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DE1012609B - Verfahren zur Herstellung substituierter Phenylhydrazine - Google Patents

Verfahren zur Herstellung substituierter Phenylhydrazine

Info

Publication number
DE1012609B
DE1012609B DEM29121A DEM0029121A DE1012609B DE 1012609 B DE1012609 B DE 1012609B DE M29121 A DEM29121 A DE M29121A DE M0029121 A DEM0029121 A DE M0029121A DE 1012609 B DE1012609 B DE 1012609B
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
phenylhydrazine
benzene
ecm
acetyl
methyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
DEM29121A
Other languages
English (en)
Inventor
Dr Gustav Schorre
Dr Otto Zima
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Merck KGaA
Original Assignee
E Merck AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by E Merck AG filed Critical E Merck AG
Priority to DEM29121A priority Critical patent/DE1012609B/de
Publication of DE1012609B publication Critical patent/DE1012609B/de
Pending legal-status Critical Current

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Classifications

    • HELECTRICITY
    • H01ELECTRIC ELEMENTS
    • H01HELECTRIC SWITCHES; RELAYS; SELECTORS; EMERGENCY PROTECTIVE DEVICES
    • H01H73/00Protective overload circuit-breaking switches in which excess current opens the contacts by automatic release of mechanical energy stored by previous operation of a hand reset mechanism
    • H01H73/60Protective overload circuit-breaking switches in which excess current opens the contacts by automatic release of mechanical energy stored by previous operation of a hand reset mechanism cartridge type, e.g. screw-in cartridge

Landscapes

  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

DEUTSCHES
Es wurde gefunden, daß die bisher unbekannten Phenylhydrazine der allgemeinen Formel
Verfahren zur Herstellung
substituierter Phenylhydrazine
:n—ch, —co—n-
-N-CO-R4
CTT "D
QXIg XVg
worin R1 und R4 Wasserstoff oder ein niederes Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, R2 ein niederes Alkyl und R3 Alkyl oder Phenyl bedeuten und worin R1 und R2 auch Glieder eines Ringsystems sein können, hervorragende analgetische und antiphlogistische Wirksamkeit besitzen und daß sie zum Teil besser wirksam, durchweg aber erheblich weniger toxisch sind als die ähnlich wirkenden, bezüglich einzelner Atomgruppierungen analog gebauten Pyrazolone, wie z. B. 4-Dimethylamino-1 -phenyl - 2, 3 - dimethyl - pyrazolon-(5) und 1, 2-Diphenyl-3, 5-dioxo-4-n-butyl-pyrazolidin.
Demgemäß betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung substituierter Phenylhydrazine der oben angegebenen Formel, welches entweder darin besteht, daß man substituierte Phenylhydrazine der allgemeinen Formel
C6H5-NH-N-CO-R4
worin R3 und R4 dieselbe Bedeutung wie oben haben, mit Halogenacetylhalogenid umsetzt und anschließend mit einem primären oder sekundären Amin behandelt, oder daß man ein Phenylhydrazin der allgemeinen Formel C6H3-NH-NH-CO-R4 mit Halogenacetylhalogenid umsetzt, anschließend durch Behandeln mit einem primären oder sekundären Amin in das entsprechende α-Mono- oder a-Dialkylaminoacetyl-yff-acylphenylhydrazin umwandelt und dieses mit alkylierenden Mitteln behandelt.
Das Ausgangsmaterial für das zuerst genannte Verfahren kann z. B. in Anlehnung an eine Vorschrift von Stühmer und Elbrächter (Archiv der Pharmazie, Bd. 285 [1952], S. 161 bis 165 hergestellt werden. Die Acylierung wird in einem inerten Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Tetrachlorkohlenstoff, oder ohne Lösungsmittel bei Siedetemperaturen durchgeführt. Das unter Chlorwasserstoffabspaltung gebildete α - Halogenacetyl -/J-alkyl-ß-acyl-phenylhydrazin wird durch längeres Stehenlassen oder Kochen mit einem Überschuß an Mono- oder Dialkylamin mit oder ohne Lösungsmittel umgesetzt. Vom ausgefallenen Mono- bzw. Dialkylamin-hydrohalogenid wird abgetrennt, das Filtrat eingedampft und die zurückbleibende Verbindung im Vakuum destilliert oder zur Kristallisation gebracht.
Anmelder:
E. Merck Aktiengesellschaft,
Darmstadt, Frankfurter Str. 250
Dr. Otto Zima und Dr. Gustav Schorre,
Darmstadt-Eberstadt,
sind als Erfinder genannt worden
Nach dem anderen Verfahren führt man ein Phenylhydrazin der allgemeinen Formel C6H5—NH—NH — CO—R4 durch Behandlung mit Halogenacetylhalogenid und Mono- oder Dialkylamin in ein a-Mono- oder a-Dialkylaminoacetyl-/?-acyl-phenylhydrazin über und alkyliert diese Verbindung nach an sich bekannten Methoden, z.B. mit Dialkylsulfat, nach Stühmer und Elbrächter (a.a.O.) oder nach Titherley (Journal of the Chemical Society [London], Bd. 79 [1901], S. 393) zu α-Mono- oder a-Dialkylammoacetyl-zS-alkyl-jO-acyl-phenylhydrazinen. Nach diesem Verfahren lassen sich leicht Verbindungen herstellen, bei denen R1 ungleich R2, jedoch gleich R3 ist. Dieses Verfahren wurde für R3 = Phenyl nicht durchgeführt.
An Stelle der Mono- oder Dialkylamine können in beiden Verfahren auch heterocyclische Verbindungen verwendet werden, die mindestens ein sekundäres Stickstoffatom im Ring enthalten.
Beispiel 1
81 g /J-Methyl-iS-acetyl-phenylhydrazm werden in 300 ecm wasserfreiem Benzol mit 60 g Chloracetylchlorid 2 Stunden gekocht und das im Vakuum eingeengte Produkt im Vakuum destilliert. Das entstandene a-Chloracetyl-/?-methyl-/?-acetyl -phenylhydrazin hat einen Kp0-4. 180 bis 181°; F. 69°; Ausbeute 103 g.
6 g a-Chloracetyl-zS-methyl-jS-acetyl-phenylhydrazin,
gelöst in 10 ecm Benzol, wurden unter Eiskühlung mit einer Lösung von 2 g Methylamin in 20 ecm Benzol versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Das Methylaminhydrochlorid wurde abgesaugt, das Filtrat eingeengt und mit alkoholischer Salzsäure behandelt. Die ausgefallenen Kristalle von salzsaurem a-Methylaminoacetyl-^-methyl-β-acetyl-
709 589l'29O
phenylhydrazin wurden abgesaugt und aus absolutem Alkohol umkristallisiert. F. 231°, Ausbeute 4 g.
Beispiel 2
Zu einer Lösung von 103 g a-Chloracetyl-^-methyljff-acetyl-phenylhydrazin (hergestellt nach Beispiel 1) wurden unter Eiskühlung 73 g Diäthylamin zugetropft, 2 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen und 1 Stunde unter Rückfluß gekocht. Das ausgefallene Diäthylaminhydrochlorid wird abgesaugt, das Filtrat eingedampft und der Rückstand im das im Vakuum destilliert wird. Kp 02. 182 bis 184°; F. 38°, Ausbeute 51 g. '
Beispiel 7
i5,2 g α - Chloracetyl -ß- methyl -β- formyl - phenylhydrazin (hergestellt nach Beispiel 5) in 150 ecm Benzol werden mit 60 g Di-n-butylamin über Nacht stehengelassen, dann Va Stunde gekocht, das entstandene Dibutylaminhydrochlorid abgesaugt, das Filtrat eingedampft und das entstandene a-Di-n-butylaminoacetyl-^-formyl-^-methyl-phenylhydrazin im Vakuum
Vakuum destilliert. Kp Oil. 163 bis 164°, Ausbeute destilliert. Kp Oi01. 189 bis 190°, Ausbeute 52 g.
105 g crDiäthylaminoacetyl-/?-methyl-/?-acetyl-phenyl-
hydrazin. Beispiel 8
Beispiel 3
a) 136 g /?-Formyl-phenylhydrazin wurden in 350 ecm absolutem Benzol mit 125 g Chloracetylchlorid 2 Stunden gekocht und die Lösung anschließend im Vakuum eingedampft. Der Rückstand,
48 g a-Chloracetyl-jff-methyl-^-acetyl-phenylhydrazin
(hergestellt nach Beispiel 1) in 150 ecm Benzol wurden mit 45 g Dipropylamin 2 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen und anschließend 1 Stunde 20 der aus a-Chloracetyl-^-formyl-phenylhydrazin beauf dem Dampfbad gekocht. Dipropylaminhydro- steht, kristallisiert bei Verreiben mit Äther aus. Die
Substanz wurde aus Alkohol umkristallisiert. Ausbeute 181 g, F. 119°.
b) 13 g des nach a) hergestellten a-Chloracetyl-/?-formyl-phenyl-hydrazins wurden in 35 ecm Diäthylamin gelöst und Va Stunde am Rückflußkühler gekocht. Das Diäthylaminhydrochlorid wird abgesaugt und das Filtrat eingedampft. Das entstandene a-Diäthylaminoacetyl-/?-formyl-phenylhydrazin wird aus Chloro-
absolutem Benzol gelöst wurden mit 23 g Chlor- 30 form—Petroläther umgelöst. F. 98 bis 99°; Ausbeute acetylchlorid 2 Stunden gekocht und nach Abdampfen 12 g.
des Benzols das entstandene a-Chloracetyl-ß-äthyl- c) 25 g α - Diäthylaminoacetyl - β - formyl - phenyl-
/?-acetyl-phenylhydrazin im Vakuum destilliert. Kp 0>1. hydrazin werden in 100 ecm Wasser suspendiert und 177 bis 180°. Ausbeute 79%. ' 13 g Dimethylsulfat und 50 ecm 2 η - Natronlauge
10 g a-Chloracetyl-/?-äthyl-/3-acetyl-phenylhydrazin 35 unter Rühren in 4 Stunden zugetropft (Temperatur wurden in 25 ecm Benzol unter Eiskühlung mit einer 15 bis 20°). Die Lösung wird nach 12stündigem Lösung von 6 g Diäthylamin in 20 ecm Benzol ver- Rühren mit Chloroform extrahiert, mit Natriumsulfat setzt, über Nacht stehengelassen, das Diäthylamin- getrocknet und der nach Abdampfen des Lösungshydrochlorid abgesaugt, das Filtrat eingeengt und das mittels erhaltene Rückstand im Vakuum destilliert, entstandene α -Diäthylaminoacetyl- β -äthyl- β -acetyl- 40 Kp 0>). 170 bis 172°; F. 38 bis 39°; Ausbeute 14 g phenylhydrazin im Vakuum destilliert. Kp01. 168 bis a - Diäthylaminoaeetyl -/?- formyl - β - methyl - phenyl-170°. Ausbeute 10,7 g.
p g ppyy
chlorid wurde abgesaugt, das Filtrat eingedampft und das ausgefallene a-Dipropylaminoacetyl-ß-methyl- ß- acetyl -phenylhydrazin im Vakuum destilliert. Kp 0>0S. 178 bis 179°, Ausbeute 52 g.
Beispiel 4
32 g /?-Äthyl-/?-acetyl-phenylhydrazin in 100 ecm l d i
hydrazin.
Beispiel 5
50 g ^-Methyl-^-formyl-phenylhydrazin wurden in 150 ecm absolutem Benzol suspendiert, mit 40 g Chloracetylchlorid versetzt und 2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Das Benzol wurde abgedampft und das entstandene a - Chloracetyl - β - methyl -β- formyl - phenylhydrazin im Vakuum destilliert. Kp 0>2. 170 bis 173°, F. 95°, Ausbeute 90%. In eine Lösung von 68 g a - Chloracetyl - ß- methyl-/?-formyl -phenylhydrazin in 400- ecm Benzol wurden 50 g Dimetylamin eingeleitet, die Lösung über Nacht stehengelassen, das Dimethylaminhydrochlorid wurde abgesaugt, das Filtrat eingeengt und der Rückstand, a-Dimethylaminoacetyl-/?-methyl-/?-formyl-phenylhydrazin, im Vakuum abdestilliert. Kp0>4. 165 bis 169°; F. 76° (aus Benzol-Hexan umkristallisiert), Ausbeute 62 g. Bei sρ i el 9
Zu einer Lösung von 23,6 g a-Chloracetyl-ß-methyl-/?-formyl-phenylhydrazin (hergestellt nach Beispiel 5) in 120 ecm absolutem Benzol wurden 18 g Piperidin langsam zugetropft, nach dem Abklingen der Reaktion Va Stunde auf dem Dampfbad erwärmt, das Hydrochlorid abgesaugt und das Filtrat eingeengt. Das a-Piperidinoacetyl-^-methyl-^-formyl-phenylhydrazin kristalliert beim Verreiben mit Äther aus. Aus Hexan F. 89°. Ausbeute 25 g.
Beispiel 10 Beispiel 6
45,2 g α-Chloracetyl-/?-methyl-/?-formyl-phenylhydrazin (nach Beispiel 5 hergestellt) werden in einer Mischung aus 100 ecm Benzol und 100 ecm Äther mit 45 g Diäthylamin über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen, dann das entstandene Diäthylaminhydrochlorid abgesaugt und das Filtrat im Vakuum bei 30 bis 40° eingedampft. Dabei fällt das a-Diäthyl-23,6 g a -Chloracetyl-/? -methyl -/?-formyl- phenylhydrazin (hergestellt nach Beispiel 5) wurden in 120 ecm Benzol mit 20 g Morpholin wie im Beispiel 9 versetzt und aufgearbeitet. Dabei wurden 23 g a-Morpholinoacetyl-/?-methyl-/?-formyl-phenylhydrazin erhalten. Kp 0i2. 201 bis 202°.
Beispiel 11
11,3 g N-Acetyl-hydrazobenzol wurden in 50 ecm absolutem Benzol mit 5 g Chloracetylchlorid 1 Stunde unter Rückfluß gekocht, die Lösung im Vakuum eingedampft und das entstandene N-Acetyl-N'-chloracetyl-hydrazobenzol aus Benzol—Hexan umkristalli-
aminoacetyl-ß-methyl-^-formyl-phenylhydrazin aus, 70 siert. F. 92°. Ausbeute 12 g.
10
Zu einer Lösung von 2 g Methylamin in 25 ecm Benzol wurde eine Lösung von 5 g N-Acetyl-N'-chloracetyl-hydrazobenzol portionsweise zugegeben, das nach 24stündigem Stehen bei Raumtemperatur ausgefallene Methylaminhydrochlorid abgesaugt und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand besteht aus N - Acetyl - N' - methylaminoacetyl - hydrazobenzol und wird aus Essigester umkristallisiert. F. 152°. Ausbeute 2,5 g.
Beispiel 12
Zu einer Lösung von 30 g N-Acetyl-N'-chloracetylhydrazobenzol (hergestellt wie im Beispiel 11) in 200 ecm Benzol wurden unter Eiskühlung 10 g Dimethylamin eingeleitet und die Lösung 5 Stunden bei Raumtemperatur geschüttelt. Das Dimethylaminhydrochlorid wurde abgesaugt, Benzol abgedampft, der Rückstand in Essigester aufgenommen und mit verdünnter Salzsäure extrahiert. Die salzsaure Lösung wurde unter Zusatz von Tierkohle filtriert, das Filtrat unter Eiskühlung mit Natriumcarbonatlösung alkalisch gemacht und mit Essigester extrahiert. Nach Trocknen über Natriumsulfat wurde das Lösungsmittel eingedampft. Das N-Acetyl-N'-dimethylaminoacetyl-hydrazobenzol blieb als schwach gelbliches öl zurück. Ausbeute 24 g. F. 63 bis 64° (Isopropyläther).
Beispiel 13
30 g N-Acetyl-N'-chloracetyl-hydrazobenzol (hergestellt nach Beispiel 11) wurden in 200 ecm absolutem Benzol mit 15 g Diäthylamin versetzt und 48 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Das Diäthylaminhydrochlorid wurde abgesaugt, das Filtrat eingedampft, der Rückstand in Cloroform gelöst und mit 1 η-Salzsäure extrahiert. Der salzsaure Extrakt wurde mit Natriumbicarbonatlösung behandelt, mit Chloroform extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Es hinterblieb das N-Acetyl-N'-diäthylaminoacetyl-hydrazobenzol als ein Öl. Ausbeute 20 g. F. 50 bis 51° (Isopropyläther).

Claims (1)

  1. Patentanspruch
    Verfahren zur Herstellung substituierter Phenylhydrazine der allgemeinen Formel
    N-CH2-CO-N N-CO-R4
    JlVo ' ' '
    ρ TT -r>
    L*g XI5 IV3
    worin R1 und R4 Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, R2 niederes Alkyl und R3 Alkyl oder Phenyl bedeuten und worin R1 und R2 auch Glieder eines Ringsystems sein können, dadurch gekennzeichnet, daß man substituierte Phenylhydrazine der allgemeinen Formel
    NH — N-CO-R1
    CTT T>
    worin R3 und R4 dieselbe Bedeutung wie oben besitzen, mit Halogenacetylhalogenid umsetzt und anschließend mit einem primären oder sekundären Amin behandelt, oder daß man ein Phenylhydrazin der allgemeinen Formel
    NH-NH-CO-R4
    mit Halogenacetylhalogenid umsetzt, anschließend durch Behandeln mit einem primären oder sekundären Amin in das entsprechende α-Mono- oder ct-Dialkylaminoacetyl-jff-acyl-phenylhydrazin überführt und dieses mit alkylierenden Mitteln behandelt.
    © 709 58*290 T.
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