DE10104801A1

DE10104801A1 - Pharmazeutische Formulierungen enthaltend Thienopirimidine und Endothelin-Rezeptor-Antagonisten (2)

Info

Publication number: DE10104801A1
Application number: DE2001104801
Authority: DE
Inventors: Hans-Michael Eggenweiler; Volker Eiermann; Pierre Schelling
Original assignee: Merck Patent GmbH
Current assignee: Merck Patent GmbH
Priority date: 2001-02-02
Filing date: 2001-02-02
Publication date: 2002-08-08

Abstract

Pharmazeutische Zubereitung, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I DOLLAR F1 worin DOLLAR A R·1·, R·2· und X die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, sowie deren physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Solvate und mindestens einen Endothelin-Rezeptor-Antagonisten zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Angina, Bluthochdruck, pulmonalem Hochdruck, congestivem Herzversagen (CHF), chronischer obstruktiver pulmonaler Krankheit (COPD), Cor pulmonale, Rechtsherzinsuffizienz, Atherosklerose, Bedingungen verminderter Durchgängigkeit der Herzgefäße, peripheren vaskulären Krankheiten, Schlaganfall, Bronchitis, allergischem Asthma, chronischem Asthma, allergischer Rhinitis, Glaucom, Irritable Bowel Syndrome, Tumoren, Niereninsuffizienz und Leberzirrhose.

Description

Die Erfindung betrifft pharmazeutische Formulierungen enthaltend mindestens einen Phosphodiesterase V-Hemmer und/oder dessen physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Solvate und mindestens einen Endothelin-Rezeptor-Antagonisten.

Die Erfindung betrifft insbesondere solche pharmazeutische Formulierungen enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I

worin
R¹, R² jeweils unabhängig voneinander H, A, OA, OH oder Hal,
R¹ und R² zusammen auch Alkylen mit 3-5 C-Atomen, -O-CH₂-CH₂-, -CH₂-O-CH₂-, -O-CH₂-O- oder -O-CH₂-CH₂-O-,
X einfach durch R⁷ substituiertes R⁴, R⁵ oder R⁶,
R⁴ lineares oder verzweigtes Alkylen mit 1-10 C-Atomen, worin eine oder zwei CH₂-Gruppen durch -CH=CH-Gruppen ersetzt sein können,
R⁵ Cycloalkyl oder Cycloalkylalkylen mit 5-12 C-Atomen,
R⁶ Phenyl oder Phenylmethyl,
R⁷ COOH, COOA, CONH₂, CONHA, CON(A)₂ oder CN,
A Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen und
Hal F, Cl, Br oder I
bedeuten,
und/oder deren physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Solvate und mindestens einen Endothelin-Rezeptor-Antagonisten.

Die Erfindung betrifft weiterhin die Verwendung der Formulierung zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Angina, Bluthochdruck, pulmonalem Hochdruck, congestivem Herzversagen (CHF), chronischer obstruktiver pulmonaler Krankheit (COPD), Cor pulmonale, Rechtsherzinsuffizienz, Atherosklerose, Bedingungen verminderter Durchgängigkeit der Herzgefäße, peripheren vaskulären Krankheiten, Schlaganfall, Bronchitis, allergischem Asthma, chronischem Asthma, allergischer Rhinitis, Glaucom, Irritable Bowel Syndrome, Tumoren, Niereninsuffizienz, Leberzirrhose, erektile Dysfunktion und zur Behandlung weiblicher Sexualstörungen.

Pharmazeutische Formulierungen bestehend aus anderen Phosphodi esterase V (PDE V)-Hemmern zusammen mit einem zweiten Wirkstoff sind in der WO 00/15639 beschrieben. Kombinationen von PDE V- Hemmern mit Endothelin-Rezeptor-Antagonisten sind z. B auch in der WO 99/64004 beschrieben.

Die Verwendung anderer PDE V-Hemmer ist z. B. in der WO 94/28902 beschrieben.

Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, neue Arzneimittel in Form von pharmazeutischen Zubereitungen zur Verfügung zu stellen, die bessere Eigenschaften besitzen als bekannte, für die gleichen Zwecke verwend bare Arzneimittel.

Diese Aufgabe wurde durch das Auffinden der neuen Zubereitung gelöst.

Die Verbindungen der Formel I und ihre Salze zeigen bei guter Verträglichkeit sehr wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen. Insbesondere zeigen sie eine spezifische Inhibierung der cGMP-Phospho diesterase (PDE V).

Chinazoline mit cGMP-Phosphodiesterase hemmender Aktivität sind z. B. in J. Med. Chem. 36, 3765 (1993) und ibid. 37, 2106 (1994) beschrieben.

Die biologische Aktivität der Verbindungen der Formel I kann nach Methoden bestimmt werden, wie sie z. B in der WO 93/06104 beschrieben sind.

Die Affinität der erfindungsgemäßen Verbindungen für cGMP- und cAMP- Phosphodiesterase wird durch die Ermittlung ihrer IC₅₀-Werte (Konzentra tion des Inhibitors, die benötigt wird, um eine 50%ige Inhibierung der Enzymaktivität zu erreichen) bestimmt.

Zur Durchführung der Bestimmungen können nach bekannten Methoden isolierte Enzyme verwendet werden (z. B. W. J. Thompson et al., Biochem. 1971, 10, 311). Zur Durchführung der Versuche kann eine modifizierte "batch"-Methode von W. J. Thompson und M. M. Appleman (Biochem. 1979, 18, 5228) angewendet werden.

Die Verbindungen eignen sich daher zur Behandlung von Erkrankungen des Herz-Kreislaufsystems, insbesondere der Herzinsuffizienz und zur Behandlung und/oder Therapie von Potenzstörungen (erektile Dysfunktion).

Die Verwendung von substituierten Pyrazolopyrimidinonen zur Behandlung von Impotenz ist z. B. in der WO 94/28902 beschrieben.

Die Verbindungen sind wirksam als Inhibitoren der Phenylephrin-induzier ten Kontraktionen in Corpus cavernosum-Präparationen von Hasen. Diese biologische Wirkung kann z. B. nach der Methode nachgewiesen werden, die von F. Holmquist et al. in J. Urol., 150, 1310-1315 (1993) beschrieben wird.

Die Inhibierung der Kontraktion, zeigt die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Therapie und/oder Behandlung von Potenzstörungen.

Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Formulierungen insbesondere zur Behandlung von pulmonalem Hochdruck kann nachgewiesen werden, wie von E. Braunwald beschrieben in Heart Disease 5^th edition, WB Saunders Company, 1997, chapter 6: Cardiac catheterization 177-200.

Die Verbindungen der Formel I können als Arzneimittelwirkstoffe in der Human- und Veterinärmedizin eingesetzt werden. Ferner können sie als Zwischenprodukte zur Herstellung weiterer Arzneimittelwirkstoffe einge setzt werden.

Die Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 sowie deren Salze werden durch ein Verfahren hergestellt,
dadurch gekennzeichnet, daß man

a) eine Verbindung der Formel II
worin
X die angegebene Bedeutung hat,
und L Cl, Br, OH, SCH₃ oder eine reaktionsfähige veresterte OH-Gruppe bedeutet,
mit einer Verbindung der Formel III
worin
R¹ und R² die angegebenen Bedeutungen haben,

umsetzt,
oder

a) in einer Verbindung der Formel I einen Rest X in einen anderen Rest X umwandelt, indem man z. B. eine Estergruppe zu einer COOH- Gruppe hydrolysiert oder eine COOH-Gruppe in ein Amid oder in eine Cyangruppe umwandelt

und/oder daß man eine Verbindung der Formel I in eines ihrer Salze überführt.

Unter Solvaten der Verbindungen der Formel I werden Anlagerungen von inerten Lösungsmittelmolekülen an die Verbindungen der Formel I verstanden, die sich aufgrund ihrer gegenseitigen Anziehungskraft ausbilden. Solvate sind z. B. Mono- oder Dihydrate oder Alkoholate.

Vor- und nachstehend haben die Reste R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, X und L die bei den Formeln I, II und III angegebenen Bedeutungen, sofern nicht ausdrücklich etwas anderes angegeben ist.
A bedeutet Alkyl mit 1-6 C-Atomen.

In den vorstehenden Formeln ist Alkyl vorzugsweise unverzweigt und hat 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atome und bedeutet vorzugsweise Methyl, Ethyl oder Propyl, weiterhin bevorzugt Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl oder tert.- Butyl, aber auch n-Pentyl, Neopentyl, Isopentyl oder Hexyl.
X bedeutet einen einfach durch R⁷ substituierten R⁴-, R⁵- oder R⁶-Rest.
R⁴ bedeutet einen linearen oder verzweigten Alkylenrest mit 1-10 C- Atomen, wobei der Alkylenrest vorzugsweise z. B. Methylen, Ethylen, Propylen, Isopropylen, Butylen, Isobutylen, sek.-Butylen, Pentylen, 1-, 2- oder 3-Methylbutylen, 1,1-, 1,2- oder 2,2-Dimethylpropylen, 1- Ethylpropylen, Hexylen, 1-, 2-, 3- oder 4-Methylpentylen, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- oder 3,3-Dimethylbutylen, 1- oder 2-Ethylbutylen, 1-Ethyl-1- methylpropylen, 1-Ethyl-2-methylpropylen, 1,1,2- oder 1,2,2-Tri methylpropylen, lineares oder verzweigtes Heptylen, Octylen, Nonylen oder Decylen bedeutet.
R⁵ bedeutet ferner z. B. But-2-en-ylen oder Hex-3-en-ylen. Ganz besonders bevorzugt ist Ethylen, Propylen oder Butylen.
R⁵ bedeutet Cycloalkylalkylen mit 5-12 C-Atomen, vorzugsweise z. B. Cycclopentylmethylen, Cyclohexylmethylen, Cyclohexylethylen, Cyclohexylpropylen oder Cyclohexylbutylen.
R⁵ bedeutet auch Cycloalkyl mit vorzugsweise mit 5-7 C-Atomen. Cycloalkyl bedeutet z. B. Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl.

Hal bedeutet vorzugsweise F, Cl oder Br, aber auch I.

Die Reste R¹ und R² können gleich oder verschieden sein und stehen vorzugsweise in der 3- oder 4-Position des Phenylrings. Sie bedeuten beispielsweise jeweils unabhängig voneinander H, Hydroxy, Alkyl, F, Cl, Br oder I oder zusammen Alkylen, wie z. B. Propylen, Butylen oder Pentylen, ferner Ethylenoxy, Methylendioxy oder Ethylendioxy. Bevorzugt stehen sie auch jeweils für Alkoxy, wie z. B. für Methoxy, Ethoxy oder Propoxy.

Der Rest R⁷ bedeutet vorzugsweise z. B. COOH, COOCH₃, COOC₂H₅, CONH₂, CON(CH₃)₂, CONHCH₃ oder CN.

Für die gesamte Erfindung gilt, daß sämtliche Reste, die mehrfach auf treten, gleich oder verschieden sein können, d. h. unabhängig voneinander sind.

Gegenstand der Erfindung sind insbesondere solche pharmazeutischen Formulierungen enthaltend einen Endothelin-Rezeptor-Antagonisten und mindestens eine Verbindung der Formel I, in denen mindestens einer der genannten Reste eine der vorstehend angegebenen bevorzugten Bedeutungen hat. Einige bevorzugte Gruppen von Verbindungen können durch die folgenden Teilformeln Ia bis Ie ausgedrückt werden, die der Formel I entsprechen und worin die nicht näher bezeichneten Reste die bei der Formel I angegebene Bedeutung haben, worin jedoch in Ia
X durch COOH, COOA, CONH₂, CONA₂, CONHA oder CN substituiertes R⁴, Phenyl oder Phenylmethyl bedeuten;
in Ib
R¹ und R² zusammen Alkylen mit 3-5 C-Atomen, -O-CH₂-CH₂-, -O-CH₂-O- oder -O-CH₂-CH₂-O,
X durch COOH, COOA, CONH₂, CONA₂, CONHA oder CN substituiertes R⁴, Phenyl oder Phenylmethyl bedeuten;
in Ic
R¹, R² jeweils unabhängig voneinander H, A, OA oder Hal,
R¹ und R² zusammen Alkylen mit 3-5 C-Atomen, -O-CH₂-CH₂-, -O-CH₂-O- oder -O-CH₂-CH₂-O,
X durch COOH, COOA, CONH₂, CONA₂, CONHA oder CN substituiertes R⁴, Phenyl oder Phenylmethyl bedeuten;
in Id
R¹, R² jeweils unabhängig voneinander H, A, OA oder Hal,
R¹ und R² zusammen auch Alkylen mit 3-5 C-Atomen, -O-CH₂-CH₂-, -O-CH₂-O- oder -O-CH₂-CH₂-O-,
X einfach durch R⁷ substituiertes Alkylen mit 2-5 C- Atomen, Cyclohexyl, Phenyl oder Phenylmethyl,
R⁷ COOH oder COOA,
A Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen,
Hal F, Cl, Br oder I bedeuten;
in Ie
R¹, R² jeweils unabhängig voneinander H, A, OH, OA oder Hal,
R¹ und R² zusammen auch Alkylen mit 3-5 C-Atomen, -O-CH₂-CH₂-, -O-CH₂-O- oder -O-CH₂-CH₂-O-,
X einfach durch R⁷ substituiertes Alkylen mit 2-5 C- Atomen, Cyclohexyl, Phenyl oder Phenylmethyl,
R⁷ COOH oder COOA,
A Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen,
Hal F, Cl, Br oder I bedeuten.

Gegenstand der Erfindung ist vorzugsweise eine Formulierung enthaltend 4-[4-(3-Chlor-4-methoxybenzylamino)-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]- cyclohexancarbonsäure sowie dessen physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Solvate und mindestens einen Endothelin-Rezeptor- Antagonisten.

Bevorzugt ist neben der freien Säure das Ethanolaminsalz.

Bevorzugte Endothelin-Rezeptor-Antagonisten sind Bosentan, Tezosentan und Sitaxentan (TBC-11251; J. Med. Chem., 40, No. 11, 1690-97, 1997). Bevorzugte Endothelin-Rezeptor-Antagonisten sind somit weiterhin

a) BMS-193884 (EP 558258),
b) BMS-207940 (Pharmaprojects (13.06.97)),
c) BQ-123 (Exp. Opin. Invest. Drugs, 1997, 6, No. 5, 475-487),
d) SB-209670 (Exp. Opin. Invest. Drugs, 1997, 6, No. 5, 475-487),
e) SB-217242 (Exp. Opin. Invest. Drugs, 1997, 6, No. 5, 475-487),
f) SB-209598 (Trends in Pharmacol. Sci., 17, 177-81,1996),
g) TAK-044 (Exp. Opin. Invest. Drugs, 1997, 6, No. 5, 475-487),
h) Bosentan (Trends in Pharmacol. Sci., 18, 408-12, 1997),
i) PD-156707 (J. Med. Chem., 40, No. 7, 1063-74, 1997),
j) L-749329 (Bioorg. Med. Chem. Lett., 7, No. 3, 275-280, 1997),
k) L-754142 (Exp. Opin. Invest. Drugs, 1997, 6, No. 5, 475-487),
l) ABT-627 (J. Med. Chem., 40, No. 20, 3217-27,1997),
m) A-127772 (J. Med. Chem., 39, No. 5, 1039-1048, 1996),
n) A-206377 (213^th American Chemical Society National Meeting, San Francisco, California, USA, 13-17 April 1997, Poster, MEDI 193),
o) A-182086 (J. Med. Chem., 40, No. 20, 3217-27, 1997),
p) EMD-93246 (211^th American Chemical Society National Meeting, New Orleans, USA, 1996, Poster, MEDI 143),
q) EMD-122801 (Bioorg. Med. Chem. Lett., 8, No. 1, 17-22, 1998),
r) ZD-1611 (Trends in Pharmacol. Sci., 18, 408-12, 1997),
s) AC-610612 (R Focus Drug News (18.05.98)),
t) T-0201 (70^th Annual Meeting of the Japanese Pharmacological Society, Chiba, Japan, 22-15 March 1997, Lecture, O-133),
u) J-104132 (R Focus Drug News (15.12.97)),

Besonders bevorzugte Endothelin-Rezeptor-Antagonisten sind z. B.

a) die in EP 0733626 beschriebenen Verbindungen der Formel I
worin
-A=B-C=D- eine -CH=CH-CH=CH-Gruppe, worin 1 oder 2CH durch N ersetzt ist (sind),
Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch H, Hal, A, Alkenyl mit bis zu 6 C-Atomen, Ph, OPh, NO₂, NR⁴R⁵, NHCOR⁴, CF₃, OCF₃, CN, OR⁴, COOR⁴, (CH₂)_nCOOR⁴, (CH₂)_n, NR⁴R⁵, -N=C=O oder NHCONR⁴R⁵ substituiertes Ph oder Naphthyl,
R¹, R², R³ jeweils unabhängig voneinander fehlen, H, Hal, A, CF₃, NO₂, NR⁴R⁵, CN, COOR⁴, NHCOR⁴,
R⁴, R⁵ jeweils unabhängig voneinander H oder A, zusammen auch -CH₂-(CH₂)_n-CH₂-,
A Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen,
Ph Phenyl,
X O oder S,
Hal F, Cl, Br oder I,
n 1, 2 oder 3 bedeuten,
sowie ihre Salze, ausgenommen
4-Methyl-N-(2,1,3-benzothiadiazol-4-yl)-benzolsulfonamid, 4-Methyl- N-(2,1,3-benzothiadiazol-5-yl)-benzolsulfonamid, 4-Nitro-N-(2,1,3- benzothiadiazol-4-yl)-benzolsulfonamid, 4-Nitro-N-(2,1,3- benzothiadiazol-5-yl)-benzolsulfonamid, 4-Amino-N-(2,1,3- benzothiadiazol-4-yl)-benzolsulfonamid und 4-Amino-N-(2,1,3- benzothiadiazol-5-yl)-benzolsulfonamid;
b) die in EP 0733626 beschriebenen Verbindungen der Formel I
worin
X eine gesättigte, ganz oder teilweise ungesättigte 3- bis 4-gliedrige Alkylenkette bedeutet, bei der 1 bis 3 C- Atome durch N und/oder 1 bis 2 C-Atome durch 1-2 O- und/oder 1-2 S-Atome ersetzt sein können, wobei jedoch höchstens bis zu 3 C-Atome ersetzt werden und wobei zusätzlich eine ein-, zwei- oder dreifache Substitution der Alkylenkette und/oder eines darin befindlichen Stickstoffes durch A, R⁸ und/oder NR⁴R^4' auftreten kann, und wobei ferner auch eine CH₂-Gruppe der Alkylenkette durch eine C=O-Gruppe ersetzt sein kann,
A Alkyl mit 1-6 C-Atomen, worin eine oder zwei CH₂- Gruppen durch O- oder S-Atome oder durch -CR⁴=CR^4'- Gruppen und auch 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können,
R¹ H oder A,
R² COOR⁴, CN, 1H-Tetrazol-5-yl oder CONHSO₂R⁸,
R³ Ar,
R⁴, R⁴ jeweils unabhängig voneinander H, Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen oder Benzyl,
Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch R⁵, R⁶ oder R⁷ substituiertes Phenyl oder Naphthyl oder eine unsubstituierte oder im Phenylteil ein- oder zweifach durch R⁵ oder R⁶ substituierte
R⁵, R⁶, R⁷ jeweils unabhängig voneinander R⁴, OR⁴, Hal, CF₃, OCF₃, OCHF₂, OCH₂F, NO₂, NR⁴R^4', NHCOR⁴, CN, NHSO₂R⁴, COOR⁴, COR⁴, CONHSO₂R⁸, O(CH₂)_nR², OPh, O(CH₂)_nOR⁴ oder S(O)_mR⁴,
R⁸ unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, OR¹, NR⁴R^4' oder Hal substituiertes Phenyl oder Naphthyl,
E CH₂ oder O,
D Carbonyl oder [C(R⁴R^4')]_n,
Hal F, Cl, Br oder I,
m 0, 1 oder 2,
n 1 oder 2 bedeuten,
sowie ihre Salze;
c) die in EP 0755934 beschriebenen Verbindungen der Formel I
worin
-Y-Z- -NR⁷-CO-, -N=C(OR⁷)- oder -N=CR⁸-,
R¹ Ar,
R² COOR⁶, CN, 1H-tetrazol-5-yl oder CONHSO₂Ar,
R³, R⁴, R⁵ jeweils unabhängig voneinander R⁶, OR⁶, S(O)_mR⁶, Hal, NO₂, NR⁶R^6', NHCOR⁶, NHSO₂R⁶, OCOR⁶, COOR⁶ oder CN,
R⁶, R^6' jeweils unabhängig voneinander H, Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen, Benzyl oder Phenyl,
R⁷ (CH₂)_nAr,
R⁸ Ar oder OAr,
Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch R⁹, R¹⁰ oder R¹¹ substituiertes Phenyl oder unsubstituiertes Naphthyl oder
eine unsubstituierte oder im Phenylteil ein- oder zweifach durch R⁹ oder R¹⁰ substituierte
oder
eine unsubstituierte oder im Cyclohexadienylteil ein- oder zweifach durch R⁹ oder R¹⁰ substituierte
R⁹, R¹⁰, R¹¹ jeweils unabhängig voneinander R⁶, OR⁶, Hal, CF₃, OCF₃, OCHF₂, OCH₂F, NO₂, NR⁶R^6', NHCOR⁶, CN, NHSO₂R⁶, COOR⁶, COR⁶, CONHSO₂Ar, O(CH₂)_nR², O(CH₂)_nOR⁶ Oder S(O)_mR⁶,
E CH₂, S oder O,
D Carbonyl oder [C(R⁶R^6')]_n,
Hal F, Cl, Br oder I,
X O oder S,
m 0, 1 oder 2,
n 1 oder 2 bedeuten,
sowie ihre Salze;
d) die in EP 0757039 beschriebenen Verbindungen der Formel I
worin
-Y-Z- -NR⁷-CO-, -N=C(OR⁷)- oder -N=CR⁸-,
R¹ Ar,
R² COOR⁶, (CH₂)_nCOOR⁶, CN, 1H-Tetrazol-5-yl oder CONHSO₂Ar,
R³, R⁴, R⁵ jeweils unabhängig voneinander R⁶, OR⁶, S(O)_mR⁶, Hal, NO₂, NR⁶R^6', NHCOR⁶, NHSO₂R⁶, OCOR⁶, COR⁶, COOR⁶ oder CN, wobei R³ und R⁴ zusammen auch eine O(CH₂)_nO-Gruppe darstellen können,
R⁶, R^6' jeweils unabhängig voneinander H, Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen, Benzyl oder Phenyl,
R⁷ (CH₂)_nAr,
R⁸ Ar oder OAr,
Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch R⁹, R¹⁰ oder R¹¹ substituiertes Phenyl oder unsubstituiertes Naphthyl oder
eine unsubstituierte oder im Phenylteil ein- oder zweifach durch R⁹ oder R¹⁰ substituierte
oder
eine unsubstituierte oder im Cyclohexadienylteil ein- oder zweifach durch R⁹ oder R¹⁰ substituierte
R⁹, R¹⁰, R¹¹ jeweils unabhängig voneinander R⁶, OR⁶, Hal, CF₃, OCF₃, OCHF₂, OCH₂F, NO₂, NR⁶R^6', NHCOR⁶, CN, NHSO₂R⁶, COOR⁶, COR⁶, CONHSO₂Ar, O(CH₂)_nR², O(CH₂)_nOR⁶ oder S(O)_mR⁶,
E CH₂, S oder O,
D Carbonyl oder [C(R⁶R^6')]_n,
X O oder S,
Hal F, Cl, Br oder I,
m 0, 1 oder 2,
n 1, 2 oder 3 bedeuten,
sowie ihre Salze;
e) die in EP 0796250 beschriebenen Verbindungen der Formel I
worin
Y -C(R⁴R^4')-C(R⁴R^4')-, -CR⁴=CR^4'- oder -C(R⁴R^4')-S-,
R¹ Het, Ar, R³ oder R⁴,
R² Ar oder
eine unsubstituierte oder im Phenylteil ein- oder zweifach durch A, R³, OR⁴, NH₂, NHA, NA₂, NO₂, CN, Hal, NHCOR⁴, NHSO₂R⁴, COOR⁴, COR⁴, CONHSO₂R⁶, O(CH₂)_nR³, OPh, O(CH₂)_nOR⁴ Oder S(O)_mR⁴ substituierte
oder
eine unsubstituierte oder im Cyclohexadienylteil ein- oder zweifach durch A, R³, OR⁴, NH₂, NHA, NA₂, NO₂, CN, Hal, NHCOR⁴, NHSO₂R⁴, COOR⁴, COR⁴, CONHSO₂R⁶, O(CH₂)_nR³, OPh, O(CH₂)_nOR⁴ oder S(O)_mR⁴ substituierte
R³ CN, COOH, COOA, CONHSO₂R⁵ oder 1H-Tetrazol-5-yl,
R⁴, R^4' jeweils unabhängig voneinander H, A oder unsubstituiertes oder einfach durch Alkoxy substituiertes Phenyl oder Benzyl
R⁵ A oder Ar,
R⁶ unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, OR⁵, NH₂, NHA, NA₂, NO₂, CN oder Hal substituiertes Phenyl oder Naphthyl,
A Alkyl mit 1-6 C-Atomen, worin eine oder zwei CH₂- Gruppen durch O- oder S-Atome oder durch -CR⁴=CR^4'- Gruppen und auch 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können
oder Benzyl,
Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, OR⁴, NH₂, NHA, NA₂, NO₂, CN, Hal, NHCOR⁴, NHSO₂R⁴, COOR⁴, COR⁴, CONHSO₂R⁶, O(CH₂)_nR³, OPh, O(CH₂)_nOR⁴ oder S(O)_mR⁴ substituiertes Phenyl oder Naphthyl,
Het einen ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/ oder S-Atomen, über N oder C gebunden, der unsubsti tuiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch Hal, A, R³, NH₂, NHA, NA₂, CN, NO₂ und/oder Carbonylsauerstoff substituiert sein kann,
D Carbonyl oder [C(R⁴R^4')]_n,
E CH₂, S oder O,
Hal F, Cl, Br oder I,
X O oder S,
m 0, 1 oder 2,
n 1 oder 2 bedeuten,
sowie ihre Salze;
f) die in WO 9719077 beschriebenen Verbindungen der Formel I
worin
X O oder S,
R¹ H, Hal, OH, OA, A, Alkylen-O-A, NO₂, NH₂, NHAcyl, SO₂NH₂, SO₃-A, SO₂NHA, CN oder Formyl,
R² H oder A,
R³, R⁵, R⁶, jeweils unabhängig voneinander H, Hal, OH, OA,
R⁷, R⁸ O-Alkylen-R⁴, A, S-A, NO₂, NH₂, NHA, NA₂, NHAcyl, NHSO₂A, NHSO₂R⁴, NASO₂A, NASO₂-R⁴, NH(CO)NH₂, NH(CO)NHA, Formyl, NH(CO)NHPhenyl, NHCOOA, NAAcyl, NHR⁴, NHCOOR⁴, NHCOOBenzyl, NHSO₂Benzyl, NHCOO-Alkylen-OA, NH(CO)NA₂, N-Piperidinyl-CO-NH, N-Pyrrolidinyl-CONH, O(CH₂)nCOOR², O(CH₂)_nOR², CH₂OH oder CH₂OA,
R³ und R⁶ zusammen auch -O-CH₂-O-, -O-CH₂-CH₂-O-, -O-CH₂-CH₂-, -O-CF₂-O- oder -O-CF₂-CF₂-O-,
R⁴ unsubstituiertes oder ein- oder mehrfach durch R³ und/oder R⁶ substituiertes Phenyl,
A Alkyl mit 1-6 C-Atomen,
Hal Fluor, Chlor, Brom oder Iod,
n 1 oder 2
bedeuten,
sowie ihre Salze;
g) die in WO 9730982 beschriebenen Verbindungen der Formel I
worin
X O oder S,
R¹ H, Hal, OH, OA, A, Alkylen-O-A, NO₂, NH₂, NHAcyl, SO₂NH₂, SO₃-A, SO₂NHA, CN oder Formyl,
R², R³, R⁴ jeweils unabhängig voneinander eine unsubstituierte oder ein- oder mehrfach durch Hal, OH, OA, O-Alkylen-R⁵, A, S-A, SOA, SO₂A, SOR⁵, SO₂R⁵, NO₂, NH₂, NHA, NA₂, NHAcyl, NHSO₂A, NHSO₂R⁵, NASO₂A, NASO₂-R⁵, NH(CO)NH₂, NH(CO)NHA, Formyl, NH(CO)NHR⁵, NHCOOA, NAAcyl, NHCOOCH₂R⁵, NHSO₂CH₂R⁵, NHCOO-Alkylen-OA, NH(CO)NA₂, 1- Piperidinyl-CO-NH, 1-Pyrrolidinyl-CONH, O(CH₂)_nCOOA, O(CH₂)_nCOOH, O(CH₂)_nOH, O(CH₂)_nOA, CH₂OH, CH₂OA, COOH, COOA, CH₂COOH oder CH₂COOA substituierte Phenylgruppe,
eine
oder eine
wobei
R² noch zusätzlich A oder Cycloalkyl bedeutet,
R⁵ eine unsubstituierte oder ein- oder mehrfach durch Hal, OH, OA, A, S-A, NO₂, NH₂, NHA, NA₂, NHAcyl, NHSO₂A, NASO₂A, NH(CO)NH₂, NH(CO)NHA, Formyl, NHCOOA, NAAcyl, NHCOO-Alkylen-OA, NH(CO)NA₂, N-Piperidinyl-CO-NH, N-Pyrrolidinyl-CONH, O(CH₂)_nCOOA, O(CH₂)_nCOOH, O(CH₂)_nOH, O(CH₂)_nOA, CH₂OH, CH₂OA, COOH, COOA, CH₂COOH oder CH₂COOA substituierte Phenylgruppe,
A Alkyl mit 1-6 C-Atomen, worin eine oder zwei CH₂- Gruppen durch O- oder S-Atome oder durch -CR⁶=CR^6'- Gruppen und/oder 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können,
D Carbonyl oder [C(R⁶R^6')]_m,
E CH₂, S oder O,
Y O oder S,
R⁶ und R^6' jeweils unabhängig voneinander H, F oder A,
Hal Fluor, Chlor, Brom oder Iod,
n 1 oder 2 und
m 1 oder 2 bedeutet,
oder eine tautomere ringgeschlossene Form, sowie die (E)-Isomeren und die Salze aller Isomeren;
h) die in WO 9730996 beschriebenen Verbindungen der Formel I
worin
-A=B-C=D- eine -CH=CH-CH=CH-Gruppe, in der auch 1 oder 2CH durch N ersetzt sein können,
Het einen unsubstituierten oder durch -Z-R⁶ substituierten ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen,
R¹, R², R³ jeweils unabhängig voneinander fehlen, H, Hal, A, CF₃, NO₂, NR⁴R⁵, CN, COOR⁴ oder NHCOR⁴,
R⁴, R⁵ jeweils unabhängig voneinander H oder A, oder zusammen auch -CH₂-(CH₂)_n-CH₂-,
R⁶ einen unsubstituierten oder ein-, zwei- oder dreifach durch R⁷, R⁸ und/oder R⁹ substituierten Phenylrest, Benzothiadiazol-5-yl- oder Benzoxadiazol-5-yl-Rest,
R⁷, R⁸, R⁹ jeweils unabhängig voneinander A, O-A, CN, COOH, COOA, Hal, Formyl, -CO-A, R⁷ und R⁸ zusammen auch -O-(CH₂)_m-O-
A Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen,
X O oder S,
Z -CO-, -CONH-, -CO-(CH₂)_n-, -CH=CH-, -(CH₂)_n-, -CONHCO-, -NHCONH-, -NHCOO-, -O-CONH-, -CO-O- oder -O-CO-,
Hal F, Cl, Br oder I,
m 1 oder 2 und
n 1, 2 oder 3 bedeuten,
sowie ihre Salze;
i) die in DE 196 09 597 beschriebenen Verbindungen der Formel I
worin
Ar einfach durch NH₂, NHA oder NA₂ substituiertes Naphthyl und
A Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen,
bedeuten,
sowie ihre physiologisch unbedenklichen Salze;
j) die in DE 196 12 101 beschriebenen Verbindungen der Formel I
worin
-Y-Z- -NR⁴-CO oder -N=CR⁵-,
R¹ Ar,
R² H, unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch OR³ oder Hal substituiertes Alkyl mit 1-6 C-Atomen, unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch R³, OR³ oder Hal substituiertes (CH₂)_mPh oder (CH₂)_m-cycloalkyl,
R³, R^3' jeweils unabhängig voneinander H, Alkyl mit 1-6 C- Atomen oder Benzyl,
R⁴ CH₂Ar,
R⁵ OCH₂Ar,
Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch R⁶, R⁷ oder R⁸ substituiertes Phenyl oder eine unsubstituierte oder im Phenylteil einfach durch R⁶ substituierte
oder
eine unsubstituierte oder im Cyclohexadienylteil einfach durch R⁶ substituierte
E CH₂ oder O,
D Carbonyl oder (CH₂)_n,
E und D zusammen auch CH=CR⁹,
R⁶, R^6' jeweils unabhängig voneinander R³, OR³ oder Hal,
R⁷ R³, OR³, Hal, NO₂, NH₂, NHR³, NR³R^3', NHCOR³, COOR³, O(CH₂)_nR³ oder O(CH₂)_nOR³,
R⁸ unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch R³, OR³, Hal, NO₂, NH₂, NHR⁶, NR⁶R^6', NHCOR³ oder COOR³ substituiertes Ph,
R⁹ H, OH, CH₂OH oder COOR³,
Hal F, Cl, Br oder I,
Ph Phenyl,
m 0 oder 1,
n 1 oder 2 bedeuten,
sowie ihre Salze;
k) die in WO 9827091 beschriebenen Verbindungen der Formel I
worin
R unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch R³, R⁴ oder R⁵ substituiertes Phenyl oder unsubstituiertes oder einfach durch R² substituiertes 2,1,3-Benzothia diazolyl,
R¹ A, worin 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können, -S-A, -O-A, unsubstituiertes oder einfach durch R³ substituiertes Phenyl, -Alkylen-phenyl oder unsub stituiertes oder einfach durch R³ substituiertes Thienyl,
R² A, F, Cl, Br oder -O-A,
R³, R⁴, R⁵ jeweils unabhängig voneinander A, -O-A, -S-A, -O-alkylen-COOH, -alkylen-COOH oder COOH,
R³ und R⁴ zusammen auch -O-CH₂-O- und
A Alkyl mit 1-7 C-Atomen,
bedeutet,
sowie ihre Salze;
l) die in WO 9827077 beschriebenen Verbindungen der Formel I
worin
X O oder S,
R¹ H, Hal, OH, OA, A, Alkylen-O-A, NO₂, NH₂, NHAcyl, SO₂NH₂, SO₃-A, SO₂NHA, CN oder Formyl,
R², R³, R⁴ jeweils unabhängig voneinander eine unsubstituierte oder ein- oder mehrfach durch R⁷ substituierte Phenyl gruppe, wobei R² noch zusätzlich A oder Cycloalkyl bedeutet,
eine
oder eine
mit der Maßgabe, daß mindestens einer der Reste R², R³ oder R⁴ einen unsubstituierten oder ein- oder mehrfach durch R⁷ substituierten Rest R⁸ bedeutet,
R⁵ eine unsubstituierte oder ein- oder mehrfach durch Hal, OH, OA, A, S-A, NO₂, NH₂, NHA, NA₂, NHAcyl, NHSO₂A, NASO₂A, NH(CO)NH₂, NH(CO)NHA, Formyl, NHCOOA, NAAcyl, NHCOO-Alkylen-OA, NH(CO)NA₂, N-Piperidinyl-CO-NH, N-Pyrrolidinyl-CONH, O(CH₂)_nCOOA, O(CH₂)_nCOOH, O(CH₂)_nOH, O(CH₂)_nOA, CH₂OH, CH₂OA, COOH, COOA, CH₂COOH oder CH₂COOA substituierte Phenylgruppe,
A Alkyl mit 1-6 C-Atomen, worin eine oder zwei CH₂- Gruppen durch O- oder S-Atome oder durch -CR⁶=CR^6'- Gruppen und/oder 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können,
D Carbonyl oder [C(R⁶R^6')]_m,
E CH₂, S oder O,
Y O oder S,
R⁶ und R^6' jeweils unabhängig voneinander H, F oder A,
R⁷ Hal, OH, OA, O-Alkylen-R⁵, A, S-A, S-OA, SO₂A, S- OR⁵, SO₂R⁵, NO₂, NH₂, NHA, NA₂, NHAcyl, NHSO₂A, NHSO₂R⁵, NASO₂A, NASO₂-R⁵, NH(CO)NH₂, NH(CO)NHA, Formyl, NH(CO)NHR⁵, NHCOOA, NAAcyl, NHCOOCH₂R⁵, NHSO₂CH₂R⁵, NHCOO- Alkylen-OA, NH(CO)NA₂, 1-Piperidinyl-CO-NH, 1- Pyrrolidinyl-CONH, O(CH₂)_nCOOA, O(CH₂)_nCOOH, O(CH₂)_nOH, O(CH₂)_nOA, CH₂OH, CH₂OA, COOH, COOA, CH₂COOH oder CH₂COOA,
R⁸ 5-7 gliedriger Heterocyclus mit 1-4 N-, O- und/oder S- Atomen oder
eine
G, Z jeweils unabhängig voneinander -CH=, N, O oder S,
L -CH=, -CH=CH- oder -CH₂-CH₂-CH₂-,
Hal Fluor, Chlor, Brom oder Iod,
n 0, 1 oder 2 und
m 1 oder 2 bedeutet,
oder eine tautomere ringgeschlossene Form, sowie die (E)-Isomeren und die Salze aller Isomeren;
m) die in WO 9841515 beschriebenen Verbindungen der Formel I
worin
X O oder S,
R¹ H, Hal, OH, OA, A, NO₂, NH₂, NHA, NAA', NHCOR⁴, NHCOR⁶, NHSO₂R⁴, NHSO₂R⁶, S(O)_mR⁶, SO₃H, SO₂NR⁴R^4' oder Formyl,
R², R^2' jeweils unabhängig voneinander A, (CH₂)_nAr, (CH₂)_nHet, CH₂COAr, CH₂COHet oder OAr,
R^2' zusätzlich auch H,
R³ COOR⁴, CN, 1H-Tetrazol-5-yl oder CONHSO₂R⁵,
R⁴, R^4' jeweils unabhängig voneinander H oder A,
R⁵ A oder Ar,
R⁶ unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, NH₂, NHA, NAA', NO₂, CN oder Hal substituiertes Phenyl oder Naphthyl,
R⁷, R^7' jeweils unabhängig voneinander H oder Alkyl mit 1-6 C- Atomen, A, A' jeweils unabhängig voneinander Alkyl mit 1-6 C- Atomen, worin eine oder zwei CH₂-Gruppen durch O- oder S-Atome oder durch -CR⁷=CR^7'-Gruppen und/oder 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können, oder Benzyl,
Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, OR⁴, NH₂, NHA, NAA', NO₂, CN, Hal, NHCOR⁴, NHCOR⁶, NHSO₂R⁴, NHSO₂R⁶, COOR⁴, OPh, CONH₂, CONHA, CONAA', COR⁴, CONHSO₂R⁴, CONHSO₂R⁶, O(CH₂)_nCOOR⁴, O(CH₂)_nOR⁴, SO₃H, SO₂NR⁴R^4', S(O)_mR⁶ oder S(O)_mR⁴ substituiertes Phenyl oder Naphthyl,
Het einen ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1-4 N-, O- und/oder S-Atomen, über N oder C gebunden, der unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch Hal, A, R³, NH₂, NHA, NAA', NO₂ und/oder =O substituiert sein kann,
Hal Fluor, Chlor, Brom oder Iod,
m 0, 1 oder 2 und
n 1 oder 2 bedeuten,
wobei, sofern R²CH₂COAr und R^2' H ist, R³ nicht COOA bedeutet, sowie deren Salze;
n) die in WO 9841521 beschriebenen Verbindungen der Formel I
worin
Z eine Einfach- oder eine Doppelbindung,
R¹ eine unsubstituierte oder im Phenylteil einfach durch R⁷ substituierte
oder
eine unsubstituierte oder im Cyclohexadienylteil einfach durch R⁷ substituierte
R² A, Ar-(CH₂)_m, Cycloalkyl-(CH₂)_m, Het-(CH₂)_m oder R₁-(CH₂)_m,
R³, R^3' jeweils unabhängig voneinander OR⁴, NHSO₂R⁵, NH₂, NHA oder NAA',
R³ und R^3' zusammen auch -O-, dabei ein cyclisches Anhydrid bildend,
R⁴, R^4' jeweils unabhängig voneinander H oder A,
R⁵ A oder Ar,
R⁶ unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, NH₂, NHA, NAA', NO₂, CN oder Hal substituiertes Phenyl oder Naphthyl,
R⁷ A, COOR⁴, CN, 1H-Tetrazol-5-yl, CONHSO₂R⁵, Hal, OR⁴, NO₂, NH₂, NHA, NAA', NHCOR⁴, NHCOR⁶, NHSO₂R⁴, NHSO₂R⁶, S(O)_kR⁴, S(O)_kR⁶, SO₂NR⁴R^4' oder Formyl,
R⁸, R^8' jeweils unabhängig voneinander H oder Alkyl mit 1-6 C Atomen,
E CH₂ oder O,
D Carbonyl oder (CR⁴R^4')_n,
E und D zusammen auch CR⁴=R⁴,
X S oder O,
A, A' jeweils unabhängig voneinander Alkyl mit 1-6 C-Atomen, worin eine oder zwei CH₂-Gruppen durch O- oder S-Atome oder durch -CR⁸=CR^8'-Gruppen und/oder 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können,
oder Benzyl,
Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, OR⁴, NH₂, NHA, NAA', NO₂, CN, Hal, NHCOR⁴, NHCOR⁶, NHSO₂R⁴, NHSO₂R⁶, COOR⁴, OPh, CONH₂, CONHA, CONAA', COR⁴, CONHSO₂R⁴, CONHSO₂R⁶, O(CH₂)_nCOOR⁴, O(CH₂)_nOR⁴, SO₂NR⁴R^4', S(O)_kR⁶ oder S(O)_kR⁴ substituiertes Phenyl oder Naphthyl,
Het einen ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1-4 N-, O- und/oder S-Atomen, über N oder C gebunden, der unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch Hal, A, COOR⁴, CN, 1H-Tetrazol-5-yl, CONHSO₂R⁵, NH₂, NHA, NAA', NO₂ und/oder =O substituiert sein kann,
Hal Fluor, Chlor, Brom oder Iod,
k 0, 1 oder 2
m 0, 1 oder 2 und
n 1 oder 2 bedeuten,
sowie die (Z)- und (E)-Isomeren und die Salze aller Isomeren;
o) die in WO 9842702 beschriebenen Verbindungen der Formel I
worin
X, Y jeweils unabhängig voneinander O oder S,
R¹ H, Hal, OH, OA, A, Alkylen-O-A, NO₂, NH₂, NHAcyl, SO₂NH₂, SO₂-A, SO₂NHA, CN oder Formyl,
R², R³, R⁴ jeweils unabhängig voneinander eine unsubstituierte oder ein- oder mehrfach durch Hal, OH, OA, O-Alkylen-R⁵, A, S-A, S-OA, SO₂A, S-OR⁵, SO₂R⁵, NO₂, NH₂, NHA, NA₂, NHAcyl, NHSO₂A, NHSO₂R⁵, NASO₂A, NASO₂-R⁵, NH(CO)NH₂, NH(CO)NHA, Formyl, NH(CO)NHR⁵, NHCOOA, NAAcyl, NHCOOCH₂R⁵, NHSO₂CH₂R⁵, NHCOO-Alkylen-OA, NH(CO)NA₂, 1- Piperidinyl-CO-NH, 1-Pyrrolidinyl-CONH, O(CH₂)_nCOOA, O(CH₂)_nCOOH, O(CH₂)_nOH, O(CH₂)_nOA, CH₂OH, CH₂OA, COOH, COOA, CH₂COOH oder CH₂COOA substituierte Phenylgruppe,
eine
oder eine
wobei
R² noch zusätzlich A oder Cycloalkyl bedeutet,
R⁵ eine unsubstituierte oder ein- oder mehrfach durch Hal, OH, OA, A, S-A, NO₂, NH₂, NHA, NA₂, NHAcyl, NHSO₂A, NASO₂A, NH(CO)NH₂, NH(CO)NHA, Formyl, NHCOOA, NAAcyl, NHCOO-Alkylen-OA, NH(CO)NA₂, N-Piperidinyl-CO-NH, N-Pyrrolidinyl-CONH, O(CH₂)_nCOOA, O(CH₂)_nCOOH, O(CH₂)_nOH, O(CH₂)_nOA, CH₂OH, CH₂OA, COOH, COOA, CH₂COOH oder CH₂COOA substituierte Phenylgruppe,
A Alkyl mit 1-6 C-Atomen, worin eine oder zwei CH₂- Gruppen durch O- oder S-Atome oder durch -CR⁶=CR^6'- Gruppen und/oder 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können,
D Carbonyl oder [C(R⁶R^6')]_m,
E CH₂, S oder O,
R⁶ und R^6' jeweils unabhängig voneinander H, F oder A,
R⁷ -O-C(=Y)-NH-R⁸,
R⁸ unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch R⁹ substituiertes Alkyl mit 1-10 C-Atomen, worin 1-2 C- Atome durch O und/oder S ersetzt sein können und/oder durch =O substituiert sein können, oder
Cycloalkyl, worin 1-2 C-Atome durch N, O und/oder S ersetzt sein können,
R⁹ unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch Hal substituiertes Phenyl, Naphthyl, A-O-C(=O)- oder Hal,
Hal Fluor, Chlor, Brom oder Iod,
n 0, 1 oder 2 und
m 1 oder 2 bedeutet,
sowie deren Salze;
p) die in WO 9842709 beschriebenen Verbindungen der Formel I
worin
X N-R³, O oder S,
R unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch R² und/oder R^2' substituiertes 2,1,3-Benzothiadiazol-4- oder 5-yl oder 2,1-Benzoisothiazol-5- oder 6-yl, oder
unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch R² und/oder R^2' substituiertes Phenyl,
R¹ H oder A,
R², R^2' jeweils unabhängig voneinander H, A, OH, OA, Hal, OCF₃, OCHF₂, -O-CO-A, -O-alkylen-COOR¹, -O-alkylen-CH₂-OR¹, oder
unsubstituiertes oder im Phenylteil ein- oder zweifach durch R⁴ und/oder R^4' substituiertes OCH₂-Phenyl oder -O-CO-Phenyl,
R² und R^2' zusammen auch -OCH₂O-, -OCH₂CH₂O- oder -OCH₂CH₂-,
R³ H, A, alkylen-O-A, -CO-OA oder unsubstituiertes oder im Phenylteil ein- oder zweifach durch R⁴ und/oder R^4' substituiertes alkylen-Phenyl,
R⁴, R^4' jeweils unabhängig voneinander H, A, OH, OA, Hal, COOR¹ oder CH₂OR¹,
A Alkyl mit 1-6 C-Atomen,
Hal Fluor, Chlor, Brom oder Iod,
bedeuten,
sowie ihre Salze;
q) die in WO 9905132 beschriebenen Verbindungen der Formel I
worin
X O oder S,
R¹ H, Hal, OA or A,
R², R³, R⁵, R⁶ jeweils unabhängig voneinander H, Hal, A, OA oder R⁴,
R⁴ -O-(CH₂)_n-Cy,
Cy Cycloalkyl mit 3-8 C-Atomen,
A Alkyl mit 1-6 C-Atomen, worin eine oder zwei CH₂- Gruppen durch O- oder S-Atome oder durch -CR⁵=CR^5'-Gruppen und/oder 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können,
R⁵ und R^5' jeweils unabhängig voneinander H, F oder A,
Hal Fluor, Chlor, Brom oder Iod,
n 0, 1 oder 2
bedeutet,
oder eine tautomere ringgeschlossene Form, sowie die (E)-Isomeren und die Salze aller Isomeren.

Die Phosphodiesterase V-Hemmer der Formel I und auch die Ausgangsstoffe zu ihrer Herstellung werden im übrigen nach an sich bekannten Methoden hergestellt, wie sie in der Literatur (z. B. in den Standardwerken wie Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart), beschrieben sind, und zwar unter Reaktionsbedingungen, die für die genannten Umsetzungen bekannt und geeignet sind. Dabei kann man auch von an sich bekannten, hier nicht näher erwähnten Varianten Gebrauch machen.

In den Verbindungen der Formeln II oder III haben R¹, R², R³, R⁴, X und n die angegebenen Bedeutungen, insbesondere die angegebenen bevor zugten Bedeutungen.

Falls L eine reaktionsfähige veresterte OH-Gruppe bedeutet, so ist diese vorzugsweise Alkylsulfonyloxy mit 1-6 C-Atomen (bevorzugt Methyl sulfonyloxy) oder Arylsulfonyloxy mit 6-10 C-Atomen (bevorzugt Phenyl- oder p-Tolylsulfonyloxy, ferner auch 2-Naphthalinsulfonyloxy).

Die Verbindungen der Formel I können vorzugsweise erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel II mit Verbindungen der Formel III umsetzt.

Die Ausgangsstoffe können, falls erwünscht, auch in situ gebildet werden, so daß man sie aus dem Reaktionsgemisch nicht isoliert, sondern sofort weiter zu den Verbindungen der Formel I umsetzt.

Andererseits ist es möglich, die Reaktion stufenweise durchzuführen.

Die Ausgangsverbindungen der Formel II und III sind in der Regel bekannt. Sind sie nicht bekannt, so können sie nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.

Verbindungen der Formel II können z. B. durch Umsetzung mit POCl₃ aus den entsprechenden Hydroxypyrimidinen erhalten werden, die aus Thiophenderivaten und CN-substituierten Alkylencarbonsäureestern aufgebaut werden (Eur. J. Med. Chem. 23, 453 (1988)).

Die Darstellung der Hydroxypyrimidine erfolgt entweder durch Dehydrie rung entsprechender Tetrahydrobenzthienopyrimidinverbindungen oder nach der für die Herstellung von Pyrimidinderivaten üblichen Cyclisierung von 2-Aminobenzthiophen-3-carbonsäure-derivaten mit Aldehyden oder Nitrilen (z. B. Houben Weyl E9b/2).

Im einzelnen erfolgt die Umsetzung der Verbindungen der Formel II mit den Verbindungen der Formel III in Gegenwart oder Abwesenheit eines inerten Lösungsmittels bei Temperaturen zwischen etwa -20 und etwa 150°, vorzugsweise zwischen 20 und 100°.

Der Zusatz eines säurebindenden Mittels, beispielsweise eines Alkali- oder Erdalkalimetall-hydroxids, -carbonats oder -bicarbonats oder eines anderen Salzes einer schwachen Säure der Alkali- oder Erdalkalimetalle, vorzugsweise des Kaliums, Natriums oder Calciums, oder der Zusatz einer organischen Base wie Triethylamin, Dimethylamin, Pyridin oder Chinolin oder eines Überschusses der Aminkomponente kann günstig sein.

Als inerte Lösungsmittel eignen sich z. B. Kohlenwasserstoffe wie Hexan, Petrolether, Benzol, Toluol oder Xylol; chlorierte Kohlenwassertoffe wie Trichlorethylen, 1,2-Dichlorethan, Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform oder Dichlormethan; Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, n-Propanol, n-Butanol oder tert.-Butanol; Ether wie Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran (THF) oder Dioxan; Glykolether wie Ethylenglykolmonomethyl- oder -monoethylether (Methylglykol oder Ethylglykol), Ethylen glykoldimethylether (Diglyme); Ketone wie Aceton oder Butanon; Amide wie Acetamid, Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon oder Dimethylform amid (DMF); Nitrile wie Acetonitril; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid (DMSO); Nitroverbindungen wie Nitromethan oder Nitrobenzol; Ester wie Ethylacetat oder Gemische der genannten Lösungsmittel.

Es ist ferner möglich, in einer Verbindung der Formel I einen Rest X in einen anderen Rest X umzuwandeln, z. B. indem man einen Ester oder eine Cyangruppe zu einer COOH-Gruppe hydrolysiert.

Estergruppen können z. B. mit NaOH oder KOH in Wasser, Wasser-THF oder Wasser-Dioxan bei Temperaturen zwischen 0 und 100° verseift werden.

Carbonsäuren können z. B. mit Thionylchlorid in die entsprechenden Carbonsäurechloride und diese in Carbonsäureamide umgewandelt werden. Durch Wasserabspaltung in bekannter Weise erhält man aus diesen Carbonitrile.

Eine Säure der Formel I kann mit einer Base in das zugehörige Säure additionssalz übergeführt werden, beispielsweise durch Umsetzung äqui valenter Mengen der Säure und der Base in einem inerten Lösungsmittel wie Ethanol und anschließendes Eindampfen. Für diese Umsetzung kommen insbesondere Basen in Frage, die physiologisch unbedenkliche Salze liefern.

So kann die Säure der Formel I mit einer Base (z. B. Natrium- oder Kaliumhydroxid oder -carbonat) in das entsprechende Metall-, ins besondere Alkalimetall- oder Erdalkalimetall-, oder in das entsprechende Ammoniumsalz umgewandelt werden.

Für diese Umsetzung kommen insbesondere auch organische Basen in Frage, die physiologisch unbedenkliche Salze liefern, wie z. B. Ethanol amin.

So kann die Säure der Formel I mit einer Base (z. B. Natrium- oder Kalium hydroxid oder -carbonat) in das entsprechende Metall-, insbesondere Alkalimetall- oder Erdalkalimetall-, oder in das entsprechende Ammonium salz umgewandelt werden.

Andererseits kann eine Base der Formel I mit einer Säure in das zugehörige S 22536 00070 552 001000280000000200012000285912242500040 0002010104801 00004 22417äureadditionssalz übergeführt werden, beispielsweise durch Umsetzung äquivalenter Mengen der Base und der Säure in einem inerten Lösungsmittel wie Ethanol und anschließendes Eindampfen. Für diese Umsetzung kommen insbesondere Säuren in Frage, die physiologisch unbedenkliche Salze liefern. So können anorganische Säuren verwendet werden, z. B. Schwefelsäure, Salpetersäure, Halogenwasserstoffsäuren wie Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäuren wie Orthophosphorsäure, Sulfaminsäure, ferner organische Säuren, insbe sondere aliphatische, alicyclische, araliphatische, aromatische oder heterocyclische ein- oder mehrbasige Carbon-, Sulfon- oder Schwefel säuren, z. B. Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Pivalinsäure, Diethylessigsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Pimelinsäure, Fumar säure, Maleinsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Citronensäure, Gluconsäure, Ascorbinsäure, Nicotinsäure, Isonicotinsäure, Methan- oder Ethansulfonsäure, Ethandisulfonsäure, 2-Hydroxyethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Naphthalin-mono- und -disulfon säuren, Laurylschwefelsäure. Salze mit physiologisch nicht unbedenk lichen Säuren, z. B. Pikrate, können zur Isolierung und/oder Aufreinigung der Verbindungen der Formel I verwendet werden.

Gegenstand der Erfindung sind ferner die pharmazeutischen Formulierungen enthaltend mindestens einen Phosphodiesterase V- Hemmer der Formel I und/oder eines ihrer physiologisch unbedenklichen Salze und mindestens einen Endothelin-Rezeptor-Antagonisten sowie enthaltend einen oder mehrere Träger- und/oder Hilfsstoffe.

Die Herstellung der pharmazeutischer Zubereitungen geschieht insbe sondere auf nicht-chemischem Wege. Hierbei werden die Wirkstoffe zusammen mit mindestens einem festen, flüssigen und/oder halbflüssigen Träger- oder Hilfsstoff in eine geeignete Dosierungsform gebracht werden.

Diese Zubereitungen können als Arzneimittel in der Human- oder Veterinärmedizin verwendet werden. Als Trägerstoffe kommen organische oder anorganische Substanzen in Frage, die sich für die enterale (z. B. orale), parenterale oder topische Applikation eignen und mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, beispielsweise Wasser, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Alkylenglykole, Polyethylenglykole, Glycerintriacetat, Gelatine, Kohlehydrate wie Lactose oder Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline. Zur oralen Anwendung dienen insbesondere Tabletten, Pillen, Dragees, Kapseln, Pulver, Granulate, Sirupe, Säfte oder Tropfen, zur rektalen Anwendung Suppositorien, zur parenteralen Anwendung Lösun gen, vorzugsweise ölige oder wässrige Lösungen, ferner Suspensionen, Emulsionen oder Implantate, für die topische Anwendung Salben, Cremes oder Puder. Die neuen Verbindungen können auch lyophilisiert und die erhaltenen Lyophilisate z. B. zur Herstellung von Injektionspräparaten verwendet werden. Die angegebenen Zubereitungen können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe wie Gleit-, Konservierungs-, Stabilisierungs- und/oder Netzmittel, Emulgatoren, Salze zur Beeinflussung des osmo tischen Druckes, Puffersubstanzen, Farb-, Geschmacks- und/oder mehrere weitere Wirkstoffe enthalten, z. B. ein oder mehrere Vitamine. Sie könne ferner als Nasensprays verabreicht werden.

Dabei werden die Substanzen in der Regel vorzugsweise in Dosierungen zwischen etwa 1 und 500 mg, insbesondere zwischen 5 und 100 mg pro Dosierungseinheit verabreicht. Die tägliche Dosierung liegt vorzugsweise zwischen etwa 0,02 und 10 mg/kg Körpergewicht. Die spezielle Dosis für jeden Patienten hängt jedoch von den verschiedensten Faktoren ab, beispielsweise von der Wirksamkeit der eingesetzten speziellen Verbindung, vom Alter, Körpergewicht, allgemeinen Gesundheitszustand, Geschlecht, von der Kost, vom Verabreichungszeitpunkt und -weg, von der Ausscheidungsgeschwindigkeit, Arzneistoffkombination und Schwere der jeweiligen Erkrankung, welcher die Therapie gilt. Die orale Applikation ist bevorzugt.

Gegenstand der Erfindung ist daher auch die Verwendung der beschrie benen pharmazeutischen Zubereitungen zur Herstellung eines Arznei mittels zur Behandlung von Angina, Bluthochdruck, pulmonalem Hochdruck, congestivem Herzversagen (CHF), chronischer obstruktiver pulmonaler Krankheit (COPD), Cor pulmonale, Rechtsherzinsuffizienz, Atherosklerose, Bedingungen verminderter Durchgängigkeit der Herzgefäße, peripheren vaskulären Krankheiten, Schlaganfall, Bronchitis, allergischem Asthma, chronischem Asthma, allergischer Rhinitis, Glaucom, Irritable Bowel Syndrome, Tumoren, Niereninsuffizienz, Leberzirrhose, erektiler Dysfunktion und zur Behandlung weiblicher Sexualstörungen.

Gegenstand der Erfindung ist insbesondere die Verwendung der erfindungsgemäßen Formulierungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von pulmonalem Hochdruck, congestivem Herzversagen (CHF), chronischer obstruktiver pulmonaler Krankheit (COPD), Cor pulmonale und/oder Rechtsherzinsuffizienz.

Die Bestandteile der neuen pharmazeutischen Zubereitung werden vorzugsweise kombiniert verabreicht. Sie können aber auch einzeln gleichzeitig oder aufeinanderfolgend verabreicht werden.

Gegenstand der Erfindung ist auch ein Set (Kit), bestehend aus getrennten Packungen von

a) einer wirksamen Menge an 4-[4-(3-Chlor-4-methoxybenzylamino)- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-cyclohexancarbonsäure, und/oder dessen physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Solvate

und

a) einer wirksamen Menge eines Endothelin-Rezeptor-Antagonisten.

Das Set enthält geeignete Behälter, wie Schachteln oder Kartons, individuelle Flaschen, Beutel oder Ampullen. Das Set kann z. B. separate Ampullen enthalten, in denen jeweils eine wirksame Menge an 4-[4-(3- Chlor-4-methoxybenzylamino)-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]- cyclohexancarbonsäure und/oder dessen physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Solvate und des Endothelin-Rezeptor-Antagonisten gelöst oder in lyophylisierter Form vorliegt.

Vor- und nachstehend sind alle Temperaturen in °C angegeben. In den nachfolgenden Beispielen bedeutet "übliche Aufarbeitung": Man gibt, falls erforderlich, Wasser hinzu, stellt, falls erforderlich, je nach Konstitution des Endprodukts auf pH-Werte zwischen 2 und 10 ein, extrahiert mit Ethylacetat oder Dichlormethan, trennt ab, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, dampft ein und reinigt durch Chromatographie an Kieselgel und/oder durch Kristallisation.

Massenspektrometrie (MS):
EI (Elektronenstoß-Ionisation) M⁺
FAB (Fast Atom Bombardment) (M + H)⁺

Beispiel 1

3-(4-Chlor-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)-propionsäuremethylester [erhältlich durch Cyclisierung von 2-Amino-5,6,7,8-tetrahydrobenzothio phen-3-carbonsäuremethylester mit 3-Cyanpropionsäuremethylester, Dehydrierung mit Schwefel und nachfolgender Chlorierung mit Phosphor oxichlorid/Dimethylamin] und 3-Chlor-4-methoxybenzylamin ("A") in N- Methylpyrrolidon werden 5 Stunden bei 110° gerührt. Das Lösungsmittel wird entfernt und wie üblich aufgearbeitet. Man erhält 3-[4-(3-Chlor-4- methoxy-benzylamino)-benzothieno-[2,3-d]-pyrimid in-2-yl]-propion säuremethylester als farbloses Öl.

Analog erhält man durch Umsetzung von "A"
mit 2-(4-Chlor-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)-essigsäuremethylester 2-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin- 2-yl]-essigsäuremethylester.

Analog erhält man durch Umsetzung von 3,4-Methylendioxybenzylamin
mit 3-(4-Chlor-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)-propionsäuremethylester
3-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin- 2-yl]-propionsäuremethylester.

Analog erhält man durch Umsetzung von "A"
mit 4-(4-Chlor-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)-buttersäuremethylester
4-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin- 2-yl]-buttersäuremethylester.

Analog erhält man durch Umsetzung von 3,4-Methylendioxybenzylamin
mit 4-(4-Chlor-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)-buttersäuremethylester
4-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin- 2-yl]-buttersäuremethylester.

Analog erhält man durch Umsetzung von "A"
mit 5-(4-Chlor-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)-valeriansäuremethylester
5-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin- 2-yl]-valeriansäuremethylester.

Analog erhält man durch Umsetzung von 3,4-Methylendioxybenzylamin
mit 5-(4-Chlor-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)-valeriansäuremethylester
5-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin- 2-yl]-valeriansäuremethylester.

Analog erhält man durch Umsetzung von "A"
mit 7-(4-Chlor-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)-heptansäuremethylester
7-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin- 2-yl]-heptansäuremethylester.

Analog erhält man durch Umsetzung von 3,4-Methylendioxybenzylamin
mit 7-(4-Chlor-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)-heptansäuremethylester
7-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin- 2-yl]-heptansäuremethylester.

Analog erhält man durch Umsetzung von "A"
mit 2-[4-(4-Chlor-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)-cyclohex-1-yl]- essigsäuremethylester
2-{4-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-benzothieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-cyclohexyl-1-yl}-essigsäuremethylester.

Analog erhält man durch Umsetzung von 3,4-Methylendioxybenzylamin
mit 2-[4-(4-Chlor-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)-cyclohex-1-yl]- essigsäuremethylester
2-{4-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-benzothieno-(2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-cyclohexyl-1-yl}-essigsäuremethylester.

Analog erhält man durch Umsetzung von Benzylamin
mit 3-(4-Chlor-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)-propionsäuremethylester
3-(4-Benzylamino-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)- propionsäuremethylester;
mit 4-(4-Chlor-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)-buttersäuremethylester
4-(4-Benzylamino-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)- buttersäuremethylester;
mit 5-(4-Chlor-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)-valeriansäuremethylester
5-(4-Benzylamino-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)- valeriansäuremethylester.

Analog erhält man durch Umsetzung von "A"
mit 4-(4-Chlor-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)- cyclohexancarbonsäuremethylester
4-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin- 2-yl]-cyclohexancarbonsäuremethylester
und durch Umsetzung von 3,4-Methylendioxybenzylamin
4-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin- 2-yl]-cyclohexancarbonsäuremethylester.

Beispiel 2

3-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]- propionsäuremethylester wird in Ethylenglycolmonomethylether gelöst und nach Zugabe von 32%iger NaOH 5 Stunden bei 110° gerührt. Nach Zugabe von 20%iger HCl wird mit Dichlormethan extrahiert. Durch Zugabe von Petrolether erhält man 3-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-propionsäure, F. 218°.

Die ausgefallenen Kristalle werden in Isopropanol gelöst und mit Ethanolamin versetzt. Nach Kristallisation erhält man 3-[4-(3-Chlor-4- methoxy-benzylamino)-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-propionsäure, Ethanolaminsalz.

Analog erhält man die Verbindungen
4-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin- 2-yl]-buttersäure, F. 225°; Ethanolaminsalz F. 150°;
5-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin- 2-yl]-valeriansäure, F. 210°; Ethanolaminsalz F. 141°;
4-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin- 2-yl]-buttersäure, Hydrochlorid, F. 245°.

Analog erhält man aus den unter Beispiel 1 aufgeführten Estern die nachstehenden Carbonsäuren:
2-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin- 2-yl]-essigsäure,
3-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin- 2-yl]-propionsäure,
5-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin- 2-yl]-valeriansäure,
7-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin- 2-yl]-heptansäure,
7-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin- 2-yl]-heptansäure,
2-{4-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-benzothieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-cyclohexyl-1-yl}-essigsäure,
2-{4-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylammo)-benzothieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-cyclohexyl-1-yl}-essigsäure,
3-(4-Benzylamino-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)-propionsäure,
4-(4-Benzylamino-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)-buttersäure,
5-(4-Benzylamino-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)-valeriansäure,
4-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin- 2-yl]-cyclohexancarbonsäure, Ethanolaminsalz, F. 167°;
4-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin- 2-yl]-cyclohexancarbonsäure, Ethanolaminsalz, F. 143°.

Beispiel 3

Eine Mischung von 1,5 g 4-(4-Chlorbenzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)- phenylcarbonsäuremethylester ("B"), hergestellt durch Dehydrierung der entsprechenden 5,6,7,8-Tetrahydrobenzthieno-[2,3-d]-pyrimidinverbindung mit Schwefel und nachfolgender Chlorierung mit Phosphoroxichlorid/ Dimethylamin, und 1,5 g 3-Chlor-4-methoxy-benzylamin in 20 ml N-Methyl pyrrolidon wird 4 Stunden auf 110° erwärmt. Nach dem Abkühlen wird wie ünlich aufgearbeitet. Man erhält 2,6 g 4-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzyl amino)-[1]benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-benzoesäuremethylester, F. 203-204°.

Analog Beispiel 2 erhält man aus 1,2 g des Esters daraus 1,0 g
4-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-[1]benzothieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-benzoesäure, Ethanolaminsalz F. 189-190°.

Analog Beispiel 1 erhält man aus "B" und 3,4-Methylendioxybenzylamin
4-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-[1]benzothieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-benzoesäuremethylester und daraus durch Esterhydrolyse
4-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-[1]benzothieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-benzoesäure, Natriumsalz, F. < 260°.

Analog erhält man die Verbindung
4-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-[1]benzothieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-phenylessigsäure, Ethanolaminsalz, F. 130°; und
4-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-[1]benzothieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-phenylessigsäure, Ethanolaminsalz, F. 202°.

Beispiel 4

1 Äquivalent 3-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-benzothieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-propionsäure und 1, 2 Äquivalente Thionylchlorid werden 2 Stunden in Dichlormethan gerührt. Das Lösungsmittel wird entfernt und man erhält 3-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-benzothieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-propionsäurechlorid.

Man überführt in wässriges Ammoniak, rührt eine Stunde und erhält nach üblicher Aufarbeitung 3-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-benzothieno- [2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-propionsäureamid.

Beispiel 5

1 Äquivalent DMF und 1 Äquivalent Oxalylchlorid werden bei 0° in Acetonitril gelöst. Danach wird 1 Äquivalent 3-[4-(3-Chlor-4-methoxy benzylamino)-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-propionsäureamid zugegeben. Es wird eine Stunde nachgerührt. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man 3-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-benzothieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-propionitril.

Beispiel 6

Analog den Beispielen 1, 2 und 3 erhält man durch Umsetzung der entsprechenden Chlor-pyrimidinderivate mit 3,4-Ethylendioxybenzylamin die nachstehenden Carbonsäuren
4-[4-(3,4-Ethylendioxy-benzylamino)-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2- yl]-buttersäure,
3-[4-(3,4-Ethylendioxy-benzylamino)-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2- yl]-propionsäure,
5-(4-(3,4-Ethylendioxy-benzylamino)-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2- yl]-valeriansäure,
7-[4-(3,4-Ethylendioxy-benzylamino)-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2- yl]-heptansäure,
2-{4-[4-(3,4-Ethylendioxy-benzylamino)-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin- 2-yl]-cyclohexyl-1-yl}-essigsäure,
4-[4-(3,4-Ethylendioxy-benzylamino)-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2- yl]-cyclohexancarbonsäure,
4-[4-(3,4-Ethylendioxy-benzylamino)-[1]benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin- 2-yl]-benzoesäure, Zers. 220-230°;
4-[4-(3,4-Ethylendioxy-benzylamino)-[1]benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin- 2-yI]-benzoesäure, Ethanolaminsalz, F. 252°;
4-[4-(3,4-Ethylendioxy-benzylamino)-[1]benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin- 2-yl]-phenylessigsäure.

Analog erhält man durch Umsetzung mit 3,4-Dichlorbenzylamin die nachstehenden Verbindungen
4-[4-(3,4-Dichlor-benzylamino)-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]- buttersäure,
3-[4-(3,4-Dichlor-benzylamino)-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]- propionsäure,
5-[4-(3,4-Dichlor-benzylamino)-benzothieno-[2,3-dJ-pyrimidin-2-yl]- valeriansäure, Ethanolaminsalz, F. 160°;
7-[4-(3,4-Dichlor-benzylamino)-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]- heptansäure,
2-{4-(4-(3,4-Dichlor-benzylamino)-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]- cyclohexyl-1-yl}-essigsäure,
4-[4-(3,4-Dichlor-benzylamino)-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]- cyclohexancarbonsäure,
4-[4-(3,4-Dichlor-benzylamino)-[1]benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]- benzoesäure,
4-[4-(3,4-Dichlor-benzylamino)-[1]benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2- yl]-phenylessigsäure.

Analog erhält man durch Umsetzung mit 3-Chlor-4-ethoxybenzylamin die nachstehenden Verbindungen
4-[4-(3-Chlor-4-ethoxybenzylamino)-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2- yl]-buttersäure,
3-[4-(3-Chlor-4-ethoxybenzylamino)-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2- yl]-propionsäure,
5-[4-(3-Chlor-4-ethoxybenzylamino)-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2- yl]-valeriansäure,
7-[4-(3-Chlor-4-ethoxybenzylamino)-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2- yl]-heptansäure,
2-{4-[4-(3-Chlor-4-ethoxybenzylamino)-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin- 2-yl]-cyclohexyl-1-yl}-essigsäure,
4-[4-(3-Chlor-4-ethoxybenzylamino)-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2- yl]-cyclohexancarbonsäure,
4-[4-(3-Chlor-4-ethoxybenzylamino)-[1]benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin- 2-yl]-benzoesäure, F. 185-187°;
4-[4-(3-Chlor-4-ethoxybenzylamino)-[1]benzothieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-phenylessigsäure.

Analog erhält man durch Umsetzung mit 3-Chlor-4-isopropoxybenzylamin die nachstehenden Verbindungen
4-[4-(3-Chlor-4-isopropoxybenzylamino)-benzothieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-buttersäure,
3-[4-(3-Chlor-4-isopropoxybenzylamino)-benzothieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-propionsäure,
5-[4-(3-Chlor-4-isopropoxybenzylamino)-benzothieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-valeriansäure, Ethanolaminsalz, F. 130°;
7-[4-(3-Chlor-4-isopropoxybenzylamino)-benzothieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-heptansäure,
2-{4-[4-(3-Chlor-4-isopropoxybenzylamino)-benzothieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-cyclohexyl-1-yl}-essigsäure,
4-[4-(3-Chlor-4-isopropoxybenzylamino)-benzothieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-cyclohexancarbonsäure,
4-[4-(3-Chlor-4-isopropoxybenzylamino)-[1]benzothieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-benzoesäure, F. 240-241°;
4-[4-(3-Chlor-4-isopropoxybenzylamino)-[1]benzothieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-phenylessigsäure.

Die nachfolgenden Beispiele betreffen pharmazeutische Zubereitungen:

Beispiel A Injektionsgläser

Eine Lösung von 100 g eines Wirkstoffes der Formel I, 100 g des Endothelin-Rezeptor-Antagonisten und 5 g Dinatriumhydrogenphosphat wird in 3 l zweifach destilliertem Wasser mit 2 n Salzsäure auf pH 6,5 eingestellt, steril filtriert, in Injektionsgläser abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jedes Injektionsglas enthält 5 mg jedes Wirkstoffs.

Beispiel B Suppositorien

Man schmilzt ein Gemisch von 20 g eines Wirkstoffes der Formel I, von 20 g eines Endothelin-Rezeptor-Antagonisten mit 100 g Sojalecithin und 1400 g Kakaobutter, gießt in Formen und läßt erkalten. Jedes Suppositorium enthält 20 mg jedes Wirkstoffs.

Beispiel C Lösung

Man bereitet eine Lösung aus 1 g eines Wirkstoffes der Formel I, 1 g eines Endothelin-Rezeptor-Antagonisten, 9,38 g NaH₂PO₄.2H₂O, 28,48 g Na₂HPO₄.12H₂O und 0,1 g Benzalkoniumchlorid in 940 ml zweifach destilliertem Wasser. Man stellt auf pH 6,8 ein, füllt auf 1 l auf und sterilisiert durch Bestrahlung. Diese Lösung kann in Form von Augentropfen verwendet werden.

Beispiel D Salbe

Man mischt 500 mg eines Wirkstoffes der Formel I, 500 m g eines Nitrats mit 99,5 g Vaseline unter aseptischen Bedingungen.

Beispiel E Tabletten

Ein Gemisch von 1 kg Wirkstoff der Formel I, 1 kg eines Endothelin- Rezeptor-Antagonisten, 4 kg Lactose, 1,2 kg Kartoffelstärke, 0,2 kg Talk und 0,1 kg Magnesiumstearat wird in üblicher Weise zu Tabletten verpreßt, derart, daß jede Tablette 10 mg jedes Wirkstoffs enthält.

Beispiel F Dragees

Analog Beispiel E werden Tabletten gepreßt, die anschließend in üblicher Weise mit einem Überzug aus Saccharose, Kartoffelstärke, Talk, Tragant und Farbstoff überzogen werden.

Beispiel G Kapseln

2 kg Wirkstoff der Formel I und 2 kg eines Endothelin-Rezeptor- Antagonisten werden in üblicher Weise in Hartgelatinekapseln gefüllt, so daß jede Kapsel 20 mg jedes Wirkstoffs enthält.

Beispiel H Ampullen

Eine Lösung von 1 kg Wirkstoff der Formel I und 1 kg eines Endothelin- Rezeptor-Antagonisten in 60 l zweifach destilliertem Wasser wird steril filtriert, in Ampullen abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jede Ampulle enthält 10 mg jedes Wirkstoffs.

Beispiel I Inhalations-Spray

Man löst 14 g Wirkstoff der Formel I und 14 g eines Endothelin-Rezeptor- Antagonisten in 10 l isotonischer NaCl-Lösung und füllt die Lösung in handelsübliche Sprühgefäße mit Pump-Mechanismus. Die Lösung kann in Mund oder Nase gesprüht werden. Ein Sprühstoß (etwa 0,1 ml) entspricht einer Dosis von etwa 0,14 mg jedes Wirkstoffs.

Claims

1. Pharmazeutische Formulierung enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I
worin
R¹, R² jeweils unabhängig voneinander H, A, OA, OH oder Hal,
R¹ und R² zusammen auch Alkylen mit 3-5 C-Atomen, -O-CH₂-CH₂-, -CH₂-O-CH₂-, -O-CH₂-O- oder -O-CH₂-CH₂-O-,
X einfach durch R⁷ substituiertes R⁴, R⁵ oder R⁶,
R⁴ lineares oder verzweigtes Alkylen mit 1-10 C-Atomen, worin eine oder zwei CH₂-Gruppen durch -CH=CH- Gruppen ersetzt sein können,
R⁵ Cycloalkyl oder Cycloalkylalkylen mit 5-12 C-Atomen,
R⁶ Phenyl oder Phenylmethyl,
R⁷ COOH, COOA, CONH₂, CONHA, CON(A)₂ oder CN,
A Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen und
Hal F, Cl, Br oder I bedeuten,
und/oder deren physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Solvate und mindestens einen Endothelin-Rezeptor-Antagonisten.

2. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 1, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 1, worin X durch COOH, COOA, CONH₂, CONA₂, CONHA oder CN substituiertes R⁴, Phenyl oder Phenylmethyl bedeutet.

3. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 1, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 1, worin
R¹ und R² zusammen Alkylen mit 3-5 C-Atomen, -O-CH₂-CH₂-, -O-CH₂-O- oder -O-CH₂-CH₂-O,
X durch COOH, COOA, CONH₂, CONA₂, CONHA oder CN substituiertes R⁴, Phenyl oder Phenylmethyl
bedeuten.

4. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 1, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 1, worin
R¹, R² jeweils unabhängig voneinander H, A, OA oder Hal,
R¹ und R² zusammen Alkylen mit 3-5 C-Atomen, -O-CH₂-CH₂-, -O-CH₂-O- oder -O-CH₂-CH₂-O,
X durch COOH, COOA, CONH₂, CONA₂, CONHA oder CN substituiertes R⁴, Phenyl oder Phenylmethyl
bedeuten.

5. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 1, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 1, worin
R¹, R² jeweils unabhängig voneinander H, A, OA oder Hal,
R¹ und R² zusammen auch Alkylen mit 3-5 C-Atomen, -O-CH₂-CH₂-, -O-CH₂-O- oder -O-CH₂-CH₂-O-,
X einfach durch R⁷ substituiertes Alkylen mit 2-5 C- Atomen, Cyclohexyl, Phenyl oder Phenylmethyl,
R⁷ COOH oder COOA,
A Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen,
Hal F, Cl, Br oder I
bedeuten.

6. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 1, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 1, worin
R¹, R² jeweils unabhängig voneinander H, A, OH, OA oder Hal,
R¹ und R² zusammen auch Alkylen mit 3-5 C-Atomen, -O-CH₂-CH₂-, -O-CH₂-O- oder -O-CH₂-CH₂-O-,
X einfach durch R⁷ substituiertes Alkylen mit 2-5 C- Atomen, Cyclohexyl, Phenyl oder Phenylmethyl,
R⁷ COOH oder COOA,
A Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen,
Hal F, Cl, Br oder I
bedeuten.

7. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 1, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 1 ausgewählt aus der Gruppe

a) 3-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-benzo[4,5]thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-propionsäure;
b) 4-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-benzo[4,5]thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-buttersäure;
c) 7-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-benzo[4,5]thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-heptansäure;
d) 7-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-benzo[4,5]thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-heptansäure;
e) 5-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-benzo[4,5]thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-valeriansäure;
f) 2-{4-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-benzo[4,5]thieno-[2,3- d]-pyrimidin-2-yl]-cyclohexyl-1-yl}-essigsäure;
g) 4-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-benzo[4,5]thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-cyclohexancarbonsäure;
h) 4-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-benzo[4,5]thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-benzoesäure;
i) 4-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-benzo[4,5]thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-phenylessigsäure;
j) 4-[4-(3-Chlor-4-methoxybenzylamino)-benzothieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-cyclohexancarbonsäure.

8. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 1, enthaltend mindestens 4-[4-(3-Chlor-4-methoxybenzylamino)-benzothieno-[2,3- d]-pyrimidin-2-yl]-cyclohexancarbonsäure, Ethanolaminsalz.

9. Pharmazeutische Formulierung nach den Ansprüchen 1 bis 8, worin der Endothelin-Rezeptor-Antagonist ausgewählt ist aus der Gruppe Bosentan, Tezosentan und Sitaxentan.

10. Pharmazeutische Formulierung nach den Ansprüchen 1 bis 8, worin der Endothelin-Rezeptor-Antagonist ausgewählt ist aus der Gruppe

a) BMS-193884 (EP 558258),
b) BMS-207940 (Pharmaprojects (13.06.97)),
c) BQ-123 (Exp. Opin. Invest. Drugs, 1997, 6, No. 5. 475-487),
d) SB-209670 (Exp. Opin. Invest. Orugs, 1997, 6, No. 5. 475-487),
e) SB-217242 (Exp. Opin. Invest. Drugs, 1997, 6, No. 5, 475-487),
f) SB-209598 (Trends in Pharmacol. Sci., 17, 177-81, 1996),
g) TAK-044 (Exp. Opin. Invest. Drugs, 1997, 6, No. 5, 475-487),
h) Bosentan (Trends in Pharmacol. Sci., 18, 408-12, 1997),
i) PD-156707 (J. Med. Chem., 40, No. 7, 1063-74, 1997),
j) L-749329 (Bioorg. Med. Chem. Lett., 7, No. 3, 275-280, 1997),
k) L-754142 (Exp. Opin. Invest. D rugs, 1997, 6, No. 5, 475-487),
l) ABT-627 (J. Med. Chem., 40, No. 20, 3217-27, 1997),
m) A-127772 (J. Med. Chem., 39, No. 5, 1039-1048, 1996),
n) A-206377 (213^th American Chemical Society National Meeting, San Francisco, California, USA, 13-17 April 1997, Poster, MEDI 193),
o) A-182086 (J. Med. Chem., 40, No. 20, 3217-27, 1997),
p) EMD-93246 (211^th American Chemical Society National Meeting, New Orleans, USA, 1996, Poster, MEDI 143),
q) EMD-122801 (Bioorg. Med. Chem. Lett., 8, No. 1, 17-22, 1998),
r) ZD-1611 (Trends in Pharmacol. Sci., 18, 408-12, 1997),
s) AC-610612 (R Focus Drug News (18.05.98)),
t) T-0201 (70^th Annual Meeting of the Japanese Pharmacological Society, Chiba, Japan, 22-15 March 1997, Lecture, O-133),
u) J-104132 (R Focus Drug News (15.12.97)),

11. Pharmazeutische Formulierung nach den Ansprüchen 1 bis 8, worin der Endothelin-Rezeptor-Antagonist ausgewählt ist aus

a) den in EP 0733626 beschriebenen Verbindungen der Formel I
worin
-A=B-C=D- eine -CH=CH-CH=CH-Gruppe, worin 1 oder 2CH durch N ersetzt ist (sind),
Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch H, Hal, A, Alkenyl mit bis zu 6 C-Atomen, Ph, OPh, NO₂, NR⁴R⁵, NHCOR⁴, CF₃, OCF₃, CN, OR⁴, COOR⁴, (CH₂)_nCOOR⁴, (CH₂)_nNR⁴R⁵, -N=C=O oder NHCONR⁴R⁵ substituiertes Ph oder Naphthyl,
R¹, R², R³ jeweils unabhängig voneinander fehlen, H, Hal, A, CF₃, NO₂, NR⁴R⁵, CN, COOR⁴, NHCOR⁴,
R⁴, R⁵ jeweils unabhängig voneinander H oder A, zusammen auch -CH₂-(CH₂)_n-CH₂-,
A Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen,
Ph Phenyl,
X O oder S,
Hal F, Cl, Br oder I,
n 1, 2 oder 3 bedeuten,
sowie ihre Salze, ausgenommen
4-Methyl-N-(2,1,3-benzothiadiazol-4-yl)-benzolsulfonamid, 4-Methyl- N-(2,1,3-benzothiadiazol-5-yl)-benzolsulfonamid, 4-Nitro-N-(2,1,3- benzothiadiazol-4-yl)-benzolsulfonamid, 4-Nitro-N-(2,1,3- benzothiadiazol-5-yl)-benzolsulfonamid, 4-Amino-N-(2,1,3- benzothiadiazol-4-yl)-benzolsulfonamid und 4-Amino-N-(2,1,3- benzothiadiazol-5-yl)-benzolsulfonamid;
b) den in EP 0733626 beschriebenen Verbindungen der Formel I
worin
X eine gesättigte, ganz oder teilweise ungesättigte 3- bis 4-gliedrige Alkylenkette bedeutet, bei der 1 bis 3 C- Atome durch N und/oder 1 bis 2 C-Atome durch 1-2 O- und/oder 1-2 S-Atome ersetzt sein können, wobei jedoch höchstens bis zu 3 C-Atome ersetzt werden und wobei zusätzlich eine ein-, zwei- oder dreifache Substitution der Alkylenkette und/oder eines darin befindlichen Stickstoffes durch A, R⁸ und/oder NR⁴R^4' auftreten kann, und wobei ferner auch eine CH₂-Gruppe der Alkylenkette durch eine C=O-Gruppe ersetzt sein kann,
A Alkyl mit 1-6 C-Atomen, worin eine oder zwei CH₂- Gruppen durch O- oder S-Atome oder durch -CR⁴=CR^4'- Gruppen und auch 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können,
R¹ H oder A,
R² COOR⁴, CN, 1H-Tetrazol-5-yl oder CONHSO₂R⁸,
R³ Ar,
R⁴, R^4' jeweils unabhängig voneinander H, Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen oder Benzyl,
Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch R⁵, R⁶ oder R⁷ substituiertes Phenyl oder Naphthyl oder eine unsubstituierte oder im Phenylteil ein- oder zweifach durch R⁵ oder R⁶ substituierte
R⁵, R⁶, R⁷ jeweils unabhängig voneinander R⁴, OR⁴, Hal, CF₃, OCF₃, OCHF₂, OCH₂F, NO₂, NR⁴R^4', NHCOR⁴, CN, NHSO₂R⁴, COOR⁴, COR⁴, CONHSO₂R⁸, O(CH₂)_nR², OPh, O(CH₂)_nOR⁴ oder S(O)_mR⁴,
R⁸ unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, OR¹, NR⁴R⁴ oder Hal substituiertes Phenyl oder Naphthyl,
E CH₂ oder O,
D Carbonyl oder [C(R⁴R^4')]_n,
Hal F, Cl, Br oder I,
m 0, 1 oder 2,
n 1 oder 2 bedeuten,
sowie ihre Salze;
c) den in EP 0755934 beschriebenen Verbindungen der Formel I
worin
-Y-Z- -NR⁷-CO-, -N=C(OR⁷)- oder -N=CR⁸-,
R¹ Ar,
R² COOR⁶, CN, 1H-tetrazol-5-yl oder CONHSO₂Ar,
R³, R⁴, R⁵ jeweils unabhängig voneinander R⁶, OR⁶, S(O)_mR⁶, Hal, NO₂, NR⁶R^6', NHCOR⁶, NHSO₂R⁶, OCOR⁶, COOR⁶ oder CN,
R⁶, R^6' jeweils unabhängig voneinander H, Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen, Benzyl oder Phenyl,
R⁷ (CH₂)_nAr,
R⁸ Ar oder OAr,
Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch R⁹, R¹⁰ oder R¹¹ substituiertes Phenyl oder unsubstituiertes Naphthyl oder
eine unsubstituierte oder im Phenylteil ein- oder zweifach durch R⁹ oder R¹⁰ substituierte
oder
eine unsubstituierte oder im Cyclohexadienylteil ein- oder zweifach durch R⁹ oder R¹⁰ substituierte
R⁹, R¹⁰, R¹¹ jeweils unabhängig voneinander R⁶, OR⁶, Hal, CF₃, OCF₃, OCHF₂, OCH₂F, NO₂, NR⁶R^6', NHCOR⁶, CN, NHSO₂R⁶, COOR⁶, COR⁶, CONHSO₂Ar, O(CH₂)_nR², O(CH₂)_nOR⁶ oder S(O)_mR⁶,
E CH₂, S oder O,
D Carbonyl oder [C(R⁶R^6')]_n,
Hal F, Cl, Br oder I,
X O oder S,
m 0, 1 oder 2,
n 1 oder 2 bedeuten,
sowie ihre Salze;
d) den in EP 0757039 beschriebenen Verbindungen der Formel I
worin
-Y-Z- -NR⁷-CO-, -N=C(OR⁷)- oder -N=CR⁸-,
R¹ Ar,
R² COOR⁶, (CH₂)_nCOOR⁶, CN, 1H-Tetrazol-5-yl oder CONHSO₂Ar,
R³, R⁴, R⁵ jeweils unabhängig voneinander R⁶, OR⁶, S(O)_mR⁶, Hal, NO₂, NR⁶R^6', NHCOR⁶, NHSO₂R⁶, OCOR⁶, COR⁶, COOR⁶ oder CN, wobei R³ und R⁴ zusammen auch eine O(CH₂)_nO-Gruppe darstellen können,
R⁶, R^6' jeweils unabhängig voneinander H, Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen, Benzyl oder Phenyl,
R⁷ (CH₂)_nAr,
R⁸ Ar oder OAr,
Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch R⁹, R¹⁰ oder R¹¹ substituiertes Phenyl oder unsubstituiertes Naphthyl oder
eine unsubstituierte oder im Phenylteil ein- oder zweifach durch R⁹ oder R¹⁰ substituierte
oder
eine unsubstituierte oder im Cyclohexadienylteil ein- oder zweifach durch R⁹ oder R¹⁰ substituierte
R⁹, R¹⁰, R¹¹ jeweils unabhängig voneinander R⁶, OR⁶, Hal, CF₃, OCF₃, OCHF₂, OCH₂F, NO₂, NR⁶R^6', NHCOR⁶, CN, NHSO₂R⁶, COOR⁶, COR⁶, CONHSO₂Ar, O(CH₂)_nR², O(CH₂)_nOR⁶ oder S(O)_mR⁶,
E CH₂, S oder O,
D Carbonyl oder [C(R⁶R^6')]_n,
X O oder S,
Hal F, Cl, Br oder I,
m 0, 1 oder 2,
n 1, 2 oder 3 bedeuten,
sowie ihre Salze;
e) den in EP 0796250 beschriebenen Verbindungen der Formel I
worin
Y-C(R⁴R^4')-C(R⁴R^4')-, -CR⁴=CR^4'- oder -C(R⁴R^4')-S-,
R¹ Het, Ar, R³ oder R⁴,
R² Ar oder
eine unsubstituierte oder im Phenylteil ein- oder zweifach durch A, R³, OR⁴, NH₂, NHA, NA₂, NO₂, CN, Hal, NHCOR⁴, NHSO₂R⁴, COOR⁴, COR⁴, CONHSO₂R⁶, O(CH₂)_nR³, OPh, O(CH₂)_nOR⁴ oder S(O)_mR⁴ substituierte
oder eine unsubstituierte oder im Cyclohexadienylteil ein- oder zweifach durch A, R³, OR⁴, NH₂, NHA, NA₂, NO₂, CN, Hal, NHCOR⁴, NHSO₂R⁴, COOR⁴, COR⁴, CONHSO₂R⁶, O(CH₂)_nR³, OPh, O(CH₂)_nOR⁴ S(O)_mR⁴ substituierte
R³ CN, COOH, COOA, CONHSO₂R⁵ oder 1H-Tetrazol-5-yl,
R⁴, R^4' jeweils unabhängig voneinander H, A oder unsubstituiertes oder einfach durch Alkoxy substituiertes Phenyl oder Benzyl
R⁵ A oder Ar,
R⁶ unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, OR⁵, NH₂, NHA, NA₂, NO₂, CN oder Hal substituiertes Phenyl oder Naphthyl,
A Alkyl mit 1-6 C-Atomen, worin eine oder zwei CH₂- Gruppen durch O- oder S-Atome oder durch -CR⁴=CR^4'- Gruppen und auch 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können
oder Benzyl,
Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, OR⁴, NH₂, NHA, NA₂, NO₂, CN, Hal, NHCOR⁴, NHSO₂R⁴, COOR⁴, COR⁴, CONHSO₂R⁶, O(CH₂)_nR³, OPh, O(CH₂)_nOR⁴ oder S(O)_mR⁴ substituiertes Phenyl oder Naphthyl,
Het einen ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/ oder S-Atomen, über N oder C gebunden, der unsubsti tuiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch Hal, A, R³, NH₂, NHA, NA₂, CN, NO₂ und/oder Carbonylsauerstoff substituiert sein kann,
D Carbonyl oder [C(R⁴R^4')]_n,
E CH₂, S oder O,
Hal F, Cl, Br oder I,
X O oder S,
m 0, 1 oder 2,
n 1 oder 2 bedeuten,
sowie ihre Salze;
f) den in WO 9719077 beschriebenen Verbindungen der Formel I
worin
X O oder S,
R¹ H, Hal, OH, OA, A, Alkylen-O-A, NO₂, NH₂, NHAcyl, SO₂NH₂, SO₃-A, SO₂NHA, CN oder Formyl,
R² H oder A,
R³, R⁵, R⁶, jeweils unabhängig voneinander H, Hal, OH, OA,
R⁷, R⁸ O-Alkylen-R⁴, A, S-A, NO₂, NH₂, NHA, NA₂, NHAcyl, NHSO₂A, NHSO₂R⁴, NASO₂A, NASO₂-R⁴, NH(CO)NH₂, NH(CO)NHA, Formyl, NH(CO)NHPhenyl, NHCOOA, NAAcyl, NHR⁴, NHCOOR⁴, NHCOOBenzyl, NHSO₂Benzyl, NHCOO-Alkylen-OA, NH(CO)NA₂, N-Piperidinyl-CO-NH, N-Pyrrolidinyl-CONH, O(CH₂)_nCOOR, O(CH₂)_nOR, CH₂OH oder CH₂OA,
R³ und R⁶ zusammen auch -O-CH₂-O-, -O-CH₂-CH₂-O-, -O-CH₂-CH₂-, -O-CF₂-O- oder -O-CF₂-CF₂-O-,
R⁴ unsubstituiertes oder ein- oder mehrfach durch R³ und/oder R⁶ substituiertes Phenyl,
A Alkyl mit 1-6 C-Atomen,
Hal Fluor, Chlor, Brom oder Iod,
n 1 oder 2
bedeuten,
sowie ihre Salze;
g) den in WO 9730982 beschriebenen Verbindungen der Formel I
worin
X O oder S,
R¹ H, Hal, OH, OA, A, Alkylen-O-A, NO₂, NH₂, NHAcyl, SO₂NH₂, SO₃-A, SO₂NHA, CN oder Formyl,
R², R³, R⁴ jeweils unabhängig voneinander eine unsubstituierte oder ein- oder mehrfach durch Hal, OH, OA, O-Alkylen-R⁵, A, S-A, SOA, SO₂A, SOR⁵, SO₂R⁵, NO₂, NH₂, NHA, NA₂, NHAcyl, NHSO₂A, NHSO₂R⁵, NASO₂A, NASO₂-R⁵, NH(CO)NH₂, NH(CO)NHA, Formyl, NH(CO)NHR⁵, NHCOOA, NAAcyl, NHCOOCH₂R⁵, NHSO₂CH₂R5, NHCOO-Alkylen-OA, NH(CO)NA₂, 1- Piperidinyl-CO-NH, 1-Pyrrolidinyl-CONH, O(CH₂)_nCOOA, O(CH₂)_nCOOH, O(CH₂)_nOH, O(CH₂)_nOA, CH₂OH, CH₂OA, COOH, COOA, CH₂COOH oder CH₂COOA substituierte Phenylgruppe,
oder eine
wobei
R² noch zusätzlich A oder Cycloalkyl bedeutet,
R⁵ eine unsubstituierte oder ein- oder mehrfach durch Hal, OH, OA, A, S-A, NO₂, NH₂, NHA, NA₂, NHAcyl, NHSO₂A, NASO₂A, NH(CO)NH₂, NH(CO)NHA, Formyl, NHCOOA, NAAcyl, NHCOO-Alkylen-OA, NH(CO)NA₂, N-Piperidinyl-CO-NH, N-Pyrrolidinyl-CONH, O(CH₂)_nCOOA, O(CH₂)_nCOOH, O(CH₂)_nOH, O(CH₂)_nOA, CH₂OH, CH₂OA, COOH, COOA, CH₂COOH oder CH₂COOA substituierte Phenylgruppe,
A Alkyl mit 1-6 C-Atomen, worin eine oder zwei CH₂- Gruppen durch O- oder S-Atome oder durch -CR⁶=CR^6'- Gruppen und/oder 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können,
D Carbonyl oder [C(R⁶R^6')]_m,
E CH₂, S oder O,
Y O oder S,
R⁶ und R^6' jeweils unabhängig voneinander H, F oder A,
Hal Fluor, Chlor, Brom oder Iod,
n 1 oder 2 und
m 1 oder 2 bedeutet,
oder eine tautomere ringgeschlossene Form, sowie die (E)-Isomeren und die Salze aller Isomeren;
h) den in WO 9730996 beschriebenen Verbindungen der Formel I
worin
-A=B-C=D- eine -CH=CH-CH=CH-Gruppe, in der auch 1 oder 2 CH durch N ersetzt sein können,
Het einen unsubstituierten oder durch -Z-R⁶ substituierten ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen,
R¹, R², R³ jeweils unabhängig voneinander fehlen, H, Hal, A, CF₃, NO₂, NR⁴R⁵, CN, COOR⁴ oder NHCOR⁴,
R⁴, R⁵ jeweils unabhängig voneinander H oder A, oder zusammen auch -CH₂-(CH₂)_n-CH₂-,
R⁶ einen unsubstituierten oder ein-, zwei- oder dreifach durch R⁷, R⁸ und/oder R⁹ substituierten Phenylrest, Benzothiadiazol-5-yl- oder Benzoxadiazol-5-yl-Rest,
R⁷, R⁸, R⁹ jeweils unabhängig voneinander A, O-A, CN, COOH, COOA, Hal, Formyl, -CO-A, R⁷ und R⁸ zusammen auch -O-(CH₂)_m-O-,
A Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen,
X O oder S,
Z -CO-, -CONH-, -CO-(CH₂)_n-, -CH=CH-, -(CH₂)-, -CONHCO-, -NHCONH-, -NHCOO-, -O-CONH-, -CO-O- oder -O-CO-,
Hal F, Cl, Br oder I,
m 1 oder 2 und
n 1, 2 oder 3 bedeuten,
sowie ihre Salze;
i) den in DE 196 09 597 beschriebenen Verbindungen der Formel I
worin
Ar einfach durch NH₂, NHA oder NA₂ substituiertes Naphthyl und
A Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen,
bedeuten,
sowie ihre physiologisch unbedenklichen Salze;
j) den in DE 196 12 101 beschriebenen Verbindungen der Formel I
worin
-Y-Z- -NR⁴-CO oder -N=CR⁵-,
R¹ Ar,
R² H, unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch OR³ oder Hal substituiertes Alkyl mit 1-6 C-Atomen, unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch R³, OR³ oder Hal substituiertes (CH₂)_mPh oder (CH₂)_m-cycloalkyl,
R³, R^3' jeweils unabhängig voneinander H, Alkyl mit 1-6 C- Atomen oder Benzyl,
R⁴ CH₂Ar,
R⁵ OCH₂Ar,
Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch R⁶, R⁷ oder R⁸ substituiertes Phenyl oder
eine unsubstituierte oder im Phenylteil einfach durch R⁶ substituierte
oder
eine unsubstituierte oder im Cyclohexadienylteil einfach durch R⁶ substituierte
E CH₂ oder O,
D Carbonyl oder (CH₂)n,
E und D zusammen auch CH=CR⁹,
R⁶, R^6' jeweils unabhängig voneinander R³, OR³ oder Hal,
R⁷ R³, OR³, Hal, NO₂, NH₂, NHR³, NR³R^3', NHCOR³, COOR³, O(CH₂)_nR³ O(CH₂)_nOR³,
R⁸ unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch R³, OR³, Hal, NO₂, NH₂, NHR⁶, NR⁶R^6', NHCOR³ oder COOR³ substituiertes Ph,
R⁹ H, OH, CH₂OH oder COOR³,
Hal F, Cl, Br oder I,
Ph Phenyl,
m 0 oder 1,
n 1 oder 2 bedeuten,
sowie ihre Salze;
k) den in WO 9827091 beschriebenen Verbindungen der Formel I
worin
R unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch R³, R⁴ oder R⁵ substituiertes Phenyl oder unsubstituiertes oder einfach durch R² substituiertes 2,1,3-Benzothia diazolyl,
R¹ A, worin 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können, -S-A, -O-A, unsubstituiertes oder einfach durch R³ substituiertes Phenyl, -Alkylen-phenyl oder unsub stituiertes oder einfach durch R³ substituiertes Thienyl,
R² A, F, Cl, Br oder -O-A,
R³, R⁴, R⁵ jeweils unabhängig voneinander A, -O-A, -S-A, -O-alkylen-COOH, -alkylen-COOH oder COOH,
R³ und R⁴ zusammen auch -O-CH₂-O- und
A Alkyl mit 1-7 C-Atomen,
bedeutet,
sowie ihre Salze;
l) den in WO 9827077 beschriebenen Verbindungen der Formel I
worin
X O oder S,
R¹ H, Hal, OH, OA, A, Alkylen-O-A, NO₂, NH₂, NHAcyl, SO₂NH₂, SO₃-A, SO₂NHA, CN oder Formyl,
R², R³, R⁴ jeweils unabhängig voneinander eine unsubstituierte oder ein- oder mehrfach durch R⁷ substituierte Phenyl gruppe, wobei R² noch zusätzlich A oder Cycloalkyl bedeutet,
eine
oder eine
mit der Maßgabe, daß mindestens einer der Reste R² R³ oder R⁴ einen unsubstituierten oder ein- oder mehrfach durch R⁷ substituierten Rest R⁸ bedeutet,
R⁵ eine unsubstituierte oder ein- oder mehrfach durch Hal, OH, OA, A, S-A, NO₂, NH₂, NHA, NA₂, NHAcyl, NHSO₂A, NASO₂A, NH(CO)NH₂, NH(CO)NHA, Formyl, NHCOOA, NAAcyl, NHCOO-Alkylen-OA, NH(CO)NA₂, N-Piperidinyl-CO-NH, N-Pyrrolidinyl-CONH, O(CH₂)_nCOOA, O(CH₂)_nCOOH, O(CH₂)_nOH, O(CH₂)_nOA, CH₂OH, CH₂OA, COOH, COOA, CH₂COOH oder CH₂COOA substituierte Phenylgruppe,
A Alkyl mit 1-6 C-Atomen, worin eine oder zwei CH₂- Gruppen durch O- oder S-Atome oder durch -CR⁶=CR^6'- Gruppen und/oder 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können,
D Carbonyl oder [C(R⁶R^6')]_m,
E CH₂, S oder O,
Y O oder S,
R⁶ und R^6' jeweils unabhängig voneinander H, F oder A,
R⁷ Hal, OH, OA, O-Alkylen-R⁵, A, S-A, S-OA, SO₂A, S- OR⁵, SO₂R⁵, NO₂, NH₂, NHA, NA₂, NHAcyl, NHSO₂A, NHSO₂R⁵, NASO₂A, NASO₂-R⁵, NH(CO)NH₂, NH(CO)NHA, Formyl, NH(CO)NHR⁵, NHCOOA, NAAcyl, NHCOOCH₂R⁵, NHSO₂CH₂R⁵, NHCOO- Alkylen-OA, NH(CO)NA₂, 1-Piperidinyl-CO-NH, 1- Pyrrolidinyl-CONH, O(CH₂)_nCOOA, O(CH₂)_nCOOH, O(CH₂)_nOH, O(CH₂)_nOA, CH₂OH, CH₂OA, COOH, COOA, CH₂COOH oder CH₂COOA,
R⁸ 5-7 gliedriger Heterocyclus mit 1-4 N-, O- und/oder S- Atomen oder
eine
G, Z jeweils unabhängig voneinander -CH=, N, O oder S,
L -CH=, -CH=CH- oder -CH₂-CH₂-CH₂-,
Hal Fluor, Chlor, Brom oder Iod,
n 0, 1 oder 2 und
m 1 oder 2 bedeutet,
oder eine tautomere ringgeschlossene Form, sowie die (E)-Isomeren und die Salze aller Isomeren;
m) den in WO 9841515 beschriebenen Verbindungen der Formel I
worin
X O oder S,
R¹ H, Hal, OH, OA, A, NO₂, NH₂, NHA, NAA', NHCOR⁴, NHCOR⁶, NHSO₂R⁴, NHSO₂R⁶, S(O)_mR⁶, SO₃H, SO₂NR⁴R^4' oder Formyl,
R², R^2'jeweils unabhängig voneinander A, (CH₂)_nAr, (CH₂)_nHet, CH₂COAr, CH₂COHet oder OAr,
R^2' zusätzlich auch H,
R³ COOR⁴, CN, 1H-Tetrazol-5-yl oder CONHSO₂R⁵,
R⁴, R^4' jeweils unabhängig voneinander H oder A,
R⁵A oder Ar,
R⁶ unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, NH₂, NHA, NAA', NO₂, CN oder Hal substituiertes Phenyl oder Naphthyl,
R⁷, R^7' jeweils unabhängig voneinander H oder Alkyl mit 1-6 C- Atomen,
A, A' jeweils unabhängig voneinander Alkyl mit 1-6 C- Atomen, worin eine oder zwei CH₂-Gruppen durch O- oder S-Atome oder durch -CR⁷=CR^7'-Gruppen und/oder 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können, oder Benzyl,
Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, OR⁴, NH₂, NHA, NAA', NO₂, CN, Hal, NHCOR⁴, NHCOR⁶, NHSO₂R⁴, NHSO₂R⁶, COOR⁴, OPh, CONH₂, CONHA, CONAA', COR⁴, CONHSO₂R⁴, CONHSO₂R⁶, O(CH₂)_nCOOR⁴, O(CH₂)_nOR⁴, SO₃H, SO₂NR⁴R⁴, S(O)_mR⁶ oder S(O)_mR⁶ substituiertes Phenyl oder Naphthyl,
Het einen ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1-4 N-, O- und/oder S-Atomen, über N oder C gebunden, der unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch Hal, A, R³, NH₂, NHA, NAA', NO₂ und/oder =O substituiert sein kann,
Hal Fluor, Chlor, Brom oder Iod,
m 0, 1 oder 2 und
n 1 oder 2 bedeuten,
wobei, sofern R² CH₂COAr und R^2'H ist, R³ nicht COOA bedeutet, sowie deren Salze;
n) den in WO 9841521 beschriebenen Verbindungen der Formel I
worin
Z eine Einfach- oder eine Doppelbindung,
R¹ eine unsubstituierte oder im Phenylteil einfach durch R⁷ substituierte
oder
eine unsubstituierte oder im Cyclohexadienylteil einfach durch R⁷ substituierte
R² A, Ar-(CH₂)_m, Cycloalkyl-(CH₂)_m, Het-(CH₂)_m oder R¹-(CH₂)_m,
R³, R³ jeweils unabhängig voneinander OR⁴, NHSO₂R⁵, NH₂, NHA oder NAA',
R³ und R³ zusammen auch -O-, dabei ein cyclisches Anhydrid bildend,
R⁴, R^4' jeweils unabhängig voneinander H oder A,
R⁵ A oder Ar,
R⁶ unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, NH₂, NHA, NAA', NO₂, CN oder Hal substituiertes Phenyl oder Naphthyl,
R⁷ A, COOR⁴, CN, 1H-Tetrazol-5-yl, CONHSO₂R⁵, Hal, OR⁴, NO₂, NH₂, NHA, NAA', NHCOR⁴, NHCOR⁶, NHSO₂R⁴, NHSO₂R⁶, S(O)_kR⁴, S(O)_kR⁶, SO₂NR⁴R⁴ oder Formyl,
R⁸, R^8' jeweils unabhängig voneinander H oder Alkyl mit 1-6 C- Atomen,
E CH₂ oder O,
D Carbonyl oder (CR⁴R^4')_n,
E und D zusammen auch CR⁴=R⁴,
X S oder O,
A, A' jeweils unabhängig voneinander Alkyl mit 1-6 C-Atomen, worin eine oder zwei CH₂-Gruppen durch O- oder S-Atome oder durch -CR⁸=CR^8'-Gruppen und/oder 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können,
oder Benzyl,
Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, OR⁴, NH₂, NHA, NAA', NO₂, CN, Hal, NHCOR⁴, NHCOR⁶, NHSO₂R⁴, NHSO₂R⁶, COOR⁴, OPh, CONH₂, CONHA, CONAA', COR⁴, CONHSO₂R⁴, CONHSO₂R⁶, O(CH₂)_nCOOR⁴, O(CH₂)_nOR⁴, SO₂NR⁴R^4', S(O)_kR⁶ oder S(O)_kR⁴ substituiertes Phenyl oder Naphthyl,
Het einen ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1-4 N-, O- und/oder S-Atomen, über N oder C gebunden, der unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch Hal, A, COOR⁴, CN, 1H-Tetrazol-5-yl, CONHSO₂R⁵, NH₂, NHA, NAA', NO₂ und/oder =O substituiert sein kann,
Hal Fluor, Chlor, Brom oder Iod,
k 0, 1 oder 2
m 0, 1 oder 2 und
n 1 oder 2 bedeuten,
sowie die (Z)- und (E)-Isomeren und die Salze aller Isomeren;
o) den in WO 9842702 beschriebenen Verbindungen der Formel I
worin
X, Y jeweils unabhängig voneinander O oder S,
R¹ H, Hal, OH, OA, A, Alkylen-O-A, NO₂, NH₂, NHAcyl, SO₂NH₂, SO₂-A, SO₂NHA, CN oder Formyl,
R², R³, R⁴ jeweils unabhängig voneinander eine unsubstituierte oder ein- oder mehrfach durch Hal, OH, OA, O-Alkylen-R⁵, A, S-A, S-OA, SO₂A, S-OR⁵, SO₂R⁵, NO₂, NH₂, NHA, NA₂, NHAcyl, NHSO₂A, NHSO₂R⁵, NASO₂A, NASO₂-R⁵, NH(CO)NH₂, NH(CO)NHA, Formyl, NH(CO)NHR⁵, NHCOOA, NAAcyl, NHCOOCH₂R⁵, NHSO₂CH₂R⁵, NHCOO-Alkylen-OA, NH(CO)NA₂, 1- Piperidinyl-CO-NH, 1-Pyrrolidinyl-CONH, O(CH₂)_nCOOA, O(CH₂)_nCOOH, O(CH₂)_nOH, O(CH₂)_nOA, CH₂OH, CH₂OA, COOH, COOA, CH₂COOH oder CH₂COOA substituierte Phenylgruppe,
eine
oder eine
wobei
R² noch zusätzlich A oder Cycloalkyl bedeutet,
R⁵ eine unsubstituierte oder ein- oder mehrfach durch Hal, OH, OA, A, S-A, NO₂, NH₂, NHA, NA₂, NHAcyl, NHSO₂A, NASO₂A, NH(CO)NH₂, NH(CO)NHA, Formyl, NHCOOA, NAAcyl, NHCOO-Alkylen-OA, NH(CO)NA₂, N-Piperidinyl-CO-NH, N-Pyrrolidinyl-CONH, O(CH₂)_nCOOA, O(CH₂)_nCOOH, O(CH₂)_nOH, O(CH₂)_nOA, CH₂OH, CH₂OA, COOH, COOA, CH₂COOH oder CH₂COOA substituierte Phenylgruppe,
A Alkyl mit 1-6 C-Atomen, worin eine oder zwei CH₂- Gruppen durch O- oder S-Atome oder durch -CR⁶=CR- Gruppen und/oder 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können,
D Carbonyl oder [C(R⁶R^6')]_m,
E CH₂, S oder O,
R⁶ und R^6' jeweils unabhängig voneinander H, F oder A,
R⁷ -O-C(=Y)-NH-R⁸,
R⁸ unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch R⁹ substituiertes Alkyl mit 1-10 C-Atomen, worin 1-2 C- Atome durch O und/oder S ersetzt sein können und/oder durch =O substituiert sein können, oder
Cycloalkyl, worin 1-2 C-Atome durch N, O und/oder S ersetzt sein können,
R⁹ unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch Hal substituiertes Phenyl,
Naphthyl, A-O-C(=O)- oder Hal,
Hal Fluor, Chlor, Brom oder Iod,
n 0, 1 oder 2 und
m 1 oder 2 bedeutet,
sowie deren Salze;
p) den in WO 9842709 beschriebenen Verbindungen der Formel I
worin
X N-R³, O oder S,
R unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch R² und/oder R substituiertes 2,1,3-Benzothiadiazol-4- oder 5-yl oder 2,1-Benzoisothiazol-5- oder 6-yl, oder
unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch R² und/oder R^2' substituiertes Phenyl,
R¹ H oder A,
R², R^2' jeweils unabhängig voneinander H, A, OH, OA, Hal, OCF₃, OCHF₂, -O-CO-A, -O-alkylen-COOR¹, -O-alkylen-CH₂-OR¹,
oder
unsubstituiertes oder im Phenylteil ein- oder zweifach durch R⁴ und/oder R^4' substituiertes OCH₂-Phenyl oder -O-CO-Phenyl,
R² und R^2' zusammen auch -OCH₂O-, -OCH₂CH₂O- oder -OCH₂CH₂-,
R³ H, A, alkylen-O-A, -CO-OA oder unsubstituiertes oder im Phenylteil ein- oder zweifach durch R⁴ und/oder R^4' substituiertes alkylen-Phenyl,
R⁴, R^4' jeweils unabhängig voneinander H, A, OH, OA, Hal, COOR¹ oder CH₂OR¹,
A Alkyl mit 1-6 C-Atomen,
Hal Fluor, Chlor, Brom oder Iod,
bedeuten,
sowie ihre Salze;
q) den in WO 9905132 beschriebenen Verbindungen der Formel I
worin
X O oder S,
R¹ H, Hal, OA or A,
R², R³, R⁵, R⁶ jeweils unabhängig voneinander H, Hal, A, OA oder R⁴,
R⁴ -O-(CH₂)_n-Cy,
Cy Cycloalkyl mit 3-8 C-Atomen,
A Alkyl mit 1-6 C-Atomen, worin eine oder zwei CH₂- Gruppen durch O- oder S-Atome oder durch -CR⁵=CR^5'-Gruppen und/oder 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können,
R⁵ und R^5' jeweils unabhängig voneinander H, F oder A,
Hal Fluor, Chlor, Brom oder Iod,
n 0, 1 oder 2
bedeutet,
oder eine tautomere ringgeschlossene Form, sowie die (E)-Isomeren und die Salze aller Isomeren.

12. Pharmazeutische Formulierung nach einem der vorhergehenden Ansprüche enthaltend einen oder mehrere Träger- und/oder Hilfsstoffe.

13. Verwendung einer pharmazeutischen Zubereitung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 12 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Angina, Bluthochdruck, pulmonalem Hochdruck, congestivem Herzversagen (CHF), chronischer obstruktiver pulmonaler Krankheit (COPD), Cor pulmonale, Rechtsherzinsuffizienz, Atherosklerose, Bedingungen verminderter Durchgängigkeit der Herzgefäße, peripheren vaskulären Krankheiten, Schlaganfall, Bronchitis, allergischem Asthma, chronischem Asthma, allergischer Rhinitis, Glaucom, Irritable Bowel Syndrome, Tumoren, Niereninsuffizienz, Leberzirrhose, erektile Dysfunktion und zur Behandlung weiblicher Sexualstörungen.

14. Verwendung nach Anspruch 13 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von pulmonalem Hochdruck, congestivem Herzversagen (CHF), chronischer obstruktiver pulmonaler Krankheit (COPD), Cor pulmonale und/oder Rechtsherzinsuffizienz.

15. Set (Kit), bestehend aus getrennten Packungen von

a) einer wirksamen Menge an 4-[4-(3-Chlor-4-methoxy benzylamino)-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-cyclohexan carbonsäure und/oder deren physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Solvate und
b) einer wirksamen Menge eines Endothelin-Rezeptor- Antagonisten.