DE10105040A1 - Tripeptid-Derivate für die Behandlung von postläsionalen Krankheiten des Nervensystems - Google Patents
Tripeptid-Derivate für die Behandlung von postläsionalen Krankheiten des NervensystemsInfo
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Abstract
Die Erfindung betrifft die Verwendung von Cinnamoyl-Tripeptid-Derivaten für die Behandlung von postläsionalen neuronalen Krankheiten. DOLLAR A Die Cinnamoyl-Tripeptid-Derivate werden durch die folgende Formel dargestellt: DOLLAR F1 wobei X OH, (C¶1-5¶)alkoxy, NH¶2¶, NH-C¶1-5¶-alkyl, N(C¶1-5¶ alkayl)¶2¶ darstellt; DOLLAR A R bevorzugt einen Cinnamoylrest darstellt; DOLLAR A R¶1¶ ein Rest ist, der sich von einer der Aminosäuren Phe, Tyr, Trp, Pro, Ala, Val, Leu oder Ile ableitet; DOLLAR A R¶2¶ einen Rest darstellt, der sich von einer der Aminosäuren Gly, Ala, Ile, Val, Ser, Thr, His, Arg, Lys, Pro, Glu, Gln, pGlu, Asp und Asn ableitet; DOLLAR A R¶3¶ und R¶4¶ unabhängig voneinander H, OH, (C¶1-5¶) Alkyl oder (C¶1-5¶) Alkoxy darstellen, vorausgesetzt, dass R¶3¶ und R¶4¶ nicht beide OH oder (C¶1-5¶) Alkoxy sind; und DOLLAR A R¶5¶ H, OH, (C¶1-5¶) Alkyl oder (C¶1¶-¶5¶) Alkoxy darstellt; DOLLAR A oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon.
Description
Die Erfindung betrifft die Verwendung von Tripeptid-Derivaten
bei der Behandlung von postläsionalen neuronalen Krankheiten,
insbesondere solchen nekrotischen Ursprungs, wie z. B.
Ischämie, Trauma oder Intoxikation.
Eine Ischämie von Nerven oder von Nervengewebe wird in der
Regel durch Gefäßkrankheiten hervorgerufen, z. B. aufgrund
einer Embolie oder einer Thrombose. Hiervon können
insbesondere die Nerven des zentralen Nervensystems, z. B.
nach einem Hirninfarkt, betroffen sein. Die Ischämie führt
letztlich zu einem nekrotischen Absterben des betroffenen
Gewebes.
Auch eine traumatische Einwirkung kann zu einem solchen
Absterben von Nerven führen. So sind beispielsweise
Rückenmarksverletzungen bekannt. Ebenso können
Umwelteinflüsse durch toxische Substanzen, z. B.
Schwermetalle, zu einer Nekrose der Nerven im
Zentralnervensystem führen.
Neuere Therapieansätze für solche Nervenschädigungen sehen
die Verabreichung neurotropher Faktoren bzw. von
Neurotrophinen vor, denen eine maßgebliche Rolle für das
Überleben, das Wachstum und die Differenzierung diskreter
neuronaler Populationen zugeschrieben wird. Diese
Neurotrophin-Familie schließt den Nervenwachstumsfaktor
(nerve growth factor, NGF), vom Gehirn abgeleiteten
neurotrophen Faktor (brain derived neurotrophic factor,
BDNF), Neurotrophin-3 (NT-3), Neurotrophin-4 (NT-4) und die
CNTF-Familie (ziliare neurotrophe Faktoren) ein.
Neurotrophine sind kleine basische Proteine mit einem
Molekulargewicht in dem Bereich von 26 bis 28 kDa. NGF ist
das am besten charakterisierte Mitglied der Neurotrophin-
Familie, und es hat sich herausgestellt, dass NGF eine
Aktivität in vielen verschiedenen Geweben zeigt.
In dem peripheren Nervensystem (PNS) ist NGF für die
Entwicklung von sympathischen und bestimmten sensorischen
Nerven maßgeblich. In dem zentralen Nervensystem (ZNS) nimmt
NGF eine trophische Rolle bei der Entwicklung und
Aufrechterhaltung von cholinergen Neuronen im basalen
Vorderhirn ein. Es spielt zudem eine Rolle bei der neuronalen
Regeneration im erwachsenen ZNS-Gewebe.
Die Verwendung von neurotrophen Faktoren zur Behandlung
postläsionaler neuronaler Krankheiten wie z. B. traumatischen,
ischämischen oder toxischen Ursprungs hat jedoch bislang
nicht den erhofften Erfolg gebracht.
Insbesondere im Falle einer Behandlung von Nervenschädigungen
im Gehirn sind jedoch neurotrophe Faktoren noch nicht
geeignet, da sie die Blut-Hirn-Schranke nicht überwinden
können und somit einer parenteralen oder enteralen
Verabreichung nicht zugänglich sind.
Zu unterscheiden von der Behandlung von postläsionalen
Zuständen ist die Behandlung von Amnäsien und der Alzheimer-
Krankheit, wie sie beispielsweise in EP 0 316 218 B1
beschrieben ist.
Vor diesem Hintergrund ist es das Ziel der vorliegenden
Erfindung, Substanzen bereitzustellen, die sowohl das
Nervenwachstum stimulieren als auch einer herkömmlichen
therapeutischen Verabreichung zugänglich sind und somit für
eine Behandlung von postläsionalen neuronalen Krankheiten
ischämischen, traumatischen oder toxischen Ursprungs geeignet
sind.
Dieses erfindungsgemäße Ziel wird gelöst durch die Verwendung
der Verbindungen der folgenden Formel (I):
wobei X OH, (C1-5)alkoxy, NH2, NH-C1-5-alkyl, N(C1-5 alkyl)2
darstellt;
R1 ein Rest ist, der sich von einer der Aminosäuren Phe, Tyr, Trp, Pro, die jeweils wahlweise mit einer oder mehreren (C1-5) Alkoxy-Gruppen, (C1-5) Alkyl-Gruppen oder Halogenatomen substituiert sein können, sowie Ala, Val, Leu oder Ile ableitet;
R2 einen Rest darstellt, der sich von einer der Aminosäuren Gly, Ala, Ile, Val, Ser, Thr, His, Arg, Lys, Pro, Glu, Gln, pGlu, Asp, und Asn ableitet;
R3 und R4 unabhängig voneinander H, OH, (C1-5) Alkyl oder (C1-5) Alkoxy darstellen, vorausgesetzt, dass R3 und R4 nicht beide OH oder (C1-5) Alkoxy sind;
R5 H, OH, (C1-5) Alkyl oder (C1-5) Alkoxy darstellt;
R eine Gruppe der folgenden Formel darstellt:
R1 ein Rest ist, der sich von einer der Aminosäuren Phe, Tyr, Trp, Pro, die jeweils wahlweise mit einer oder mehreren (C1-5) Alkoxy-Gruppen, (C1-5) Alkyl-Gruppen oder Halogenatomen substituiert sein können, sowie Ala, Val, Leu oder Ile ableitet;
R2 einen Rest darstellt, der sich von einer der Aminosäuren Gly, Ala, Ile, Val, Ser, Thr, His, Arg, Lys, Pro, Glu, Gln, pGlu, Asp, und Asn ableitet;
R3 und R4 unabhängig voneinander H, OH, (C1-5) Alkyl oder (C1-5) Alkoxy darstellen, vorausgesetzt, dass R3 und R4 nicht beide OH oder (C1-5) Alkoxy sind;
R5 H, OH, (C1-5) Alkyl oder (C1-5) Alkoxy darstellt;
R eine Gruppe der folgenden Formel darstellt:
worin Y -CO-, -CH2CO-, -CH2CH2CO-,
-CH2CH2CH2CO-, -CH=CH-CO oder -OCH2CO- darstellt,
wobei Z ein Halogenatom, eine Trifluormethylgruppe, eine (C1-4) Alkoxygruppe, oder eine (C1-4) Alkylgruppe darstellt,
oder
wobei zwei benachbarte Substituenten eine (C1-3) Alkylendioxygruppe bilden können,
und wobei n 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist;
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon;
zur Behandlung von postläsionalen Krankheiten des Nervensystems wie z. B. ischämischen, traumatischen oder toxischen Ursprungs.
wobei Z ein Halogenatom, eine Trifluormethylgruppe, eine (C1-4) Alkoxygruppe, oder eine (C1-4) Alkylgruppe darstellt,
oder
wobei zwei benachbarte Substituenten eine (C1-3) Alkylendioxygruppe bilden können,
und wobei n 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist;
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon;
zur Behandlung von postläsionalen Krankheiten des Nervensystems wie z. B. ischämischen, traumatischen oder toxischen Ursprungs.
Sofern nicht anders angegeben, können die Aminosäurereste
sowohl in der D- als auch in der L-Form vorliegen, wobei die
L-Form bevorzugt ist.
Bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), in denen R1 ein
Rest ist, der sich von einer der Aminosäuren Phe, Tyr, Trp
ableitet, die jeweils wahlweise durch eine oder mehrere
(C1-5) Alkoxy-Gruppen, (C1-5) Alkyl-Gruppen oder ein oder
mehrere Halogenatome substituiert sein können, insbesondere
ein Rest, der sich von Phe ableitet, die wahlweise durch eine
oder mehrere (C1-5) Alkoxy-Gruppen, (C1-5) Alkyl-Gruppen oder
ein oder mehrere Halogenatomen substituiert sein kann.
In der Formel (I) ist X vorzugsweise (C1-5) Alkoxy, NH2, NH-
(C1-5) Alkyl oder N(C1-5 Alkyl)2, besonders bevorzugt sind
NH2 und N(C1-3 Alkyl).
R2 ist bevorzugt ein Rest, der sich von der Aminosäure Gly ableitet.
R ist vorzugsweise ein Cinnamoylrest.
R2 ist bevorzugt ein Rest, der sich von der Aminosäure Gly ableitet.
R ist vorzugsweise ein Cinnamoylrest.
Besonders bevorzugt als Verbindung der Formel (I) ist
Cinnamoylglycyl-L-phenylalanyl-L-prolinamid bzw. dessen
pharmazeutisch annehmbaren Salze.
Die verwendeten Abkürzungen für die Aminosäuren (Phe für
Phenylalanin usw. wie auch die teilweise unten verwendeten
Einbuchstabenabkürzungen wie F für Phenylalanin) sind dem
Fachmann geläufig (siehe z. B. Beyer und Walter, Lehrbuch der
Organischen Chemie, 21. Auflage, S. Hirzel Verlag Stuttgart
1988). So bedeutet Phe Phenylalanin, Gly Glycin usw.. Der
Ausdruck "ein Rest, der sich von der Aminosäure Phe ableitet,
bezeichnet somit einen Benzyl (-CH2-C6H5)-Rest. Entsprechend
bezeichnet ein Rest, der sich von der Aminosäure Gly
ableitet, ein Wasserstoffatom, ein Rest, der sich von der
Aminosäure Ala ableitet, eine Methyl-Gruppe usw.
Die Synthese der erfindungsgemäß verwendeten Tripeptid-
Derivate ist nicht besonders beschränkt und kann gemäß
bekannten Verfahren, vorzugsweise stereo-spezifischen
Verfahren der Peptidchemie durchgeführt werden, bei denen die
L- bzw. D-Konfiguration der jeweiligen Aminosäuren bzw. ihrer
Derivate beibehalten wird. Insbesondere sind die in EP 0 316 218 B1
beschriebenen Synthesen geeignet.
Die erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen der Formel (I)
sind Substanzen mit geringer Wasserlöslichkeit und für eine
enterale Verabreichung geeignet. Die parenterale Verabfolgung
erfordert geeignete Formulierungen, z. B. in Suspensionen.
Regelmäßig wirksam ist eine Verabreichung in einer Dosis von
mehr als 5 mg pro Kilogramm Körpergewicht, gegebenenfalls bei
mehrfacher Verabreichung.
Die erfindungsgemäß verwendeten Substanzen weisen eine sehr
geringe Toxizität auf. Bei Mäusen wurden gemäß dem Irwin-Test
in Dosierungen bis zu 1000 mg/kg p. o. keine letalen oder
krampfauslösenden Wirkungen beobachtet.
Die Tripeptid-Derivate können für die Herstellung von
pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendet werden, die für
die Verabreichung über verschiedene Wege geeignet sind, z. B.
parenteral (intravenös, intramuskulär, subkutan), über den
Atemwegstrakt (bukkal, sublingual, nasal, bronchial), den
transdermalen Weg (perkutan) und die enterale Route
(peroral).
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen
enthalten weiterhin einen pharmazeutisch annehmbaren Träger,
pharmazeutisch annehmbare Verdünnungsmittel oder Adjuvantien.
Zur Formulierung können Standardtechniken verwendet werden,
wie z. B. in Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack
Publishing Co., Easton, Pa. (letzte Ausgabe) offenbart.
Die Verabreichungsform wird in Abhängigkeit von dem
Verabreichungsweg gewählt und umfasst u. a. Tabletten,
Kapseln, Pulver und Lösungen.
Für die orale Verabreichung werden vorzugweise Tabletten und
Kapseln verwendet, die ein geeignetes Bindemittel, z. B.
Gelatine oder Polyvinylpyrrolidon, einen geeigneten
Füllstoff, wie z. B. Lactose oder Stärke, ein geeignetes
Gleitmittel, wie z. B. Magnesiumstearat, und wahlweise weitere
Zusatzstoffe enthalten.
Die neuroregenerative Wirkung der erfindungsgemäß verwendeten
Tripeptid-Derivate, sowohl nach enteraler als auch
parenteraler Verabreichung, ist überraschend. Zwar ist die
nootrope Wirkung dieser Substanzen aus EP 0 316 218 B1
bekannt. Die Erkenntnis, dass diese Substanzen nicht nur eine
vorübergehende Wirkung auf das zentrale Nervensystem zeigen,
sondern zu einer dauerhaften Regenerierung führen, konnte
jedoch nicht erwartet werden.
Die neuroregenerativen Eigenschaften der erfindungsgemäß
verwendeten Tripeptid-Derivate werden im folgenden anhand
eines Neuritenwachstums-Assays dargelegt. Mit diesem Assay
konnte gezeigt werden, dass die Verabreichung der
erfindungsgemäß verwendeten Tripeptid-Derivate zu einer
signifikanten Steigerung der Ausbildung von Neuriten führt.
Als Sprouting bezeichnet man das Auskeimen der Nervenenden.
Es wird bestimmt durch die Länge der Dendriten.
Erfindungsgemäß wurde der Einfluss der erfindungsgemäß
verwendeten Verbindungen auf das Sprouting in einem in vivo-
Assay untersucht.
Das Septum des Hippokampus von 10 Ratten wurde zerstört
(siehe Hagg et al. Exp. Neurol., 101, 303-312). 21 Tage
nachdem die Beeinträchtigung auf das Hippokampus eindeutig
war, bestätigt durch einen Verhaltenstest, wurden die Ratten
in zwei Gruppen à 5 Ratten aufgeteilt. Der Testgruppe von 5
Ratten wurden 10 mg/ pro kg Körpergewicht pro Tag der
erfindungsgemäß verwendeten Substanz (Cinnamoyl-GFPNH2) über
mindestens 15 Tage verabreicht.
Nach Verabreichung wurden die Tiere getötet, und die
cholinergen Nervenendungen wurden durch einen CAT (Cholin-
Acetyl-Transferase)-Immunofluoreszenz-Assay unter dem
Fluoreszenzmikroskop bestimmt. So wurde die Länge der
Dendriten gemessen.
Bei den Kontrollratten wurde gegenüber den behandelten Ratten
lediglich eine Veränderung der Dendritenlänge von bis zu 2 µm
beobachtet. Andererseits führte die Verabreichung der
erfindungsgemäßen Substanz zu einer Zunahme der
Dendritenlänge von bis zu 8 bis 10 µm. Somit dient Cinnamoyl-
GFPNH2 als Wachstumsfaktor, der zu einem Dendritenwachstum
führt.
Claims (7)
1. Verwendung von Verbindungen der folgenden Formel
(I):
wobei X OH, (C1-5)alkoxy, NH2, NH-C1-5-alkyl, N(C1-5 alkyl)2 darstellt;
R1 ein Rest ist, der sich von einer der Aminosäuren Phe, Tyr, Trp, Pro, die jeweils wahlweise mit einer oder mehreren (C1-5) Alkoxy-Gruppen, (C1-5) Alkyl-Gruppen oder Halogenatomen substituiert sein können, sowie Ala, Val, Leu oder Ile ableitet;
R2 einen Rest darstellt, der sich von einer der Aminosäuren Gly, Ala, Ile, Val, Ser, Thr, His, Arg, Lys, Pro, Glu, Gln, pGlu, Asp, und Asn ableitet;
R3 und R4 unabhängig voneinander H, OH, (C1-5) Alkyl oder (C1-5) Alkoxy darstellen, vorausgesetzt, dass R3 und R4 nicht beide OH oder (C1-5) Alkoxy sind;
R5 H, OH, (C1-5) Alkyl oder (C1-5) Alkoxy darstellt; und
R eine Gruppe der folgenden Formel darstellt:
worin Y -CO-, -CH2CO-, -CH2CH2CO-, -CH2CH2CH2CO-, -CH=CH-CO oder -OCH2CO- darstellt,
wobei Z ein Halogenatom, eine Trifluormethylgruppe, eine (C1-4) Alkoxygruppe, oder eine (C1-4) Alkylgruppe darstellt,
oder wobei zwei benachbarte Substituenten eine (C1-3) Alkylendioxygruppe bilden können,
und wobei n 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist;
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon;
zur Behandlung postläsionaler Krankheiten des Nervensystems.
wobei X OH, (C1-5)alkoxy, NH2, NH-C1-5-alkyl, N(C1-5 alkyl)2 darstellt;
R1 ein Rest ist, der sich von einer der Aminosäuren Phe, Tyr, Trp, Pro, die jeweils wahlweise mit einer oder mehreren (C1-5) Alkoxy-Gruppen, (C1-5) Alkyl-Gruppen oder Halogenatomen substituiert sein können, sowie Ala, Val, Leu oder Ile ableitet;
R2 einen Rest darstellt, der sich von einer der Aminosäuren Gly, Ala, Ile, Val, Ser, Thr, His, Arg, Lys, Pro, Glu, Gln, pGlu, Asp, und Asn ableitet;
R3 und R4 unabhängig voneinander H, OH, (C1-5) Alkyl oder (C1-5) Alkoxy darstellen, vorausgesetzt, dass R3 und R4 nicht beide OH oder (C1-5) Alkoxy sind;
R5 H, OH, (C1-5) Alkyl oder (C1-5) Alkoxy darstellt; und
R eine Gruppe der folgenden Formel darstellt:
worin Y -CO-, -CH2CO-, -CH2CH2CO-, -CH2CH2CH2CO-, -CH=CH-CO oder -OCH2CO- darstellt,
wobei Z ein Halogenatom, eine Trifluormethylgruppe, eine (C1-4) Alkoxygruppe, oder eine (C1-4) Alkylgruppe darstellt,
oder wobei zwei benachbarte Substituenten eine (C1-3) Alkylendioxygruppe bilden können,
und wobei n 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist;
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon;
zur Behandlung postläsionaler Krankheiten des Nervensystems.
2. Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei R1 ein Rest ist,
der sich von einer der Aminosäuren Phe, Tyr, Trp ableitet,
die jeweils wahlweise durch eine (C1-5) Alkoxy-Gruppe, eine
(C1-5) Alkyl-Gruppe oder ein Halogenatom substituiert sein
können.
3. Verwendung gemäß Anspruch 2, wobei R1 ein Rest ist,
der sich von Phe ableitet, das wahlweise durch eine (C1-5)
Alkoxy-Gruppe, eine (C1-5) Alkyl-Gruppe oder ein Halogenatom
substituiert sein kann.
4. Verwendung gemäß einem der vorhergehenden
Ansprüche, wobei X (C1-5) Alkoxy, NH2, NH-C1-5 Alkyl oder
N(C1-5 Alkyl)2 ist.
5. Verwendung gemäß einem der vorhergehenden
Ansprüche, wobei R2 ein Rest ist, der sich von der Aminosäure
Gly ableitet.
6. Verwendung gemäß einem der vorhergehenden
Ansprüche, wobei R ein Cinnamoylrest ist.
7. Verwendung gemäß einem der vorhergehenden
Ansprüche, wobei die Verbindung der Formel (I) Cinnamoyl
glycyl-L-phenylalanyl-L-prolinamid oder ein pharmazeutisch
annehmbares Salz hiervon ist.
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