DE1021848B - Verfahren zur Herstellung von therapeutisch wertvollen 4-Oxo-2-(halogenalkyl)-2,3-dihydro-[benzo-1, 3-oxazinen] - Google Patents

Description

• Verfahren zur Herstellung von therapeutisch wertvollen 4-Oxo-2-(halogenalkyl)-2,3-dihydro-[benzo-1,3-oxazinen] Die vorliegende Erfindung betrifft die Herstellung von therapeutisch wertvollen 4-Oxo-2-(halogenalkyl)-2,3-dihydro-[benzo-1,3-oxazinen] der allgemeinen Formel worin R1 ein Wasserstoff- oder Halogenatom, R2 ein Halogenatom und n die Zahl 1 oder 2 bedeutet.
• Die Verbindungen der obigen Formel können nach folgenden Verfahren hergestellt werden: a) Kondensation eines gegebenenfalls halogensubstituierten Salicylamids mit ß-Halogenpropionaldehyd oder Halogenacetaldehyd in an sich bekannter Weise (vgl. z. B. Horrom und Mitarbeiter, J. Am. Chem. Soc., 72, S. 721 bis 724 [19S0]). Die Kondensation kann z. B. in siedendem Chloroform oder Benzol unter azeotroper Entfernung des Wassers und in Gegenwart von konzentrierter Schwefelsäure oder in Äthanol in Gegenwart von Halogenwasserstoff als Kondensationsmittel durchgeführt werden. Man kann die Kondensation aber auch in Gegenwart von schwachen Säuren, vorzugsweise Benzol- oder Toluolsulfonsäure oder Phosphorsäure, und unter azeotroper Entfernung des gebildeten Wassers mit geeigneten Schleppmitteln, wie Benzol oder Chloroform, durchführen.
• b) Kondensation eines gegebenenfalls halogensubstituierten Salicylamids mit dem Acetal eines ß-Halogenpropionaldehyds bzw. eines Halogenacetaldehyds in Gegenwart eines geeigneten Kondensationsmittels, z. B. Halogenwasserstoff oder konzentrierte Schwefelsäure, und in Anwesenheit eines Alkohol bindenden Mittels, z. B. Eisessig. Vorteilhaft arbeitet man hierbei in einem Lösungsmittel, wie Chloroform.
• Falls Produkte hergestellt werden sollen, bei denen n die Zahl t bedeutet, c) Kondensation eines gegebenenfalls halogensubstituierten Salicylamids mit einem Alkoxypropionaldehyd der Formel R3 -0-CH2-CH2-CHO, worin R3 einen niedermolekularen Alkylrest bedeutet, in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, wie beispielsweise Chloroform und in Gegenwart von Halogenwasserstoff, oder d) Kondensation eines gegebenenfalls halogensubstituierten Salicylamids mit ß-Alkoxypropionaldehyden der oben unter c) angegebenen allgemeinen Formel oder deren Acetalen in Gegenwart von Halogenwasserstoff und in Anwesenheit eines Alkohol bindenden Mittels, wie Eisessig. Vorteilhaft arbeitet man hier in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Chloroform.
• Die unter b) erwähnten ß-Halogenpropionaldehydacetale brauchen nicht in reiner, isolierter Form vorzuliegen, sondern man kann die Reaktion auch in dem Medium, in dem die Acetale gebildet wurden, ohne weitere Isolierung und Reinigung derselben durchführen. So kann man z. B.das ß-Halogenpropionaldehydacetal inbekannter Weise durch Eintropfen von Acrolein in eine mit Halogenwasserstoff gesättigte Lösung eines niedrigermolekularen Alkohols, wie Methanol oder Äthanol, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Chloroform, herstellen, und das erhaltene Rohprodukt direkt mit einem gegebenenfalls halogensubstituierten Salicylamid wie unter b) angegeben umsetzen. Bezogen auf die Ausgangsprodukte für die Acetalherstellung werden hierbei bessere Endausbeuten an dem gewünschten Produkt erhalten als bei Anwendung vorher isolierter und gereinigter Acetale.
• Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind neue wertvolle Heilmittel mit ausgezeichneten analgetischen, antipyretischen und antiphlogistischen Eigenschaften. Die bisher bekannten 2-substituierten 4-Oxo-2,3-dihydro-[benzo-1,3-oxazine] wurden von B. W. Horrom (loc.cit.) auf ihre analgetische Wirksamkeit geprüft, und danach zeigt lediglich das 4-Oxo-2-phenyl-2,3-dihydro-[benzo-1,3-oxazin] einen dem Salicylamid gleichwertigen analgetischen Effekt. Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen sind jedoch überraschenderweise beträchtlich wirksamer als Analgetika und besitzen außerdem, wie schon oben erwähnt, das Salicylamid übertreffende anti pyretische und antiphlogistisehe Eigenschaften.
• Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern. Beispiel 1 4-Oxo-2-(ß-chloräthyl)-2,3-dihydro-[benzo-1,3-oxazin] Zu einer Suspension von 15 g Salicylamid und 1 g p-Toluolsulfonsäure in 200 ml absolutem Benzol werden 20,2 g frisch hergestellter ß-Chlorpropionaldehj: d in 10 ml Benzol getropft, die Mischung zum Sieden erhitzt und über einen Wasserabscheider azeotrop entwässert. Nach 4 Stunden haben sich im Wasserabscheider 1,3 ml Wasser abgeschieden. Das Benzol wird abdestilhert, der Rückstand in Chloroform gelöst, mit 511/"iger Natronlauge ausgezogen, mit Wasser neutral gewaschen und über Calciumchlorid getrocknet. Nach Abziehen des Chloroforms bleibt ein öliger Rückstand, der nach 1tägigem Stehen erstarrt. Es wird aus Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 5 g = 2011/o der Theorie. F. = 146 bis 147j (Zersetzung).

  Analyse für C111 Hl" N 02 Cl (211,64)

  Berechnet C56,75, H4,76, 015,12, N6,62, C116,76°/0;

  gefunden. .C56,50, H4,76, 015,35, N6,41, C116,48 °/".

  Beispiel 2 4-Oxo-2-(ß-bromäthyl)-2,3-dihydro-[benzo-1,3-oxazin] Ein Gemisch aus 42,2 g ß-Brompropionaldehyd, 27,4 g Salicylamid, 24 g Eisessig und 150 ml Chloroform wird unter Hindurchleiten von Salzsäuregas 1 J2 Stunde auf dem Wasserbade unter Rückfluß erhitzt. Die erhaltene klare Lösung wird mit 511/11iger Natronlauge mehrmals ausgeschüttelt, dann bis zur neutralen Reaktion mit Wasser gewaschen und über Calciumchlorid getrocknet. Der nach Abziehen des Lösungsmittels erhaltene feste Rückstand wird aus 50°/11igem Äthanol umkristallisiert. F. = 120 bis 121° (Zersetzung), Ausbeute 17 g = 3411/" der Theorie. Beispiel 3 4-Oxo 2-(ß-chloräthyl)-2,3-dihydro-[benzo-1,3-oxazin] 20 g Salicylamid werden in 100 ml Chloroform suspendiert, 15,3 g ß-Äthoxypropionaldehyd dazugegeben und nach Erwärmen der Mischung auf etwa 50° 10 Minuten lang Salzsäuregas eingeleitet. Die Reaktionsmischung bleibt 1 Tag bei Raumtemperatur stehen und wird dann mit 511/11iger Natronlauge ausgezogen, mit viel Wasser neutral gewaschen und über Calciumchlorid getrocknet. Der nach Abziehen des Lösungsmittels erhaltene feste Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert. F. = 146 bis 147° (Zersetzung), Ausbeute 9 g = 2911/" der Theorie. Beispiel 4 4-Oxo-2-(ß-chloräthyl)-2,3-dihydro-[benzo-1,3-oxazin] 15,3 g ß-Äthoxypropionaldehyd werden in 100 ml Chloroform 5 Minuten lang mit Salzsäuregas behandelt, zu dieser Mischung 20 g Salicylamid und 9 ml Eisessig gegeben und die nunmehr klare Lösung unter Hindurchleiten von Salzsäuregas 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wird im Vakuum vom Chloroform befreit und der Rückstand mit 200 ml Wasser versetzt. Der ausgefallene Niederschlag wird abgenutscht, mit 511/"iger Natronlauge verrieben, anschließend mit Wasser neutral gewaschen und aus Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 21 g = 6811/11 der Theorie. F. = 146 bis 147° (Zersetzung). Beispiel 5 4-Oxo-2-(ß-chloräthyl)-2,3-dihydro-[benzo-1,3-oxazin] 17,6g ß-Äthoxypropionaldehyd-diäthylacetal, 13,7g Salicylamid und 18 g Eisessig werden in 150 ml Chloroform 1 Stunde lang unter Durchleiten von Chlorwasserstoff zum Sieden erhitzt. Das Chloroform wird im Vakuum abdestilliert und der feste Rückstand wie im Beispiel 4 angegeben aufgearbeitet und aus Äthanol umkristallisiert. F. = 146 bis 147 (Zersetzung). Ausbeute 1-1,5 g = 7111/11 der Theorie.
• Beispiel 6 4-Oxo-2-(ß-chloräthyl)-2,3-dihvdro-[benzo-1,3-oxazin] Eine Mischung von 16g ß-Chlorpropionaldehyd-diäthylacetal, 13,7g Salicylamid und 12m1 Eisessig in 150m1 Chloroform wird unter Rühren auf 50° erwärmt und l1/4 Stunden mit Salzsäuregas behandelt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgezogen, der feste Rückstand wie im Beispie14 angegeben aufbereitet. Es wird aus Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 14,5 g = 68,511,7o der Theorie. F. = 146 bis 1-17° (Zersetzung).
• Beispiel 7 4-Oxo-2-(ß-chloräthyl)-2,3-dihydro-[benzo-1,3-oxazin] In 200 ml Eisessig wird 5 Minuten lang Salzsäuregas eingeleitet, und zu dieser Mischung werden 40 g Salicylamid und 30,6 g ß-Äthoxypropionaldehyd gegeben. Die Reaktionsmischung wird 1/2 Stunde auf 60° erwärmt, dann 5 Tage bei Raumtemperatur belassen. Danach wird in 21 Wasser eingegossen. Es fällt ein kristalliner Niederschlag aus, dieser wird abgenutscht, wie im Beispiel 4 beschrieben aufgearbeitet und aus Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 41 g = 6511/11 der Theorie. F. _ 146 bis 147° (Zersetzung). Beispiel 8 4-Oxo-2-(ß-chloräthyl-2,3-dihydro-[benzo-1,3-oxazinl In einem 15-1-Gefäß, welches mit Rührwerk, Rückflußkühler, Gaseinleitungsrohr, Thermometer und Tropftrichter versehen ist, wird ein Gemisch von 41 Chloroform und 1050 ml absolutem Äthanol bei -5 bis -f- 5° mit trockenem Chlorwasserstoffgas gesättigt. In diese Lösung werden unterhalb --!-5° während 1 bis 2 Stunden 455 g auf 0° vorgekühltes Acrolein unter kräftigem Rühren eingetropft. Zu der auf diese Weise erhaltenen Lösung der Ausgangssubstanz ß-Chlorpropionaldehyd-diäthylacetal werden 1070 g Salicylamid und 1080 g Eisessig gegeben. Die Suspension wird unter Rühren auf 60° angewärmt und die dabei erhaltene klare Lösung noch 1 weitere Stunde auf 60° gehalten. Man läßt auf etwa 40° abkühlen und wäscht die Reaktionsmischung mit Wasser aus, indem man unter die Oberfläche des Chloroforms einen kräftigen Wasserstrom leitet und die Oberphase kontinuierlich abhebt. Wenn das Waschwasser ein pa von 3 bis 4 erreicht hat, wird das ausgefallene Produkt abgenutscht. Die Chloroformphase des Filtrates wird bei schwachem Vakuum eingedampft und der Rückstand zusammen mit dem zuerst erhaltenen Niederschlag mit 21 511/"iger Natronlauge angerührt. Das Rohprodukt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 1250 g = 7611/" der Theorie. F. = 146 bis 147° (Zersetzung). Beispiel 9 4-Oxo-6-brom-2-(ß-chloräthyl)-2,3-dihydro-[benzo-1,3-oxazin] 20 g ß-Chlorpropionaldehyd-diäthylacetal, 28,5 g 5-Bromsalicylamid und 14,5 g Eisessig werden in 150 ml Chloroform 21/2 Stunden unter Durchleiten von Chlorwasserstoff unter Rückfluß erhitzt. Die erhaltene klare Lösung wird vom Lösungsmittel befreit und der Rückstand wie im Beispiel 4 angegeben aufbereitet. Es wird aus viel Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 21,4 g = 6111/11 der Theorie. F. = 162 bis 163°. Beispiel 10 4-Oxo-2-chlormethyl-2,3-dihydro-[benzo-1,3-oxazin] In einer Apparatur mit Rührwerk, Tropftrichter, Wasserabscheider und Kühler werden zu einer Suspension aus 27,4 g Salicylamid und 0,5 g p-Toluolsulfosäure in 250 ml absolutem Benzol während 10 Minuten 16 g Chloracetaldehyd, in 20 ml absolutem Benzol gelöst, zugetropft und unter Rühren zum Sieden erhitzt. Nach 3 Stunden sind im Wasserabscheider 2,5 ml Wasser abgeschieden. Die nunmehr homogene Reaktionsmischung wird eingeengt und der Rückstand in Chloroform aufgenommen. Nach dem Auswaschen mit 5°/oiger Natronlauge und viel Wasser wird die Chloroformlösung über Calciumchlorid getrocknet. Nach Abziehen des Lösungsmittels bleibt ein Rückstand, der nach Anreiben mit wenig Methanol kristallisiert. Er wird aus Methanol umkristallisiert. Ausbeute 11,5g = 201)/, der Theorie. F. = 142°.

  Analyse für C,H@N02C1(197,6):

  Berechnet ... N 7,110/0;

  gefunden..... N 7,150/a.

  Beispiel 11 4-Oxo-2-chlormethyl-2,3-dihydro-[benzo-1,3-oxazin] 46g Chloracetal, 40g Salicylamid und 36g Eisessig werden in 200m1 Chloroform 5 Stunden lang unter Hindurchleiten von Chlorwasserstoff unter Rückfluß erhitzt. Die erhaltene Lösung wird eingedampft, der klebrige Rückstand mit wenig Methanol angerieben, worauf Kristallisation eintritt. Der Niederschlag wird mit 5°/oiger Natronlauge verrührt, bis eine Probe der Substanz mit Eisenchloridlösung keine Färbung mehr gibt. Dann wird mit viel Wasser ausgewaschen und aus Methanol umkristallisiert. Ausbeute 36 g = 63 °/o der Theorie. F. = 142°.

Claims (2)

1. PATENTANSPRÜCHE: 1. Verfahren zur Herstellung von therapeutisch wertvollen4-Oxo-2-(halogenalkyl)-2,3-dihydro-[benzo-1,3-oxazinen] der allgemeinen Formel worin R1 ein Wasserstoff- oder Halogenatom, R2 ein Halogenatom und n die Zahl 1 oder 2 bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man ein gegebenenfalls halogensubstituiertes Salicylamid mit ß-Halogenpropionaldehyd oder Halogenacetaldehyd in an sich bekannter Weise kondensiert oder daß man ein gegebenenfalls halogensubstituiertes Salicylamid mit dem Acetal eines ß-Halogenpropionaldehyds bzw. eines Halogenacetaldehyds in Gegenwart eines geeigneten Kondensationsmittels und in Anwesenheit eines alkoholbindenden Mittels, vorteilhaft in Anwesenheit eines Lösungsmittels, kondensiert oder daß man zur Herstellung einer Verbindung, in der n die Zahl 2 bedeutet, ein gegebenenfalls halogensubstituiertes Salicylamid mit einem ß-Alkoxypropionaldehyd der allgemeinen Formel R3-O-CH2-CH,-CHO, worin R3 einen niedermolekularen Alkylrest bedeutet, in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels und in Gegenwart von Halogenwasserstoff kondensiert oder daß man zur Herstellung einer Verbindung, in der 7t die Zahl 2 bedeutet, ein gegebenenfalls halogensubstituiertes Salicylamid mit einem ß-Alkoxypropionaldehyd der oben angegebenen allgemeinen Formel oder mit dessen Acetal in Gegenwart von Halogenwasserstoff und in Anwesenheit eines Alkohol bindenden Mittels, vorteilhaft in Anwesenheit eines Lösungsmittels, kondensiert.
2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die gegebenenfalls zur Anwendung gelangenden ß-Halogenpropionaldehydacetale in einem für die nachfolgende Kondensation geeigneten Medium herstellt und diese ohne Isolierung und Reinigung mit einem gegebenenfalls halogensubstituierten Salicylamid kondensiert.