DE10111165A1 - Verwendung von Hyaluronsäure-Uroniden zur Behandlung von entzündlichen Vorgängen - Google Patents
Verwendung von Hyaluronsäure-Uroniden zur Behandlung von entzündlichen VorgängenInfo
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Abstract
Bekannt ist, dass bei der intrakorporalen Anwendung von hochmolekularer Hyaluronsäure sowie der niedermolekularen Oligohyaluronsäuren gesundheitsfördernde Wirkungen auftreten. Nachteilig ist die relativ schwache Wirkung, die hohe Viskosität der hochmolekularen Hyaluronsäurelösungen sowie die Gefahr der Übertragung infektiösen Materials tierischer Herkunft bei Anwendung der Oligohyaluronsäure, die aus der zur Hydrolyse eingesetzten Hyaluronidase stammen. DOLLAR A Die Erfindung beschreibt die intrakorporale Verwendung von niedermolekularen Hyaluronsäure-Uroniden biotechnischer Herkunft zur Behandlung von entzündlichen Vorgängen in Mensch und Tier.
Description
Die Erfindung betrifft die Verwendung von systemisch wirkenden Hyaluronsäure-
Uroniden für die Behandlung von entzündlichen Prozessen bei Mensch und Tier. Die
Erfindung kann mit Nutzen in der pharmazeutischen Industrie als auch für die
Nahrungsmittel- und die Futtermittelindustrie eingesetzt werden.
Es ist bekannt, dass Hyaluronsäure in Mensch und Tier, bevorzugt dem
monogastrischem Tier, eine Vielzahl die Gesundheit als auch das Befinden und das
Aussehen fördernde Wirkungen entfaltet. Die hochmolekularen Hyaluronsäuren bewirkt
im Körper vor allem mechanische Effekte. Insbesondere entwickeln sie wegen ihrer
viskoelastischen Eigenschaften in der Synovialflüssigkeit einen die Gelenke
schmierenden Effekt (US 4.801.619, US 5.972.909, US 5.079.236). In der Unterhaut
bewirkt die hochmolekulare Hyaluronsäure den Turgor, der die Straffheit und damit für
das jugendliche Aussehen verantwortlich ist. Durch Abbauprozesse, bei denen
niedermolekulare Oligohyaluronsäuren entstehen, kann sich die Gleichgewichts
konzentration der Hyaluronsäure in den Organen auf einem niedrigen, für die
Gesundheit nachteiligen Pegel einstellen. Durch ein erhöhtes inkorporales Angebot an
hochmolekularer aber auch von niedermolekularer Hyaluronsäure kann dieses Defizit
ausgeglichen werden.
Nach JP 5.111.367 kann aus Hahnenkämmen ein Nahrungsmittel gewonnen werden,
indem das Gewebe verschiedenen Reinigungs- und Aufschlußprozeduren unterworfen
wird, wobei es auch zu einem partiellen Abbau der Hyaluronsäure kommt. Es wird
darauf hingewiesen, dass Hyaluronsäure in Mensch und Tier bei inkorporaler Aufnahme
eine Vielzahl von günstigen, die Gesundheit, insbesondere bei traumatischen Gewebe
erscheinungen in Gelenkbereichen als auch das Befinden und Aussehen fördernde
Wirkung entfaltet.
Eine Reihe von Schutzrechten beschreibt die topische Anwendung von Hyaluronsäure
und deren Salzen bei Arthritiden durch intraartikuläre Injektion.
US 4.808.576 schützt systemisch wirkende Injektionspräparate, die injiziert oder topisch
dermal an Stellen appliziert werden können, die nicht identisch mit dem Ort der
traumatischen Gewebeveränderungen sind. Die Wirkungsorte bei der Heilung
traumatisierter Gewebe unterscheiden sich von den Applikationsorten, z. B. erfordert die
Behandlung von Arthritiden der Gelenke entsprechend US 4,808,576 keine intraarti
kuläre Applikation.
Hyaluronsäure wird auch als die Verträglichkeit verbessernder Bestandteil in peritonal
anzuwendenden Perfusionslösungen vorgeschlagen (JP 1.151.462).
DE 198 53 066 schützt niedermolekulare Fragmente der Hyaluronsäure (Oligohyaluron
säuren) zur Herstellung von Impfstoffen, hergestellt durch Verdauung mit Hyaluronidase
aus hochmolekularer Hyaluronsäure, und DE 198 339 113 setzt ebenfalls durch Ver
dauung mit Hyaluronidase hergestellte niedermolekulare Hyaluronsäure bei der
Herstellung von dendritischen Zellen ein. Darüber hinaus werden neben den
Injektionspräparaten auch oral anzuwendende Präparate vorgeschlagen. In den
Patentschriften wird ausgesagt, dass die polymeren Verbindungen den Magen-Darm-
Kanal passieren und im Dünndarm durch die Darmwand weitgehend unzerstört
absorbiert und über das Blut bzw. die Lymphe im Körper transportiert werden. Durch die
erhöhte Versorgung mit Mucopolysacchariden kommt es zu einer gesundheits
fördernden systemischen Wirkung besonders in Organen, in denen ein Hyaluronsäure
defizit besteht.
Die orale Zuführung von Hyaluronsäure wird z. B. in JP 5.111.367 beschrieben. Die
Hyaluronsäure wird aus Hahnenkämmen gewonnen, indem das Gewebe verschiedenen
Reinigungs- und Aufschlußprozeduren unterworfen wird. JP 9.262.057 beschreiben eine
Spezialnahrung, die u. a. Hyaluronsäure enthält und bei Halitosis empfohlen wird.
Ein die Gesundheit und Schönheit förderndes Nahrungsmittel enthält nach JP 10.165.138
spezielle Mucopolysaccharide und Nukleinsäuren. Die Mucopolysaccharide
bestehen aus einem Komplex von Hyaluronsäure, Chondroitinsulfat und Kollagen sowie
Nukleinsäuren.
WO 97/25051 beschreibt Zubereitungen mit oral aufzunehmender Hyaluronsäure zur
Verhinderung oder Vorbeugung von Krankheiten sowie therapeutische Zubereitungen
bestehend aus Hyaluronan, einer Hyaluronsäure, die zusätzlich mit Formalin vernetztes
Protein tierischer Herkunft insbesondere Vogelprotein enthält.
JP 11.124.401 schützt die Herstellung von Oligohyaluronsäuren mit Molmassen kleiner
als 10.000 D mit einem Hyaluronsäure-abbauenden Enzym und setzt bei der Entfernung
des Enzyms Ultrafiltermodule mit einem cut off nicht kleiner als 10.000 D ein. Auch JP 09.098.739
beschreibt die Herstellung von niedermolekularer Hyaluronsäure. Die
Oligohyaluronsäuren bzw. niedermolekularen Hyaluronsäuren werden als Nahrungs
zusatz oder für pharmazeutische und kosmetische Anwendungen, z. B. mit Wirkung
gegen die Alterung der Haut vorgeschlagen.
RU 2.137.402 beschreibt eine spezielle Zusatz zu diätischer Nahrung, bestehend aus
getrockneter Algenbiomasse mit einem Zusatz von Hyaluronsäure sowie gegebenenfalls
Antioxydantien, Vitamin C und Stärke.
JP 10.056.983 setzt Hyaluronsäure oder Extrakte aus Hahnenkämmen ein, um die
Textur von gelförmigen Nahrungsmittel zu verbessern. JP 4.197.145 verwendet
Hyaluronsäure in einer Menge von 0,05 bis 0,8% zur Zubereitung stärkehaltiger
Nahrungsmitteln wie Gebäck, gekochten Reis oder Kuchen. Auf diesem Weg wird nach
dem Backprozess eine verbesserte Struktur erhalten und die Nahrungsmittel halten sich
länger frisch.
Es besteht bei all den aus Tieren gewonnen Hyaluronsäure der gravierende Nachteil,
dass durch die an sich für die Gesundheit günstige Zuführung von Hyaluronsäure es zu
einer gleichzeitig stattfindenden Übertragung von infektiösem oder allergenen Material
wie Viren, Prionen oder Nukleinsäuren kommen kann. Die tierischen Proteine, die als
Verunreinigung immer dann vorhanden sind, wenn die Hyaluronsäure aus tierischem
Material gewonnen wurde, können zu einer Antigenreaktion führen. Weiterhin besteht
die Gefahr, dass es während des Sammeln der verderblichen tierischen Organe wie z. B.
Hahnenkämme zu mikrobielle Infektionen in dem Material kommen kann, bei der
mikrobielle Toxine auf die Konsumenten übertragen können. Diese Gefahr ist auch in
tierischem Material, das zur Verhinderung mikrobieller Infektionen mit Formalin versetzt
wurde, nicht aufgehoben. Im Gegenteil; es können dadurch tierische Bindungsproteine,
die an Glycosaminoglycane binden, zusätzlich chemisch vernetzt werden. Sie sind dann
als schwerlösliche und durch keine Reinigungsprozeduren zu entfernenden
Verunreinigungen an diesem Material wie beispielsweise kommerziell gehandeltes
Hyaluronan immobilisiert.
Nachteilig ist auch, dass die Wirkung der so gewonnenen Hyaluronsäure am
traumatischen Gewebe nur sehr ungenügend charakterisiert ist.
Die Geweberesorption der in der Regel verwendeten Präparate von hochmolekularer
Hyaluronsäure mit Molmassen zwischen etwa 100.000 D und etwa 2.500.000 D ist auf
Grund der hohen Molmassen relativ gering; der größere Anteil wird über den
Verdauungstrakt wieder ausgeschieden. Generell nachteilig an der hochmolekularen
Hyaluronsäure ist weiterhin, dass sie in Injektionspräparaten auf Grund der hohen
Viskosität ihrer wässrigen Lösungen nur bis zu einer Konzentration von 20 mg/ml
eingesetzt werden kann.
Von den kleineren Bruchstücken der Hyaluronsäure ist sehr wahrscheinlich
anzunehmen, dass sie besser resorbiert und über die Blutbahn oder das lymphatische
System zu den Orten mit Mangelerscheinungen bzw. mit traumatischen
Gewebeveränderungen gelangen. Es wird weiterhin angenommen, dass sie weniger
mechanische Effekte sondern physiologische Wirkung hervorrufen.
In den Fällen, wo niedermolekulare Hyaluronsäure (Oligohyaluronsäuren) mit
Molmassen kleiner als 100.000 D eingesetzt werden, wurde immer eine hydrolytische
Spaltung der Hyaluromit Hyaluronidase vorgenommen, um die hochmolekulare
Hyaluronsäure hydrolytisch unter Wasseranlagerung zu kleinen Bruchstücken zu
zerlegen. Die Hyaluronidase wird z. Z. generell aus tierischem Gewebe insbesondere aus
Rinderhoden gewonnen. Sehr nachteilig ist die Verwendung der Hyaluronidase
tierischen Ursprungs wie z. B. aus Rinderhoden ist die Gefahr der Übertragung von
infektiösem Material aus dem Tier auf den Anwender.
Als Alternative wurde in WO 0.038.647 das Enzym Hyaluronatlyase eingesetzt, um
niedermolekulare Hyaluronsäurebruchstücke herzustellen. Auf Grund des spezifischen
Spaltungsmechanismus dieses Enzyms entsteht in Δ-4,5-Stellung an dem
Glucoronylrest eine Doppelbindung. Der Spaltung der Hyaluronsäure mit
Hyaluronatlyase führt demnach zu chemischen Spaltprodukten, die sich von den
Hydrolyseprodukten der Hydrolyse mit Hyaluronidase unterscheiden. Die
Doppelbindungen nach Spaltung mit Hyaluronatlyase verändern die physiologischen
Eigenschaften der Spaltprodukte. So ist sie beispielsweise verantwortlich für die
besonderen radikalbindenden Eigenschaften des Uronids. Auf Grund dieser Wirkung
wird in WO 0.038.647 die epidermal topische Anwendung von Formulierungen mit
Hyaluronsäure-Uroniden zum Schutz, der Erhaltung bzw. Rekonstruktion der normalen
Funktion und Struktur der menschlichen und tierischen Haut und/oder und zur
Verhinderung umweltbedingter, einschließlich UV-bedingter Haut- bzw.
Schleimhautschädigung durch UV-Strahlung beschrieben.
Es ist das Ziel der Erfindung, die Heilung von traumatischen Gewebe bzw. von
Entzündungen, beispielsweise der Rheumatoidarthritis, wirksam zu fördern bzw. das
Entstehen solcher Erscheinungen mit ihrer bekannten negativen Auswirkungen auf den
Gesundheitszustand zu unterbinden und die Nachteile bekannter Vorgehensweisen bei
der Versorgung von Mensch und Tier mit Hyaluronsäure oder Oligohyaluronsäuren als
Wirkstoffkomponente zu umgehen.
Die der Zielstellung zugrunde liegende Aufgabe wird erfindungsgemäß gelöst durch die
Verwendung von Hyaluronsäure-Uroniden als Wirkstoffe zur Behandlung von
entzündlichen Vorgängen in menschlichen und tierischen Geweben, wobei die Uronide
intrakorporal zugeführt werden und systemisch wirken. Erfindungsgemäß werden
Uronide der Hyaluronsäure mit Molmassen kleiner als 80.000 D, bevorzugt mit
Molmassen zwischen 5.000 und 30.000 D angewendet. Die Uronide enthalten weniger
als 0,5%, bei Anwendungen in Injektionspräparaten weniger als 0,05% Proteine.
Kennzeichnendes Merkmal der Hyaluronsäure-Uronide ist ihre in vitro ausgewiesene,
bisher nicht bekannte Wirkung, stärker angiogen und entzündungshemmend zu wirken
als entsprechende Mengen an hochmolekularer Hyaluronsäure oder der mit Hyalu
ronidase gewonnenen niedermolekularer Hyaluronsäure. Vorteilhaft an der Zuführung
angiogen wirkender Hyaluronsäure-Uronide bei denen mit Hyaluronsäure-unterver
sorgten Menschen und Tiere ist, dass bei Ihnen das Wachstum von Blutgefäßen in
traumatisierten Geweben verbessert bzw. der Gesundheitszustand gefördert bzw. die
Heilung beschleunigt wird. Durch die intrakorporale Verabreichung der Uronide wird
erreicht, dass die Abbaurate der körpereigenen hochmolekularen Hyaluronsäure, die ein
Pool für die günstige physiologische Wirkungen aufweisende körpereigene nieder
molekulare Hyaluronsäure darstellt, reduziert wird. Durch die Zuführung externer Hyalu
ronsäure-Uronide wird der Pool hochmolekularer Hyaluronsäure positiv beeinflußt, weil
der natürliche Abfluß zu den niedermolekularen Hyaluronsäuren sich verringert.
Weiterhin ist an der Verwendung der Uronide vorteilhaft, dass sie in wässriger Lösung
für die erfindungsgemäße Anwendung keine nachteilige Viskosität erzeugen.
Die erfindungsgemäße Verwendung der Uronide ist neu; Hyaluronsäure-Uronide wurden
bisher auch nicht für orale Applikationen oder als Injektionspräparate, Infusionslösungen
oder Spüllösungen vorgeschlagen. Die angiogenen und entzündungshemmenden
Eigenschaften der Uronide wurden noch nicht beschrieben. Die epidermal topischen
Anwendungen als Radikalfänger bzw. die Anwendung als Schutz vor UV-Strahlen sind
ausdrücklich nicht Teil der vorliegenden Erfindung.
Erfindungsgemäße Möglichkeiten der intrakorporalen Applikation der Uronide sind die
Anwendung in Form eines Injektionspräparates, einer Spüllösung oder einer Infusions
lösung, mit der die Uronide direkt ohne Umweg über den Verdauungstrakt in den Körper
gelangen. Spüllösungen sind Lösungen, mit denen Körperhohlräume und Wund
kavitäten gespült werden, um einen zweifachen Effekt zu erreichen, die Entfernung von
schädlichen Substanzen und die Unterstützung der Heilung.
Bei der Anwendung in Form eines Injektionspräparates werden isotonische sterile
Lösungen vorgeschlagen, die zwischen 1 mg/ml und 200 mg/ml Hyaluronsäure-Uronide
enthalten.
Bei der Anwendung als Perfusions-, Infusions- oder Spüllösungen enthalten diese
zwischen 0,1 g/l, und 100 g/l, Uronide sowie Hilfsstoffe und gegebenenfalls andere
Wirkstoffe oder Arzneimittel. Als Lösemittel wird bevorzugt physiologische
Kochsalzlösung eingesetzt.
Ein weiterer erfindungsgemäßer Weg für die indirekten Darreichung ist die Zumischung
der Uronide zu Nahrungsmittel bzw. Futtermittel. Hierzu werden in nichtverderblicher
bzw. lagerstabiler, nicht entmischbarer und definierter Form vorliegende konzentrierte
Uronide den Nahrungsmitte oder Futtermitteln in den unterschiedlichsten Stadien der
Nahrungs- oder Futterzubereitung zugemischt. Sie können auch direkt in
Nahrungsergänzern eingesetzt werden. Die Uronide werden als Nahrungsergänzer in
feste Form, z. B. als Pulver, Pellets, Kapseln oder Tabletten oder flüssige
Formulierungen wie Getränkezusätze, Fertiggetränke oder pastöse, gelförmige oder
halbfester Form vorgeschlagen. Ohne damit die Erfindung einzuschränken, werden für
Anwendungen am Menschen bis zu 30 g Uronid pro Tag ohne für die Gesundheit
nachträgliche Erscheinungen pro 80 kg Körpergewicht empfohlen. In weiteren
Ausführung werden β-Sitosterol, α-Tocopherol, Vitamine und/oder Lecithin zugesetzt.
Für monogastrische Tiere können entsprechend ihres Gewichtes höhere Dosen
angesetzt werden. Die Möglichkeit, eine so hohe Tagesdosis zu realisieren, stellt einen
deutlichen Vorteil der Erfindung gegenüber der an sich bekannten oralen Aufnahme von
hochmolekularer bzw. hochviskoser Hyaluronsäure dar.
Die Herstellung der erfindungsgemäß verwendeten Uronide erfolgt in jedem Fall in an
sich bekannter Weise durch die Einwirkung einer endogen spaltenden Hyaluronatlyase
aus Mikroorganismen, beispielsweise mit einer endo-Hyaluronatlyase aus einem
Streptococcus. Das gereinigte Enzym wird in eine Lösung hochmolekularer
Hyaluronsäure mit Molmassen größer als 500.000 D gegeben. Die Konzentrationen der
Hyaluronsäure in den Lösungen beträgt zwischen 1 g/l bis 20 g/l,. Die
Ausgangslösungen können durch Lösen von Hyaluronsäure in Wasser bzw.
Pufferlösungen hergestellt werden. Eine wirtschaftlichere Möglichkeit der Herstellung
besteht darin, von Hyaluronsäurelösungen auszugehen, die im Herstellungsprozeß der
Hyaluronsäure anfallen. Vorteilhaft an der letzten Herstellungsvariante ist, dass ein
Trocknungsschritt vermieden werden kann. Die Spaltungsreaktion wird durch eine
Temperaturerhöhung über 50 C durch Denaturierung der Hyaluronatlyase
unterbrochen.
Die Reaktion als auch das Reaktionsende wird photometrisch über die Bildung einer
Doppelbindung in Δ-4,5-Stellung an dem Gluconylrest mit einem Absorptionmaximum
bei 232 nm, verfolgt. Die Molmassen werden mit einer Laserlichtstreumethode
berechnet.
In Anschluß an die Spaltung besteht die Möglichkeit, durch Zusatz von Proteasen,
insbesondere mikrobieller oder pflanzlicher Herkunft die in Lösung vorhandenen
Proteinverunreinigungen, darunter auch die denaturierte Hyaluronatlyase, zu
hydrolysieren. Als Proteasen werden bevorzugt neutrale Proteasen pflanzlicher oder
mikrobieller Herkunft eingesetzt. Die optional zugesetzten Proteasen oder andere, in der
Hyaluronsäure noch anwesende hochmolekulare Verunreinigungen wie Lipoproteine,
können durch Ultrafiltration mit einem Ultrafiltermodul entfernt werden, dessen cut off
maximal um den Faktor 0,7 bis 0,3 niedriger sein kann als die mittlere Molmasse der
Uronide. Das uronidfreie Retentat wird verworfen und der Durchlauf mit einem Ultrafilter
konzentriert.
Zur Konzentrierung und partiellen Reinigung wird die Lösung oder das Retentat, welche
die Uronide und möglicherweise Spaltprodukte der Proteasebehandlung enthält, durch
Ultrafiltration über Ultrafiltermodule konzentriert. Überraschend wurde gefunden, dass
der Ultrafilter bevorzugt einen cut off für die Retentatbildung aufweisen muß, der um den
Faktor 15 bis 35 bis niedriger liegt als die mittlere Molmasse der nach dem
enzymatischen Abbau vorliegenden Uronide.
Durch die Anreicherung mit einem Ultrafilter von 1 kD wird eine konzentrierte
Uronidlösung mit einer mittleren Molmasse zwischen 20.000 und 30.000 D erhalten. Die
Verwendung von Ultrafiltern mit einem größerem cut off, beispielsweise von 5 kD anstatt
1 kD führt erfahrungsgemäß zu erheblichen Verlusten der Uronide mit Molmassen
20.000 bis 30.000 D im Konzentrat. Uronide mit Molmassen größer als 80.000 können
dagegen mit einem Ultrafilter mit einem cut off von 5 kD gereinigt werden. Bei der
Herstellung eines für orale Anwendungen geeigneten Uronids mit Molmassen zwischen
20.000 und 30.000 D kann bei Verwendung ausreichend sauberer
Hyaluronsäurepräparate der Schritt der Proteinentfernung durch Ultrafiltration entfallen.
Die uronidhaltigen Konzentrate werden durch eine der Maßnahmen wie Ausfällen in
Alkoholen wie beispielsweise Ethanol, Gefriertrocknen oder Sprühtrocknen in eine feste
Form gebracht.
Nach Gefriertrocknung wird ein weißes Festprodukt erhalten, welches sich leicht in
Wasser löst. In einem Ausführungsbeispiel wird das Konzentrat in Ethanol oder in
Isobutanol ausgefällt. Das Festprodukt wird gesammelt und getrocknet.
Der Nachweis der angiogenen Wirkung der Hyaluronsäure-Uronide erfolgt mit einem
Test zur Gefäßbildung an der Chorionallantois-Membran (CAM) des Hühnerembryos ex
ovo. Dabei werden Uronide mit Molmassen von 30 kD, 100 kD und 235 kD werden auf
einer mit 0,25%iger Natriumdodecylsulfat (SDS) irritierten CAM plaziert und nach 24 h
die angiogene Reaktionen subjektiv beurteilt.
Befruchtete Hühnereier werden 3 Tage unter Standardbedingungen bebrütet. Am 3.
Bruttag werden die Eier mit 70%igen Ethanol desinfiziert. Nach dem Tauchen in Ethanol
werden die Eier einige Minuten an der Luft getrocknet. In dieser Zeit positioniert sich der
Embryo in Normallage. Die Bruteier werden an der Unterseite aufgeschlagen und der
Inhalt vorsichtig in sterile Petrischalen (20 mm Höhe, 200 mm Durchmesser) befördert.
In jede Petrischale werden noch 2,5 ml Zellkulturmedium (89,5% Eagles minimum
essential medium, 10% fötales Kälberserum, 500 IU/ml Penicillin und 50 µg/ml
Streptomycin) gefüllt. Die schalenlosen Hühnerembryonen werden im Brutschrank bei
36,5 C und über 96% Luftfeuchte sowie 0,7% CO2-Konzentration weiter bebrütet.
Die Schädigung der CAM erfolgt ab 8. Bruttag mit 0,25%iger SDS (20 µl) an zwei
unterschiedlichen Stellen. Etwa eine Stunde später wird auf die eine Schädigungsstelle
Prüflösung (20 µl) oberflächlich aufgetragen, die zweite bleibt unbehandelt als Kontrolle.
Nach 24 Stunden werden die CAM. Reaktion und die Gefäßneubildung subjektiv auf dem
Farbmonitorbild verbal beurteilt.
Die Angiogenese der verletzten CAM wird mit dem Steriomikroskop 'Stemi 2000-C,
Schott-Kaltlichtquelle 'KL 1500", Farbkamera 2 1-CCD, Typ: MC-1009S, Farbmonitor
und JVC Videokassetenrecorder SR-S388E dokumentiert.
Die 30 kD, 100 kD und 235 kD Hyaluronsäure-Uronide beschleunigen deutlich die
angiogenen Reaktionen in den ersten 24 Stunden nach CAM-Irritation der ex ovo
bebrüteten Hühnerembryonen nach SDS-Behandlung.
50 g Hyaluronsäure werden in 4,9 L 0,01 M Acetatpuffer pH 7,0 bei 4 C über Nacht
unter Rühren gelöst. Anschließend wird die Lösung in einem Thermostaten unter
Rühren auf 30 C erwärmt. Zur Spaltung werden dieser Lösung 100 ml einer
Hyaluronatlyaselösung zugesetzt, die 1000 E Hyaluronatlyase/ml 0,01 M Acetatpuffer
pH 7,0 enthält. Die Hyaluronatlyaseaktivität wird nach der oben beschriebenen Methode
bestimmt. Die 100 ml Hyaluronatlyaselösung werden möglichst schnell untergemischt,
wobei bereits nach 3 min die Viskosität der Hyaluronsäurelösung rapide abfällt. Es wird
unter Rühren für 1 h bei 30 C inkubiert. Während der Spaltung werden kontinuierlich
Proben entnommen und deren Extinktion bei 232 nm in 1 cm Küvetten vermessen. Nach
der Inkubation von einer Stunde wird die Hyaluronatlyaseaktivität durch 5 minütiges
Erhitzen auf 75 C inaktiviert. Nach Abkühlen der Lösung auf 40 C werden die Uronide
in einer Ultrafiltration über ein Ultrafilter mit einem cut off von 1 kD (0,07 m2) auf ein 1/10
des Ausgangsvolumens konzentriert. Dabei werden gleichzeitig die Oligo- und
Disaccharide abgetrennt. Das Konzentrat wird lyophilisiert und davon die Molmasse
bestimmt.
50 g Hyaluronsäure werden in 4,9 L 0,01 M Acetatpuffer pH 7,0 bei 4 C über Nacht
unter Rühren gelöst. Anschließend wird die Lösung in einem Thermostaten unter
Rühren auf 30 C erwärmt. Zur Spaltung werden dieser Lösung 100 ml einer
Hyaluronatlyaselösung zugesetzt, die 100 E Hyaluronatlyase/ml 0,01 M Acetatpuffer pH
7,0 enthält. Die Hyaluronatlyaseaktivität wird nach der oben beschriebenen Methode
bestimmt. Die 100 ml Hyaluronatlyaselösung werden möglichst schnell untergemischt,
wobei nach 10 min die Viskosität der Hyaluronsäurelösung rapide abfällt. Es wird unter
Rühren für 1 h bei 30 C inkubiert. Während der Spaltung werden kontinuierlich Proben
entnommen und deren Extinktion bei 232 nm in 1 cm Küvetten vermessen. Nach der
Inkubation von einer Stunde wird die Hyaluronatlyaseaktivität durch 5 minütiges Erhitzen
auf 75 C inaktiviert. Nach Abkühlen der Lösung auf 40 C werden die Uronide in der
Minisette durch Ultrafiltration über ein 5 kD Ultrafilter (0,07 m2) auf ein 1/5 des
Ausgangsvolumens konzentriert. Dabei werden gleichzeitig die Oligo- und Disaccharide
abgetrennt. Das Konzentrat wird lyophilisiert und davon die Molmasse bestimmt.
Die Bestimmung der Molmasse erfolgt mit Hilfe der HPLC Chromatographie an PSSG
Gel über eine HEMA Bio 2000 7.5 × 300 mm Säule.
0,1 M Acetatpuffer pH 6,0:
8,1 g Natriumacetat werden in 100 ml destilliertem Wasser gelöst und der pH-Wert mit 1 M HCl auf pH 6,0 eingestellt und auf 1 l mit destilliertem. Wasser aufgefüllt.
8,1 g Natriumacetat werden in 100 ml destilliertem Wasser gelöst und der pH-Wert mit 1 M HCl auf pH 6,0 eingestellt und auf 1 l mit destilliertem. Wasser aufgefüllt.
20 mg Hyaluronsäure werden in 100 ml 0,1 M Acetatpuffer pH 6,0 gelöst
2,5 g Cetyltrimethylammoniumbromid werden in 100 ml 2%iger (2 g/100 ml) Natronlauge
unter leichter Erwärmung gelöst.
Es werden in einer Mikrotiterplatte 50 µl 0,1 M Acetatpuffer pH 6,0 vorgelegt. Danach
wird von 50 µl Probelösung eine geometrische Verdünnungsreihe angelegt
und 50 µl Hyaluronsäurelösung hinzugefügt. Dieser Ansatz wird für 30 min bei 37 C
inkubiert. Anschließend werden 200 µl CTA-Lösung hinzugefügt. Nach 10 Minuten wird
die Platte im ELISA-Reader bei 600 nm vermessen. Die reziproke Verdünnung bei der
50% der Hyaluronsäure abgebaut werden, gibt die Aktivität der Hyaluronatlyase an.
Eine Hyaluronatlyaseeinheit entspricht der Aktivität, die 0,05 mg Hyaluronsäure in 30
Minuten spaltet.
Die Spaltung der Hyaluronsäure wird entsprechend Ausführungsbeispiel 2.1
durchgeführt. Der Schritt der Ultrafiltration wird modifiziert. Es werden 50 Anson-
Einheiten der Protease Bromelain (Merck Eurolab GmbH) zugesetzt. Die Mischung wird
bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt. Anschließend wird die Lösung durch einen
Ultrafilter mit einem cut off von 20 kD ultrafiltriert. Der Durchlauf wird anschließend mit
einem Ultrafilter mit einem cut off von 1 kD auf ein Retentatvolumen von 3 l konzentriert.
Das Konzentrat anschließend gefriergetrocknet und in Form von Lösungen inkorporal
und als Lösung oder Beimengungen zu Nahrungs- und Futtermittel oral aufgenommen.
10 g Uronide mit einer durchschnittlichen Molmasse von 20 bis 30 kD werden mit 90 g
Trockenmilchpulver, 0,2 g Lecithin, 0,02 g Tocopherol, 1 g β-Sitosterol und 2 g
Saccharose durch gemeinsames Vermahlen gemischt und anschließend als
Nahrungsergänzer oral aufgenommen.
90 g Cerealienstärke werden mit 10 g Hyaluronsäure-Uronid in Form ihres
Natriumssalzes und 0,1 g einer Vitaminmischung gemischt und als Nahrungsergänzer
oral aufgenommen.
Zur Herstellung einer etwa 50 mg/ml enthaltenden Injektionslösung werden 50 g
Hyaluronsäure-Uronid einer mittlere Molmasse von 25.000 D in Form ihres
Natriumsalzes in 1 l pyrogenfreier physiologischer Kochsalzlösung gelöst. Die Lösung
wird sterilfiltriert, als Injektionslösung in Ampullen abgefüllt und in Mensch oder Tier
injiziert.
Zur Herstellung einer Lösung für Anwendungen bei der peritonalen Perfusion werden
1 g Glucose, 2 g Glycerol und 1 g Hyaluronsäure-Uronid in Form ihres Natriumsalzes in
einem Liter Injektionswasser gelöst und mit mit Kochsalzlösung isotonisch eingestellt
und sterilfiltriert.
100 g Hyaluronsäure-Uronid in Form ihres Natriumsalzes werden mit 100 ml
physiologischer Kochsalzlösung gelöst und mit 0,02% Kaliumsorbat, 5 g Glukose und
0,1% Sorbinsäure versetzt. Die Azidität wird mit verdünnter Zitronensäure auf einen pH-
Wert von 5,2 eingestellt. Bis zu 10 ml der Lösung werden täglich für die orale Aufnahme
eines Erwachsenen empfohlen.
Claims (11)
1. Verwendung von Hyaluronsäure-Uroniden als Wirkstoffe zur Behandlung von
entzündlichen Vorgängen in menschlichen und tierischen Geweben
2. Verwendung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die
Hyaluronsäure-Uronide Molmassen zwischen 1.000 D und 80.000 D und einen
Proteingehalt von kleiner als 0,5% aufweisen.
3. Verwendung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die
Hyaluronsäure-Uronide intrakorporal zugeführt werden.
4. Verwendung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei den
Hyaluronsäure-Uronide um Substanzen handelt, die aus Hyaluronsäure bzw.
Hyaluronat biotechnischer Herkunft durch Einwirkung mikrobieller
Hyaluronatlyasen hergestellt werden.
5. Verwendung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die
Hyaluronsäure-Uronide in intravenös, subkutan oder intramuskulär
anzuwendenden isotonischen Injektionslösungen eingesetzt werden, welche die
Uronide in Konzentrationen zwischen 1 mg/ml und 200 mg/ml enthalten und
welche weniger als 0,05% Protein, bezogen auf die eingesetzten Uronide,
enthalten.
6. Verwendung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die
Hyaluronsäure-Uronide in Form von isotonischen Perfusions-, Spül- oder
Infusionslösung eingesetzt werden, welche die Uronide in Konzentrationen
zwischen 0,1 mg/ml und 100 mg/ml enthalten
7. Verwendung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die
Hyaluronsäure-Uronide. Nahrungsmitteln bzw. Tierfutter zugemischt werden.
8. Verwendung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die
Hyaluronsäure-Uronide in Nahrungsergänzern eingesetzt und diese
gegebenenfalls Tocopherole und/oder β-Sitosterol enthalten.
9. Verwendung nach einem der Ansprüche 1, 7 und 8, dadurch gekennzeichnet,
dass die Hyaluronsäure-Uronide in gelöster Form eingesetzt werden.
10. Verwendung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die
Hyaluronsäure-Uronide in fester Form als Pulver, Pellets, Kapseln oder Tabletten
oder in pastöser bis gelförmiger halbfester Form eingesetzt werden.
11. Verwendung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass bis zu 30 g
Hyaluronat-Uronid Tagesdosis pro 80 kg Lebendgewicht gegeben werden.
Priority Applications (3)
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|---|---|---|---|
| DE10111165A DE10111165A1 (de) | 2001-03-02 | 2001-03-02 | Verwendung von Hyaluronsäure-Uroniden zur Behandlung von entzündlichen Vorgängen |
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| EP02748304A EP1408990A2 (de) | 2001-03-02 | 2002-02-21 | Verwendung von hyaluronsäure-uroniden zur behandlung von entzündlichen vorgängen |
Applications Claiming Priority (1)
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Publications (1)
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ID=7676737
Family Applications (1)
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|---|---|---|---|
| DE10111165A Withdrawn DE10111165A1 (de) | 2001-03-02 | 2001-03-02 | Verwendung von Hyaluronsäure-Uroniden zur Behandlung von entzündlichen Vorgängen |
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