Verfahren zur Trennung von d, l-Aminomethyl- (3, 4-dioxy-phenyl)-carbinol in die d-und l-Form
Es ist bereits bekannt, dass d, l-Amino- memthyl-(3,4-dioxy-phenyl)-carbinol, das von Stolz und Flaecher 1905 erstmals hergestellt wurde, in seine optischen Antipode dadurch zu zerlegen ist, dass man das Racemat mit optisch aktiven Säuren, wie beispielsweise Weinsäure, in Gegenwart eines wenigstens 5% Wasser enthaltenden Lösungsmittels behan- delt und die gebildeten Diastereoisomeren dureh fraktionierte Kristallisation trennt.
Die 1-Form bildet mit d-Weinsäure ein Hydrat, das in Wasser schwerer und in Methyl-oder Äthylalkohol leichter loslieh ist als das ent sprechende, allerdings wasserfreie Salz der d Form. Auf Grund dieser Tatsache gelingt es, das 1-Aminomethyl- (3, 4-dioxy-phenuyl)-carbi nol als Bitartratmonohydrat aus wässrigem Medium abzuscheiden. Das Verfahren besitzt jedoch den Nachteil, dass die Reindarstellung der optischen Antipoden ein mehrmaliges Umkristallisieren der erhaltenen Kristallfraktionen erfordert, und dass dadurch die Ausbeute vermindert wird.
Es wurde nun gefunden, dass die Tren- nung des d, l-Aminomethyl- (3, 4-dioxy-phenyl)- carbinols in seine optischen Antipode schnel- ler und einfacher durchgeführt werden kann, wenn man d, 1-Aminomethyl-(3, 4-dioxy-phenyl)carbinol mit l bzw. d-Mandelsäure oder deren Athern in wasserfreien aliphatischen Alkoholen umsetzt, die so gebildeten diastereoisomeren Salze durch fraktionierte Kristallisa- tion trennt und das d-bzw. das l-Amino- methyl- (3, 4-dioxy-phenyl)-carbinol aus den abgetrennten Aminsalzen, gegebenenfalls nach dem Umkristallisieren derselben, abscheidet.
Als wasserfreie aliphatische Alkohole kom- men beispielsweise Methanol, Äthanol, Isopro- panol und Propanol in Betracht.
Als Äther der l-oder d-mandelsäure werden vorzugsweise die Methyl-oder Athyl- äther verwendet.
Die bei der Umsetzung des d, l-Aminome- t. hyl-(3,4-dioxy-phenyl)-carbinols mit den op- tisch aktiven Mandelsäuren bzw. deren Athern erhaltenen kristallisierten diastereoisomeren Salze fallen in guter Ausbeute an. Sie können durch Umkristallisieren aus Alkohol ge- reinigt werden. Die Zerlegung der Salze zweeks Gewinnung der optisch aktiven Basen kann in an sich bekannter Weise durchgeführt werden. Aus den Mutterlaugen lässt sich jeweils der andere Antipode gewinnen.
Das erfindungsgemässe Verfahren weist gegenüber dem bekannten Verfahren eine Reihe von Vorteilen auf. Dadurch, dass als Lösungsmittel wasserfreie Alkohole verwendet werden, erhält man die wasserfreien Salze, die in der Hitze in Alkohol löslich sind und sich beim Abkühlen in kristalliner Form in guter Ausbeute abscheiden. Beim Reinigen der Salze durch Umkristallisieren genügt es, zweimal umzukristallisieren, um die Fraktion völlig rein zu erhalten, während nach dem bekannten Verfahren ein vier-oder fünfmaliges Umkristallisieren erforderlieh ist, wodurch erhebliche Ausbeuteverluste bedingt werden. Nach der Zerlegung der Salze in optisch aktive Basen können die verwendeten optisch aktiven Mandelsäuren bzw. deren Äther wieder zurückgewonnen und für weitere Ansätze verwendet werden.
Das nach dem Verfahren gemäss der Er- findung erhältliche l-Aminomethyl- (3, 4-dioxyphenyl)-carbinol findet als gefässverengendes Mittel, beispielsweise zur Behandlung von Kreislaufsehäden und als Zusatz bei der Lokalanästhesie Verwendung. Das d-Aminomethyl (3, 4-dioxy-phenyl)-carbinol lässt sich in einfacher Weise in das Racemat überführen und in dieser Form erneut dem Verfahren gemäss der Erfindung unterwerfen.
Beispiel 1
8, 0 g d, l-Aminomethyl- (3, 4-dioxy-phenyl).- carbinol werden in 30 cm3 absolutem Äthanol suspendiert und mit einer heissen Lösung von 8, 5 g l-Methyläthermandelsäure in 40 em3 wasserfreiem Äthanol versetzt. Durch Erhitzen des s Gemisches auf dem Dampfbad geht die Base in Lösung. Beim Abkühlen und An impfen kristallisiert sofort das 1-Methyläther- mandelsäure-l-aminomethyl- (3, 4-dioxy-phenyl)carbinol vom Schmelzpunkt 180-185 in einer Ausbeute von 8, 5 g aus.
Durch zweimaliges Umkristallisieren aus Alkohol erhält man das reine 1-Methyläthermandelsäure-1-aminomethyl-(3,4-dioxy-phenyl)-carbinhol vom Schmelz punkt 193-194 . Die daraus hergestellte 1 Base zeigt in wässrig salzsaurer Lösung eine optische Drehung von [α]D20 = -39,5 .
Beispiel-2
5, 0 g d, l-Aminomethyl- (3, 4-dioxy-phenyl)carbinol werden in 20 cm3 wasserfreiem Me thanol suspendiert und mit einer heissen Lösung von 5, 2 g 1-Methyläthermandelsäure in absolutem Methanol versetzt, wobei Auflösung der Base erfolgt. Nach kurzer Zeit beginnt beim Abkühlen das 1-Methyläthermandelsäure1-aminomethyl-(3, 4-dioxy-phenyl)-carbinol aus zukristallisieren. Ausbeute 3, 6 g, F'. 188-190 .
Durch ein-oder zweimaliges Umkrista. llisieren wird das Salz rein erhalten ; F. 194 . Die daraus gewonnene 1-Base weist als wässrige, 5"/oige Chlorhydratlösung eine optische Drehung von [a] D20 = -39 auf.
Beispiel 3 8, 0 g d, l-Aminomethyl- (3, 4-dioxy-phenyl)- carbinol werden in 30 cm3 absolutem Äthanol suspendiert und mit. einer heissen, wasserfreien äthanolischen Lösung von 9, 0 g d-Methyl- äthermandelsäure versetzt und durch weiteres Erwärmen auf dem Dampfbad in Lösung gebra, clit. Beim Abkühlen der Flüssigkeit kristallisiert sofort das dc-methyläthermandel säure-d-aminomethyl- (3, 4-dioxy-phenyl)-carbi- nol a. us. Ausbeute 8, 5 g. Das Salz wird abge- saugt, durch 1.-2maliges Umkristallisieren gereinigt und in wenig Wasser gelöst.
Aus der Lösung wird durch traktionierte Fällung mit Ammoniak das d-Aminomethyl- (3, 4-dioxy- phenyl)-carbinol gewonnen, das als wässrige, 50/oigne Chlorhydratlösung eine optische Drehung von [a] D20 = +39 aufweist. Die alkoholische Mutterlauge wird eingeengt, der Rück- stand in wenig Wasser gelöst und daraus durch fraktionierte Fällung mit Ammoniak die 1-Base erhalten, deren wässrige 5%ige Chlorhydratlosung eine optisehe Drehung von [a] 20 =-39 besitzt.
Beispiel 5
8, 0 g d, l-Aminomethyl- (3, 4-dioxy-phenyl)- carbinol und 7, 5 g l-Mandelsäure werden in 30 cm3 absolutem Äthanol gelöst. Beim Abkühlen der Lösung kristallisiert das 1-mande- säure-l-aminomethyl- (3, 4-dioxy-phenyl)-earbinol aus, das nach zweimaligem Umkristallisie- ren aus Alkohol rein ist. Die daraus gewon- nene 1-Base zeigt in 5%iger wässriger, salzsaurer Lösung eine optische Drehung von [α]D20 = -39 .
Beispiel 5
4 g d, l-Aminomethyl- (3, 4-dioxy-phenyl)carbinol und 3, 8 g 1-Mandelsäure werden durch Erwärmen mit 12 cm3 wasserfreiem n Propylalkohol in Lösung gebracht. Beim Abkühlen kristallisiert das 1-Mandelsäure-1-aminomethyl- (3, 4-dioxy-phenyl)-carbinol aus, das, wie in Beispiel 4 beschrieben, aufgearbeitet wird. Man erhält aus dem 1-mandelsäre-1 aminomethy]- (3, 4-dioxy-phenyl)-carbinol die 1-Base, deren Chlorhydrat die optische Dre- hung von [a] D20 =-39 zeigt.
Process for the separation of d, l-aminomethyl- (3, 4-dioxy-phenyl) -carbinol into the d- and l-forms
It is already known that d, l-amino-memthyl- (3,4-dioxy-phenyl) -carbinol, which was first produced by Stolz and Flaecher in 1905, can be broken down into its optical antipode by using the racemate optically active acids, such as, for example, tartaric acid, treated in the presence of a solvent containing at least 5% water and the diastereoisomers formed are separated by fractional crystallization.
The 1-form forms a hydrate with d-tartaric acid, which is more difficult to dissolve in water and more easily in methyl or ethyl alcohol than the corresponding, albeit anhydrous, salt of the d form. On the basis of this fact it is possible to separate the 1-aminomethyl- (3,4-dioxy-phenuyl) -carbi nol as bitartrate monohydrate from an aqueous medium. However, the method has the disadvantage that the pure representation of the optical antipodes requires repeated recrystallization of the crystal fractions obtained, and that this reduces the yield.
It has now been found that the separation of d, l-aminomethyl- (3, 4-dioxy-phenyl) -carbinol into its optical antipode can be carried out more quickly and easily if d, 1-aminomethyl- ( 3, 4-dioxy-phenyl) carbinol with l or d-mandelic acid or its ethers in anhydrous aliphatic alcohols, separates the diastereoisomeric salts thus formed by fractional crystallization and the d- or. the l-aminomethyl- (3, 4-dioxy-phenyl) -carbinol is deposited from the separated amine salts, optionally after recrystallization of the same.
Anhydrous aliphatic alcohols are, for example, methanol, ethanol, isopropanol and propanol.
Methyl or ethyl ethers are preferably used as ethers of l- or d-mandelic acid.
The in the implementation of the d, l-aminome- t. Hyl- (3,4-dioxy-phenyl) -carbinols with the optically active mandelic acids or their ethers obtained crystallized diastereoisomeric salts are obtained in good yield. They can be purified by recrystallizing from alcohol. The decomposition of the salts for the purpose of obtaining the optically active bases can be carried out in a manner known per se. The other antipode can be obtained from the mother liquors.
The method according to the invention has a number of advantages over the known method. Because anhydrous alcohols are used as the solvent, the anhydrous salts are obtained, which are soluble in alcohol when heated and precipitate in good yield in crystalline form on cooling. When purifying the salts by recrystallization, it is sufficient to recrystallize twice in order to obtain the fraction completely pure, whereas four or five recrystallizations are necessary according to the known process, which causes considerable losses in yield. After the salts have been broken down into optically active bases, the optically active mandelic acids or their ethers used can be recovered and used for further batches.
The l-aminomethyl- (3,4-dioxyphenyl) -carbinol obtainable by the process according to the invention is used as a vasoconstrictor, for example for the treatment of circulatory damage and as an additive in local anesthesia. The d-aminomethyl (3,4-dioxy-phenyl) -carbinol can be converted into the racemate in a simple manner and, in this form, subjected again to the process according to the invention.
example 1
8.0 g of d, l-aminomethyl- (3, 4-dioxy-phenyl) .- carbinol are suspended in 30 cm3 of absolute ethanol and a hot solution of 8.5 g of l-methyl ether mandelic acid in 40 em3 of anhydrous ethanol is added. By heating the mixture on the steam bath, the base goes into solution. On cooling and seeding, the 1-methylether-mandelic acid-1-aminomethyl- (3,4-dioxy-phenyl) carbinol with a melting point of 180-185 crystallizes in a yield of 8.5 g.
Recrystallization twice from alcohol gives pure 1-methylethermandelic acid-1-aminomethyl- (3,4-dioxy-phenyl) -carbinhol with a melting point of 193-194. The 1 base prepared therefrom shows an optical rotation of [α] D20 = -39.5 in aqueous hydrochloric acid solution.
Example-2
5.0 gd, l-aminomethyl- (3, 4-dioxy-phenyl) carbinol are suspended in 20 cm3 of anhydrous methanol and a hot solution of 5.2 g of 1-methyl ether mandelic acid in absolute methanol is added, the base dissolving . After a short time, the 1-methylethermandelic acid 1-aminomethyl- (3,4-dioxy-phenyl) -carbinol begins to crystallize out on cooling. Yield 3.6g, F '. 188-190.
By one or two Umkrista. The salt is kept pure; F. 194. The 1-base obtained therefrom has an optical rotation of [a] D20 = -39 as an aqueous 5% hydrochloride solution.
Example 3 8.0 g of d, l-aminomethyl- (3, 4-dioxy-phenyl) -carbinol are suspended in 30 cm3 of absolute ethanol and mixed with. a hot, anhydrous ethanolic solution of 9.0 g of d-methyl ether-mandelic acid is added and the solution is dissolved by further heating on the steam bath. When the liquid cools down, the dc-methyl ether almond acid-d-aminomethyl- (3,4-dioxy-phenyl) -carbinol a crystallizes immediately. us. Yield 8.5g. The salt is filtered off with suction, purified by recrystallizing 1-2 times and dissolved in a little water.
The d-aminomethyl- (3,4-dioxyphenyl) -carbinol is obtained from the solution by tractioned precipitation with ammonia, which as an aqueous 50% hydrochloride solution has an optical rotation of [a] D20 = +39. The alcoholic mother liquor is concentrated, the residue is dissolved in a little water and the 1-base is obtained therefrom by fractional precipitation with ammonia, the aqueous 5% hydrochloride solution of which has an optical rotation of [a] 20 = -39.
Example 5
8.0 g of d, l-aminomethyl- (3, 4-dioxy-phenyl) -carbinol and 7.5 g of l-mandelic acid are dissolved in 30 cm3 of absolute ethanol. When the solution cools, the 1-mandeaic acid-1-aminomethyl- (3,4-dioxy-phenyl) -earbinol crystallizes out, and is pure after recrystallizing twice from alcohol. The 1-base obtained therefrom shows an optical rotation of [α] D20 = -39 in a 5% aqueous, hydrochloric acid solution.
Example 5
4 g of d, l-aminomethyl- (3, 4-dioxy-phenyl) carbinol and 3.8 g of 1-mandelic acid are brought into solution by heating with 12 cm3 of anhydrous n-propyl alcohol. On cooling, the 1-mandelic acid-1-aminomethyl- (3, 4-dioxy-phenyl) -carbinol crystallizes out and is worked up as described in Example 4. From the 1-almond-1 aminomethy] - (3, 4-dioxy-phenyl) -carbinol, the 1-base is obtained, the chlorohydrate of which shows the optical rotation of [a] D20 = -39.