsion
Wirkstoffe	1,2 g
Neutralöl	q.s.
Natriumcarboxymethylcellulose	0,6 g
Polyoxyethylen-stearat	q.s.
Glycerin rein	0,2 bis 2,0 g
Geschmacksstoff	q.s.
Wasser (entsalzt oder destilliert)	ad 100 ml

Beispiel C

Rektale Arzneiform, enthaltend 40 mg Wirkstoffe pro Suppositorium:

pro Suppositorium

Wirkstoffe 40 mg

Suppositoriengrundmasse ad 2 g

Beispiel D

Tabletten, enthaltend 40 mg Wirkstoffe pro Tablette:

pro Tablette

Laktose 600 mg

Maisstärke 300 mg

lösliche Stärke 20 mg

Magnesiumstearat 40 mg

1000 mg

Beispiel E

Dragees, enthaltend 50 mg Wirkstoffe pro Dragees:

pro Dragee

Wirkstoffe 50 mg

Maisstärke 100 mg

Laktose 60 mg

sec. Calciumphosphat 30 mg

lösliche Stärke 5 mg

Magnesiumstearat 10 mg

kolloidale Kieselsäure 5 mg

260 mg

Beispiel F

Für die Herstellung des Inhalts von Hartgelatinekapseln eignen sich die folgenden Rezepturen:

a)

Wirkstoffe 100 mg

Maisstärke 300 mg

400 mg

b)

Wirkstoffe 140 mg

Milchzucker 180 mg

Maisstärke 180 mg

500 mg

Beispiel 6

Tropfen können nach folgender Rezeptur hergestellt werden (100 mg Wirkstoff in 1 ml = 20 Tropfen):

Wirkstoffe 10 g

Benzoesäuremethylester 0,07 g

Benzoesäureethylester 0,03 g

Ethanol 96%ig 5 ml

entmineralisiertes Wasser ad 100 ml
Die biologische Prüfung der erfindungsgemäßen Kombinationspräparate erfolgte durch Ermittlung der Hemmung der [³H]-Taurocholataufnahme in Bürstensaummembranvesikel des Ileums von Kaninchen. Der Hemmtest wurde wie folgt durchgeführt:

1. Präparation von Bürstensaummembranvesikeln aus dem Ileum von Kaninchen

Die Präparation von Bürstensaummembranvesikeln aus den Darmzellen des Dünndarm erfolgte mit der sogenannten Mg²⁺-Präzipitationsmethode. Männliche Neuseeland-Kaninchen (2 bis 2,5 kg Körpergewicht) wurden durch intravenöse Injektion von 0,5 ml T61®, einer wäßrigen Lösung von 2,5 mg Tetracain HCl, 100 mg Embutramid und 25 mg Mebezoniumjodid getötet. Der Dünndarm wurde entnommen und mit eiskalter physiologischer Kochsalzlösung gespült. Die terminalen 7/10 des Dünndarms (gemessen in oral rektaler Richtung, d. h. das terminale Ileum, welches das aktive Na⁺-abhängige Gallensäuretransportsystem enthält) wurden zur Präparation der Bürstensaummembranvesikel verwendet. Die Därme wurden in Kunststoffbeuteln unter Stickstoff bei -80°C eingefroren. Zur Präparation der Membranvesikel wurden die eingefrorenen Därme bei 30°C im Wasserbad aufgetaut. Die Mucosa wurde abgeschabt und in 60 ml eiskaltem 12 mM Tris/HCl- Puffer (pH 7,1)/300 mM Mannit, 5 mM EGTA/10 mg/l, Phenylmethyl-sulfonylfluorid/1 mg/l, Trypsin Inhibitor v. Sojabohnen (32 (U/mg)/0,5 mg/l, Trypsin Inhibitor v. Rinderlunge (193 U/mg)/5 mg/l, Bacitracin suspendiert. Nach dem Verdünnen auf 300 ml mit eiskaltem destilliertem Wasser wurde mit einem Ultraturrax (18-Stab, IKA Werk Staufen, Deutschland) 3 Minuten bei 75% max. Leistung unter Eiskühlung homogenisiert. Nach Zugabe von 3 ml 1 M MgCl₂-Lösung (Endkonzentration 10 mM) ließ man exakt 1 Minute bei 0°C stehen. Durch Zugabe von Mg²⁺ aggregieren die Zellmembranen und präzipitieren mit Ausnahme der Bürstensaummembranen. Nach einer 15-minütigen Zentrifugation bei 3000 × g (5000 rpm, SS-34-Rotor) wird der Niederschlag verworfen und der Überstand, der die Bürstensaummembranen enthält, 30 Minuten bei 48 000 × g (20 000 rpm, SS-34-Rotor) zentrifugiert. Der Überstand wurde verworfen, der Niederschlag in 60 ml 12 mM Tris/HCl-Puffer (pH 7,1)/60 mM Mannit, 5 mM EGTA mit einem Potter Elvejhem Homogenisator (Braun, Melsungen, 900 rpm, 10 Hübe) rehomogenisiert. Nach Zugabe von 0,1 ml 1 M MgCl₂-Lösung und 15-minütiger Inkubationszeit bei 0°C wurde erneut 15 Minuten bei 3000 × g zentrifugiert. Der Überstand wurde anschließend nochmals 30 Minuten bei 48 000 × g (20 000 rpm, SS-34-Rotor) zentrifugiert. Der Niederschlag wurde in 30 ml 10 mM Tris/Hepes-Puffer (pH 7,4)/300 mM Mannit aufgenommen und durch 20 Hübe in einem Potter Elvejhem Homogenisator bei 1000 rpm homogen resuspendiert. Nach 30minütiger Zentrifugation bei 48 000 × g (20 000 rpm, SS-34- Rotor) wurde der Niederschlag in 0,5 bis 2 ml Tris/Hepes-Puffer (pH 7,4)/280 mM Mannit (Endkonzentration 20 mg/ml) aufgenommen und mit Hilfe einer Tuberkulinspritze mit einer 27 Gauge-Nadel resuspendiert. Die Vesikel wurden entweder unmittelbar nach der Präparation für Transportuntersuchungen verwendet oder bei -196°C in 4 mg Portionen in flüssigem Stickstoff aufbewahrt.

2. Hemmung der Na⁺-abhängigen [³H]Taurocholat-Aufnahme in Bürstensaummembranvesikel des Ileums

Die Aufnahme von Substraten in die vorstehend beschriebenen Bürstensaummembranvesikel wurde mittels der sogenannten Membranfiltrationstechnik bestimmt. 10 µl der Vesikelsuspension (100 µg Protein) wurden als Tropfen an die Wand eines Polystyrolinkubationsröhrchens (11 × 70 mm) pipettiert, welches das Inkubationsmedium mit den entsprechenden Liganden enthielt (90 µl). Das Inkubationsmedium enthielt 0,75 µl = 0,75 µCi [³H(G)]- Taurocholat (spezifische Aktivität: 2,1 Ci/mMol), /0,5 µl 10 mM Taurocholat/8,75 µl Natrium-Transport-Puffer (10 mM Tris/Hepes, (pH 7,4)/100 mM Mannit/100 mM NaCl) (Na-T-P) bzw. 8,75 µl Kalium-Transport-Puffer (10 mM Tris/Hepes (pH 7,4)/100 mM Mannit/100 mM KCl) (K-T-P) und 80 µl der betreffenden Inhibitorlösung, je nach Experiment in Na-T-Puffer bzw. K-T-Puffer gelöst. Das Inkubationsmedium wurde durch ein Polyvinylidenfluorid-Membranfilter (SYHV LO 4NS, 0,45 µm, 4 mm ∅, Millipore, Eschborn, Deutschland) filtriert. Durch Vermischung der Vesikel mit dem Inkubationsmedium wurde die Transportmessung gestartet. Die Konzentration an Taurocholat im Inkubationsansatz betrug 50 µM. Nach der gewünschten Inkubationszeit (üblicherweise 1 Minute) wurde der Transport durch Zugabe von 1 ml eiskalter Stoplösung (10 mM Tris/Hepes, (pH 7,4)/150 mM KCl) gestoppt. Die entstehende Mischung wurde sofort bei einem Vakuum von 25 bis 35 mbar über ein Membranfilter aus Cellulosenitrat (ME 25, 0,45 µm, 25 mm Durchmesser, Schleicher & Schuell, Dassell, Deutschland) abgesaugt. Der Filter wurde mit 5 ml eiskalter Stoplösung nachgewaschen.
Zur Messung der Aufnahme des radioaktiv markierten Taurocholats wurde das Membranfilter mit 4 ml des Szintillators Quickszint 361 (Zinsser Analytik GmbH, Frankfurt, Deutschland) aufgelöst und die Radioaktivität durch Flüssigkeits- Szintillationsmessung in einem Meßgerät TriCarb 2500 (Canberra Packard GmbH, Frankfurt, Deutschland) gemessen. Die gemessenen Werte wurden nach Eichung des Gerätes mit Hilfe von Standardproben und nach Korrektur evtl. vorhandener Chemilumineszenz als dpm (Decompositions per Minute) erhalten.
Die Kontrollwerte wurden jeweils in Na-T-P und K-T-P ermittelt. Die Differenz zwischen der Aufnahme in Na-T-P und K-T-P ergab den Na⁺-abhängigen Transportanteil. Als IC₅₀ Na⁺ wurde diejenige Konzentration an Inhibitor bezeichnet, bei der der Na⁺-abhängige Transportanteil um 50% - bezogen auf die Kontrolle - gehemmt war.
Die pharmakologischen Daten umfassen eine Testserie, in der die Interaktion der erfindungsgemäßen Verbindungen mit dem intestinalen Gallensäuretransportsystem im terminalen Dünndarm untersucht wurde. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 zusammengefaßt.
Die synergistische Wirkung der Kombinationen der Verbindungen der Formel I mit weiteren Wirkstoffen wurde im Tierversuch getestet. Dazu wurde aus der Gruppe der Verbindungen der Formel I, folgende Verbindung (V1) getestet:

Kombination der Verbindung V1 mit Caromax®
Die Substanzen werden in Solutol (50°C) in 5% Enkonzentration gelöst. Anschließend werden die Lösungen mit 0,4% Kartoffelstärke suspendiert. Die Applikation erfolgt 1 × am Tag mit 10 ml/kg
Futter: Teklad 8604M CH: 030610M
Versuchstiere: Männliche Syrische Hamster (Mesocricetus auratus) Fa. Harlan 80-100 g zu Adaptionsbeginn
Meßparameter:
Futterverbrauch
Tiergewicht (wöchentlich)
Safety-Parameter (CH; TG; ALAT/ASAT; AP; HDL/LDL)
Vorwert und 2 Tage vor Versuchsende (Isofluoran-Narkose) durch retroorbitale Blutabnahme
Lebergewicht
Lebercholesterol (HPLC) = 1 × 500 mg in ETOH/KOH (Probe wird auch für CH-Synthese verwendet)
CYP7-Aktivität (Lebermikrosomen als Gruppenpool je 0,5 g - Präparation am Versuchstag)
Cholesterolsynthese:
i. v. Applikation von 14C-Octanoat 10 µCi/100g Tier 1 h vor Versuchsende (Isofluoran-Narkose)
Entnahme von 2 × 500 mg Leber in ETOH/KOH

Claims

1. Stoffgemisch enthaltend Verbindungen der Formel I,

worin bedeuten
R¹ Phenyl, Heteroaryl, unsubstituiert oder gegebenenfalls mit ein bis drei voneinander unabhängigen Resten substituiert wobei der Aromat oder Heteroaromat ein bis dreifach substituiert sein kann mit Fluor, Chlor, Brom, Jod, OH, CF₃, -NO₂, CN, (C₁-C₈)-Alkoxy, (C₁-C₈)-Alkyl, NH₂, -NH-R⁹, -N(R⁹)R¹⁰, CHO, -COOH, -COOR¹¹, -(C=O)-R¹², (C₁-C₆)- alkyl-OH, (C₁-C₆)-alkyl(-OH)-Phenyl, (C₁-C₆)-alkyl-CF₃, (C₁-C₆)-alkyl- NO₂, (C₁-C₆)-alkyl-CN, (C₁-C₆)-alkyl-NH₂, (C₁-C₆)-alkyl-NH-R⁹, (C₁-C₆)- alkyl-N(R⁹)R¹⁰, (C₁-C₆)-alkyl-CHO, (C₁-C₆)-alkyl-COOH, (C₁-C₆)-alkyl- COOR¹¹, (C₁-C₆)-alkyl-(C=O)-R¹², -O-(C₁-C₆)-alkyl-OH, -O-(C₁-C₆)- alkyl-CF₃, -O-(C₁-C₆)-alkyl-NO₂, -O-(C₁-C₆)-alkyl-CN, -O-(C₁-C₆)-alkyl- NH₂, -O-(C₁-C₆)-alkyl-NH-R⁹, -O-(C₁-C₆)-alkyl-N(R⁹)R¹⁰, -O-(C₁-C₆)- alkyl-CHO, -O-(C₁-C₆)-alkyl-COOH, -O-(C₁-C₆)-alkyl-COOR¹¹, -O-(C₁- C₆)-alkyl-(C=O)-R¹² -N-SO₃H, -SO₂-CH₃, -O-(C₁-C₆)-alkyl-O-(C₁-C₆)- alkyl-Phenyl, (C₁-C₆)-Alkylthio, Pyridyl, wobei in den Alkylresten ein oder mehrere Wasserstoff(e) durch Fluor ersetzt sein können und wobei Phenyl und Pyridyl ihrerseits einfach durch Methyl, Methoxy oder Halogen substituiert sein können;
R² H, OH, CH₂OH, OMe, CHO, NH₂;
R³ Zuckerrest, Dizuckerrest, Trizuckerrest, Tetrazuckerrest, wobei der Zuckerrest, Dizuckerrest, Trizuckerrest oder Tetrazuckerrest gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiert ist durch eine Zucker- Schutzgruppe, HO-SO₂-, (HO)₂-PO-;
R⁴ H, Methyl, F, OMe;
R⁹ bis R¹² unabhängig voneinander H, C₁-C₈-Alkyl;
Z -NH-C₀-C₁₆-Alkyl-C=O-, -O-C₀-C₁₆-Alkyl-C=O-, (C=O)_m-C₁-C₁₆-Alkyl-(C=O)_n, Aminosäurerest, Diaminosäurerest, wobei der Aminosäurerest oder Diaminosäurerest gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiert ist durch eine Aminosäure-Schutzgruppe, eine kovalente Bindung;
n 0 oder 1;
m 0 oder 1;
deren pharmazeutisch verträgliche Salze oder physiologisch funktionelle Derivate sowie weitere Wirkstoffe.

2. Stoffgemisch gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in Formel I bedeuten
R¹ Phenyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, wobei der Aromat oder Heteroaromat ein- bis zweifach substituiert sein kann mit Fluor, Chlor, Brom, (C₁-C₈)-Alkyl;
R² H, OH, CH₂OH, OMe, CHO, NH₂;

wobei der Zuckerrest gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiert ist durch eine der Zucker-Schutzgruppen, HO-SO₂-;
R⁴ H, Methyl, F, OMe;
Z -NH-C₆-C₁₂-Alkyl-C=O-, -O-C₆-C₁₂-Alkyl-C=O-, (C=O)_m-C6-C₁₂-Alkyl-(C=O)_n;
n 0 oder 1;
m 0 oder 1;
sowie deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalze.

3. Stoffgemisch, gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der Formel I bedeutet

sowie deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalze.

4. Stoffgemisch, gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß es als weiteren Wirkstoff eine oder mehrere Antidiabetika, hypoglykämischen Wirkstoffe, HMGCoA-Reduktase Inhibitoren, Cholesterinresorptionsinhibitoren, PPAR gamma Agonisten, PPAR alpha Agonisten, PPAR alpha/gamma Agonisten, Fibrate, MTP-Inhibitoren, Gallensäureresorptionsinhibitoren, CETP-Inhibitoren, polymere Gallensäureadsorber, LDL-Rezeptorinducer, ACAT-Inhibitoren, Antioxidantien, Lipoprotein-Lipase Inhibitoren, ATP-Citrat-Lyase Inhibitoren, Squalen synthetase inhibitoren, Lipoprotein(a) antagonisten, Lipase Inhibitoren, Insuline, Sulphonylharnstoffe, Biguanide, Meglitinide, Thiazolidindione, α-Glukosidase- Inhibitoren, auf den ATP-abhängigen Kaliumkanal der Betazellen wirkende Wirkstoffe, CART-Agonisten, NPY-Agonisten, MC4-Agonisten, Orexin-Agonisten, H3-Agonisten, TNF-Agonisten, CRF-Agonisten, CRF BP-Antagonisten, Urocortin- Agonisten, β3-Agonisten, MSH (Melanocyt-stimulierendes Hormon)-Agonisten, CCK-Agonisten, Serotonin-Wiederaufnahme-Inhibitoren, gemischte Sertonin- und noradrenerge Verbindungen, 5HT-Agonisten, Bombesin-Agonisten, Galanin- Antagonisten, Wachstumshormone, Wachstumshormon freisetzende Verbindungen, TRH-Agonisten, entkoppelnde Protein 2- oder 3-Modulatoren, Leptinagonisten, DA- Agonisten (Bromocriptin, Doprexin), Lipase/Amylase-Inhibitoren, PPAR- Modulatoren, RXR-Modulatoren oder TR-β-Agonisten oder Amphetamine enthält.

5. Stoffgemisch, gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß es als weiteren Wirkstoff eine oder mehrere Verbindungen, die den Lipidstoffwechsel normalisieren, enthält.

6. Stoffgemisch, gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß es als den Lipidstoffwechsel normalisierenden weiteren Wirkstoff Verbindungen aus der Gruppe der Statine, Glitazone, PPAR alpha Agonisten, Cholestyramin, Cholestipol, Cholesolvam, Adsorber-Harze, Fibrate, Gemfibrozil, Cholesterin Resorptionsinhibitoren, Ezetimibe, Tiqueside, Pamaqueside, CETP-Inhibitoren, MTP-Inhibitoren, LDL-Rezeptor Inducer, Lipase- Inhibitoren, Orlistat enthält.

7. Stoffgemisch, gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß es als weiteren Wirkstoff Cholesterinresorptionsinhibitor enthält.

8. Stoffgemisch, gemäß Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß es als weiteren Wirkstoff Ezetimibe, Tiqueside oder Pamaqueside enthält.

9. Stoffgemisch, gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß es als weiteren Wirkstoff Caromax® enthält.

10. Verwendung des Stoffgemischs gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 9 zur Anwendung als Medikament zur Prophylaxe oder Behandlung von Lipidstoffwechselstörungen oder Metabolischem Syndrom.

11. Verwendung des Stoffgemischs gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 9 zur Anwendung als Medikament zur Prophylaxe oder Behandlung von Hyperlipidämie.

12. Verwendung des Stoffgemischs gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 9 zur Anwendung als Medikament zur Prophylaxe oder Behandlung von arteriosklerotischer Erscheinungen.

13. Verfahren zur Verabreichung von Verbindungen der Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3 in Kombination mit mindestens einem weiteren Wirkstoff, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindungen der Formel I sowie der mindestens eine weitere Wirkstoff zeitnah, bevorzugt innerhalb von 10 Minuten verabreicht werden.

14. Verfahren zur Verabreichung von Verbindungen der Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3 in Kombination mit mindestens einem weiteren Wirkstoff zur Anwendung als Medikament zur Prophylaxe oder Behandlung von Lipidstoffwechselstörungen, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindungen der Formel I sowie der mindestens eine weitere Wirkstoff zeitnah, bevorzugt innerhalb von 10 Minuten verabreicht werden.

15. Verfahren zur Herstellung eines Stoffgemischs gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Wirkstoffe mit einem pharmazeutisch geeigneten Träger vermischt werden und diese Mischung in eine für die Verabreichung geeignete Form gebracht wird.