DE10130835A1 - Diphenyl-Derivate - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft neue Diphenyl-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung in Arzneimitteln.
Description
Die Erfindung betrifft neue Diphenyl-Derivate, Verfahren zur ihrer Herstellung
sowie ihre Verwendung in Arzneimitteln.
In der EP-A-580 550 werden Oxamsäure-Derivate beschrieben, die cholesterolsen
kende Eigenschaften in Säugetieren besitzen. Als pharmakologische Eigenschaft
wird die Reduktion von Plasma-Cholesterol, insbesondere von LDL-Cholesterol her
vorgehoben. Cholesterol-senkende Wirkungen werden auch in der EP-A-188 351 be
schrieben für bestimmte Diphenylether mit Thyroid-Hormon-ähnlichen Wirkungen.
Diphenylether als Thyroid-Rezeptor-Liganden werden ebenso in WO 99/00353 und
WO 00/39077 offenbart. Weitere Diphenyl-Derivate mit Thyroid-Hormon-ähnlichen
Eigenschaften werden in WO 98/57919, WO 99/26966 und WO 00/58279 be
schrieben. Bestimmte Diphenyl-Sulfone zur Behandlung von Haarverlust werden in
WO 00/72810 und WO 00/73265 beansprucht.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung neuer Verbindungen mit
verbesserten, insbesondere pharmazeutischen Wirkungen.
Es wurde nun gefunden, dass Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
in welcher
X für O, S, SO, SO2, CH2, CHF, CF2 oder für NR8 steht, worin R8 Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl bedeutet,
R1 und R2 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl stehen,
R3 und R4 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Halogen, Cyano, (C1- C6)-Alkyl, CF3, CHF2, CH2F, Vinyl oder (C3-C7)-Cycloalkyl stehen, wobei mindestens einer der beiden Substituenten ungleich Wasserstoff ist,
R5 für Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl oder Halogen steht,
R6 für eine Gruppe der Formel -S-R9, -S(O)n-R10, -NR11-C(O)-R12, -CH2-R13 oder -M-R14 steht, worin
R9 für (C1-C10)-Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C6-C10)- Aryl, (C6-C10)-Arylmethyl oder für einen gesättigten, partiell unge sättigten oder aromatischen 5- bis 10-gliedrigen Heterocyclus mit bis zu vier gleichen oder verschiedenen Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S steht, wobei die vorgenannten Reste gegebenenfalls durch ein, zwei oder drei gleiche oder verschiedene Substituenten ausge wählt aus der Gruppe Halogen, Hydroxy, Oxo, Cyano, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy, Carboxyl und (C1-C4)-Alkoxycarbonyl substituiert sind,
n für die Zahl 1 oder 2 steht,
R10 für OR15, OR16R17, (C1-C10)-Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, (C2-C6)- Alkenyl, (C6-C10)-Aryl, (C6-C10)-Arylmethyl oder für einen ge sättigten, partiell ungesättigten oder aromatischen 5- bis 10-gliedrigen Heterocyclus mit bis zu vier gleichen oder verschiedenen Hetero atomen aus der Reihe N, O und/oder S steht, wobei die vorgenannten Reste gegebenenfalls durch ein, zwei oder drei gleiche oder ver schiedene Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Hydroxy, Oxo, Cyano, Nitro, Amino, NR18R19, Trifluormethyl, (C1-C6)-Alkyl, gegebenenfalls durch R20 substituiertes (C1-C6)- Alkoxy, (C3-C8)-Cycloalkyl, (C6-C10)-Aryl, welches seinerseits gege benenfalls durch Halogen, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy, Trifluor methyl, Nitro oder Cyano substituiert ist, -O-C(O)-R21, -C(O)-OR22, -C(O)-NR23R24, -SO2-NR25R26, -NH-C(O)-R27 und -NH-C(O)-OR28 substituiert sind, wobei
R15, R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26, R27 und R28 gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff, Phenyl, Benzyl, (C1-C6)-Alkyl oder (C3-C8)-Cycloalkyl stehen, die ihrerseits gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden, durch Halogen, Hydroxy, Amino, Carboxyl, (C1-C4)-Alkoxy, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonylamino, (C1- C5)-Alkanoyloxy, einen Heterocyclus oder durch seinerseits gegebenenfalls durch Halogen oder Hydroxy substituiertes Phenyl substituiert sind,
und
R16 und R17 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes (C1-C6)-Alkyl, welches ein- oder mehrfach gleich oder verschieden durch Mono-(C1-C6)-alkylamino, Di-(C1-C6)-alkylamino, (C1-C4)- Alkoxy, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, Carboxyl, Pyridyl oder (C6-C10)-Aryl substituiert sein kann, wobei letzteres seiner seits gegebenenfalls durch Halogen, Trifluormethyl, (C1-C6)- Alkyl oder (C1-C6)-Alkoxy substituiert ist,
für (C3-C8)-Cycloalkyl oder für einen 5- bis 7-gliedrigen, ein bis zwei Stickstoffatome enthaltenden Heterocyclus stehen, wobei Cycloalkyl und Heterocyclus gegebenenfalls durch (C1-C4)-Alkyl substituiert sind,
oder
R16 und R17 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 7-gliedrigen gesättigten, gegebenenfalls benzoannellierten Heterocyclus bilden, der bis zu zwei weitere Heteroatome aus der Reihe N, O und/oder S enthalten und durch Amino, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonylamino oder Phenyl substituiert sein kann,
R11 für Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes (C1-C6)-Alkyl, welches ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden, durch Mono- (C1-C6)-alkylamino, Di-(C1-C6)-alkylamino, (C1-C4)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, Carboxyl, Pyridyl oder (C6-C10)-Aryl sub stituiert sein kann, wobei letzteres seinerseits gegebenenfalls durch Halogen, Trifluormethyl, (C1-C6)-Alkyl oder (C1-C6)-Alkoxy sub stituiert ist, für (C3-C8)-Cycloalkyl oder für einen 5- bis 7-gliedrigen, ein bis zwei Stickstoffatome enthaltenden Heterocyclus steht, wobei Cycloalkyl und Heterocyclus gegebenenfalls durch (C1-C4)-Alkyl substituiert sind,
R12 für geradkettiges oder verzweigtes (C1-C15)-Alkyl, das durch (C3-C8)- Cycloalkyl, (C1-C4)-Alkoxy, Phenyl, Phenoxy oder Benzyloxy sub stituiert sein kann, wobei die genannten Aromaten ihrerseits jeweils bis zu dreifach gleich oder verschieden durch Halogen, (C1-C6)-Alkyl oder (C1-C4)-Alkoxy substituiert sein können,
für (C3-C8)-Cycloalkyl, das durch (C1-C4)-Alkoxy oder Phenyl sub stituiert sein kann,
für (C6-C10)-Aryl, das bis zu dreifach gleich oder verschieden durch (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy, Halogen, Cyano, Amino, Trifluor methyl oder Phenyl substituiert sein kann,
oder
für einen 5- bis 6-gliedrigen gesättigten oder aromatischen, gegebe nenfalls benzoannellierten Heterocyclus mit bis zu zwei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S steht,
oder
eine Gruppe der Formel -OR29 oder -NR30R31 bedeutet,
worin
R29 für geradkettiges oder verzweigtes (C1-C6)-Alkyl steht,
und
R30 und R31 gleich oder verschieden sind und unabhängig von einander
für Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes (C1-C12)- Alkyl, das durch Aminocarbonyl, eine Gruppe der Formel -NR32R33, 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl, das bis zu 3 Hetero atome ausgewählt aus der Reihe N, O und/oder S enthält, oder durch Phenyl substituiert sein kann, wobei Phenyl gegebenen falls bis zu zweifach gleich oder verschieden durch Halogen, (C1-C4)-Alkyl, Trifluormethyl oder (C1-C4)-Alkoxy substitu iert ist,
für (C3-C8)-Cycloalkyl, das durch (C1-C4)-Alkyl substituiert sein kann,
für (C6-C10)-Aryl, das bis zu dreifach gleich oder verschieden durch Halogen, (C1-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, (C1-C4)- Alkoxy, Amino, Phenyl oder Phenoxy substituiert sein kann,
oder
für einen 5- bis 7-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten, ein oder zwei Stickstoffatome enthaltenden Heterocyclus, der gegebenenfalls durch (C1-C4)-Alkyl oder eine Oxo-Gruppe substituiert ist, stehen,
wobei
R32 und R33 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, Phenyl oder (C6-C10)-Arylsulfonyl stehen,
oder
gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 7-gliedrigen gesättigten Heterocyclus, der gegebenenfalls bis zu zwei weitere Heteroatome aus der Reihe, N, O und/oder S enthält, bilden,
oder
R30 und R31 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 7-gliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden, der bis zu zwei weitere Heteroatome aus der Reihe, N, O und/oder S enthalten und durch Amino, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C4)-Alkanoyl, Aminocarbonyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonylamino, Phenyl oder Pyridyl sub stituiert sein kann,
R13 für einen gesättigten, partiell ungesättigten oder aromatischen 5- bis 10-gliedrigen Heterocyclus mit bis zu drei gleichen oder ver schiedenen Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S steht, der ge gebenenfalls durch ein, zwei oder drei gleiche oder verschiedene Substituenten ausgewählt aus der Gruppe (C1-C4)-Alkyl, Hydroxy, Oxo, (C1-C4)-Alkoxy, Halogen, Cyano, Carboxyl und (C1-C4)- Alkoxycarbonyl substituiert ist, mit der Maßgabe, daß X in diesem Fall nicht für SO oder SO2 steht,
oder
R13 für die Gruppe -NR34R35 steht, worin
R34 und R35 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, (C1-C8)-Alkyl, das durch (C6-C10)-Aryl substituiert sein kann, für (C3-C8)-Cycloalkyl, (C6-C10)-Aryl oder für 5- bis 6- gliedriges Heteroaryl mit bis zu drei gleichen oder ver schiedenen Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S stehen, wobei Aryl und Heteroaryl ihrerseits gegebenenfalls je weils ein- bis zweifach, gleich oder verschieden, durch Hy droxy, Amino, Cyano, Halogen, Trifluormethyl, (C1-C4)- Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy, Carboxyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl oder Mono- oder Di-(C1-C4)-alkylaminocarbonyl substituiert sind,
M für C=O, CH(OH), CHF oder CF2 steht,
und
R14 die oben angegebene Bedeutung von R10 hat,
R7 für Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl oder (C1-C4)-Alkanoyl steht,
und
Z für eine Gruppe der Formel
X für O, S, SO, SO2, CH2, CHF, CF2 oder für NR8 steht, worin R8 Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl bedeutet,
R1 und R2 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl stehen,
R3 und R4 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Halogen, Cyano, (C1- C6)-Alkyl, CF3, CHF2, CH2F, Vinyl oder (C3-C7)-Cycloalkyl stehen, wobei mindestens einer der beiden Substituenten ungleich Wasserstoff ist,
R5 für Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl oder Halogen steht,
R6 für eine Gruppe der Formel -S-R9, -S(O)n-R10, -NR11-C(O)-R12, -CH2-R13 oder -M-R14 steht, worin
R9 für (C1-C10)-Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C6-C10)- Aryl, (C6-C10)-Arylmethyl oder für einen gesättigten, partiell unge sättigten oder aromatischen 5- bis 10-gliedrigen Heterocyclus mit bis zu vier gleichen oder verschiedenen Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S steht, wobei die vorgenannten Reste gegebenenfalls durch ein, zwei oder drei gleiche oder verschiedene Substituenten ausge wählt aus der Gruppe Halogen, Hydroxy, Oxo, Cyano, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy, Carboxyl und (C1-C4)-Alkoxycarbonyl substituiert sind,
n für die Zahl 1 oder 2 steht,
R10 für OR15, OR16R17, (C1-C10)-Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, (C2-C6)- Alkenyl, (C6-C10)-Aryl, (C6-C10)-Arylmethyl oder für einen ge sättigten, partiell ungesättigten oder aromatischen 5- bis 10-gliedrigen Heterocyclus mit bis zu vier gleichen oder verschiedenen Hetero atomen aus der Reihe N, O und/oder S steht, wobei die vorgenannten Reste gegebenenfalls durch ein, zwei oder drei gleiche oder ver schiedene Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Hydroxy, Oxo, Cyano, Nitro, Amino, NR18R19, Trifluormethyl, (C1-C6)-Alkyl, gegebenenfalls durch R20 substituiertes (C1-C6)- Alkoxy, (C3-C8)-Cycloalkyl, (C6-C10)-Aryl, welches seinerseits gege benenfalls durch Halogen, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy, Trifluor methyl, Nitro oder Cyano substituiert ist, -O-C(O)-R21, -C(O)-OR22, -C(O)-NR23R24, -SO2-NR25R26, -NH-C(O)-R27 und -NH-C(O)-OR28 substituiert sind, wobei
R15, R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26, R27 und R28 gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff, Phenyl, Benzyl, (C1-C6)-Alkyl oder (C3-C8)-Cycloalkyl stehen, die ihrerseits gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden, durch Halogen, Hydroxy, Amino, Carboxyl, (C1-C4)-Alkoxy, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonylamino, (C1- C5)-Alkanoyloxy, einen Heterocyclus oder durch seinerseits gegebenenfalls durch Halogen oder Hydroxy substituiertes Phenyl substituiert sind,
und
R16 und R17 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes (C1-C6)-Alkyl, welches ein- oder mehrfach gleich oder verschieden durch Mono-(C1-C6)-alkylamino, Di-(C1-C6)-alkylamino, (C1-C4)- Alkoxy, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, Carboxyl, Pyridyl oder (C6-C10)-Aryl substituiert sein kann, wobei letzteres seiner seits gegebenenfalls durch Halogen, Trifluormethyl, (C1-C6)- Alkyl oder (C1-C6)-Alkoxy substituiert ist,
für (C3-C8)-Cycloalkyl oder für einen 5- bis 7-gliedrigen, ein bis zwei Stickstoffatome enthaltenden Heterocyclus stehen, wobei Cycloalkyl und Heterocyclus gegebenenfalls durch (C1-C4)-Alkyl substituiert sind,
oder
R16 und R17 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 7-gliedrigen gesättigten, gegebenenfalls benzoannellierten Heterocyclus bilden, der bis zu zwei weitere Heteroatome aus der Reihe N, O und/oder S enthalten und durch Amino, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonylamino oder Phenyl substituiert sein kann,
R11 für Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes (C1-C6)-Alkyl, welches ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden, durch Mono- (C1-C6)-alkylamino, Di-(C1-C6)-alkylamino, (C1-C4)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, Carboxyl, Pyridyl oder (C6-C10)-Aryl sub stituiert sein kann, wobei letzteres seinerseits gegebenenfalls durch Halogen, Trifluormethyl, (C1-C6)-Alkyl oder (C1-C6)-Alkoxy sub stituiert ist, für (C3-C8)-Cycloalkyl oder für einen 5- bis 7-gliedrigen, ein bis zwei Stickstoffatome enthaltenden Heterocyclus steht, wobei Cycloalkyl und Heterocyclus gegebenenfalls durch (C1-C4)-Alkyl substituiert sind,
R12 für geradkettiges oder verzweigtes (C1-C15)-Alkyl, das durch (C3-C8)- Cycloalkyl, (C1-C4)-Alkoxy, Phenyl, Phenoxy oder Benzyloxy sub stituiert sein kann, wobei die genannten Aromaten ihrerseits jeweils bis zu dreifach gleich oder verschieden durch Halogen, (C1-C6)-Alkyl oder (C1-C4)-Alkoxy substituiert sein können,
für (C3-C8)-Cycloalkyl, das durch (C1-C4)-Alkoxy oder Phenyl sub stituiert sein kann,
für (C6-C10)-Aryl, das bis zu dreifach gleich oder verschieden durch (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy, Halogen, Cyano, Amino, Trifluor methyl oder Phenyl substituiert sein kann,
oder
für einen 5- bis 6-gliedrigen gesättigten oder aromatischen, gegebe nenfalls benzoannellierten Heterocyclus mit bis zu zwei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S steht,
oder
eine Gruppe der Formel -OR29 oder -NR30R31 bedeutet,
worin
R29 für geradkettiges oder verzweigtes (C1-C6)-Alkyl steht,
und
R30 und R31 gleich oder verschieden sind und unabhängig von einander
für Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes (C1-C12)- Alkyl, das durch Aminocarbonyl, eine Gruppe der Formel -NR32R33, 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl, das bis zu 3 Hetero atome ausgewählt aus der Reihe N, O und/oder S enthält, oder durch Phenyl substituiert sein kann, wobei Phenyl gegebenen falls bis zu zweifach gleich oder verschieden durch Halogen, (C1-C4)-Alkyl, Trifluormethyl oder (C1-C4)-Alkoxy substitu iert ist,
für (C3-C8)-Cycloalkyl, das durch (C1-C4)-Alkyl substituiert sein kann,
für (C6-C10)-Aryl, das bis zu dreifach gleich oder verschieden durch Halogen, (C1-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, (C1-C4)- Alkoxy, Amino, Phenyl oder Phenoxy substituiert sein kann,
oder
für einen 5- bis 7-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten, ein oder zwei Stickstoffatome enthaltenden Heterocyclus, der gegebenenfalls durch (C1-C4)-Alkyl oder eine Oxo-Gruppe substituiert ist, stehen,
wobei
R32 und R33 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, Phenyl oder (C6-C10)-Arylsulfonyl stehen,
oder
gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 7-gliedrigen gesättigten Heterocyclus, der gegebenenfalls bis zu zwei weitere Heteroatome aus der Reihe, N, O und/oder S enthält, bilden,
oder
R30 und R31 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 7-gliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden, der bis zu zwei weitere Heteroatome aus der Reihe, N, O und/oder S enthalten und durch Amino, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C4)-Alkanoyl, Aminocarbonyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonylamino, Phenyl oder Pyridyl sub stituiert sein kann,
R13 für einen gesättigten, partiell ungesättigten oder aromatischen 5- bis 10-gliedrigen Heterocyclus mit bis zu drei gleichen oder ver schiedenen Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S steht, der ge gebenenfalls durch ein, zwei oder drei gleiche oder verschiedene Substituenten ausgewählt aus der Gruppe (C1-C4)-Alkyl, Hydroxy, Oxo, (C1-C4)-Alkoxy, Halogen, Cyano, Carboxyl und (C1-C4)- Alkoxycarbonyl substituiert ist, mit der Maßgabe, daß X in diesem Fall nicht für SO oder SO2 steht,
oder
R13 für die Gruppe -NR34R35 steht, worin
R34 und R35 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, (C1-C8)-Alkyl, das durch (C6-C10)-Aryl substituiert sein kann, für (C3-C8)-Cycloalkyl, (C6-C10)-Aryl oder für 5- bis 6- gliedriges Heteroaryl mit bis zu drei gleichen oder ver schiedenen Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S stehen, wobei Aryl und Heteroaryl ihrerseits gegebenenfalls je weils ein- bis zweifach, gleich oder verschieden, durch Hy droxy, Amino, Cyano, Halogen, Trifluormethyl, (C1-C4)- Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy, Carboxyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl oder Mono- oder Di-(C1-C4)-alkylaminocarbonyl substituiert sind,
M für C=O, CH(OH), CHF oder CF2 steht,
und
R14 die oben angegebene Bedeutung von R10 hat,
R7 für Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl oder (C1-C4)-Alkanoyl steht,
und
Z für eine Gruppe der Formel
steht, worin
A für O oder S steht,
a die Zahl 0 oder 1 bedeutet,
D für eine geradkettige (C1-C4)-Alkylengruppe steht, die ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden, durch (C1-C3)-Alkyl, Hydroxy oder Fluor substituiert sein kann,
und
R36 für OR37 NR38R39 steht, worin
R37, R38 und R39 gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff, Phenyl, Benzyl, (C1-C6)-Alkyl oder (C3-C8)-Cycloalkyl stehen, die ihrerseits gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden, durch Halogen, Hydroxy, Amino, Carboxyl, (C1-C4)-Alkoxy, (C1-C4)- Alkoxycarbonyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonylamino, (C1-C5)-Alkanoyl oxy, einen Heterocyclus oder durch seinerseits gegebenenfalls durch Halogen oder Hydroxy substituiertes Phenyl substituiert sind,
sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze, Solvate, Hydrate und Hydrate der Salze,
eine pharmakologische Wirkung zeigen und als Arzneimittel oder zur Herstellung von Arzneimittel-Formulierungen verwendet werden können.
A für O oder S steht,
a die Zahl 0 oder 1 bedeutet,
D für eine geradkettige (C1-C4)-Alkylengruppe steht, die ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden, durch (C1-C3)-Alkyl, Hydroxy oder Fluor substituiert sein kann,
und
R36 für OR37 NR38R39 steht, worin
R37, R38 und R39 gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff, Phenyl, Benzyl, (C1-C6)-Alkyl oder (C3-C8)-Cycloalkyl stehen, die ihrerseits gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden, durch Halogen, Hydroxy, Amino, Carboxyl, (C1-C4)-Alkoxy, (C1-C4)- Alkoxycarbonyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonylamino, (C1-C5)-Alkanoyl oxy, einen Heterocyclus oder durch seinerseits gegebenenfalls durch Halogen oder Hydroxy substituiertes Phenyl substituiert sind,
sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze, Solvate, Hydrate und Hydrate der Salze,
eine pharmakologische Wirkung zeigen und als Arzneimittel oder zur Herstellung von Arzneimittel-Formulierungen verwendet werden können.
Als Heterocyclen in der Definition von R9, R10 bzw. R13 seien vorzugsweise genannt:
Ein 5- bis 10-gliedriger gesättigter, teilweise ungesättigter oder aromatischer Heterocyclus mit bis zu 4 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O, d. h. ein mono- oder bicyclischer Heterocyclus, der eine oder mehrere Doppelbindungen ent halten kann und der über ein Ringkohlenstoffatom oder gegebenenfalls über ein Ringstickstoffatom verknüpft ist. Beispielsweise seien genannt: Tetrahydrofuryl, Pyrrolidinyl, Pyrrolinyl, Piperidinyl, 1,2-Dihydropyridinyl, 1,4-Dihydropyridinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Azepinyl, 1,4-Diazepinyl, Furanyl, Pyrrolyl, Thienyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinonyl, Pyridazinonyl, Indolyl, Benzo[b]thienyl, Benzo[b]furyl, Benzimidazolyl, Indazolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Naphthyridinyl, Chinazolinyl.
Ein 5- bis 10-gliedriger gesättigter, teilweise ungesättigter oder aromatischer Heterocyclus mit bis zu 4 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O, d. h. ein mono- oder bicyclischer Heterocyclus, der eine oder mehrere Doppelbindungen ent halten kann und der über ein Ringkohlenstoffatom oder gegebenenfalls über ein Ringstickstoffatom verknüpft ist. Beispielsweise seien genannt: Tetrahydrofuryl, Pyrrolidinyl, Pyrrolinyl, Piperidinyl, 1,2-Dihydropyridinyl, 1,4-Dihydropyridinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Azepinyl, 1,4-Diazepinyl, Furanyl, Pyrrolyl, Thienyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinonyl, Pyridazinonyl, Indolyl, Benzo[b]thienyl, Benzo[b]furyl, Benzimidazolyl, Indazolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Naphthyridinyl, Chinazolinyl.
Bevorzugt sind aus dieser Liste: Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinonyl,
Pyridazinonyl und Thienyl.
Alkyl steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten
Alkylrest mit vorzugsweise 1 bis 15, 1 bis 12, 1 bis 10, 1 bis 8, 1 bis 6, 1 bis 4 bzw. 1
bis 3 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest
mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt:
Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-, i-, s- oder t-Butyl, n-Pentyl und n-Hexyl.
Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-, i-, s- oder t-Butyl, n-Pentyl und n-Hexyl.
Alkenyl steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten
Alkenylrest mit vorzugsweise 2 bis 6 bzw. 2 bis 4 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist
ein geradkettiger oder verzweigter Alkenylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen.
Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Vinyl, Allyl, Isopropenyl und n-But-2-
en-1-yl.
Aryl 1 steht im Rahmen der Erfindung für einen aromatischen Rest mit vorzugsweise 6
bis 10 Kohlenstoffatomen. Bevorzugte Arylreste sind Phenyl und Naphthyl.
Cycloalkyl steht im Rahmen der Erfindung für eine Cycloalkylgruppe mit vorzugs
weise 3 bis 8, 3 bis 7 bzw. 3 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise
seien genannt: Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl.
Alkoxy steht im Rahmen der Erfindung vorzugsweise für einen geradkettigen oder
verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 6, 1 bis 4 bzw. 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Bevor
zugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoff
atomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy,
Isopropoxy, t-Butoxy, n-Pentoxy und n-Hexoxy.
Alkoxycarbonyl steht im Rahmen der Erfindung vorzugsweise für einen geradkettigen
oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, der über eine
Carbonylgruppe verknüpft ist. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter
Alkoxycarbonylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise
seien genannt: Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n-Propoxycarbonyl, Isopropoxy
carbonyl und t-Butoxycarbonyl.
Alkanoyl steht im Rahmen der Erfindung vorzugsweise für einen geradkettigen oder
verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, der in der 1-Position
ein doppelt gebundenes Sauerstoffatom trägt und über die 1-Position verknüpft ist.
Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkanoyloxy-Rest mit 1 bis 4 Kohlen
stoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Formyl, Acetyl, Propionyl,
n-Butyryl, i-Butyryl, Pivaloyl und n-Hexanoyl.
Alkanoyloxy steht im Rahmen der Erfindung vorzugsweise für einen geradkettigen
oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6, 1 bis 5 bzw. 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, der in
der 1-Position ein doppelt gebundenes Sauerstoffatom trägt und in der 1-Position über
ein weiteres Sauerstoffatom verknüpft ist. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder ver
zweigter Alkanoyloxy-Rest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugs
weise seien genannt: Acetoxy, Propionoxy, n-Butyroxy, i-Butyroxy, Pivaloyloxy und
n-Hexanoyloxy.
Monoalkylamino steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe mit einem
geradkettigen oder verzweigten Alkylsubstituenten, der vorzugsweise 1 bis 6, 1 bis 4
bzw. 1 bis 2 Kohlenstoffatome aufweist. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder ver
zweigter Monoalkylamino-Rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vor
zugsweise seien genannt: Methylamino, Ethylamino, n-Propylamino, Isopropylamino,
t-Butylamino, n-Pentylamino und n-Hexylamino.
Dialkylamino steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe mit zwei
gleichen oder verschiedenen geradkettigen oder verzweigten Alkylsubstituenten, die
vorzugsweise jeweils 1 bis 6, 1 bis 4 bzw. 1 bis 2 Kohlenstoffatome aufweisen. Be
vorzugt sind geradkettige oder verzweigte Dialkylamino-Reste mit jeweils 1 bis 4
Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: N,N-Dimethyl
amino, N,N-Diethylamino, N-Ethyl-N-methylamino, N-Methyl-N-n-propylamino, N-
Isopropyl-N-n-propylamino, N-t-Butyl-N-methylamino, N-Ethyl-N-n-pentylamino und
N-n-Hexyl-N-methylamino.
Mono- oder Dialkylaminocarbonyl steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino-
Gruppe, die über eine Carbonylgruppe verknüpft ist und die einen geradkettigen oder
verzweigten bzw. zwei gleiche oder verschiedene geradkettige oder verzweigte Alkyl
substituenten mit vorzugsweise jeweils 1 bis 4 bzw. 1 bis 2 Kohlenstoffatomen auf
weist. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methylaminocarbonyl, Ethyl
aminocarbonyl, Isopropylaminocarbonyl, t-Butylaminocarbonyl, N,N-Dimethylamino
carbonyl, N,N-Diethylaminocarbony1, N-Ethyl-N methylaminocarbonyl und N-t-Butyl-
N-methylaminocarbonyl.
Monoacylamino steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe mit einem
geradkettigen oder verzweigten Alkanoylsubstituenten, der vorzugsweise 1 bis 6, 1
bis 4 bzw. 1 bis 2 Kohlenstoffatome aufweist und über die Carbonylgruppe verknüpft
ist. Bevorzugt ist ein Monoacylamino-Rest mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft
und vorzugsweise seien genannt: Formamido, Acetamido, Propionamido, n-
Butyramido und Pivaloylamido.
Alkoxycarbonylamino steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe mit
einem geradkettigen oder verzweigten Alkoxycarbonylsubstituenten, der vorzugs
weise im Alkoxyrest 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist und über die
Carbonylgruppe verknüpft ist. Bevorzugt ist ein Alkoxycarbonylamino-Rest mit 1 bis
4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methoxycarbonyl
amino, Ethoxycarbonylamino, n-Propoxycarbonylamino und t-Butoxycarbonylamino.
5- bis 6-gliedriges Heteroaryl mit bis zu 3 gleichen oder verschiedenen Heteroatomen
aus der Reihe S, N und/oder O steht im Rahmen der Erfindung vorzugsweise für einen
aromatischen Heterocyclus, der über ein Ringkohlenstoffatom des Heteroaromaten,
gegebenenfalls auch über ein Ringstickstoffatom des Heteroaromaten verknüpft ist.
Beispielhaft seien genannt: Furanyl, Pyrrolyl, Thienyl, Thiazolyl, Oxazolyl,
Imidazolyl, Triazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl. Bevorzugt sind Pyridyl,
Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Furyl und Thiazolyl.
Ein 3- bis 7-, 4- bis 7- bzw. 5- bis 7-gliedriger gesättigter oder teilweise ungesättigter
Heterocyclus mit bis zu 3 gleichen oder verschiedenen Heteroatomen aus der Reihe
S, N und/oder O steht im Rahmen der Erfindung vorzugsweise für einen Heterocyclus,
der eine oder zwei Doppelbindungen enthalten kann und der über ein Ringkohlen
stoffatom oder ein Ringstickstoffatom verknüpft ist. Bevorzugt ist ein 5- bis 7-
gliedriger gesättigter Heterocyclus mit bis zu 2 gleichen oder verschiedenen Hetero
atomen aus der Reihe S, N und/oder O. Beispielhaft seien genannt: Tetrahydrofur-2-yl,
Tetrahydrofur-3-yl, Pyrrolidin-1-yl, Pyrrolidin-2-yl, Pyrrolidin-3-yl, Pyrrolin-1-yl,
Piperidin-1-yl, Piperidin-4-yl, 1,2-Dihydropyridin-1-yl, 1,4-Dihydropyridin-1-yl,
Piperazin-1-yl, Morpholin-4-yl, Thiomorpholin-4-yl, Azepin-1-yl, 1,4-Diazepin-1-yl.
Bevorzugt sind Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl und Pyrrolidinyl.
Halogen schließt im Rahmen der Erfindung Fluor, Chlor, Brom und Iod ein. Bevor
zugt sind Fluor, Chlor oder Brom.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von dem Substitu
tionsmuster in stereoisomeren Formen, die sich entweder wie Bild und Spiegelbild
(Enantiomere), oder die sich nicht wie Bild und Spiegelbild (Diastereomere)
verhalten, existieren. Die Erfindung betrifft sowohl die Enantiomeren oder
Diastereomeren als auch deren jeweilige Mischungen. Die Racemformen lassen sich
ebenso wie die Diastereomeren in bekannter Weise in die stereoisomer einheitlichen
Bestandteile trennen.
Weiterhin können bestimmte Verbindungen in tautomeren Formen vorliegen. Dies ist
dem Fachmann bekannt, und derartige Verbindungen sind ebenfalls vom Umfang der
Erfindung umfasst.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch als Salze vorliegen. Im Rahmen
der Erfindung sind physiologisch unbedenkliche Salze bevorzugt.
Physiologisch unbedenkliche Salze können Salze der erfindungsgemäßen Verbin
dungen mit anorganischen oder organischen Säuren sein. Bevorzugt werden Salze
mit anorganischen Säuren wie beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Bromwasser
stoffsäure, Phosphorsäure oder Schwefelsäure, oder Salze mit organischen Carbon-
oder Sulfonsäuren wie beispielsweise Essigsäure, Propionsäure, Maleinsäure, Fumar
säure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Milchsäure, Benzoesäure, oder Methan
sulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Toluolsulfonsäure oder Naphtha
lindisulfonsäure.
Physiologisch unbedenkliche Salze können ebenso Salze der erfindungsgemäßen
Verbindungen mit Basen sein, wie beispielsweise Metall- oder Ammoniumsalze. Be
vorzugte Beispiele sind Alkalimetallsalze (z. B. Natrium- oder Kaliumsalze), Erd
alkalisalze (z. B. Magnesium- oder Calciumsalze), sowie Ammoniumsalze, die abge
leitet sind von Ammoniak oder organischen Aminen, wie beispielsweise Ethylamin,
Di- bzw. Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Monoethanolamin, Di- bzw. Tri
ethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Dibenzylamin, N-Methyl
morpholin, Dihydroabietylamin, 1-Ephenamin, Methylpiperidin, Arginin, Lysin,
Ethylendiamin oder 2-Phenylethylamin.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Form ihrer Solvate, insbeson
dere in Form ihrer Hydrate vorliegen.
Außerdem umfaßt die Erfindung auch Prodrugs der erfindungsgemäßen Ver
bindungen. Als "Prodrugs" werden erfindungsgemäß solche Derivate der Ver
bindungen der allgemeinen Formel (I) bezeichnet, welche selbst biologisch weniger
aktiv oder auch inaktiv sein können, jedoch nach Applikation unter physiologischen
Bedingungen in die entsprechende biologisch aktive Form überführt werden (bei
spielsweise metabolisch, solvolytisch oder auf andere Weise).
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
in welcher
X für O, S, CH2 oder CF2 steht,
R1 und R2 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder Methyl stehen,
R3 und R4 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Halogen, (C1-C4)-Alkyl, CF3, CHF2, CH2F, Vinyl oder (C3-C5)-Cycloalkyl stehen, wobei mindestens einer der beiden Substituenten ungleich Wasserstoff ist,
R5 für Wasserstoff, (C1-C3)-Alkyl, Fluor, Chlor oder Brom steht,
R6 für eine Gruppe der Formel -S(O)2-R10, -NR11-C(O)-R12, -CH2-R13 oder -M-R14 steht, worin
R10 für NR16R17, (C1-C8)-Alkyl, (C5-C7)-Cycloalkyl, Phenyl, Benzyl oder für einen gesättigten, partiell ungesättigten oder aromatischen 5- bis 10-gliedrigen Heterocyclus mit bis zu drei gleichen oder ver schiedenen Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S steht, wobei die vorgenannten Reste gegebenenfalls durch ein, zwei oder drei gleiche oder verschiedene Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Hydroxy, Oxo, Cyano, Nitro, Amino, Dimethylamino, Tri fluormethyl, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy, (C3-C6)-Cycloalkyl, Phenyl, welches seinerseits gegebenenfalls durch Halogen, (C1-C4)- Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy, Trifluormethyl, Nitro oder Cyano substituiert ist, -C(O)-OR22, -C(O)-NR23R24, -SO2-NR25R26, -NH-C(O)-R27 und -NH-C(O)-OR28 substituiert sind, wobei
R22, R23, R24, R25, R26, R27 und R28 gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff, Phenyl, Benzyl, (C1-C4)-Alkyl oder (C5-C7)-Cycloalkyl stehen, die ihrerseits gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden, durch Halogen, Hy droxy, Amino, Carboxyl, (C1-C4)-Alkoxy, (C1-C4)-Alkoxy carbonyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonylamino oder (C1-C5)- Alkanoyloxy substituiert sind,
und
R16 und R17 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes (C1-C6)-Alkyl, welches ein- oder mehrfach gleich oder verschieden durch (C1-C4)-Alkoxy, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl, Carboxyl, Pyridyl oder Phenyl substituiert sein kann, wobei letzteres seinerseits gegebenenfalls durch Halogen, Trifluormethyl, (C1-C4)-Alkyl oder (C1-C4)-Alkoxy substituiert ist,
für (C5-C7)-Cycloalkyl oder für einen 5- bis 7-gliedrigen, ein bis zwei Stickstoffatome enthaltenden Heterocyclus stehen, wobei Cycloalkyl und Heterocyclus gegebenenfalls durch (C1-C4)-Alkyl substituiert sind,
oder
R16 und R17 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 7-gliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden, der bis zu zwei weitere Heteroatome aus der Reihe N, O und/oder S enthalten und durch Amino, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonylamino oder Phenyl substituiert sein kann,
R11 für Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes (C1-C4)-Alkyl, Benzyl, (C3-C7)-Cycloalkyl oder für einen 5- bis 7-gliedrigen, ein bis zwei Stickstoffatome enthaltenden Heterocyclus steht, wobei Cyclo alkyl und Heterocyclus gegebenenfalls durch (C1-C4)-Alkyl sub stituiert sind,
R12 für geradkettiges oder verzweigtes (C1-C8)-Alkyl, das durch (C3-C7)- Cycloalkyl, (C1-C4)-Alkoxy, Phenyl, Phenoxy oder Benzyloxy sub stituiert sein kann, wobei die genannten Aromaten ihrerseits jeweils bis zu dreifach gleich oder verschieden durch Halogen, (C1-C4)-Alkyl oder (C1-C4)-Alkoxy substituiert sein können,
oder
für Phenyl, das bis zu dreifach gleich oder verschieden durch (C1-C4)- Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy, Halogen, Cyano, Amino oder Trifluormethyl substituiert sein kann, steht,
oder
eine Gruppe der Formel -OR29 oder -NR30R31 bedeutet,
worin
R29 für geradkettiges oder verzweigtes (C1-C4)-Alkyl steht,
und
R30 und R31 gleich oder verschieden sind und unabhängig von einander
für Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes (C1-C8)-Alkyl, das durch Phenyl substituiert sein kann, welches seinerseits gegebenenfalls bis zu zweifach gleich oder verschieden durch Halogen, (C1-C4)-Alkyl, Trifluormethyl oder (C1-C4)-Alkoxy substituiert ist,
für (C3-C7)-Cycloalkyl, das durch (C1-C4)-Alkyl substituiert sein kann,
oder
für Phenyl, das bis zu dreifach gleich oder verschieden durch Halogen, (C1-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, (C1-C4)-Alkoxy oder Amino substituiert sein kann, stehen,
oder
R30 und R31 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 7-gliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden, der bis zu zwei weitere Heteroatome aus der Reihe, N, O und/oder S enthalten und durch Amino, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkanoyl, Aminocarbonyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonylamino oder Phenyl substituiert sein kann,
R13 für einen gesättigten, partiell ungesättigten oder aromatischen 5- bis 6- gliedrigen Heterocyclus mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S steht, der gegebenenfalls durch ein, zwei oder drei gleiche oder verschiedene Substituenten aus gewählt aus der Gruppe (C1-C4)-Alkyl, Hydroxy, Oxo, (C1-C4)- Alkoxy, Halogen, Cyano, Carboxyl und (C1-C4)-Alkoxycarbonyl sub stituiert ist,
oder
für die Gruppe -NR34R35 steht, worin
R34 und R35 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, das durch Phenyl substituiert sein kann, für (C5-C7)-Cycloalkyl, Phenyl oder für 5- bis 6-gliedriges Hetero aryl mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S stehen, wobei Phenyl und Heteroaryl ihrerseits gegebenenfalls jeweils ein- bis zweifach, gleich oder verschieden, durch Hydroxy, Amino, Cyano, Halogen, (C1-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, (C1-C4)-Alkoxy, Carboxyl oder (C1-C4)-Alkoxycarbonyl substituiert sind,
M für C=O, CH(OH) oder CF2 steht,
und
R14 die oben angegebene Bedeutung von R10 hat,
R7 für Wasserstoff, Methyl oder Acetyl steht,
und
Z für eine Gruppe der Formel
in welcher
X für O, S, CH2 oder CF2 steht,
R1 und R2 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder Methyl stehen,
R3 und R4 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Halogen, (C1-C4)-Alkyl, CF3, CHF2, CH2F, Vinyl oder (C3-C5)-Cycloalkyl stehen, wobei mindestens einer der beiden Substituenten ungleich Wasserstoff ist,
R5 für Wasserstoff, (C1-C3)-Alkyl, Fluor, Chlor oder Brom steht,
R6 für eine Gruppe der Formel -S(O)2-R10, -NR11-C(O)-R12, -CH2-R13 oder -M-R14 steht, worin
R10 für NR16R17, (C1-C8)-Alkyl, (C5-C7)-Cycloalkyl, Phenyl, Benzyl oder für einen gesättigten, partiell ungesättigten oder aromatischen 5- bis 10-gliedrigen Heterocyclus mit bis zu drei gleichen oder ver schiedenen Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S steht, wobei die vorgenannten Reste gegebenenfalls durch ein, zwei oder drei gleiche oder verschiedene Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Hydroxy, Oxo, Cyano, Nitro, Amino, Dimethylamino, Tri fluormethyl, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy, (C3-C6)-Cycloalkyl, Phenyl, welches seinerseits gegebenenfalls durch Halogen, (C1-C4)- Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy, Trifluormethyl, Nitro oder Cyano substituiert ist, -C(O)-OR22, -C(O)-NR23R24, -SO2-NR25R26, -NH-C(O)-R27 und -NH-C(O)-OR28 substituiert sind, wobei
R22, R23, R24, R25, R26, R27 und R28 gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff, Phenyl, Benzyl, (C1-C4)-Alkyl oder (C5-C7)-Cycloalkyl stehen, die ihrerseits gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden, durch Halogen, Hy droxy, Amino, Carboxyl, (C1-C4)-Alkoxy, (C1-C4)-Alkoxy carbonyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonylamino oder (C1-C5)- Alkanoyloxy substituiert sind,
und
R16 und R17 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes (C1-C6)-Alkyl, welches ein- oder mehrfach gleich oder verschieden durch (C1-C4)-Alkoxy, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl, Carboxyl, Pyridyl oder Phenyl substituiert sein kann, wobei letzteres seinerseits gegebenenfalls durch Halogen, Trifluormethyl, (C1-C4)-Alkyl oder (C1-C4)-Alkoxy substituiert ist,
für (C5-C7)-Cycloalkyl oder für einen 5- bis 7-gliedrigen, ein bis zwei Stickstoffatome enthaltenden Heterocyclus stehen, wobei Cycloalkyl und Heterocyclus gegebenenfalls durch (C1-C4)-Alkyl substituiert sind,
oder
R16 und R17 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 7-gliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden, der bis zu zwei weitere Heteroatome aus der Reihe N, O und/oder S enthalten und durch Amino, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonylamino oder Phenyl substituiert sein kann,
R11 für Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes (C1-C4)-Alkyl, Benzyl, (C3-C7)-Cycloalkyl oder für einen 5- bis 7-gliedrigen, ein bis zwei Stickstoffatome enthaltenden Heterocyclus steht, wobei Cyclo alkyl und Heterocyclus gegebenenfalls durch (C1-C4)-Alkyl sub stituiert sind,
R12 für geradkettiges oder verzweigtes (C1-C8)-Alkyl, das durch (C3-C7)- Cycloalkyl, (C1-C4)-Alkoxy, Phenyl, Phenoxy oder Benzyloxy sub stituiert sein kann, wobei die genannten Aromaten ihrerseits jeweils bis zu dreifach gleich oder verschieden durch Halogen, (C1-C4)-Alkyl oder (C1-C4)-Alkoxy substituiert sein können,
oder
für Phenyl, das bis zu dreifach gleich oder verschieden durch (C1-C4)- Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy, Halogen, Cyano, Amino oder Trifluormethyl substituiert sein kann, steht,
oder
eine Gruppe der Formel -OR29 oder -NR30R31 bedeutet,
worin
R29 für geradkettiges oder verzweigtes (C1-C4)-Alkyl steht,
und
R30 und R31 gleich oder verschieden sind und unabhängig von einander
für Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes (C1-C8)-Alkyl, das durch Phenyl substituiert sein kann, welches seinerseits gegebenenfalls bis zu zweifach gleich oder verschieden durch Halogen, (C1-C4)-Alkyl, Trifluormethyl oder (C1-C4)-Alkoxy substituiert ist,
für (C3-C7)-Cycloalkyl, das durch (C1-C4)-Alkyl substituiert sein kann,
oder
für Phenyl, das bis zu dreifach gleich oder verschieden durch Halogen, (C1-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, (C1-C4)-Alkoxy oder Amino substituiert sein kann, stehen,
oder
R30 und R31 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 7-gliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden, der bis zu zwei weitere Heteroatome aus der Reihe, N, O und/oder S enthalten und durch Amino, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkanoyl, Aminocarbonyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonylamino oder Phenyl substituiert sein kann,
R13 für einen gesättigten, partiell ungesättigten oder aromatischen 5- bis 6- gliedrigen Heterocyclus mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S steht, der gegebenenfalls durch ein, zwei oder drei gleiche oder verschiedene Substituenten aus gewählt aus der Gruppe (C1-C4)-Alkyl, Hydroxy, Oxo, (C1-C4)- Alkoxy, Halogen, Cyano, Carboxyl und (C1-C4)-Alkoxycarbonyl sub stituiert ist,
oder
für die Gruppe -NR34R35 steht, worin
R34 und R35 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, das durch Phenyl substituiert sein kann, für (C5-C7)-Cycloalkyl, Phenyl oder für 5- bis 6-gliedriges Hetero aryl mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S stehen, wobei Phenyl und Heteroaryl ihrerseits gegebenenfalls jeweils ein- bis zweifach, gleich oder verschieden, durch Hydroxy, Amino, Cyano, Halogen, (C1-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, (C1-C4)-Alkoxy, Carboxyl oder (C1-C4)-Alkoxycarbonyl substituiert sind,
M für C=O, CH(OH) oder CF2 steht,
und
R14 die oben angegebene Bedeutung von R10 hat,
R7 für Wasserstoff, Methyl oder Acetyl steht,
und
Z für eine Gruppe der Formel
steht, worin
A für O oder S steht,
a die Zahl 0 oder 1 bedeutet,
D für eine geradkettige (C1-C3)-Alkylengruppe steht, die ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden, durch Methyl, Hydroxy oder Fluor substituiert sein kann,
und
R36 für OR37 oder NR38R39 steht, worin
R37 für Wasserstoff, Phenyl, Benzyl, (C1-C6)-Alkyl oder (C3-C7)-Cycloalkyl steht, die ihrerseits gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden, durch Halogen, Hydroxy, Amino, Carboxyl, (C1-C4)- Alkoxy, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonylamino, (C1-C5)-Alkanoyloxy oder einen Heterocyclus substituiert sind,
und
R38 und R39 gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl oder (C3-C7)-Cycloalkyl stehen, die ihrerseits ge gebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden, durch Halogen, Hydroxy, Amino, Carboxyl, (C1-C4)-Alkoxy, (C1-C4)- Alkoxycarbonyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonylamino, (C1-C5)-Alkanoyl oxy, einen Heterocyclus oder durch seinerseits gegebenenfalls durch Hälogen oder Hydroxy substituiertes Phenyl substituiert sind,
sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze, Solvate, Hydrate und Hydrate der Salze.
a die Zahl 0 oder 1 bedeutet,
D für eine geradkettige (C1-C3)-Alkylengruppe steht, die ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden, durch Methyl, Hydroxy oder Fluor substituiert sein kann,
und
R36 für OR37 oder NR38R39 steht, worin
R37 für Wasserstoff, Phenyl, Benzyl, (C1-C6)-Alkyl oder (C3-C7)-Cycloalkyl steht, die ihrerseits gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden, durch Halogen, Hydroxy, Amino, Carboxyl, (C1-C4)- Alkoxy, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonylamino, (C1-C5)-Alkanoyloxy oder einen Heterocyclus substituiert sind,
und
R38 und R39 gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl oder (C3-C7)-Cycloalkyl stehen, die ihrerseits ge gebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden, durch Halogen, Hydroxy, Amino, Carboxyl, (C1-C4)-Alkoxy, (C1-C4)- Alkoxycarbonyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonylamino, (C1-C5)-Alkanoyl oxy, einen Heterocyclus oder durch seinerseits gegebenenfalls durch Hälogen oder Hydroxy substituiertes Phenyl substituiert sind,
sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze, Solvate, Hydrate und Hydrate der Salze.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
in welcher
X für O, S oder CH2 steht,
R1 und R2 für Wasserstoff stehen,
R3 und R4 gleich oder verschieden sind und für Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Cyclopropyl, Trifluormethyl, Chlor oder Brom stehen,
R5 für Wasserstoff steht,
R6 für eine Gruppe der Formel -S(O)2-R10, -NH-C(O)-R12, -CH2-R13, -C(O)-R14 oder -CH(OH)-R40 steht, worin
R10 für Phenyl oder für 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S steht, die gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, durch Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Cyano, Trifluor methyl, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy, Carboxyl oder (C1-C4)- Alkoxycarbonyl substituiert sind,
oder
für die Gruppe -NR16R17 steht, worin
R16 und R17 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 6-gliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden, der ein weiteres Heteroatom aus der Reihe N, O oder S ent halten und durch (C1-C4)-Alkyl substituiert sein kann,
R12 für geradkettiges oder verzweigtes (C1-C6)-Alkyl steht, das ge gebenenfalls durch Phenoxy oder Benzyloxy substituiert ist,
R13 für 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl mit bis zu drei gleichen oder ver schiedenen Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S, das ge gebenenfalls durch ein oder zwei gleiche oder verschiedene Substituenten ausgewählt aus der Gruppe (C1-C4)-Alkyl, Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Carboxyl und (C1-C4)- Alkoxycarbonyl substituiert ist, oder für die Gruppe -NR34R35 steht, worin
R34 für (C1-C6)-Alkyl oder (C5-C7)-Cycloalkyl steht,
und
R35 für Benzyl steht, das im Phenylring gegebenenfalls durch Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, (C1-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, Fluor, Chlor oder Cyano substituiert ist,
R14 für eine Gruppe der Formel -NR41R42 steht, worin
R41 für Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl oder (C5-C7)-Cycloalkyl steht,
R42 für Wasserstoff oder für (C1-C4)-Alkyl steht, das durch Phenyl substituiert sein kann,
oder
R41 und R42 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 6-gliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden, der ein weiteres Heteroatom aus der Reihe N, O oder S ent halten und durch (C1-C4)-Alkyl substituiert sein kann,
und
R40 für Phenyl oder Naphthyl steht, die gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, durch Fluor, Chlor, Brom, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy, Cyano, Trifluormethyl oder (C1-C4)-Alkoxycarbonyl substituiert sind,
R7 für Wasserstoff steht,
und
Z für eine Gruppe der Formel
in welcher
X für O, S oder CH2 steht,
R1 und R2 für Wasserstoff stehen,
R3 und R4 gleich oder verschieden sind und für Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Cyclopropyl, Trifluormethyl, Chlor oder Brom stehen,
R5 für Wasserstoff steht,
R6 für eine Gruppe der Formel -S(O)2-R10, -NH-C(O)-R12, -CH2-R13, -C(O)-R14 oder -CH(OH)-R40 steht, worin
R10 für Phenyl oder für 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S steht, die gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, durch Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Cyano, Trifluor methyl, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy, Carboxyl oder (C1-C4)- Alkoxycarbonyl substituiert sind,
oder
für die Gruppe -NR16R17 steht, worin
R16 und R17 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 6-gliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden, der ein weiteres Heteroatom aus der Reihe N, O oder S ent halten und durch (C1-C4)-Alkyl substituiert sein kann,
R12 für geradkettiges oder verzweigtes (C1-C6)-Alkyl steht, das ge gebenenfalls durch Phenoxy oder Benzyloxy substituiert ist,
R13 für 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl mit bis zu drei gleichen oder ver schiedenen Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S, das ge gebenenfalls durch ein oder zwei gleiche oder verschiedene Substituenten ausgewählt aus der Gruppe (C1-C4)-Alkyl, Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Carboxyl und (C1-C4)- Alkoxycarbonyl substituiert ist, oder für die Gruppe -NR34R35 steht, worin
R34 für (C1-C6)-Alkyl oder (C5-C7)-Cycloalkyl steht,
und
R35 für Benzyl steht, das im Phenylring gegebenenfalls durch Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, (C1-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, Fluor, Chlor oder Cyano substituiert ist,
R14 für eine Gruppe der Formel -NR41R42 steht, worin
R41 für Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl oder (C5-C7)-Cycloalkyl steht,
R42 für Wasserstoff oder für (C1-C4)-Alkyl steht, das durch Phenyl substituiert sein kann,
oder
R41 und R42 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 6-gliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden, der ein weiteres Heteroatom aus der Reihe N, O oder S ent halten und durch (C1-C4)-Alkyl substituiert sein kann,
und
R40 für Phenyl oder Naphthyl steht, die gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, durch Fluor, Chlor, Brom, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy, Cyano, Trifluormethyl oder (C1-C4)-Alkoxycarbonyl substituiert sind,
R7 für Wasserstoff steht,
und
Z für eine Gruppe der Formel
steht, worin R36 für Hydroxy steht oder der Rest -C(O)-R36 die oben ange
gebenen Bedeutungen von R36 für eine Gruppe hat, die im Sinne einer
Prodrug zur Carbonsäure -C(O)-OH oder deren Salze abgebaut werden kann,
sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze, Solvate, Hydrate und Hydrate der Salze.
sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze, Solvate, Hydrate und Hydrate der Salze.
Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
in welcher
X für CH2 oder insbesondere für Sauerstoff steht,
R1 und R2 für Wasserstoff stehen,
R3 und R4 gleich oder verschieden sind und für Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Cyclopropyl, Trifluormethyl, Chlor oder Brom stehen,
R5 für Wasserstoff steht,
R6 für eine Gruppe der Formel -S(O)2-R10, -CH2-R13 oder -C(O)-R14 steht, worin
R10 für Phenyl, Pyridyl, Pyrimidinyl oder Pyridazinyl steht, die ge gebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, durch Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Cyano, Trifluormethyl, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy, Carboxyl oder (C1-C4)-Alkoxycarbonyl substituiert sind,
oder
für eine Gruppe der Formel
in welcher
X für CH2 oder insbesondere für Sauerstoff steht,
R1 und R2 für Wasserstoff stehen,
R3 und R4 gleich oder verschieden sind und für Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Cyclopropyl, Trifluormethyl, Chlor oder Brom stehen,
R5 für Wasserstoff steht,
R6 für eine Gruppe der Formel -S(O)2-R10, -CH2-R13 oder -C(O)-R14 steht, worin
R10 für Phenyl, Pyridyl, Pyrimidinyl oder Pyridazinyl steht, die ge gebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, durch Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Cyano, Trifluormethyl, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy, Carboxyl oder (C1-C4)-Alkoxycarbonyl substituiert sind,
oder
für eine Gruppe der Formel
steht,
R13 für Pyridyl, Pyrimidinyl oder Pyridazinyl, die gegebenenfalls durch ein oder zwei gleiche oder verschiedene Substituenten ausgewählt aus der Gruppe (C1-C4)-Alkyl, Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Carboxyl und (C1-C4)-Alkoxycarbonyl substituiert sind, oder für die Gruppe -NR34R35 steht, worin
R34 für (C1-C4)-Alkyl oder (C1-C4)-Cycloalkyl steht,
und
R35 für Benzyl steht, das im Phenylring gegebenenfalls durch Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, (C1-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, Fluor, Chlor oder Cyano substituiert ist,
und
R14 für eine Gruppe der Formel -NR41R42 steht, worin
R41 für Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl oder (C5-C7)-Cycloalkyl steht,
und
R42 für Wasserstoff oder für (C1-C4)-Alkyl steht, das durch Phenyl substituiert sein kann,
R7 für Wasserstoff steht,
und
Z für eine Gruppe der Formel
R13 für Pyridyl, Pyrimidinyl oder Pyridazinyl, die gegebenenfalls durch ein oder zwei gleiche oder verschiedene Substituenten ausgewählt aus der Gruppe (C1-C4)-Alkyl, Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Carboxyl und (C1-C4)-Alkoxycarbonyl substituiert sind, oder für die Gruppe -NR34R35 steht, worin
R34 für (C1-C4)-Alkyl oder (C1-C4)-Cycloalkyl steht,
und
R35 für Benzyl steht, das im Phenylring gegebenenfalls durch Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, (C1-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, Fluor, Chlor oder Cyano substituiert ist,
und
R14 für eine Gruppe der Formel -NR41R42 steht, worin
R41 für Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl oder (C5-C7)-Cycloalkyl steht,
und
R42 für Wasserstoff oder für (C1-C4)-Alkyl steht, das durch Phenyl substituiert sein kann,
R7 für Wasserstoff steht,
und
Z für eine Gruppe der Formel
steht, worin R37 Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl oder (C4-C6)-Cycloalkyl
bedeutet,
sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze, Solvate, Hydrate und Hydrate der Salze.
sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze, Solvate, Hydrate und Hydrate der Salze.
Die oben aufgeführten allgemeinen oder in Vorzugsbereichen angegebenen Reste
defmitionen gelten sowohl für die Endprodukte der Formel (I) als auch entsprechend
für die jeweils zur Herstellung benötigten Ausgangsstoffe bzw. Zwischenprodukte.
Die in den jeweiligen Kombinationen bzw. bevorzugten Kombinationen von Resten
im einzelnen angegebenen Restedefinitionen werden unabhängig von den jeweilig
angegebenen Kombinationen der Reste beliebig auch durch Restedefinitionen ande
rer Kombinationen ersetzt.
Von besonderer Bedeutung sind Verbindungen der Formel (I), in welcher X für
Methylen oder Sauerstoff steht.
Von besonderer Bedeutung sind Verbindungen der Formel (I), in welcher Z für eine
Gruppe der Formel
steht,
worin
Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeutet.
worin
Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeutet.
Von besonderer Bedeutung sind Verbindungen der Formel (I), in welcher R6 für eine
Gruppe der Formel -S(O)2-R10 steht, worin
R10 für Phenyl oder für 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl mit bis zu zwei gleichen oder verschiedenen Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S steht, die gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, durch Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Cyano, Trifluor methyl, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy, Carboxyl oder (C1-C4)- Alkoxycarbonyl substituiert sind,
oder
für die Gruppe -NR16R17 steht, worin
R16 und R17 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 6-gliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden, der ein weiteres Heteroatom aus der Reihe N, O oder S ent halten und durch (C1-C4)-Alkyl substituiert sein kann.
R10 für Phenyl oder für 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl mit bis zu zwei gleichen oder verschiedenen Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S steht, die gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, durch Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Cyano, Trifluor methyl, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy, Carboxyl oder (C1-C4)- Alkoxycarbonyl substituiert sind,
oder
für die Gruppe -NR16R17 steht, worin
R16 und R17 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 6-gliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden, der ein weiteres Heteroatom aus der Reihe N, O oder S ent halten und durch (C1-C4)-Alkyl substituiert sein kann.
Von ganz besonderer Bedeutung sind Verbindungen der Formel (Ia)
in welcher
X für CH2 oder O steht,
R3 und R4 gleich oder verschieden sind und für Brom, Trifluormethyl, Ethyl, Cyclo propyl und insbesondere für Methyl oder Chlor stehen,
Z für eine Gruppe der Formel -CH2-C(O)-OH, -CH2-CH2-C(O)-OH, -O- CH2-C(O)-OH, -O-C[(CH3)2]-C(O)-OH oder -S-CH2-C(O)-OH,
und
R6 für eine Gruppe der Formel -S(O)2-R10 steht, worin
R10 für Phenyl oder für Pyridyl steht, die gegebenenfalls ein- oder zwei fach, gleich oder verschieden, durch Fluor, Chlor, Cyano, Trifluor methyl, Methyl, Hydroxy oder Methoxy substituiert sind.
X für CH2 oder O steht,
R3 und R4 gleich oder verschieden sind und für Brom, Trifluormethyl, Ethyl, Cyclo propyl und insbesondere für Methyl oder Chlor stehen,
Z für eine Gruppe der Formel -CH2-C(O)-OH, -CH2-CH2-C(O)-OH, -O- CH2-C(O)-OH, -O-C[(CH3)2]-C(O)-OH oder -S-CH2-C(O)-OH,
und
R6 für eine Gruppe der Formel -S(O)2-R10 steht, worin
R10 für Phenyl oder für Pyridyl steht, die gegebenenfalls ein- oder zwei fach, gleich oder verschieden, durch Fluor, Chlor, Cyano, Trifluor methyl, Methyl, Hydroxy oder Methoxy substituiert sind.
Beispielhaft und vorzugsweise seien die nachfolgenden Einzelverbindungen genannt:
Verbindungen der Formel 1, in der Z die in Tabelle 1 angegebenen Bedeutungen hat (* bedeutet in der Tabelle die Verknüpfungsstelle):
Verbindungen der Formel 1, in der Z die in Tabelle 1 angegebenen Bedeutungen hat (* bedeutet in der Tabelle die Verknüpfungsstelle):
Einzelverbindungen der Formel 2, in denen Z jeweils die in Tabelle 1 angegebenen
Bedeutungen hat und R3 an Stelle von Methyl in der Formel 1 für jede der Einzel
verbindungen 1 bis 19 jeweils die in der Tabelle 2 angegebenen Bedeutungen für R3
hat:
Einzelverbindungen der Formel 3, in denen Z und R3 jeweils die in Tabelle 1 und 2
angegebenen Bedeutungen haben und R4 an Stelle von Methyl in der Formel 2 für
jede der Einzelverbindungen 1 bis 247 jeweils die in der Tabelle 3 angegebenen Be
deutungen für R4 hat:
Einzelverbindungen der Formel 4, in denen Z, R3 und R4 jeweils die in Tabellen 1, 2
und 3 angegebenen Bedeutungen haben und R6 an Stelle von p-Fluorphenylsulfonyl
in der Formel 3 für jede der Einzelverbindungen 1 bis 3211 jeweils die in der Tabelle
4 angegebenen Bedeutungen für R6 hat:
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können hergestellt
werden, indem man nach einer der folgenden Verfahrensvarianten [A], [B] oder [C]
reaktive Phenol-Derivate der allgemeinen Formeln (IIa-c) mit reaktiven Phenyl
derivaten der allgemeinen Formeln (IIIa-c) gegebenenfalls in Gegenwart von inerten
Lösungsmitteln und Katalysatoren und gegebenenfalls unter Isolierung der
Zwischenprodukte der allgemeinen Formeln (IV), (IVa), (IVb) bzw. (IVc) oder direkt
zu Verbindungen der Formel (I) umsetzt, wobei die Substituenten R1, R2, R3, R4, R5
und R6 sowie X und Z jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
Z' die für Z angegebene Bedeutung hat oder für OH, O-PG, SH, S-PG, oder für eine Nitro-, Aldehyd-, Cyano-, Carboxyl- oder (C1-C4)-Alkoxycarbonyl- Gruppe steht,
und
PG für eine geeignete Schutzgruppe (Protective Group) steht.
Z' die für Z angegebene Bedeutung hat oder für OH, O-PG, SH, S-PG, oder für eine Nitro-, Aldehyd-, Cyano-, Carboxyl- oder (C1-C4)-Alkoxycarbonyl- Gruppe steht,
und
PG für eine geeignete Schutzgruppe (Protective Group) steht.
V = F, Cl, Br, I, B(OH)2; W = OH, SH, NH2
bzw. V = OH, SH, NH2; W = F, Cl, Br, I, B(OH)2
bzw. V = OH, SH, NH2; W = F, Cl, Br, I, B(OH)2
V = CHO; W = Li, MgCl, MgBr, Cuprat
bzw. V = Li, MgCl, MgBr, Cuprat; W = CHO
bzw. V = Li, MgCl, MgBr, Cuprat; W = CHO
Als Katalysatoren seien beispielhaft Kupplungskatalysatoren wie Pd-, Rh- und/oder
Cu-Verbindungen genannt.
Beispielhaft für die reaktiven Gruppen V bzw. W seien genannt: Halogen, Hydroxy,
CH2Br, Mercapto, Amino, CHO, Li, Magnesium-, Zinn-, Bor- oder Kupfer-Derivate.
Die erfindungsgemäß einsetzbaren Phenol-Derivate der allgemeinen Formeln (IIa-c)
sind bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden [vergleiche
z. B. Gurumani et al.; Indian Journal of Chemistry 32B, 281-287 (1993); Riering et
al., Chem. Ber. 127, 859-874 (1994)].
Die Phenyl-Derivate der allgemeinen Formeln (IIIa-c) sind ebenfalls bekannt oder
können nach bekannten Methoden hergestellt werden [vergleiche z. B. von de Bunt,
Recl. Trav. Chim. Pays-Bas 48, 131 (1929); Valkanas, J. Chem. Soc., 5554 (1963);
Thea et al., J. Org. Chem. 50, 1867-1872 (1985); Baker et al., J. Chem. Soc., 2303-
2306 (1948)].
Die Umsetzung der Ausgangsverbindungen (IIa-c) mit (IIIa-c) verläuft im allge
meinen bei Normaldruck. Sie kann aber auch unter erhöhtem oder reduziertem Druck
durchgeführt werden.
Die Reaktion kann in einem Temperaturbereich von -100°C bis +200°C, vorzugs
weise zwischen -78°C und +150°C in Gegenwart von inerten Lösungsmitteln durch
geführt werden. Als inerte Lösungsmittel seien vorzugsweise genannt: Dimethyl
sulfoxid (DMSO), Dimethylformamid (DMF), N-Methyl-2-pyrrolidinon (NMP),
Tetrahydrofuran (THF), Diethylether, Dichlormethan etc.
Je nach spezifischem Substituentenmuster können bei der Umsetzung von (IIa-c) und
(IIIa-c) auch Zwischenprodukte der Formel (IV), (IVa), (IVb) bzw. (IVc) entstehen,
in denen z. B. der Substituent Z' für eine Nitro-, Aldehyd-, Cyano-, Carboxyl- oder
Alkoxycarbonyl-Gruppe steht oder X für eine CH(OH)- oder C(O)-Gruppe steht, die
dann mit oder ohne Isolierung dieser Zwischenstufen nach üblichen Methoden zu
Verbindungen der Formel (I) weiter umgesetzt werden.
Die erfindungsgemäßen Verfahren können durch folgende Formelschemata beispiel
haft erläutert werden:
Je nach Bedeutung der Substituenten R1, R2, R3, R4, R5 und R6 kann es sinnvoll
oder erforderlich sein, diese auf einzelnen Verfahrensstufen im angegebenen Be
deutungsumfang zu variieren.
Unter Schutzgruppen (Protective Groups; PG, PG1, PG2) werden in der vorliegenden
Anmeldung solche Gruppen in Ausgangs- und/oder Zwischenprodukten verstanden,
die anwesende funktionelle Gruppen wie z. B. Carboxyl-, Amino-, Mercapto- oder
Hydroxygruppen schützen und die in der präparativen organischen Chemie üblich
sind. Die so geschützten Gruppen können dann in einfacher Weise unter bekannten
Bedingungen in freie funktionelle Gruppen umgewandelt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) zeigen ein überraschendes und
wertvolles pharmakologisches Wirkungsspektrum und lassen sich daher als vielsei
tige Medikamente einsetzen. Insbesondere lassen sie sich bei allen Indikationen ein
setzen, die mit natürlichen Schilddrüsenhormonen behandelt werden können, wie
beispielhaft und vorzugsweise Depression, Kropf oder Schilddrüsenkrebs. Bevorzugt
lassen sich mit den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) Arteriosklerose,
Hypercholesterolämie, Dyslipidämie sowie Fettsucht und Fettleibigkeit (Obesity) be
handeln. Darüber hinaus läßt sich mit den erfindungsgemäßen Verbindungen auch
Herzinsuffiziens behandeln und eine postprandiale Senkung der Triglyceride er
reichen.
Die Verbindungen eignen sich auch zur Behandlung bestimmter Atemwegserkran
kungen und zwar insbesondere von Lungenemphysem und zur medikamentösen För
derung der Lungenreifung.
Die Verbindungen eignen sich weiterhin zur Behandlung von Schmerzzuständen und
Migräne, zur neuronalen Reparatur (Remyelinisierung) sowie zur Behandlung der
Alzheimer'schen Krankheit.
Die Verbindungen eignen sich weiterhin zur Behandlung von Osteoporose, Herz
rhythmusstörungen, Hypothyroidismen und Hauterkrankungen.
Außerdem lassen sich die Verbindungen auch zu Förderung und Regeneration des
Haarwachstums und zur Behandlung von Diabetes einsetzen.
Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe eröffnen eine weitere Behandlungsalternative
und stellen eine Bereicherung der Pharmazie dar. Im Vergleich zu den bekannten und
bisher eingesetzten Schilddrüsenhormonpräparaten zeigen die erfindungsgemäßen
Verbindungen ein verbessertes Wirkungsspektrum. Sie zeichnen sich vorzugsweise
durch große Spezifität, gute Verträglichkeit und geringere Nebenwirkungen insbe
sondere im Herz-Kreislauf-Bereich aus.
Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen lässt sich z. B. in-vitro durch
den im folgenden beschriebenen T3-Promoter-Assay-Zelltest prüfen:
Der Test wird mit einer stabil transfizierten, humanen HepG2-Hepatocarcinomzelle duchgeführt, die ein Luciferase-Gen unter der Kontrolle eines Thyroidhor mon-regulierten Promoters exprimiert. Der zur Transfektion verwendete Vektor trägt vor dem Luciferase-Gen einen minimalen Thymidin-Kinase-Promoter mit einem Thyroidhormon-responsiven Element (TRE), das aus zwei invertierten Palindromen von je 12 Bp und einem 8 Bp-Spacer besteht.
Der Test wird mit einer stabil transfizierten, humanen HepG2-Hepatocarcinomzelle duchgeführt, die ein Luciferase-Gen unter der Kontrolle eines Thyroidhor mon-regulierten Promoters exprimiert. Der zur Transfektion verwendete Vektor trägt vor dem Luciferase-Gen einen minimalen Thymidin-Kinase-Promoter mit einem Thyroidhormon-responsiven Element (TRE), das aus zwei invertierten Palindromen von je 12 Bp und einem 8 Bp-Spacer besteht.
Zum Test werden die Zellkulturen in 96 well-Platten ausgesät in Eagle's Minimal
Essential Medium mit folgenden Zusätzen: Glutamin, Tricine [N-(Tris-(hydroxy
methyl)-methyl)-glycin], Natriumpyruvat, nicht-essentielle Aminosäuren (L-Ala, L-
Asn, L-Asp, L-Pro, L-Ser, L-Glu, Gly), Insulin, Selen und Transferrin. Bei 37°C und
10% CO2-Atmosphäre werden die Kulturen 48 Stunden angezüchtet. Dann werden
serielle Verdünnungen von Testsubstanz oder Referenzverbindung (T3, T4) und
Kostimulator Retinolsäure zu den Testkulturen gegeben und diese für weitere 48 oder
72 Stunden wie zuvor inkubiert. Jede Substanzkonzentration wird in vier Replikaten
getestet. Zur Bestimmung der durch T3 oder andere Substanzen induzierten
Luciferase werden die Zellen anschließend durch Zugabe eines Triton- und Luci
ferin-haltigen Puffers (Fa. Promega) lysiert und sofort luminometrisch gemessen. Die
EC50-Werte jeder Verbindung werden berechnet. Die Verbindung des Beispiels 2
zeigt in diesem Test einen EC50-Wert von 2 nM.
Auch in den im folgenden beschriebenen Tests zeigen die erfindungsgemäßen Ver
bindungen überraschend vorteilhafte Eigenschaften:
Die Substanzen, die auf ihre serumcholesterinsenkende Wirkung in vivo untersucht
werden sollen, werden männlichen Mäusen mit einem Körpergewicht zwischen 25
und 35 g oral verabreicht. Die Tiere werden einen Tag vor Versuchsbeginn in Grup
pen mit gleicher Tierzahl, in der Regel n = 7-10, eingeteilt. Während des gesamten
Versuches steht den Tieren Trinkwasser und Futter ad libitum zur Verfügung. Die
Substanzen werden einmal täglich 7 Tage lang oral verabreicht. Zu diesem Zwecke
werden die Testsubstanzen beispielsweise in einer Lösung aus Solutol HS 15 +
Ethanol + Kochsalzlösung (0,9%) im Verhältnis 1 + 1 + 8 oder in einer Lösung aus
Solutol HS 15 + Kochsalzlösung (0,9%) im Verhältnis 2 + 8 gelöst. Die Applikation
der gelösten Substanzen erfolgt in einem Volumen von 10 ml/kg Körpergewicht mit
einer Schlundsonde. Als Kontrollgruppe dienen Tiere, die genauso behandelt werden,
aber nur das Lösungsmittel (10 ml/kg Körpergewicht) ohne Testsubstanz erhalten.
Vor der ersten Substanzapplikation wird jeder Maus zur Bestimmung des Serum
cholesterins Blut durch Punktion des retroorbitalen Venenplexus entnommen (Vor
wert). Anschließend wird den Tieren mit einer Schlundsonde die Testsubstanz zum
ersten Mal verabreicht. 24 Stunden nach der letzten Substanzapplikation, (am 8. Tag
nach Behandlungsbeginn), wird jedem Tier zur Bestimmung des Serumcholesterins
erneut Blut durch Punktion des retroorbitalen Venenplexus entnommen. Die Blut
proben werden zentrifugiert und nach Gewinnung des Serums wird das Cholesterin
photometrisch mit einem EPOS Analyzer 5050 (Eppendorf-Gerätebau, Netheler &
Hinz GmbH, Hamburg) bestimmt. Die Bestimmung erfolgt mit einem handelsübli
chen Enzymtest (Boehringer Mannheim, Mannheim).
Die Wirkung der Testsubstanzen auf die Serumcholesterin-Konzentration wird durch
Subtraktion des Cholesterinwertes der 1. Blutentnahme (Vorwert) von dem Choleste
rinwert der 2. Blutentnahme (nach Behandlung) bestimmt. Es werden die Differen
zen aller Cholesterinwerte einer Gruppe gemittelt und mit dem Mittelwert der Diffe
renzen der Kontrollgruppe verglichen.
Die statistische Auswertung erfolgt mit Student's t-Test nach vorheriger Überprüfung
der Varianten auf Homogenität.
Substanzen, die das Serumcholesterin der behandelten Tiere, verglichen mit dem der
Kontrollgruppe, statistisch signifikant (p <0,05) um mindestens 10% erniedrigen,
werden als pharmakologisch wirksam angesehen.
Am Versuchsende werden die Tiere gewogen und nach der Blutentnahme getötet.
Zur Überprüfung auf potentielle cardiovaskuläre Nebenwirkungen unter Substanz
einfluß werden die Herzen entnommen und gewogen. Ein Effekt auf das Herz-Kreis
laufsystem kann durch eine signifikante Zunahme des Herzgewichtes festgestellt
werden. Als weiterer Parameter für die Substanzwirkung kann eine Körpergewichts
änderung herangezogen werden.
In analoger Weise können z. B. NMRI-Mäuse, ob-ob-Mäuse, Wistar-Ratten oder
fa,fa-Zuckerratten als Versuchstiere für diesen Test Verwendung finden.
Ein weiterer in vivo-Test, in dem die erfindungsgemäßen Verbindungen über
raschend vorteilhafte Eigenschaften zeigen, ist das Tiermodell der Cholesterin-ge
fütterten Ratte [A. Taylor et al., Molecular Pharmacology 52, 542-547 (1997); Z.
Stephan et al., Atherosclerosis 126, 53-63 (1996)].
Weiterhin kann die cholesterinsenkende Wirkung der erfindungsgemäßen Ver
bindungen auch an normocholesterolämischen Hunden durch orale Gabe der Test
substanzen für 5-7 Tage überprüft werden.
Als Parameter zur Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen bei der Be
handlung von Fettleibigkeit (obesity) kann beispielsweise die Körpergewichtsent
wicklung nach vierwöchiger Testsubstanzgabe bei Mäusen herangezogen werden, bei
denen zuvor durch eine Vorfütterung mit fetthaltigem Futter eine Fettleibigkeit in
duziert wurde.
Zur weiteren Untersuchung potentieller cardiovaskulärer Nebenwirkungen unter Sub
stanzeinfluß kann unter anderem die Bestimmung der Expression der mRNA des
"HCN2"-Ionenkanals ("hyperpolarization-activated cyclic nucleotidegated channel")
in Maus- oder Ratten-Herzen herangezogen werden [vgl. auch: Trost et al.,
Endocrinology 141 (9), 3057-3064 (2000); Gloss et al., Endocrinology 142 (2),
544-550 (2001); Pachuki et al., Circulation Research 85, 498-503 (1999)]:
Die Quantifizierung der mRNA des "hyperpolarization-activated cyclic nucleotide
gated"-Kationenkanals (HCN2) in Ratten-Herzen erfolgte mittels Echtzeit-PCR
(TaqMan-PCR; Heid et al., Genome Res. 6 (10), 986-994). Hierzu wurde nach
Präparation der Herzen die Gesamt-RNA mittels RNaesy-Säulen (Fa. Qiagen)
isoliert, mit DNase verdaut und anschließend in cDNA umgeschrieben
(SUPERSCRIPT-II RT cDNA synthesis kit, Fa. Gibco). Die HCN2-mRNA-Be
stimmung erfolgte auf einem ABI Prism 7700 Gerät (Fa. Applied Biosystems). Die
Sequenz des "forward"- und "reverse"-Primers lautete: 5'-
GGGAATCGACTCCGAGGTC-3' bzw. 5'-GATCTTGGTGAAACGCACGA-3',
die der fluoreszierenden Probe 5'-6FAM-ACAAGACGGCCCGTGCACTACGC-
TAMRA-3 (FAM = Fluoreszenzfarbstoff 6-Carboxyfluorescein; TAMRA =
Quencher 6-Carboxytetramethylrhodamin). Während der Polymerasekettenreaktion
wird durch die 5'-Exonukleaseaktivtät der Taq-Polymerase der Fluoreszenzfarbstoff
FAM abgespalten und dadurch das vorher gequenchte Fluoreszenzsignal erhalten.
Als sog. "treshold cyle" (Ct-Wert) wurde die Zyklenzahl aufgezeichnet, bei dem die
Fluoreszenzintensität 10 Standardabweichungen über der Hintergrund-Fluoreszenz
lag. Die hierdurch berechnete relative Expression der HCN2-mRNA wurde an
schließend auf die Expression des ribosomalen Proteins L32 normiert.
Auf analoge Weise kann dieser Assay auch mit Mäuse-Herzen durchgeführt werden.
Die Sequenz des "forward"- und "reverse"-Primers lautete in diesem Falle 5'-
CGAGGTGCTGGAGGAATACC-3' bzw. 5'-CTAGCCGGTCAATAGCCACAG-
3', die der fluoreszierenden Probe 5'-6FAM-CATGATGCGGCGTGCCTTTGAG-
TAMRA-3.
Für die Applikation der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) kommen alle übli
chen Applikationsformen in Betracht, d. h. also oral, parenteral, inhalativ, nasal, sub
lingual, buccal, rektal oder äußerlich wie z. B. transdermal, insbesondere bevorzugt
oral oder parenteral. Bei der parenteralen Applikation sind insbesondere intravenöse,
intramuskuläre, subkutane Applikation zu nennen, z. B. als subkutanes Depot. Ganz
besonders bevorzugt ist die orale Applikation.
Hierbei können die Wirkstoffe allein oder in Form von Zubereitungen verabreicht
werden. Für die orale Applikation eignen sich als Zubereitungen u. a. Tabletten, Kap
seln, Pellets, Dragees, Pillen, Granulate, feste und flüssige Aerosole, Sirupe, Emul
sionen, Suspensionen und Lösungen. Hierbei muss der Wirkstoff in einer solchen
Menge vorliegen, dass eine therapeutische Wirkung erzielt wird. Im allgemeinen
kann der Wirkstoff in einer Konzentration von 0,1 bis 100 Gew.-%, insbesondere 0,5
bis 90 Gew.-%, vorzugsweise 5 bis 80 Gew.-%, vorliegen. Insbesondere sollte die
Konzentration des Wirkstoffs 0,5-90 Gew.-% betragen, d. h. der Wirkstoff sollte in
Mengen vorliegen, die ausreichend sind, den angegebenen Dosierungsspielraum zu
erreichen.
Zu diesem Zweck können die Wirkstoffe in an sich bekannter Weise in die üblichen
Zubereitungen überführt werden. Dies geschieht unter Verwendung inerter, nicht
toxischer, pharmazeutisch geeigneter Trägerstoffe, Hilfsstoffe, Lösungsmittel,
Vehikel, Emulgatoren und/oder Dispergiermittel.
Als Hilfsstoffe seien beispielsweise aufgeführt: Wasser, nichttoxische organische
Lösungsmittel wie z. B. Paraffme, pflanzliche Öle (z. B. Sesamöl), Alkohole (z. B.
Ethanol, Glycerin), Glykole (z. B. Polyethylenglykol), feste Trägerstoffe wie natür
liche oder synthetische Gesteinsmehle (z. B. Talkum oder Silikate), Zucker (z. B.
Milchzucker), Emulgiermittel, Dispergiermittel (z. B. Polyvinylpyrrolidon) und Gleit
mittel (z. B. Magnesiumsulfat).
Im Falle der oralen Applikation können Tabletten selbstverständlich auch Zusätze
wie Natriumcitrat zusammen mit Zuschlagstoffen wie Stärke, Gelatine und derglei
chen enthalten. Wässrige Zubereitungen für die orale Applikation können weiterhin
mit Geschmacksaufbesserern oder Farbstoffen versetzt werden.
Bei oraler Applikation werden vorzugsweise Dosierungen von 0,001 bis 5 mg/kg,
vorzugsweise 0,001 bis 3 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden appliziert.
Die neuen Wirkstoffe können alleine und bei Bedarf auch in Kombination mit ande
ren Wirkstoffen vorzugsweise aus der Gruppe CETP-Inhibitoren, Antidiabetika,
Antioxidantien, Cytostatika, Calciumantagonisten, Blutdrucksenkende Mittel,
Thyroidhormone, Inhibitoren der HMG-CoA-Reduktase, Inhibitoren der HMG-CoA-
Reduktase-Genexpression, Squalensynthese-Inhibitoren, ACAT-Inhibitoren, durch
blutungsfördernde Mittel, Thrombozytenaggregationshemmer, Antikoagulantien,
Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten, Cholesterin-Absorptionshemmer, MTP-Inhi
bitoren, Aldose-Reduktase-Inhibitoren, Fibrate, Niacin, Anorektika, Lipase-Inhi
bitoren und PPAR-Agonisten verabreicht werden.
Die nachfolgenden Ausführungsbeispiele sollen die Erfindung exemplarisch erläu
tern ohne beschränkende Wirkung auf den Schutzbereich.
1.0 g (3.43 mmol) 4-(Benzyloxy)-3-brombenzaldehyd [Lit.: R. Baker et al., J. Chem.
Soc. Chem. Commun. 14, 1102-1104 (1987)] werden in 10 ml Tetrahydrofuran
vorgelegt. Bei 0°C versetzt man mit 0.04 g (1.03 mmol) Natriumborhydrid. Die
Reaktionsmischung wird drei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend
versetzt man mit gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung und extrahiert zweimal mit
Essigsäureethylester. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Natriumsulfat
getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Man erhält 0.98 g (97%
d.Th.) [4-(Benzyloxy)-3-bromphenyl]methanol.
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 1.62 (breites s, 1H), 4.6 (s, 2H), 5.16 (s, 2H), 6.86- 6.93 (m, 1H), 7.11-7.59 (m, 7H).
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 1.62 (breites s, 1H), 4.6 (s, 2H), 5.16 (s, 2H), 6.86- 6.93 (m, 1H), 7.11-7.59 (m, 7H).
3.0 g (10.23 mmol) [4-(Benzyloxy)-3-bromphenyl]methanol (Beispiel I) werden in
30 ml DMF vorgelegt. Bei Raumtemperatur versetzt man mit 1.39 g (12.28 mmol)
1H-Imidazol (60%-ig) und 2.01 g (13.3 mmol) tert.-Butyl(chlor)dimethylsilan. Die
Reaktionsmischung wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend gibt
man Wasser zu und extrahiert dreimal mit Diethylether. Die vereinigten organischen
Phasen werden dreimal mit Wasser und einmal mit gesättigter Natriumchlorid-
Lösung gewaschen. Man trocknet die organische Phase mit Natriumsulfat und ent
fernt das Lösungsmittel im Vakuum. Man erhält 4.02 g (86% d.Th.) {[4-(Benzyl
oxy)-3-brombenzyl]oxy}(tert.-butyl)dimethylsilan.
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 0.015 (m, 6H), 0.80-0.88 (m, 9H), 4.55 (s, 2H), 5.06 (s, 2H), 6.80 (d, 1H), 7.08 (dd, 1H), 7.21-7.43 (m, 6H).
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 0.015 (m, 6H), 0.80-0.88 (m, 9H), 4.55 (s, 2H), 5.06 (s, 2H), 6.80 (d, 1H), 7.08 (dd, 1H), 7.21-7.43 (m, 6H).
0.5 g (1.23 mmol) {[4-(Benzyloxy)-3-brombenzyl]oxy}(tert.-butyl)dimethylsilan
(Beispiel II) werden in 12 ml Tetrahydrofuran gelöst. Bei -78°C tropft man 0.55 ml
(1.35 mmol) tert.-Butyllithium (2.5 molare Lösung in Hexan) zu und lässt 15 min.
nachrühren. Anschließend gibt man 0.34 g (1.35 mmol) 4-Fluorphenyldisulfid zu.
Den Ansatz lässt man dann 1 Stunde bei -78°C rühren. Man versetzt mit gesättigter
Ammoniumchlorid-Lösung, extrahiert dreimal mit Essigsäureethylester und trocknet
die vereinigten organischen Phasen mit Natriumsulfat. Das Produkt wird mittels
Chromatographie an Kieselgel 60 gereinigt (Laufmittel: Cyclohexan). Man erhält
0.485 g (66% d.Th.) ({4-(Benzyloxy)-3-[(4-fluorphenyl)sulfanyl]benzyl}oxy)(tert.-
butyl)dimethylsilan.
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 0.00 (s, 6H), 0.85 (s, 9H), 4.55 (s, 2H), 5.11 (s, 2H), 6.83-7.04 (m, 6H), 7.24-7.38 (m, 6H).
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 0.00 (s, 6H), 0.85 (s, 9H), 4.55 (s, 2H), 5.11 (s, 2H), 6.83-7.04 (m, 6H), 7.24-7.38 (m, 6H).
4.2 g (9.24 mmol) ({4-(Benzyloxy)-3-[(4-fluorphenyl)sulfanyl]benzyl}oxy)(tert.-
butyl)dimethylsilan (Beispiel III) werden in 25 ml Dichlormethan gelöst und mit
7.33 g (21.25 mmol) 3-Chlorbenzolperoxycarbonsäure versetzt. Die Reaktions
mischung wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wird danach
zweimal mit gesättigter Natriumbicarbonat-Lösung gewaschen, anschließend mit
Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand
wird mittels Chromatographie an Kieselgel 60 gereinigt (Laufmittel: Cyclo
hexan/Essigsäure-ethylester 4 : 1). Man erhält 3.4 g (68% d.Th.) ({4-(Benzyloxy)-3-
[(4-fluorphenyl)-sulfonyl]benzyl} oxy)(tert.-butyl)dimethylsilan.
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 0.00 (s, 6H), 0.81 (s, 9H), 4.61 (s, 2H), 4.90 (s, 2H), 6.75-6.84 (m, 3H), 7.07-7.18 (m, 2H), 7.23-7.28 (m, 3H), 7.40 (dd, 1H), 7.63- 7.7 (m, 2H), 7.98 (d, 1H).
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 0.00 (s, 6H), 0.81 (s, 9H), 4.61 (s, 2H), 4.90 (s, 2H), 6.75-6.84 (m, 3H), 7.07-7.18 (m, 2H), 7.23-7.28 (m, 3H), 7.40 (dd, 1H), 7.63- 7.7 (m, 2H), 7.98 (d, 1H).
3.4 g (6.99 mmol) ({4-(Benzyloxy)-3-[(4-fluorphenyl)sulfonyl]benzyl}oxy)(tert.-
butyl)dimethylsilan (Beispiel IV) werden in 10 ml Tetrahydrofuran gelöst. Bei
Raumtemperatur versetzt man mit 7.68 mmol Tetrabutylammoniumfluorid-Trihydrat
(1 molare Lösung in THF). Der Ansatz wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt.
Anschließend entfernt man das Lösungsmittel im Vakuum und reinigt das Produkt
mittels Chromatographie an Kieselgel 60 (Laufmittel: Cyclohexan/Essigsäureethyl
ester 3 : 2). Man erhält 2.1 g (81% d.Th.) {4-(Benzyloxy)-3-[(4-fluorphenyl)-
sulfonyl]phenyl}methanol.
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 1.77 (t, 1H), 4.72 (d, 2H), 5.05 (s, 2H), 6.86-6.96 (m, 3H), 7.22-7.40 (m, 2H), 7.35-7.40 (m, 3H), 7.55 (dd, 1H), 7.74-7.84 (m, 2H), 8.16 (d, 1H).
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 1.77 (t, 1H), 4.72 (d, 2H), 5.05 (s, 2H), 6.86-6.96 (m, 3H), 7.22-7.40 (m, 2H), 7.35-7.40 (m, 3H), 7.55 (dd, 1H), 7.74-7.84 (m, 2H), 8.16 (d, 1H).
2.1 g (5.64 mmol) {4-(Benzyloxy)-3-[(4-fluorphenyl)sulfonyl]phenyl}methanol
(Beispiel V) werden in 25 ml Dichlormethan gelöst. Bei Raumtemperatur versetzt
man mit 4.9 g (56.39 mmol) Mangan(IV)-oxid. Der Ansatz wird über Nacht bei
Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird die Reaktionsmischung durch Celite
filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Man erhält 1.82 g (86% d.Th.)
4-(Benzyloxy)-3-[(4-fluorphenyl)sulfonyl]benzaldehyd.
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 5.12 (s, 2H), 6.87-6.99 (m, 2H), 7.1 (d, 1H), 7.24- 7.30 (m, 2H), 7.41-7.46 (m, 3H), 7.72-7.82 (m, 2H), 8.08 (dd, 1H), 8.7 (d, 1H), 9.98 (s, 1H).
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 5.12 (s, 2H), 6.87-6.99 (m, 2H), 7.1 (d, 1H), 7.24- 7.30 (m, 2H), 7.41-7.46 (m, 3H), 7.72-7.82 (m, 2H), 8.08 (dd, 1H), 8.7 (d, 1H), 9.98 (s, 1H).
5.0 g (24.87 mmol) 4-Brom-3,5-dimethylphenol, 2.03 g (29.84 mmol) Imidazol und
6.23 g (32.33 mmol) Chlor(triisopropyl)silan werden in 20 ml Dimethylformamid
über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend versetzt man mit gesättigter
Natriumbicarbonat-Lösung und extrahiert dreimal mit Diethylether. Die vereinigten
organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet
und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Man erhält 7.5 g (84% d.Th.) 4-Brom-
3,5-dimethylphenyl-triisopropylsilyl-ether.
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 1.05-1.36 (m, 21H), 2.35 (s, 6H), 6.60 (s, 2H).
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 1.05-1.36 (m, 21H), 2.35 (s, 6H), 6.60 (s, 2H).
810 mg (2.27 mmol) 4-Brom-3,5-dimethylphenyltriisopropylsilylether (Beispiel VII)
werden in 10 ml Tetrahydrofuran gelöst. Bei -78°C tropft man 147.3 mg (2.3 mmol)
Butyllithium (2.4 molar in Hexan) zu. Bei gleichbleibender Temperatur rührt man
eine Stunde nach und tropft dann 600 mg (1.62 mmol) 4-(Benzyloxy)-3-[(4-fluor
phenyl)sulfonyl]benzaldehyd (Beispiel VI) gelöst in 4 ml Tetrahydrofuran zu. Der
Ansatz wird eine Stunde bei -78°C gerührt und anschließend mit gesättigter
Ammoniumchlorid-Lösung versetzt. Man extrahiert dreimal mit Essigsäureethyl
ester, trocknet die vereinigten organischen Phasen mit Natriumsulfat und engt ein.
Man erhält 580 mg (55% d.Th.) {4-(Benzyloxy)-3-[(4-fluorphenyl)-
sulfonyl]phenyl}{2,6-dimethyl-4-[(triisopropylsilyl)oxy]phenyl}methanol.
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 1.04-1.35 (m, 21H), 2.2 (s, 6H), 3.68 (s, 1H), 4.99 (s, 2H), 6.25 (d, 1H), 6.55 (s, 2H), 6.80-7.96 (m, 3H), 7.20-7.43 (m, 6H), 7.70-7.81 (m, 2H), 8.20 (d, 1H).
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 1.04-1.35 (m, 21H), 2.2 (s, 6H), 3.68 (s, 1H), 4.99 (s, 2H), 6.25 (d, 1H), 6.55 (s, 2H), 6.80-7.96 (m, 3H), 7.20-7.43 (m, 6H), 7.70-7.81 (m, 2H), 8.20 (d, 1H).
575 mg (0.89 mmol) {4-(Benzyloxy)-3-[(4-fluorphenyl)sulfonyl]phenyl}{2,6-
dimethyl-4-[(triisopropylsilyl)oxy]phenyl}methanol (Beispiel VIII) werden in 10 ml
Tetrahydrofuran gelöst. Bei 0°C versetzt man zunächst mit 1030.35 mg (8.86 mmol)
Triethylsilan und tropft dann 78.78 mg (0.35 mmol) Trimethylsilyltrifluor-methan
sulfonat zu. Nachdem die Reaktionsmischung 1.5 Stunden gerührt wurde, versetzt
man mit gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung. Man extrahiert dreimal mit Essig
säureethylester, trocknet die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat und
befreit diese im Vakuum vom Lösungsmittel. Man erhält 611 mg (53% d.Th.) (4-{4-
(Benzyloxy)-3-[(4-fluorphenyl)sulfonyl]benzyl}-3,5-dimethylphenoxy)(triiso
propyl)silan.
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 1.04-1.35 (m, 21H), 2.16 (s, 6H), 3.97 (s, 2H), 4.94 (s, 2H), 6.60 (s, 2H), 6.73-7.1 (m, 4H), 7.2-7.43 (m, 5H), 7.71-7.80 (m, 2H), 7.96 (d, 1H).
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 1.04-1.35 (m, 21H), 2.16 (s, 6H), 3.97 (s, 2H), 4.94 (s, 2H), 6.60 (s, 2H), 6.73-7.1 (m, 4H), 7.2-7.43 (m, 5H), 7.71-7.80 (m, 2H), 7.96 (d, 1H).
600 mg (9.95 mmol) (4-{4-(Benzyloxy)-3-[(4-fluorphenyl)sulfonyl]benzyl}-3,5-
dimethylphenoxy)-(triisopropyl)silan (Beispiel IX) werden in 15 ml Dichlorethan ge
löst. Bei Raumtemperatur versetzt man mit 359 mg (1.14 mmol) Tetrabutyl
ammoniumfluorid und rührt dreißig Minuten nach. Anschließend entfernt man das
Lösungsmittel im Vakuum und reinigt das Produkt chromatographisch an Kieselgel
(Laufmittel CyclohexanlEssigsäureethylester 9 : 1). Man erhält 180 mg (40% d.Th.) 4-
{4-(Benzyloxy)-3-[(4-fluorphenyl)sulfonyl]benzyl}-3,5-dimethylphenol.
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 2.18 (s, 6H), 3.97 (s, 2H), 4.48 (s, 1H), 4.95 (s, 2H), 6.57 (s, 2H), 7.02-7.04 (m, 4H), 7.20-7.40 (m, 5H), 7.70-7.82 (m, 2H), 7.95 (d, 1H).
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 2.18 (s, 6H), 3.97 (s, 2H), 4.48 (s, 1H), 4.95 (s, 2H), 6.57 (s, 2H), 7.02-7.04 (m, 4H), 7.20-7.40 (m, 5H), 7.70-7.82 (m, 2H), 7.95 (d, 1H).
85 mg (0.18 mmol) 4-{4-(Benzyloxy)-3-[(4-fluorphenyl)sulfonyl]benzyl}-3,5-di
methylphenol (Beispiel X) werden in 2 ml Dimethylformamid gelöst. Man versetzt
mit 30 mg (0.21 mmol) Kaliumcarbonat und 33 mg (0.20 mmol) Bromethylacetat.
Der Ansatz wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend versetzt man
mit gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung und extrahiert dreimal mit Diethylether.
Die vereinigten organischen Phasen werden dreimal mit Wasser gewaschen, mit
Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man erhält 80 mg (96.5%
d.Th.) Ethyl (4-{4-(benzyloxy)-3-[(4-fluorphenyl)sulfonyl]benzyl}-3,5-dimethyl
phenoxy)acetat.
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 1.31 (t, 3H), 2.19 (s, 6H), 3.98 (s, 2H), 4.27 (q, 2H), 4.61 (s, 2H), 4.95 (s, 2H), 6.64 (s, 2H), 6.72-7.10 (m, 4H), 7.20-7.39 (m, 5H), 7.71-7.82 (m, 2H), 7.96 (d, 1H).
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 1.31 (t, 3H), 2.19 (s, 6H), 3.98 (s, 2H), 4.27 (q, 2H), 4.61 (s, 2H), 4.95 (s, 2H), 6.64 (s, 2H), 6.72-7.10 (m, 4H), 7.20-7.39 (m, 5H), 7.71-7.82 (m, 2H), 7.96 (d, 1H).
Diese Verbindung wurde in zu Beispiel XI analoger Weise ausgehend von 4-{4-
(Benzyloxy)-3-[(4-fluorphenyl)sulfonyl]benzyl}-3,5-dimethylphenol (Beispiel X)
und Dimethylbromessigsäureethylester erhalten.
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 1.27 (t, 3H), 1.56 (s, 3H), 1.60 (s, 3H), 2.16 (s, 6H), 3.97 (s, 2H), 4.26 (q, 2H), 4.95 (s, 2H), 6.57 (s, 2H), 6.73-7.01 (m, 4H), 7.20- 7.39 (m, 5H), 7.73-7.80 (m, 2H), 7.96 (d, 1H).
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 1.27 (t, 3H), 1.56 (s, 3H), 1.60 (s, 3H), 2.16 (s, 6H), 3.97 (s, 2H), 4.26 (q, 2H), 4.95 (s, 2H), 6.57 (s, 2H), 6.73-7.01 (m, 4H), 7.20- 7.39 (m, 5H), 7.73-7.80 (m, 2H), 7.96 (d, 1H).
50 mg (0.09 mmol) Ethyl (4-{4-(benzyloxy)-3-[(4-fluorphenyl)sulfonyl]benzyl}-3,5-
dimethylphenoxy)acetat (Beispiel XI) werden in 20 ml Ethanol gelöst. Man versetzt
mit 10 mg Palladium auf Aktivkohle (10%-ig) und hydriert zwei Stunden bei
1013 mbar und Raumtemperatur. Anschließend wird die Reaktionsmischung durch
Celite filtriert und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Man erhält 37 mg (86%
d.Th.) Ethyl (4-{3-[(4-fluorphenyl)sulfonyl]-4-hydroxybenzyl}-3,5-dimethyl
phenoxy)acetat.
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 1.31 (t, 3H), 2.10 (s, 6H), 3.86 (s, 2H), 4.29 (q, 2H), 4.61 (s, 2H), 6.61 (s, 2H), 6.86 (m, 1H), 6.98-7.05 (m, 1H), 7.16-7.23 (m, 3H), 7.84-7.90 (m, 2H), 8.94 (s, 1H).
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 1.31 (t, 3H), 2.10 (s, 6H), 3.86 (s, 2H), 4.29 (q, 2H), 4.61 (s, 2H), 6.61 (s, 2H), 6.86 (m, 1H), 6.98-7.05 (m, 1H), 7.16-7.23 (m, 3H), 7.84-7.90 (m, 2H), 8.94 (s, 1H).
37 mg (0.08 mmol) Ethyl (4-{3-[(4-fluorphenyl)sulfonyl]-4-hydroxybenzyl}-3,5-
dimethylphenoxy)acetat (Beispiel 1) werden in 1 ml Ethanol gelöst und mit ein paar
Tropfen 1 N Natronlauge versetzt. Man rührt den Ansatz dreißig Minuten bei
Raumtemperatur und entfernt dann das Lösungsmittel im Vakuum. Der Rückstand
wird mit Wasser versetzt und dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die ver
einigten organischen Phasen werden mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt.
Man erhält 32 mg (90% d.Th.) (4-{3-[(4-Fluorphenyl)sulfonyl]-4-hydroxybenzyl}-
3,5-dimethylphenoxy)essigsäure.
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 2.13 (s, 6H), 3.87 (s, 2H), 4.67 (s, 2H), 6.64 (s, 2H), 6.72-7.28 (m, 5H), 7.77-7.92 (m, 2H), 8.94 (s, 1H).
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 2.13 (s, 6H), 3.87 (s, 2H), 4.67 (s, 2H), 6.64 (s, 2H), 6.72-7.28 (m, 5H), 7.77-7.92 (m, 2H), 8.94 (s, 1H).
Diese Verbindung wurde in zu Beispiel 1 und 2 analoger Weise ausgehend von Ethyl
2-(4-{4-(benzyloxy)-3-[(4-fluorphenyl)sulfonyl]benzyl}-3,5-dimethylphenoxy)-2-
methylpropanoat (Beispiel XII) erhalten.
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 1.60 (s, 6H), 2.11 (s, 6H), 3.88 (s, 2H), 6.66 (s, 2H), 6.85-7.30 (m, SH), 7.84-7.91 (m, 2H), 8.94 (breites s, 1H).
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 1.60 (s, 6H), 2.11 (s, 6H), 3.88 (s, 2H), 6.66 (s, 2H), 6.85-7.30 (m, SH), 7.84-7.91 (m, 2H), 8.94 (breites s, 1H).
Die nachfolgenden Beispiele werden analog zu den oben angegebenen Verfahren
hergestellt:
(4-{3-[(4-Fluorphenyl)sulfonyl]-4-hydroxyphenoxy}-3,5-dimethylphenoxy)
essigsäure
2-(4-{3-[(4-Fluorphenyl)sulfonyl]-4-hydroxyphenoxy}-3,5-dimethylphenoxy)-2-
methylpropionsäure
3-(4-{3-[(4-Fluorphenyl)sulfonyl]-4-hydroxyphenoxy}-3,5-dimethylphenoxy)
propionsäure
[(4-{3-[(4-Fluorphenyl)sulfonyl]-4-hydroxybenzyl}-3,5-dimethylphenyl)sulfanyl]
essigsäure
(4-{3-[(4-Fluorphenyl)sulfonyl]-4-hydroxybenzyl}-3,5-dimethylphenyl)essigsäure
Fluor-(4-{3-[(4-fluorphenyl)sulfonyl]-4-hydroxybenzyl}-3,5-dimethylphenyl)
essigsäure
(4-{3-[(4-Fluorphenyl)sulfonyl]-4-hydroxyphenoxy}-3,5-dimethylphenyl)essigsäure
[(4-{3-[(4-Fluorphenyl)sulfonyl]-4-hydroxyphenoxy}-3,5-dimethylphenyl)sulfanyl]
essigsäure
Fluor-(4- {3-[(4-fluorphenyl)sulfonyl]-4-hydroxyphenoxy}-3,5-dimethylphenyl)
essigsäure
(3,5-Dichlor-4-{3-[(4-fluorphenyl)sulfonyl]-4-hydroxyphenoxy}phenyl)essigsäure
(3,5-Dibrom-4-{3-[(4-fluorphenyl)sulfonyl]-4-hydroxyphenoxy}phenyl)essigsäure
[3-Chlor-4-{3-[(4-fluorphenyl)sulfonyl]-4-hydroxyphenoxy}-5-(trifluormethyl)
phenyl]essigsäure
[4-{3-[(4-Fluorphenyl)sulfonyl]-4-hydroxyphenoxy}-3,5-bis(trifluormethyl)
phenyl]essigsäure
3-[4-{3-[(4-Fluorphenyl)sulfonyl]-4-hydroxyphenoxy}-3,5-bis(trifluormethyl)
phenyl]propionsäure
3-[3-Chlor-4-{3-[(4-fluorphenyl)sulfonyl]-4-hydroxyphenoxy}-5-(trifluormethyl)
phenyl]propionsäure
3-(3,5-Dichlor-4-{3-[(4-fluorphenyl)sulfonyl]-4-hydroxyphenoxy}phenyl)
propionsäure
3-(3,5-Dibrom-4-{3-[(4-fluorphenyl)sulfonyl]-4-hydroxyphenoxy}phenyl)
propionsäure
Claims (14)
1. Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
in welcher
X für O, S, SO, SO2, CH2, CHF, CF2 oder für NR8 steht, worin R8 Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl bedeutet,
R1 und R2 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder (C1-C4)- Alkyl stehen,
R3 und R4 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Halogen, Cyano, (C1-C6)-Alkyl, CF3, CHF2, CH2F, Vinyl oder (C3-C7)-Cycloalkyl stehen, wobei mindestens einer der beiden Substituenten ungleich Wasserstoff ist,
R5 für Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl oder Halogen steht,
R6 eine Gruppe der Formel -S-R9, -S(O)n-R10, -NR11-C(O)-R12, -CH2- R13 oder -M-R14 steht, worin
R9 für (C1-C10)-Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C6- C10)-Aryl, (C6-C10)-Arylmethyl oder für einen gesättigten, partiell ungesättigten oder aromatischen 5- bis 10-gliedrigen Heterocyclus mit bis zu vier gleichen oder verschiedenen Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S steht, wobei die vorgenannten Reste gegebenenfalls durch ein, zwei oder drei gleiche oder verschiedene Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Hydroxy, Oxo, Cyano, (C1-C6)-Alkyl, (C1- C6)-Alkoxy, Carboxyl und (C1-C4)-Alkoxycarbonyl substi tuiert sind,
n für die Zahl 1 oder 2 steht,
R10 für OR15, NR16R17, (C1-C10)-Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, (C2- C6)-Alkenyl, (C6-C10)-Aryl, (C6-C10)-Arylmethyl oder für einen gesättigten, partiell ungesättigten oder aromatischen 5- bis 10-gliedrigen Heterocyclus mit bis zu vier gleichen oder verschiedenen Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S steht, wobei die vorgenannten Reste gegebenenfalls durch ein, zwei oder drei gleiche oder verschiedene Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Hydroxy, Oxo, Cyano, Nitro, Amino, NR18R19, Trifluormethyl, (C1-C6)-Alkyl, ge gebenenfalls durch R20 substituiertes (C1-C6)-Alkoxy, (C3-C8)- Cycloalkyl, (C6-C10)-Aryl, welches seinerseits gegebenenfalls durch Halogen, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy, Trifluor methyl, Nitro oder Cyano substituiert ist, -O-C(O)-R21, -C(O)-OR22, -C(O)-NR23R24, -SO2-NR25R26, -NH-C(O)-R27 und -NH-C(O)-OR28 substituiert sind, wobei
R15, R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26, R27 und R28 gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasser stoff, Phenyl, Benzyl, (C1-C6)-Alkyl oder (C3-C8)- Cycloalkyl stehen, die ihrerseits gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden, durch Halogen, Hydroxy, Amino, Carboxyl, (C1-C4)-Alkoxy, (C1-C4)- Alkoxycarbonyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonylamino, (C1-C5)-Alkanoyloxy, einen Heterocyclus oder durch seinerseits gegebenenfalls durch Halogen oder Hydroxy substituiertes Phenyl substituiert sind,
und
R16 und R17 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für Wasserstoff, geradkettiges oder ver zweigtes (C1-C6)-Alkyl, welches ein- oder mehrfach gleich oder verschieden durch Mono-(C1-C6)-alkyl amino, Di-(C1-C6)-alkylamino, (C1-C4)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, Carboxyl, Pyridyl oder (C6- C10)-Aryl substituiert sein kann, wobei letzteres seinerseits gegebenenfalls durch Halogen, Trifluor methyl, (C1-C6)-Alkyl oder (C1-C6)-Alkoxy sub stituiert ist,
für (C3-C8)-Cycloalkyl oder für einen 5- bis 7-gliedrigen, ein bis zwei Stickstoffatome enthaltenden Heterocyclus ste hen, wobei Cycloalkyl und Heterocyclus gegebe nenfalls durch (C1-C4)-Alkyl substituiert sind,
oder
R16 R17 und gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 7-gliedrigen gesättigten, ge gebenenfalls benzoannellierten Heterocyclus bilden, der bis zu zwei weitere Heteroatome aus der Reihe N, O und/oder S enthalten und durch Amino, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl amino oder Phenyl substituiert sein kann,
R11 für Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes (C1-C6)-Alkyl, welches ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden, durch Mono-(C1-C6)-alkylamino, Di-(C1-C6)-alkylamino, (C1-C4)- Alkoxy, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, Carboxyl, Pyridyl oder (C6-C10)-Aryl substituiert sein kann, wobei letzteres seiner seits gegebenenfalls durch Halogen, Trifluormethyl, (C1-C6)- Alkyl oder (C1-C6)-Alkoxy substituiert ist, für (C3-C8)- Cycloalkyl oder für einen 5- bis 7-gliedrigen, ein bis zwei Stickstoffatome enthaltenden Heterocyclus steht, wobei Cyclo alkyl und Heterocyclus gegebenenfalls durch (C1-C4)-Alkyl substituiert sind,
R12 für geradkettiges oder verzweigtes (C1-C15)-Alkyl, das durch (C3-C8)-Cycloalkyl, (C1-C4)-Alkoxy, Phenyl, Phenoxy oder Benzyloxy substituiert sein kann, wobei die genannten Aromaten ihrerseits jeweils bis zu dreifach gleich oder ver schieden durch Halogen, (C1-C6)-Alkyl oder (C1-C4)-Alkoxy substituiert sein können,
für (C3-C8)-Cycloalkyl, das durch (C1-C4)-Alkoxy oder Phenyl substituiert sein kann,
für (C6-C10)-Aryl, das bis zu dreifach gleich oder verschieden durch (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy, Halogen, Cyano, Amino, Trifluormethyl oder Phenyl substituiert sein kann,
oder
für einen 5- bis 6-gliedrigen gesättigten oder aromatischen, ge gebenenfalls benzoannellierten Heterocyclus mit bis zu zwei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S steht,
oder
eine Gruppe der Formel -OR29 oder -NR30R31 bedeutet,
worin
R29 für geradkettiges oder verzweigtes (C1-C6)-Alkyl steht,
und
R30 und R31 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander
für Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes (C1-C12)-Alkyl, das durch Aminocarbonyl, eine Gruppe der Formel -NR32R33, 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl, das bis zu 3 Heteroatome ausgewählt aus der Reihe N, O und/oder S enthält, oder durch Phenyl substituiert sein kann, wobei Phenyl gegebenenfalls bis zu zweifach gleich oder verschieden durch Halogen, (C1-C4)-Alkyl, Trifluormethyl oder (C1-C4)-Alkoxy substituiert ist,
für (C3-C8)-Cycloalkyl, das durch (C1-C4)-Alkyl sub stituiert sein kann,
für (C6-C10)-Aryl, das bis zu dreifach gleich oder ver schieden durch Halogen, (C1-C4)-Alkyl, Trifluor methyl, (C1-C4)-Alkoxy, Amino, Phenyl oder Phenoxy substituiert sein kann,
oder
für einen 5- bis 7-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten, ein oder zwei Stickstoffatome enthaltenden Heterocyclus, der ge gebenenfalls durch (C1-C4)-Alkyl oder eine Oxo-Gruppe sub stituiert ist, stehen,
wobei
R32 und R33 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, Phenyl oder (C6-C10)-Arylsulfonyl stehen,
oder
gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 7-gliedrigen gesättigten Heterocyclus, der gegebe nenfalls bis zu zwei weitere Heteroatome aus der Reihe, N, O und/oder 5 enthält, bilden,
oder
R30 und R31 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 7-gliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden, der bis zu zwei weitere Hetero atome aus der Reihe, N, O und/oder S enthalten und durch Amino, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C4)-Alkanoyl, Ami nocarbonyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl, (C1-C4)-Alkoxy carbonylamino, Phenyl oder Pyridyl substituiert sein kann,
R13 für einen gesättigten, partiell ungesättigten oder aromatischen 5- bis 10-gliedrigen Heterocyclus mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S steht, der gegebenenfalls durch ein, zwei oder drei gleiche oder verschiedene Substituenten ausgewählt aus der Gruppe (C1-C4)-Alkyl, Hydroxy, Oxo, (C1-C4)-Alkoxy, Halogen, Cyano, Carboxyl und (C1-C4)-Alkoxycarbonyl substituiert ist, mit der Maßgabe, daß X in diesem Fall nicht für SO oder SO2 steht,
oder
R13 für die Gruppe -NR34R35 steht, worin
R34 und R35 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, (C1-C8)-Alkyl, das durch (C6-C10)-Aryl substituiert sein kann, für (C3-C8)-Cycloalkyl, (C6-C10)-Aryl oder für 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S stehen, wobei Aryl und Heteroaryl ihrerseits gegebenenfalls jeweils ein- bis zweifach, gleich oder verschieden, durch Hydroxy, Amino, Cyano, Halogen, Trifluormethyl, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy, Carboxyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl oder Mono- oder Di-(C1-C4)-alkylaminocarbonyl substituiert sind,
M für C=O, CH(OH), CHF oder CF2 steht,
und
R14 die oben angegebene Bedeutung von R10 hat,
R7 für Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl oder (C1-C4)-Alkanoyl steht,
und
Z für eine Gruppe der Formel
steht, worin
A für O oder S steht,
a die Zahl 0 oder 1 bedeutet,
D für eine geradkettige (C1-C4)-Alkylengruppe steht, die ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden, durch (C1-C3)-Alkyl, Hydroxy oder Fluor substituiert sein kann,
und
R36 für OR37 oder NR38R39 steht, worin
R37, R38 und R39 gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff, Phenyl, Benzyl, (C1-C6)-Alkyl oder (C3-C8)-Cycloalkyl stehen, die ihrerseits gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden, durch Halogen, Hydroxy, Amino, Carboxyl, (C1-C4)-Alkoxy, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl amino, (C1-C5)-Alkanoyloxy, einen Heterocyclus oder durch seinerseits gegebenenfalls durch Halogen oder Hydroxy substituiertes Phenyl substituiert sind,
sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze, Solvate, Hydrate und Hydrate der Salze.
in welcher
X für O, S, SO, SO2, CH2, CHF, CF2 oder für NR8 steht, worin R8 Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl bedeutet,
R1 und R2 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder (C1-C4)- Alkyl stehen,
R3 und R4 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Halogen, Cyano, (C1-C6)-Alkyl, CF3, CHF2, CH2F, Vinyl oder (C3-C7)-Cycloalkyl stehen, wobei mindestens einer der beiden Substituenten ungleich Wasserstoff ist,
R5 für Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl oder Halogen steht,
R6 eine Gruppe der Formel -S-R9, -S(O)n-R10, -NR11-C(O)-R12, -CH2- R13 oder -M-R14 steht, worin
R9 für (C1-C10)-Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C6- C10)-Aryl, (C6-C10)-Arylmethyl oder für einen gesättigten, partiell ungesättigten oder aromatischen 5- bis 10-gliedrigen Heterocyclus mit bis zu vier gleichen oder verschiedenen Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S steht, wobei die vorgenannten Reste gegebenenfalls durch ein, zwei oder drei gleiche oder verschiedene Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Hydroxy, Oxo, Cyano, (C1-C6)-Alkyl, (C1- C6)-Alkoxy, Carboxyl und (C1-C4)-Alkoxycarbonyl substi tuiert sind,
n für die Zahl 1 oder 2 steht,
R10 für OR15, NR16R17, (C1-C10)-Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, (C2- C6)-Alkenyl, (C6-C10)-Aryl, (C6-C10)-Arylmethyl oder für einen gesättigten, partiell ungesättigten oder aromatischen 5- bis 10-gliedrigen Heterocyclus mit bis zu vier gleichen oder verschiedenen Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S steht, wobei die vorgenannten Reste gegebenenfalls durch ein, zwei oder drei gleiche oder verschiedene Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Hydroxy, Oxo, Cyano, Nitro, Amino, NR18R19, Trifluormethyl, (C1-C6)-Alkyl, ge gebenenfalls durch R20 substituiertes (C1-C6)-Alkoxy, (C3-C8)- Cycloalkyl, (C6-C10)-Aryl, welches seinerseits gegebenenfalls durch Halogen, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy, Trifluor methyl, Nitro oder Cyano substituiert ist, -O-C(O)-R21, -C(O)-OR22, -C(O)-NR23R24, -SO2-NR25R26, -NH-C(O)-R27 und -NH-C(O)-OR28 substituiert sind, wobei
R15, R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26, R27 und R28 gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasser stoff, Phenyl, Benzyl, (C1-C6)-Alkyl oder (C3-C8)- Cycloalkyl stehen, die ihrerseits gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden, durch Halogen, Hydroxy, Amino, Carboxyl, (C1-C4)-Alkoxy, (C1-C4)- Alkoxycarbonyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonylamino, (C1-C5)-Alkanoyloxy, einen Heterocyclus oder durch seinerseits gegebenenfalls durch Halogen oder Hydroxy substituiertes Phenyl substituiert sind,
und
R16 und R17 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für Wasserstoff, geradkettiges oder ver zweigtes (C1-C6)-Alkyl, welches ein- oder mehrfach gleich oder verschieden durch Mono-(C1-C6)-alkyl amino, Di-(C1-C6)-alkylamino, (C1-C4)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, Carboxyl, Pyridyl oder (C6- C10)-Aryl substituiert sein kann, wobei letzteres seinerseits gegebenenfalls durch Halogen, Trifluor methyl, (C1-C6)-Alkyl oder (C1-C6)-Alkoxy sub stituiert ist,
für (C3-C8)-Cycloalkyl oder für einen 5- bis 7-gliedrigen, ein bis zwei Stickstoffatome enthaltenden Heterocyclus ste hen, wobei Cycloalkyl und Heterocyclus gegebe nenfalls durch (C1-C4)-Alkyl substituiert sind,
oder
R16 R17 und gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 7-gliedrigen gesättigten, ge gebenenfalls benzoannellierten Heterocyclus bilden, der bis zu zwei weitere Heteroatome aus der Reihe N, O und/oder S enthalten und durch Amino, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl amino oder Phenyl substituiert sein kann,
R11 für Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes (C1-C6)-Alkyl, welches ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden, durch Mono-(C1-C6)-alkylamino, Di-(C1-C6)-alkylamino, (C1-C4)- Alkoxy, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, Carboxyl, Pyridyl oder (C6-C10)-Aryl substituiert sein kann, wobei letzteres seiner seits gegebenenfalls durch Halogen, Trifluormethyl, (C1-C6)- Alkyl oder (C1-C6)-Alkoxy substituiert ist, für (C3-C8)- Cycloalkyl oder für einen 5- bis 7-gliedrigen, ein bis zwei Stickstoffatome enthaltenden Heterocyclus steht, wobei Cyclo alkyl und Heterocyclus gegebenenfalls durch (C1-C4)-Alkyl substituiert sind,
R12 für geradkettiges oder verzweigtes (C1-C15)-Alkyl, das durch (C3-C8)-Cycloalkyl, (C1-C4)-Alkoxy, Phenyl, Phenoxy oder Benzyloxy substituiert sein kann, wobei die genannten Aromaten ihrerseits jeweils bis zu dreifach gleich oder ver schieden durch Halogen, (C1-C6)-Alkyl oder (C1-C4)-Alkoxy substituiert sein können,
für (C3-C8)-Cycloalkyl, das durch (C1-C4)-Alkoxy oder Phenyl substituiert sein kann,
für (C6-C10)-Aryl, das bis zu dreifach gleich oder verschieden durch (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy, Halogen, Cyano, Amino, Trifluormethyl oder Phenyl substituiert sein kann,
oder
für einen 5- bis 6-gliedrigen gesättigten oder aromatischen, ge gebenenfalls benzoannellierten Heterocyclus mit bis zu zwei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S steht,
oder
eine Gruppe der Formel -OR29 oder -NR30R31 bedeutet,
worin
R29 für geradkettiges oder verzweigtes (C1-C6)-Alkyl steht,
und
R30 und R31 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander
für Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes (C1-C12)-Alkyl, das durch Aminocarbonyl, eine Gruppe der Formel -NR32R33, 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl, das bis zu 3 Heteroatome ausgewählt aus der Reihe N, O und/oder S enthält, oder durch Phenyl substituiert sein kann, wobei Phenyl gegebenenfalls bis zu zweifach gleich oder verschieden durch Halogen, (C1-C4)-Alkyl, Trifluormethyl oder (C1-C4)-Alkoxy substituiert ist,
für (C3-C8)-Cycloalkyl, das durch (C1-C4)-Alkyl sub stituiert sein kann,
für (C6-C10)-Aryl, das bis zu dreifach gleich oder ver schieden durch Halogen, (C1-C4)-Alkyl, Trifluor methyl, (C1-C4)-Alkoxy, Amino, Phenyl oder Phenoxy substituiert sein kann,
oder
für einen 5- bis 7-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten, ein oder zwei Stickstoffatome enthaltenden Heterocyclus, der ge gebenenfalls durch (C1-C4)-Alkyl oder eine Oxo-Gruppe sub stituiert ist, stehen,
wobei
R32 und R33 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, Phenyl oder (C6-C10)-Arylsulfonyl stehen,
oder
gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 7-gliedrigen gesättigten Heterocyclus, der gegebe nenfalls bis zu zwei weitere Heteroatome aus der Reihe, N, O und/oder 5 enthält, bilden,
oder
R30 und R31 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 7-gliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden, der bis zu zwei weitere Hetero atome aus der Reihe, N, O und/oder S enthalten und durch Amino, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C4)-Alkanoyl, Ami nocarbonyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl, (C1-C4)-Alkoxy carbonylamino, Phenyl oder Pyridyl substituiert sein kann,
R13 für einen gesättigten, partiell ungesättigten oder aromatischen 5- bis 10-gliedrigen Heterocyclus mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S steht, der gegebenenfalls durch ein, zwei oder drei gleiche oder verschiedene Substituenten ausgewählt aus der Gruppe (C1-C4)-Alkyl, Hydroxy, Oxo, (C1-C4)-Alkoxy, Halogen, Cyano, Carboxyl und (C1-C4)-Alkoxycarbonyl substituiert ist, mit der Maßgabe, daß X in diesem Fall nicht für SO oder SO2 steht,
oder
R13 für die Gruppe -NR34R35 steht, worin
R34 und R35 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, (C1-C8)-Alkyl, das durch (C6-C10)-Aryl substituiert sein kann, für (C3-C8)-Cycloalkyl, (C6-C10)-Aryl oder für 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S stehen, wobei Aryl und Heteroaryl ihrerseits gegebenenfalls jeweils ein- bis zweifach, gleich oder verschieden, durch Hydroxy, Amino, Cyano, Halogen, Trifluormethyl, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy, Carboxyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl oder Mono- oder Di-(C1-C4)-alkylaminocarbonyl substituiert sind,
M für C=O, CH(OH), CHF oder CF2 steht,
und
R14 die oben angegebene Bedeutung von R10 hat,
R7 für Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl oder (C1-C4)-Alkanoyl steht,
und
Z für eine Gruppe der Formel
steht, worin
A für O oder S steht,
a die Zahl 0 oder 1 bedeutet,
D für eine geradkettige (C1-C4)-Alkylengruppe steht, die ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden, durch (C1-C3)-Alkyl, Hydroxy oder Fluor substituiert sein kann,
und
R36 für OR37 oder NR38R39 steht, worin
R37, R38 und R39 gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff, Phenyl, Benzyl, (C1-C6)-Alkyl oder (C3-C8)-Cycloalkyl stehen, die ihrerseits gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden, durch Halogen, Hydroxy, Amino, Carboxyl, (C1-C4)-Alkoxy, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl amino, (C1-C5)-Alkanoyloxy, einen Heterocyclus oder durch seinerseits gegebenenfalls durch Halogen oder Hydroxy substituiertes Phenyl substituiert sind,
sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze, Solvate, Hydrate und Hydrate der Salze.
2. Verbindungen der allgemeinen Formel (I), gemäß Anspruch 1
in welcher
X für O, S, CH2 oder CF2 steht,
R1 und R2 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder Methyl stehen,
R3 und R4 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Halogen, (C1- C4)-Alkyl, CF3, CHF2, CH2F, Vinyl oder (C3-C5)-Cycloalkyl stehen, wobei mindestens einer der beiden Substituenten ungleich Wasserstoff ist,
R5 für Wasserstoff, (C1-C3)-Alkyl, Fluor, Chlor oder Brom steht,
R6 für eine Gruppe der Formel -S(O)2-R10, -NR11-C(O)-R12, -CH2-R13 oder -M-R14 steht, worin
R10 für NR16R17, (C1-C8)-Alkyl, (C5-C7)-Cycloalkyl, Phenyl, Benzyl oder für einen gesättigten, partiell ungesättigten oder aromatischen 5- bis 10-gliedrigen Heterocyclus mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S steht, wobei die vorgenannten Reste gegebenenfalls durch ein, zwei oder drei gleiche oder verschiedene Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Hydroxy, Oxo, Cyano, Nitro, Amino, Dimethylamino, Trifluormethyl, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy, (C3-C6)-Cycloalkyl, Phenyl, welches seinerseits gegebenenfalls durch Halogen, (C1-C4)- Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy, Trifluormethyl, Nitro oder Cyano substituiert ist, -C(O)-OR22, -C(O)-NR23R24, -SO2-NR25R26, -NH-C(O)-R27 und -NH-C(O)-OR28 substituiert sind, wobei
R22, R23, R24, R25, R26, R27 und R28 gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff, Phenyl, Benzyl, (C1-C4)-Alkyl oder (C5-C7)-Cycloalkyl stehen, die ihrerseits gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden, durch Halogen, Hydroxy, Amino, Carboxyl, (C1-C4)-Alkoxy, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonylamino oder (C1-C5)-Alkanoyl oxy substituiert sind,
und
R16 und R17 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für Wasserstoff, geradkettiges oder ver zweigtes (C1-C6)-Alkyl, welches ein- oder mehrfach gleich oder verschieden durch (C1-C4)-Alkoxy, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl, Carboxyl, Pyridyl oder Phenyl substituiert sein kann, wobei letzteres seiner seits gegebenenfalls durch Halogen, Trifluormethyl, (C1-C4)-Alkyl oder (C1-C4)-Alkoxy substituiert ist, für (C5-C7)-Cycloalkyl oder für einen 5- bis 7- gliedrigen, ein bis zwei Stickstoffatome enthaltenden Heterocyclus stehen, wobei Cycloalkyl und Hetero cyclus gegebenenfalls durch (C1-C4)-Alkyl substituiert sind,
oder
R16 und R17 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie ge bunden sind, einen 5- bis 7-gliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden, der bis zu zwei weitere Hetero atome aus der Reihe N, O und/oder S enthalten und durch Amino, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonylamino oder Phenyl substituiert sein kann,
R11 für Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes (C1-C4)-Alkyl, Benzyl, (C3-C7)-Cycloalkyl oder für einen 5- bis 7-gliedrigen, ein bis zwei Stickstoffatome enthaltenden Heterocyclus steht, wobei Cycloalkyl und Heterocyclus gegebenenfalls durch (C1-C4)-Alkyl substituiert sind,
R12 für geradkettiges oder verzweigtes (C1-C8)-Alkyl, das durch (C3-C7)-Cycloalkyl, (C1-C4)-Alkoxy, Phenyl, Phenoxy oder Benzyloxy substituiert sein kann, wobei die genannten Aromaten ihrerseits jeweils bis zu dreifach gleich oder ver schieden durch Halogen, (C1-C4)-Alkyl oder (C1-C4)-Alkoxy substituiert sein können,
oder
für Phenyl, das bis zu dreifach gleich oder verschieden durch (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy, Halogen, Cyano, Amino oder Trifluormethyl substituiert sein kann, steht,
oder
eine Gruppe der Formel -OR29 oder -NR30R31 bedeutet,
worin
R29 für geradkettiges oder verzweigtes (C1-C4)-Alkyl steht,
und
R30 und R31 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander
für Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes (C1-C8)-Alkyl, das durch Phenyl substituiert sein kann, welches seinerseits gegebenenfalls bis zu zweifach gleich oder verschieden durch Halogen, (C1-C4)-Alkyl, Trifluormethyl oder (C1-C4)-Alkoxy substituiert ist,
für (C3-C7)-Cycloalkyl, das durch (C1-C4)-Alkyl sub stituiert sein kann,
oder
für Phenyl, das bis zu dreifach gleich oder verschieden durch Halogen, (C1-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, (C1-C4)-Alkoxy oder Amino substituiert sein kann, stehen,
oder
R30 und R31 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 7-gliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden, der bis zu zwei weitere Hetero atome aus der Reihe, N, O und/oder S enthalten und durch Amino, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkanoyl, Ami nocarbonyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl, (C1-C4)-Alkoxy carbonylamino oder Phenyl substituiert sein kann,
R13 für einen gesättigten, partiell ungesättigten oder aromatischen 5- bis 6-gliedrigen Heterocyclus mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S steht, der gegebenenfalls durch ein, zwei oder drei gleiche oder verschiedene Substituenten ausgewählt aus der Gruppe (C1-C4)-Alkyl, Hydroxy, Oxo, (C1-C4)-Alkoxy, Halogen, Cyano, Carboxyl und (C1-C4)-Alkoxycarbonyl substituiert ist,
oder
für die Gruppe -NR34R35 steht, worin
R34 und R35 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, das durch Phenyl substituiert sein kann, für (C5-C7)-Cycloalkyl, Phenyl oder für 5- bis 6- gliedriges Heteroaryl mit bis zu drei gleichen oder ver schiedenen Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S stehen, wobei Phenyl und Heteroaryl ihrerseits ge gebenenfalls jeweils ein- bis zweifach, gleich oder ver schieden, durch Hydroxy, Amino, Cyano, Halogen, (C1-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, (C1-C4)-Alkoxy, Carboxyl oder (C1-C4)-Alkoxycarbonyl substituiert sind,
M für C=O, CH(OH) oder CF2 steht,
und
R14 die oben angegebene Bedeutung von R10 hat,
R7 für Wasserstoff, Methyl oder Acetyl steht,
und
Z für eine Gruppe der Formel
steht, worin
A für O oder S steht,
a die Zahl 0 oder 1 bedeutet,
D für eine geradkettige (C1-C3)-Alkylengruppe steht, die ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden, durch Methyl, Hydroxy oder Fluor substituiert sein kann,
und
R36 für OR37 oder NR38R39 steht, worin
R37 für Wasserstoff, Phenyl, Benzyl, (C1-C6)-Alkyl oder (C3-C7)- Cycloalkyl stehen, die ihrerseits gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden, durch Halogen, Hydroxy, Amino, Carboxyl, (C1-C4)-Alkoxy, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonylamino, (C1-C5)-Alkanoyloxy oder einen Heterocyclus substituiert sind,
und
R38 und R39 gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl oder (C3-C7)-Cycloalkyl stehen, die ihrerseits gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden, durch Halogen, Hydroxy, Amino, Carboxyl, (C1-C4)-Alkoxy, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonylamino, (C1-C5)-Alkanoyloxy, einen Heterocyclus oder durch seiner seits gegebenenfalls durch Halogen oder Hydroxy sub stituiertes Phenyl substituiert sind,
sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze, Solvate, Hydrate und Hydrate der Salze.
in welcher
X für O, S, CH2 oder CF2 steht,
R1 und R2 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder Methyl stehen,
R3 und R4 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Halogen, (C1- C4)-Alkyl, CF3, CHF2, CH2F, Vinyl oder (C3-C5)-Cycloalkyl stehen, wobei mindestens einer der beiden Substituenten ungleich Wasserstoff ist,
R5 für Wasserstoff, (C1-C3)-Alkyl, Fluor, Chlor oder Brom steht,
R6 für eine Gruppe der Formel -S(O)2-R10, -NR11-C(O)-R12, -CH2-R13 oder -M-R14 steht, worin
R10 für NR16R17, (C1-C8)-Alkyl, (C5-C7)-Cycloalkyl, Phenyl, Benzyl oder für einen gesättigten, partiell ungesättigten oder aromatischen 5- bis 10-gliedrigen Heterocyclus mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S steht, wobei die vorgenannten Reste gegebenenfalls durch ein, zwei oder drei gleiche oder verschiedene Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Hydroxy, Oxo, Cyano, Nitro, Amino, Dimethylamino, Trifluormethyl, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy, (C3-C6)-Cycloalkyl, Phenyl, welches seinerseits gegebenenfalls durch Halogen, (C1-C4)- Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy, Trifluormethyl, Nitro oder Cyano substituiert ist, -C(O)-OR22, -C(O)-NR23R24, -SO2-NR25R26, -NH-C(O)-R27 und -NH-C(O)-OR28 substituiert sind, wobei
R22, R23, R24, R25, R26, R27 und R28 gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff, Phenyl, Benzyl, (C1-C4)-Alkyl oder (C5-C7)-Cycloalkyl stehen, die ihrerseits gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden, durch Halogen, Hydroxy, Amino, Carboxyl, (C1-C4)-Alkoxy, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonylamino oder (C1-C5)-Alkanoyl oxy substituiert sind,
und
R16 und R17 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für Wasserstoff, geradkettiges oder ver zweigtes (C1-C6)-Alkyl, welches ein- oder mehrfach gleich oder verschieden durch (C1-C4)-Alkoxy, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl, Carboxyl, Pyridyl oder Phenyl substituiert sein kann, wobei letzteres seiner seits gegebenenfalls durch Halogen, Trifluormethyl, (C1-C4)-Alkyl oder (C1-C4)-Alkoxy substituiert ist, für (C5-C7)-Cycloalkyl oder für einen 5- bis 7- gliedrigen, ein bis zwei Stickstoffatome enthaltenden Heterocyclus stehen, wobei Cycloalkyl und Hetero cyclus gegebenenfalls durch (C1-C4)-Alkyl substituiert sind,
oder
R16 und R17 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie ge bunden sind, einen 5- bis 7-gliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden, der bis zu zwei weitere Hetero atome aus der Reihe N, O und/oder S enthalten und durch Amino, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonylamino oder Phenyl substituiert sein kann,
R11 für Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes (C1-C4)-Alkyl, Benzyl, (C3-C7)-Cycloalkyl oder für einen 5- bis 7-gliedrigen, ein bis zwei Stickstoffatome enthaltenden Heterocyclus steht, wobei Cycloalkyl und Heterocyclus gegebenenfalls durch (C1-C4)-Alkyl substituiert sind,
R12 für geradkettiges oder verzweigtes (C1-C8)-Alkyl, das durch (C3-C7)-Cycloalkyl, (C1-C4)-Alkoxy, Phenyl, Phenoxy oder Benzyloxy substituiert sein kann, wobei die genannten Aromaten ihrerseits jeweils bis zu dreifach gleich oder ver schieden durch Halogen, (C1-C4)-Alkyl oder (C1-C4)-Alkoxy substituiert sein können,
oder
für Phenyl, das bis zu dreifach gleich oder verschieden durch (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy, Halogen, Cyano, Amino oder Trifluormethyl substituiert sein kann, steht,
oder
eine Gruppe der Formel -OR29 oder -NR30R31 bedeutet,
worin
R29 für geradkettiges oder verzweigtes (C1-C4)-Alkyl steht,
und
R30 und R31 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander
für Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes (C1-C8)-Alkyl, das durch Phenyl substituiert sein kann, welches seinerseits gegebenenfalls bis zu zweifach gleich oder verschieden durch Halogen, (C1-C4)-Alkyl, Trifluormethyl oder (C1-C4)-Alkoxy substituiert ist,
für (C3-C7)-Cycloalkyl, das durch (C1-C4)-Alkyl sub stituiert sein kann,
oder
für Phenyl, das bis zu dreifach gleich oder verschieden durch Halogen, (C1-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, (C1-C4)-Alkoxy oder Amino substituiert sein kann, stehen,
oder
R30 und R31 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 7-gliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden, der bis zu zwei weitere Hetero atome aus der Reihe, N, O und/oder S enthalten und durch Amino, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkanoyl, Ami nocarbonyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl, (C1-C4)-Alkoxy carbonylamino oder Phenyl substituiert sein kann,
R13 für einen gesättigten, partiell ungesättigten oder aromatischen 5- bis 6-gliedrigen Heterocyclus mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S steht, der gegebenenfalls durch ein, zwei oder drei gleiche oder verschiedene Substituenten ausgewählt aus der Gruppe (C1-C4)-Alkyl, Hydroxy, Oxo, (C1-C4)-Alkoxy, Halogen, Cyano, Carboxyl und (C1-C4)-Alkoxycarbonyl substituiert ist,
oder
für die Gruppe -NR34R35 steht, worin
R34 und R35 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, das durch Phenyl substituiert sein kann, für (C5-C7)-Cycloalkyl, Phenyl oder für 5- bis 6- gliedriges Heteroaryl mit bis zu drei gleichen oder ver schiedenen Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S stehen, wobei Phenyl und Heteroaryl ihrerseits ge gebenenfalls jeweils ein- bis zweifach, gleich oder ver schieden, durch Hydroxy, Amino, Cyano, Halogen, (C1-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, (C1-C4)-Alkoxy, Carboxyl oder (C1-C4)-Alkoxycarbonyl substituiert sind,
M für C=O, CH(OH) oder CF2 steht,
und
R14 die oben angegebene Bedeutung von R10 hat,
R7 für Wasserstoff, Methyl oder Acetyl steht,
und
Z für eine Gruppe der Formel
steht, worin
A für O oder S steht,
a die Zahl 0 oder 1 bedeutet,
D für eine geradkettige (C1-C3)-Alkylengruppe steht, die ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden, durch Methyl, Hydroxy oder Fluor substituiert sein kann,
und
R36 für OR37 oder NR38R39 steht, worin
R37 für Wasserstoff, Phenyl, Benzyl, (C1-C6)-Alkyl oder (C3-C7)- Cycloalkyl stehen, die ihrerseits gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden, durch Halogen, Hydroxy, Amino, Carboxyl, (C1-C4)-Alkoxy, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonylamino, (C1-C5)-Alkanoyloxy oder einen Heterocyclus substituiert sind,
und
R38 und R39 gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl oder (C3-C7)-Cycloalkyl stehen, die ihrerseits gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden, durch Halogen, Hydroxy, Amino, Carboxyl, (C1-C4)-Alkoxy, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonylamino, (C1-C5)-Alkanoyloxy, einen Heterocyclus oder durch seiner seits gegebenenfalls durch Halogen oder Hydroxy sub stituiertes Phenyl substituiert sind,
sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze, Solvate, Hydrate und Hydrate der Salze.
3. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1
in welcher
X für O, S oder CH2 steht,
R1 und R2 für Wasserstoff stehen,
R3 und R4 gleich oder verschieden sind und für Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Cyclopropyl, Trifluormethyl, Chlor oder Brom stehen,
R5 für Wasserstoff steht,
R6 für eine Gruppe der Formel -S(O)2-R10, -NH-C(O)-R12, -CH2-R13, -C(O)-R14 oder -CH(OH)-R40 steht, worin
R10 für Phenyl oder für 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S steht, die gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, durch Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Cyano, Trifluormethyl, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy, Carboxyl oder (C1-C4)-Alkoxycarbonyl substituiert sind,
oder
für die Gruppe -NR16R17 steht, worin
R16 und R17 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie ge bunden sind, einen 5- bis 6-gliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden, der ein weiteres Heteroatom aus der Reihe N, O oder S enthalten und durch (C1-C4)- Alkyl substituiert sein kann,
R12 für geradkettiges oder verzweigtes (C1-C6)-Alkyl steht, das ge gebenenfalls durch Phenoxy oder Benzyloxy substituiert ist,
R13 für 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S, das gegebenenfalls durch ein oder zwei gleiche oder verschie dene Substituenten ausgewählt aus der Gruppe (C1-C4)-Alkyl, Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Carboxyl und (C1-C4)-Alkoxycarbonyl substituiert ist, oder für die Gruppe -NR34R35 steht, worin
R34 für (C1-C6)-Alkyl oder (C5-C7)-Cycloalkyl steht,
und
R35 für Benzyl steht, das im Phenylring gegebenenfalls durch Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, (C1-C4)-Alkyl, Tri fluormethyl, Fluor, Chlor oder Cyano substituiert ist,
R14 für eine Gruppe der Formel -NR41R42 steht, worin
R41 für Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl oder (C3-C7)-Cycloalkyl steht,
R42 für Wasserstoff oder für (C1-C4)-Alkyl steht, das durch Phenyl substituiert sein kann,
oder
R41 und R42 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie ge bunden sind, einen 5- bis 6-gliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden, der ein weiteres Heteroatom aus der Reihe N, O oder S enthalten und durch (C1-C4)- Alkyl substituiert sein kann,
und
R40 für Phenyl oder Naphthyl steht, die gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, durch Fluor, Chlor, Brom, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy, Cyano, Trifluormethyl oder (C1-C4)-Alkoxycarbonyl substituiert sind,
R7 für Wasserstoff steht,
und
Z für eine Gruppe der Formel
steht, worin R36 für Hydroxy steht oder der Rest -C(O)-R36 die oben angegebenen Bedeutungen von R36 für eine Gruppe hat, die im Sinne einer Prodrug zur Carbonsäure -C(O)-OH oder deren Salze abgebaut werden kann,
sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze, Solvate, Hydrate und Hydrate der Salze.
in welcher
X für O, S oder CH2 steht,
R1 und R2 für Wasserstoff stehen,
R3 und R4 gleich oder verschieden sind und für Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Cyclopropyl, Trifluormethyl, Chlor oder Brom stehen,
R5 für Wasserstoff steht,
R6 für eine Gruppe der Formel -S(O)2-R10, -NH-C(O)-R12, -CH2-R13, -C(O)-R14 oder -CH(OH)-R40 steht, worin
R10 für Phenyl oder für 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S steht, die gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, durch Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Cyano, Trifluormethyl, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy, Carboxyl oder (C1-C4)-Alkoxycarbonyl substituiert sind,
oder
für die Gruppe -NR16R17 steht, worin
R16 und R17 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie ge bunden sind, einen 5- bis 6-gliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden, der ein weiteres Heteroatom aus der Reihe N, O oder S enthalten und durch (C1-C4)- Alkyl substituiert sein kann,
R12 für geradkettiges oder verzweigtes (C1-C6)-Alkyl steht, das ge gebenenfalls durch Phenoxy oder Benzyloxy substituiert ist,
R13 für 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S, das gegebenenfalls durch ein oder zwei gleiche oder verschie dene Substituenten ausgewählt aus der Gruppe (C1-C4)-Alkyl, Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Carboxyl und (C1-C4)-Alkoxycarbonyl substituiert ist, oder für die Gruppe -NR34R35 steht, worin
R34 für (C1-C6)-Alkyl oder (C5-C7)-Cycloalkyl steht,
und
R35 für Benzyl steht, das im Phenylring gegebenenfalls durch Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, (C1-C4)-Alkyl, Tri fluormethyl, Fluor, Chlor oder Cyano substituiert ist,
R14 für eine Gruppe der Formel -NR41R42 steht, worin
R41 für Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl oder (C3-C7)-Cycloalkyl steht,
R42 für Wasserstoff oder für (C1-C4)-Alkyl steht, das durch Phenyl substituiert sein kann,
oder
R41 und R42 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie ge bunden sind, einen 5- bis 6-gliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden, der ein weiteres Heteroatom aus der Reihe N, O oder S enthalten und durch (C1-C4)- Alkyl substituiert sein kann,
und
R40 für Phenyl oder Naphthyl steht, die gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, durch Fluor, Chlor, Brom, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy, Cyano, Trifluormethyl oder (C1-C4)-Alkoxycarbonyl substituiert sind,
R7 für Wasserstoff steht,
und
Z für eine Gruppe der Formel
steht, worin R36 für Hydroxy steht oder der Rest -C(O)-R36 die oben angegebenen Bedeutungen von R36 für eine Gruppe hat, die im Sinne einer Prodrug zur Carbonsäure -C(O)-OH oder deren Salze abgebaut werden kann,
sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze, Solvate, Hydrate und Hydrate der Salze.
4. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1
in welcher
X für CH2 oder insbesondere für Sauerstoff steht,
R1 und R2 für Wasserstoff stehen,
R3 und R4 gleich oder verschieden sind und für Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Cyclopropyl, Trifluormethyl, Chlor oder Brom stehen,
R5 für Wasserstoff steht,
R6 für eine Gruppe der Formel -S(O)2-R10, -CH2-R13 oder -C(O)-R14 steht, worin
R10 für Phenyl, Pyridyl, Pyrimidinyl oder Pyridazinyl steht, die gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, durch Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Cyano, Trifluormethyl, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy, Carboxyl oder (C1-C4)- Alkoxycarbonyl substituiert sind,
oder
für eine Gruppe der Formel
steht,
R13 für Pyridyl, Pyrimidinyl oder Pyridazinyl, die gegebenenfalls durch ein oder zwei gleiche oder verschiedene Substituenten ausgewählt aus der Gruppe (C1-C4)-Alkyl, Hydroxy, (C1-C4)- Alkoxy, Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Carboxyl und (C1-C4)- Alkoxycarbonyl substituiert sind, oder für die Gruppe -NR34R35 steht, worin
R34 für (C1-C4)-Alkyl oder (C5-C7)-Cycloalkyl steht,
und
R35 für Benzyl steht, das im Phenylring gegebenenfalls durch Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, (C1-C4)-Alkyl, Tri fluormethyl, Fluor, Chlor oder Cyano substituiert ist,
und
R14 für eine Gruppe der Formel -NR41R42 steht, worin
R41 für Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl oder (C5-C7)-Cycloalkyl steht,
und
R42 für Wasserstoff oder für (C1-C4)-Alkyl steht, das durch Phenyl substituiert sein kann,
R7 für Wasserstoff steht,
und
Z für eine Gruppe der Formel
steht, worin R37 Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl oder (C4-C6)-Cycloalkyl bedeutet,
sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze, Solvate, Hydrate und Hydrate der Salze.
in welcher
X für CH2 oder insbesondere für Sauerstoff steht,
R1 und R2 für Wasserstoff stehen,
R3 und R4 gleich oder verschieden sind und für Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Cyclopropyl, Trifluormethyl, Chlor oder Brom stehen,
R5 für Wasserstoff steht,
R6 für eine Gruppe der Formel -S(O)2-R10, -CH2-R13 oder -C(O)-R14 steht, worin
R10 für Phenyl, Pyridyl, Pyrimidinyl oder Pyridazinyl steht, die gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, durch Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Cyano, Trifluormethyl, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy, Carboxyl oder (C1-C4)- Alkoxycarbonyl substituiert sind,
oder
für eine Gruppe der Formel
steht,
R13 für Pyridyl, Pyrimidinyl oder Pyridazinyl, die gegebenenfalls durch ein oder zwei gleiche oder verschiedene Substituenten ausgewählt aus der Gruppe (C1-C4)-Alkyl, Hydroxy, (C1-C4)- Alkoxy, Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Carboxyl und (C1-C4)- Alkoxycarbonyl substituiert sind, oder für die Gruppe -NR34R35 steht, worin
R34 für (C1-C4)-Alkyl oder (C5-C7)-Cycloalkyl steht,
und
R35 für Benzyl steht, das im Phenylring gegebenenfalls durch Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, (C1-C4)-Alkyl, Tri fluormethyl, Fluor, Chlor oder Cyano substituiert ist,
und
R14 für eine Gruppe der Formel -NR41R42 steht, worin
R41 für Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl oder (C5-C7)-Cycloalkyl steht,
und
R42 für Wasserstoff oder für (C1-C4)-Alkyl steht, das durch Phenyl substituiert sein kann,
R7 für Wasserstoff steht,
und
Z für eine Gruppe der Formel
steht, worin R37 Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl oder (C4-C6)-Cycloalkyl bedeutet,
sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze, Solvate, Hydrate und Hydrate der Salze.
5. Verbindungen der Formel (Ia)
in welcher
X für CH2 oder O steht,
R3 und R4 gleich oder verschieden sind und für Brom, Trifluormethyl, Ethyl, Cyclopropyl und insbesondere für Methyl oder Chlor stehen,
Z für eine Gruppe der Formel -CH2-C(O)-OH, -CH2-CH2-C(O)-OH, -O-CH2-C(O)-OH oder -S-CH2-C(O)-OH,
und
R6 für eine Gruppe der Formel -S(O)2-R10 steht, worin
R10 für Phenyl oder für Pyridyl steht, die gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, durch Fluor, Chlor, Cyano, Trifluormethyl, Methyl, Hydroxy oder Methoxy substituiert sind.
in welcher
X für CH2 oder O steht,
R3 und R4 gleich oder verschieden sind und für Brom, Trifluormethyl, Ethyl, Cyclopropyl und insbesondere für Methyl oder Chlor stehen,
Z für eine Gruppe der Formel -CH2-C(O)-OH, -CH2-CH2-C(O)-OH, -O-CH2-C(O)-OH oder -S-CH2-C(O)-OH,
und
R6 für eine Gruppe der Formel -S(O)2-R10 steht, worin
R10 für Phenyl oder für Pyridyl steht, die gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, durch Fluor, Chlor, Cyano, Trifluormethyl, Methyl, Hydroxy oder Methoxy substituiert sind.
6. Verbindungen der Formel (Ia)
in welcher
X für CH2 oder O steht,
R3 und R4 gleich oder verschieden sind und für Brom, Trifluormethyl, Ethyl, Cyclopropyl und insbesondere für Methyl oder Chlor stehen,
Z für eine Gruppe der Formel -CH2-C(O)-OH, -CH2-CH2-C(O)-OH, -O-CH2-C(O)-OH, -O-C[(CH3)2]-C(O)-OH oder -S-CH2-C(O)-OH,
und
R6 für eine Gruppe der Formel -S(O)2-R10 steht, worin
R10 für Phenyl oder für Pyridyl steht, die gegebenenfalls ein- oder zwei fach, gleich oder verschieden, durch Fluor, Chlor, Cyano, Trifluor methyl, Methyl, Hydroxy oder Methoxy substituiert sind.
in welcher
X für CH2 oder O steht,
R3 und R4 gleich oder verschieden sind und für Brom, Trifluormethyl, Ethyl, Cyclopropyl und insbesondere für Methyl oder Chlor stehen,
Z für eine Gruppe der Formel -CH2-C(O)-OH, -CH2-CH2-C(O)-OH, -O-CH2-C(O)-OH, -O-C[(CH3)2]-C(O)-OH oder -S-CH2-C(O)-OH,
und
R6 für eine Gruppe der Formel -S(O)2-R10 steht, worin
R10 für Phenyl oder für Pyridyl steht, die gegebenenfalls ein- oder zwei fach, gleich oder verschieden, durch Fluor, Chlor, Cyano, Trifluor methyl, Methyl, Hydroxy oder Methoxy substituiert sind.
7. Verbindungen wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert zur Vorbeugung und
Behandlung von Krankheiten.
8. Arzneimittel enthaltend mindestens eine Verbindung der allgemeinen For
mel (I) wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert.
9. Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln, dadurch gekennzeichnet, dass
man mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) wie in den
Ansprüchen 1 bis 6 definiert mit Hilfs- und/oder Trägerstoffen in eine ge
eignete Applikationsform überführt.
10. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) wie in den An
sprüchen 1 bis 6 definiert zur Herstellung von Arzneimitteln.
11. Verwendung gemäß Anspruch 8 zur Herstellung von Arzneimitteln für die
Behandlung und/oder Prophylaxe von Arteriosklerose, Fettsucht und
Fettleibigkeit (Obesitas) und/oder Hypercholesterolämie.
12. Verwendung gemäß Anspruch 8 zur Herstellung von Arzneimitteln für die
Prophylaxe und/oder Behandlung von Krankheitsformen, die mit natürlichem
Schilddrüsenhormon behandelt werden können.
13. Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, dadurch
gekennzeichnet, dass man Verbindungen wie in den Ansprüchen 1 bis 6
definiert, anwendet.
14. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) wie in Anspruch
1 definiert, dadurch gekennzeichnet, dass man reaktive Phenol-Derivate der
allgemeinen Formeln (II)
in welcher
R5 und R6 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und
PG für eine Schutzgruppe steht und
V für eine Bindungs- bzw. Abgangsgruppe steht,
mit reaktiven Phenylderivaten der allgemeinen Formeln (III)
in welcher
R1, R2, R3 und R4 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und
W für eine Bindungs- bzw. Abgangsgruppe steht und
Z' die für Z angegebene Bedeutung hat oder für OH, O-PG, SH, S-PG, oder für eine Aldehyd-, Cyano-, Carboxyl- oder (C1-C4)-Alkoxy carbonyl-Gruppe steht,
gegebenenfalls in Gegenwart von inerten Lösungsmitteln und Katalysatoren und gegebenenfalls unter Isolierung der Zwischenprodukte oder direkt zu Verbindungen der Formel (I) umsetzt.
in welcher
R5 und R6 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und
PG für eine Schutzgruppe steht und
V für eine Bindungs- bzw. Abgangsgruppe steht,
mit reaktiven Phenylderivaten der allgemeinen Formeln (III)
in welcher
R1, R2, R3 und R4 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und
W für eine Bindungs- bzw. Abgangsgruppe steht und
Z' die für Z angegebene Bedeutung hat oder für OH, O-PG, SH, S-PG, oder für eine Aldehyd-, Cyano-, Carboxyl- oder (C1-C4)-Alkoxy carbonyl-Gruppe steht,
gegebenenfalls in Gegenwart von inerten Lösungsmitteln und Katalysatoren und gegebenenfalls unter Isolierung der Zwischenprodukte oder direkt zu Verbindungen der Formel (I) umsetzt.
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