DE1010533B - Process for the separation of d, 1-aminomethyl- (3,4-dioxyphenyl) -carbinol into its optically active antipodes - Google Patents
Process for the separation of d, 1-aminomethyl- (3,4-dioxyphenyl) -carbinol into its optically active antipodesInfo
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Description
Es ist bereits bekannt, daß d, l-Aminomethyl-(3, 4-dioxyphenyl)-carbinol, das von Stolz und Flaecher 1905 erstmals hergestellt wurde, in seine optischen Antipoden dadurch zu zerlegen ist, daß man das Racemat mit optisch aktiven Säuren, wie beispielsweise Weinsäure, in Gegenwart eines wenigstens 5 °/0 Wasser enthaltenden Lösungsmittels behandelt und die gebildeten Diastereoisomeren durch fraktionierte Kristallisation trennt. Die 1-Form bildet mit d-Weinsäure ein Hydrat, das in Wasser schwerer und in Methyl- oder Äthylalkohol leichter löslich ist als das entsprechende, allerdings wasserfreie Salz der d-Form. Auf Grund dieser Tatsache gelingt es, das l-Aminomethyl-(3,4-dioxyphenyl)-carbinol als Bitartrat-monohydrat aus wäßrigem Medium abzuscheiden. Das Verfahren besitzt jedoch den Nachteil, daß die Reindarstellung der optischen Antipoden ein mehrmaliges Umkristallisieren der erhaltenen Kristallfraktionen erfordert, und daß dadurch die Ausbeute vermindert wird.It is already known that d, l-aminomethyl- (3, 4-dioxyphenyl) carbinol, which was first produced by Stolz and Flaecher in 1905, can be broken down into its optical antipodes by treating the racemate with optically active acids, , in the presence of at least 5 treated ° / 0 water-containing solvent such as tartaric acid and separating the diastereomers formed by fractional crystallization. The 1-form forms a hydrate with d-tartaric acid, which is more difficult to dissolve in water and more easily soluble in methyl or ethyl alcohol than the corresponding, albeit anhydrous, salt of the d-form. On the basis of this fact it is possible to separate the l-aminomethyl- (3,4-dioxyphenyl) -carbinol as bitartrate monohydrate from an aqueous medium. However, the process has the disadvantage that the pure preparation of the optical antipodes requires repeated recrystallization of the crystal fractions obtained, and that this reduces the yield.
Es wurde nun gefunden, daß die Trennung des d, 1-Aminomethyl-(3, 4-dioxyphenyl)-carbinol in seine optisch aktiven Antipoden durch Umsetzung mit optisch aktiven Säuren in Gegenwart von Lösungsmitteln und fraktionierte Kristallisation der gebildeten Diastereoisomeren schneller und einfacher durchgeführt werden kann, indem man das d, l-Aminomethyl-(3, 4-dioxyphenyl)-carbinol mit 1- bzw. d-Mandelsäure oder deren Äthern in wasserfreien, niedrigmolekularen Alkoholen umsetzt.It has now been found that the separation of the d, 1-aminomethyl- (3, 4-dioxyphenyl) -carbinol into its optical active antipodes by reaction with optically active acids in the presence of solvents and fractionated Crystallization of the diastereoisomers formed can be carried out more quickly and easily by the d, l-aminomethyl- (3, 4-dioxyphenyl) -carbinol with 1- or d-mandelic acid or its ethers in anhydrous, converts low molecular weight alcohols.
Als wasserfreie Alkohole kommen aliphatisch^ Alkohole, wie beispielsweise Methanol, Äthanol, Isopropanol, Propanol u. ä. in Betracht.As anhydrous alcohols there are aliphatic ^ alcohols, such as, for example, methanol, ethanol, isopropanol, propanol and the like.
Die Äther der 1- oder d-Mandelsäure können mannigfaltiger Art sein. Aus Einfachheitsgründen ist es jedoch zweckmäßig, die Methyl- oder Äthyläther zu verwenden.The ethers of 1- or d-mandelic acid can be of various kinds. However, for the sake of simplicity, it is expedient to use the methyl or ethyl ethers.
Die bei der Umsetzung des d, l-Aminomethyl-(3, 4-dioxyphenyl)-carbinols mit den optisch aktiven Mandelsäuren bzw. deren Äthern erhaltenen kristallisierten diastereoisomeren Salze fallen in guter Ausbeute an. Sie können durch Umkristallisieren aus Alkohol gereinigt werden. Die Zerlegung der Salze zwecks Gewinnung der optisch aktiven Basen wird in an sich bekannter Weise durchgeführt. Aus den Mutterlaugen läßt sich jeweils der andere Antipode gewinnen.The in the implementation of the d, l-aminomethyl- (3, 4-dioxyphenyl) -carbinol crystallized with the optically active mandelic acids or their ethers diastereoisomeric salts are obtained in good yield. They can be purified by recrystallizing from alcohol will. The decomposition of the salts for the purpose of obtaining the optically active bases is carried out in a manner known per se carried out. From the mother liquors it can be in each case the other antipode win.
Das erfindungsgemäße Verfahren weist gegenüber dem bekannten Verfahren eine Reihe von Vorteilen auf. Dadurch, daß als Lösungsmittel wasserfreie Alkohole bei dem vorliegenden Verfahren verwendet werden, erhält man die wasserfreien Salze, die in der Hitze in Alkohol löslich sind und sich beim Abkühlen in kristalliner Form in guter Ausbeute abscheiden. Beim Reinigen der Salze durch Umkristallisieren genügt es, zweimal umzukristallisieren, um die Fraktion völlig rein zu erhalten, während nach dem bekannten Verfahren ein vier- oder fünfmaliges Umkristallisieren erforderlich ist, wodurch die Ausbeuteverluste bedingt werden. NachThe method according to the invention has a number of advantages over the known method. Because anhydrous alcohols are used as solvents in the present process, the anhydrous salts are obtained, which are soluble in alcohol when heated and become crystalline when cooled Separate form in good yield. When cleaning the salts by recrystallization, it is sufficient to do so twice recrystallize to obtain the fraction completely pure while using the known method Four or five times recrystallization is required, whereby the yield losses are caused. To
Verfahren zur Trennung vonProcedure for separating
d, l-Ammomethyl-(3, 4-dioxyphenyl)-d, l-Ammomethyl- (3, 4-dioxyphenyl) -
carbinol in seine optisch aktiven Antipodencarbinol into its optically active antipodes
Anmelder:Applicant:
Farbwerke Hoechst AktiengesellschaftFarbwerke Hoechst Aktiengesellschaft
vormals Meister Lucius & Brüning,formerly Master Lucius & Brüning,
Frankfurt/M.Frankfurt / M.
Dr. Heinrich Ruschig, Bad Soden (Taunus),Dr. Heinrich Ruschig, Bad Soden (Taunus),
und Dr. Leonhard Stein, Bad Soden (Taunus),and Dr. Leonhard Stein, Bad Soden (Taunus),
sind als Erfinder genannt wordenhave been named as inventors
der Zerlegung der Salze in optisch aktive Basen können die verwendeten optisch aktiven Mandelsäuren bzw. deren Äther wieder zurückgewonnen und für weitere Ansätze verwendet werden.the decomposition of the salts into optically active bases, the optically active mandelic acids or whose ether can be recovered and used for further approaches.
In der USA.-Patentschrift 1 867 274 wird die optische Spaltung von d, 1-Ephedrin durch Lösen einer Mischung aus dieser Substanz und d-Mandelsäure in 95°/0igem Alkohol beschrieben. Abgesehen von dem Fehlen der beiden Hydroxylgruppen im Kern, wodurch die Löslichkeit der Verbindungen beeinflußt wird, erfolgt die Bildung der diastereoisomeren Salze in 95%igem, also wasserhaltigem Alkohol. Demgegenüber ist ein wesentliches Merkmal des Verfahrens gemäß der Erfindung, daß in wasserfreien Lösungsmitteln gearbeitet wird, womit die vorstehend angegebenen Vorteile verbunden sind. Nach dem USA.-Patent 2 243 977 werden chemisch anders strukturierte Verbindungen der optischen Spaltung unterworfen, die in organischen Lösungsmitteln ohne weiteres löslich sind, während nach dem Verfahren gemäß der Erfindung Aminoalkohole eingesetzt werden, die einen durch zwei Hydroxylgruppen substituierten Benzolkern enthalten und aus diesem Grunde sowohl in organischen Lösungsmitteln als auch in Wasser sehr schwer löslich sind. Auf Grund des bekannten Standes der Technik war es nicht zu erwarten, daß man durch Erhitzen einer Suspension von d, l-Aminomethyl-(3, 4-dioxyphenyl)-carbinol mit optisch aktiven Mandelsäuren bzw. mit deren Äthern eine Lösung der entsprechenden wasserfreien diastereoisomeren Salze erhalten würde. Man war bisher der Auffassung, daß — wie bereits erwähnt — die diastereoisomeren Salze von l-Aminomethyl-(3, 4-dioxyphenyl)-carbinol mit optisch aktiven Säuren, wie Weinsäure, als Hydrate kristallisieren, d. h. also Wasser zur Kristall-In the USA. Patent 1,867,274, the optical resolution of d, 1-ephedrine, by dissolving a mixture of said substance and d-mandelic acid in 95 ° / 0 sodium alcohol is described. Apart from the absence of the two hydroxyl groups in the nucleus, which influences the solubility of the compounds, the diastereoisomeric salts are formed in 95%, that is, water-containing alcohol. In contrast, an essential feature of the process according to the invention is that it is carried out in anhydrous solvents, which is associated with the advantages indicated above. According to US Pat. No. 2,243,977, chemically differently structured compounds which are readily soluble in organic solvents are subjected to optical cleavage, while the process according to the invention uses amino alcohols which contain a benzene nucleus substituted by two hydroxyl groups and are made from this Basically, they are very sparingly soluble in both organic solvents and water. Based on the known state of the art, it was not to be expected that a solution of the corresponding anhydrous diastereoisomers would be obtained by heating a suspension of d, l-aminomethyl- (3,4-dioxyphenyl) -carbinol with optically active mandelic acids or with their ethers Salts would receive. It was previously of the opinion that - as already mentioned - the diastereoisomeric salts of l-aminomethyl- (3, 4-dioxyphenyl) -carbinol with optically active acids, such as tartaric acid, crystallize as hydrates, ie water to crystallize
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bildung benötigen. Auf den. besonderen' Löslichkeitseigenschaften des diastereoisomeren Salzes aus 1-Aminomethyl-(3, 4-dioxyphenyl)-carbinol und d-Weinsäure in Form des Hydrates beruht das im Absatz 1 zum Standder Technik erwähnte Trennungsverfahren mittels optisch aktiver Weinsäure.need education. On the. special 'solubility properties of the diastereoisomeric salt of 1-aminomethyl- (3, 4-dioxyphenyl) -carbinol and d-tartaric acid in Form of the hydrate is based on the separation process mentioned in paragraph 1 of the prior art by means of optical active tartaric acid.
8 g d, l-Aminomethyl-(3, 4-dioxyphenyl)-carbinol werden in 30 ecm absolutem Äthanol suspendiert und mit einer heißen Lösung von 8,5 g 1-Methyläthermandelsäure in 40 ecm wasserfreiem Äthanol versetzt. Durch Erhitzen des Gemisches auf dem Dampfbad geht die Base inLösung._ Beim Abkühlen und Änimpfen kristallisiert sofort das 1-Methyläthermandelsäure-l-aminomethyl-^, 4-dioxyphenyl)-carbinol vom Schmelzpunkt 180 bis 185° in einer Ausbeute von 8,5 g aus. Durch zweimaliges Umkristallisieren aus-Alkoholerhält man das reine 1-Methyläthermandelsäure-l-aminomethyl-(3, 4-dioxyphenyl) -carbinol vom Schmelzpunkt 193 bis 194°. Die daraus hergestellte 1-Base zeigt in wäßrig salzsaurer Lösung [a]$ = — 39,5°.8 gd, l-aminomethyl- (3, 4-dioxyphenyl) -carbinol are suspended in 30 ecm absolute ethanol and mixed with a hot solution of 8.5 g 1-methyl ether mandelic acid in 40 ecm anhydrous ethanol. By heating the mixture on the steam bath, the base goes into solution. On cooling and seeding, the 1-methylether-mandelic acid-l-aminomethyl- ^, 4-dioxyphenyl) carbinol with a melting point of 180 to 185 ° crystallizes in a yield of 8.5 g the end. By recrystallizing twice from alcohol, pure 1-methylether-mandelic acid-1-aminomethyl- (3,4-dioxyphenyl) -carbinol with a melting point of 193 ° to 194 ° is obtained. The 1-base produced therefrom shows in aqueous hydrochloric acid solution [a] $ = -39.5 °.
' - -·■ Beispiel 2'- - · ■ Example 2
5 g d, l-AmmomethyXS, 4-dioxyphenyl)-carbinol werden in 20 ecm wasserfreiem Methanol suspendiert und mit einer heißen Lösung von 5,2 g 1-Methyläthermandelsäure in absolutem Methanol versetzt, wobei Auflösung -der Base erfolgt. Nach kurzer Zeit beginnt beim Abkühlen das 1-methyläther-mandelsaure l-Aminomethyl-(3,4-dioxyphenyl)-carbinol auszukristallisieren. Ausbeute 3,6 g, Schmelzpunkt 188 bis 190°. Durch ein- oder zweimaliges Umkristallisieren wird das Salz rein erhalten, Schmelzpunkt 194°. Die daraus gewonnene 1-Base weist als wäßrige, 5%ige Chlorhydratlösung eine Drehung von [«]«> = _ 39° auf.5 g of d, l-AmmomethyXS, 4-dioxyphenyl) carbinol suspended in 20 ecm of anhydrous methanol and treated with a hot solution of 5.2 g of 1-methyl ether mandelic acid added in absolute methanol, during which the base is dissolved. After a short time it starts to cool down 1-methyl ether almond acid l-aminomethyl (3,4-dioxyphenyl) carbinol crystallize out. Yield 3.6 g, melting point 188-190 °. By doing once or twice The salt is obtained in pure form when recrystallized, melting point 194 °. The 1-base obtained therefrom shows as aqueous, 5% hydrochloride solution one turn of [«]«> = _ 39 ° on.
~ *" """ Beispiel" "3"~ * "" "" Example "" 3 "
8 g d, l-Amino-methyl-(3, 4-dioxyphenyl)-carbinol werden in 30 ecm absolutem Äthanol suspendiert und mit einer heißen wasserfreien äthanolischen Lösung von 9 g d-Methyläthermandelsäure versetzt und durch weiteres Erwärmen auf dem Dampfbad in Lösung gebracht. Beim Abkühlen der Flüssigkeit kristallisiert sofort das d-methyläthermandelsaure d-Aminomethyl-(3, 4-dioxyphenyl)-carbinol aus. Ausbeute 8,5 g. Das Salz wird abgesaugt und die alkoholische Mutterlauge eingeengt. Der Rückstand wird in wenig Wasser gelöst und durch fraktionierte Fällung mit Ammoniak die 1-Base erhalten.8 g of d, l-amino-methyl- (3, 4-dioxyphenyl) -carbinol suspended in 30 ecm of absolute ethanol and treated with a hot anhydrous ethanolic solution of 9 g added d-methyl ether mandelic acid and further Warming on the steam bath brought into solution. When the liquid cools down, the d-methyl ether mandelic acid crystallizes immediately d-aminomethyl- (3, 4-dioxyphenyl) carbinol. Yield 8.5g. The salt is sucked off and concentrated the alcoholic mother liquor. The residue is dissolved in a little water and the 1-base is obtained by fractional precipitation with ammonia.
8 g d, l-Amino-methyl-(3, 4-dioxyphenyl)-carbinol und 7,5 g 1-Mandelsäure werden in 30 ecm absolutem Äthanol gelöst. Beim Abkühlen der Lösung kristallisiert das !-mandelsäure l-Aminomethyl-(3, 4-dioxyphenyl)-carbinol aus, das nach zweimaligem. Umkristallisieren aus Alkohol rein ist (Schmelzpunkt 147°). Die daraus gewonnene 1-Base zeigt in 5%iger wäßriger., salzsaurer Lösung einen Drehwert von [a] 2S = —39°.8 gd, l-amino-methyl- (3, 4-dioxyphenyl) -carbinol and 7.5 g 1-mandelic acid are dissolved in 30 ecm absolute ethanol. When the solution cools, the! -Mandelic acid l-aminomethyl- (3, 4-dioxyphenyl) -carbinol crystallizes out. Recrystallization from alcohol is pure (melting point 147 °). The 1-base obtained therefrom shows a rotation value of [a] 2 S = -39 ° in a 5% aqueous solution in hydrochloric acid.
4 g d, l-Aminomethyl-(3, 4-dioxyphenyl)-carbinol und 3,8 g 1-Mandelsäure werden durch Erwärmen mit 12 ecm wasserfreiem n-Propylalkohol in Lösung gebracht. Beim Abkühlen kristallisiert das 1-mandelsaure Aminomethyl-(3, 4-diQxyphenyl)-carbinol aus) das, wie im Beispiel 4 beschrieben, aufgearbeitet wird (Schmelzpunkt 147°). Man erhält aus dem 1-mandelsauren 1-Aminomethyl-(3, 4-dioxyphenyl)-carbinol die 1-Base, deren Chlorhydrat die Drehung [a]z D° = — 39° zeigt.4 gd, l-aminomethyl- (3, 4-dioxyphenyl) -carbinol and 3.8 g 1-mandelic acid are brought into solution by heating with 12 ecm anhydrous n-propyl alcohol. On cooling, the 1-almond acid aminomethyl- (3,4-diQxyphenyl) -carbinol crystallizes out and is worked up as described in Example 4 (melting point 147 °). Is obtained from the 1-mandelic acid 1-aminomethyl- (3, 4-dioxyphenyl) carbinol the 1-base, the hydrochloride rotation [a] D ° z = - shows 39 °.
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|---|---|
| DE (1) | DE1010533B (en) |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US1867274A (en) * | 1929-11-20 | 1932-07-12 | Lilly Co Eli | Resolution of ephedrine and its homologues and of mandelic acid, and certain intermediates |
| US2243977A (en) * | 1938-07-18 | 1941-06-03 | Sandoz Ltd | Process for the preparation of amino-alcohols |
-
1953
- 1953-11-02 DE DEF13138A patent/DE1010533B/en active Pending
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US1867274A (en) * | 1929-11-20 | 1932-07-12 | Lilly Co Eli | Resolution of ephedrine and its homologues and of mandelic acid, and certain intermediates |
| US2243977A (en) * | 1938-07-18 | 1941-06-03 | Sandoz Ltd | Process for the preparation of amino-alcohols |
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