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DE10063223A1 - Pharmazeutische Formulierung enthaltend Thienopyrimidine und Antithrombotica (1) - Google Patents

Pharmazeutische Formulierung enthaltend Thienopyrimidine und Antithrombotica (1)

Info

Publication number
DE10063223A1
DE10063223A1 DE2000163223 DE10063223A DE10063223A1 DE 10063223 A1 DE10063223 A1 DE 10063223A1 DE 2000163223 DE2000163223 DE 2000163223 DE 10063223 A DE10063223 A DE 10063223A DE 10063223 A1 DE10063223 A1 DE 10063223A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
pyrimidin
chloro
hal
benzothieno
benzylamino
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE2000163223
Other languages
English (en)
Inventor
Hans-Michael Eggenweiler
Volker Eiermann
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Merck Patent GmbH
Original Assignee
Merck Patent GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent GmbH filed Critical Merck Patent GmbH
Priority to DE2000163223 priority Critical patent/DE10063223A1/de
Priority to AU2002227957A priority patent/AU2002227957A1/en
Priority to PL01361805A priority patent/PL361805A1/xx
Priority to HU0303289A priority patent/HUP0303289A2/hu
Priority to US10/451,118 priority patent/US20040072846A1/en
Priority to PCT/EP2001/013915 priority patent/WO2002049650A2/de
Priority to SK808-2003A priority patent/SK8082003A3/sk
Priority to CNA018208207A priority patent/CN1481242A/zh
Priority to RU2003121014/15A priority patent/RU2003121014A/ru
Priority to KR10-2003-7008155A priority patent/KR20030059351A/ko
Priority to BR0116255-1A priority patent/BR0116255A/pt
Priority to MXPA03005405A priority patent/MXPA03005405A/es
Priority to JP2002550990A priority patent/JP2004516269A/ja
Priority to EP01989533A priority patent/EP1347761A2/de
Priority to CA002431074A priority patent/CA2431074A1/en
Priority to CZ20031754A priority patent/CZ20031754A3/cs
Priority to ARP010105887A priority patent/AR032009A1/es
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Priority to NO20032772A priority patent/NO20032772D0/no
Priority to ZA200305537A priority patent/ZA200305537B/en
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings

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Abstract

Pharmazeutische Zubereitung, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I DOLLAR F1 worin DOLLAR A R·1·, R·2·, R·3·, R·4·, n und X die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, sowie deren physiologisch unbedenkliche Salze und/oder Solvate und mindestens ein Antithromboticum DOLLAR A zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Angina, Bluthochdruck, pulmonalem Hochdruck, congestivem Herzversagen (CHF), chronischer obstruktiver pulmonaler Krankheit (COPD), Cor pulmonale, Rechtsherzinsuffizienz, Atherosklerose, Bedingungen verminderter Durchgängigkeit der Herzgefäße, peripheren vaskulären Krankheiten, Schlaganfall, Bronchitis, allergischem Asthma, chronischem Asthma, allergischer Rhinitis, Glaucom, Irritable Bowel Syndrome, Tumoren, Niereninsuffizienz, Leberzirrhose und zur Behandlung weiblicher Sexualstörungen.

Description

Die Erfindung betrifft pharmazeutische Formulierungen enthaltend minde­ stens einen Phosphodiesterase V-Hemmer und/oder dessen physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Solvate und mindestens ein Antithrombo­ ticum.
Die Erfindung betrifft insbesondere solche pharmazeutische Formulierun­ gen enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I
worin
R1, R2 jeweils unabhängig voneinander H, A oder Hal, wobei einer der Reste R1 oder R2 immer ≠ H ist,
R1 und R2 zusammen auch Alkylen mit 3-5 C-Atomen,
R3, R4 jeweils unabhängig voneinander H, A, OH, OA oder Hal,
R3 und R4 zusammen auch Alkylen mit 3-5 C-Atomen,
-O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- oder
-O-CH2-CH2-O-,
X einfach durch R7 substituiertes R5 oder R6,
R5 lineares oder verzweigtes Alkylen mit 1-10 C-Atomen, worin eine oder zwei CH2-Gruppen durch -CH=CH-Gruppen ersetzt sein können, oder
-C6H4-(CH2)m-,
R6 Cycloalkylalkylen mit 6-12 C-Atomen,
R7 COOH, COOA, CONH2, CONHA, CON(A)2 oder CN,
A Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen,
Hal F, Cl, Br oder I,
m 1 oder 2 und
n 0, 1, 2 oder 3
bedeuten,
und/oder deren physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Solvate und mindestens ein Antithromboticum.
Die Erfindung betrifft weiterhin die Verwendung der Formulierung zur Her­ stellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Angina, Bluthochdruck, pulmonalem Hochdruck, congestivem Herzversagen (CHF), chronischer obstruktiver pulmonaler Krankheit (COPD), Cor pulmonale, Rechtsherzin­ suffizienz, Atherosklerose, Bedingungen verminderter Durchgängigkeit der Herzgefäße, peripheren vaskulären Krankheiten, Schlaganfall, Bronchitis, allergischem Asthma, chronischem Asthma, allergischer Rhinitis, Glau­ com, Irritable Bowel Syndrome, Tumoren, Niereninsuffizienz, Leberzirrho­ se und zur Behandlung weiblicher Sexualstörungen.
Pharmazeutische Formulierungen bestehend aus anderen Phosphodi­ esterase V (PDE V)-Hemmern zusammen mit einem zweiten Wirkstoff sind in der WO 00/15639 beschrieben.
Die Verbindungen der Formel I sind beschrieben in WO 99/28325.
Pyrimidinderivate sind beispielsweise aus der EP 201 188 oder der WO 93/06104 bekannt.
Die Verwendung anderer PDE V-Hemmer ist beschrieben z. B. in der WO 94/28902.
Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, neue Arzneimittel in Form von pharmazeutischen Zubereitungen zur Verfügung zu stellen, die bessere Eigenschaften besitzen als bekannte, für die gleichen Zwecke verwend­ bare Arzneimittel.
Diese Aufgabe wurde durch das Auffinden der neuen Zubereitung gelöst.
Die Verbindungen der Formel I und ihre Salze zeigen bei guter Verträg­ lichkeit sehr wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen. Insbesondere zeigen sie eine spezifische Inhibierung der cGMP-Phospho­ diesterase (PDE V).
Chinazoline mit cGMP-Phosphodiesterase hemmender Aktivität sind z. B. in J. Med. Chem 36, 3765 (1993) und ibid. 37, 2106 (1994) beschrieben.
Die biologische Aktivität der Verbindungen der Formel I kann nach Metho­ den bestimmt werden, wie sie z. B. in der WO 93/06104 beschrieben sind. Die Affinität der erfindungsgemäßen Verbindungen für cGMP- und cAMP- Phosphodiesterase wird durch die Ermittlung ihrer IC50-Werte (Konzentra­ tion des lnhibitors, die benötigt wird, um eine 50%ige Inhibierung der En­ zymaktivität zu erreichen) bestimmt.
Zur Durchführung der Bestimmungen können nach bekannten Methoden isolierte Enzyme verwendet werden (z. B. W. J. Thompson et al., Biochem. 1971, 10, 311). Zur Durchführung der Versuche kann eine modifizierte "batch"-Methode von W. J. Thompson und M. M. Appleman (Biochem. 1979, 18, 5228) angewendet werden.
Die Verbindungen eignen sich daher zur Behandlung von Erkrankungen des Herz-Kreislaufsystems, insbesondere der Herzinsuffizienz und zur Be­ handlung und/oder Therapie von Potenzstörungen (erektile Dysfunktion).
Die Verwendung von substituierten Pyrazolopyrimidinonen zur Behandlung von Impotenz ist z. B. in der WO 94/28902 beschrieben.
Die Verbindungen sind wirksam als Inhibitoren der Phenylephrin-induzier­ ten Kontraktionen in Corpus cavernosum-Präparationen von Hasen. Diese biologische Wirkung kann z. B. nach der Methode nachgewiesen werden, die von F. Holmquist et al. in J. Urol., 150, 1310-1315 (1993) be­ schrieben wird.
Die Inhibierung der Kontraktion, zeigt die Wirksamkeit der erfindungsge­ mäßen Verbindungen zur Therapie und/oder Behandlung von Potenzstö­ rungen.
Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Formulierun­ gen insbesondere zur Behandlung von pulmonalem Hochdruck kann nachgewiesen werden, wie von E. Braunwald beschrieben in Heart Disea­ se 5th edition, WB Saunders Company, 1997, chapter 6: Cardiac cathete­ rization 177-200.
Die Verbindungen der Formel I können als Arzneimittelwirkstoffe in der Human- und Veterinärmedizin eingesetzt werden. Ferner können sie als Zwischenprodukte zur Herstellung weiterer Arzneimittelwirkstoffe einge­ setzt werden.
Die Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 sowie deren Salze wer­ den durch ein Verfahren hergestellt, dadurch gekennzeichnet, daß man
  • a) eine Verbindung der Formel II
    worin
    R1, R2 und X die angegebenen Bedeutungen haben,
    und L Cl, Br, OH, SCH3 oder eine reaktionsfähige veresterte OH- Gruppe bedeutet,
    mit einer Verbindung der Formel III
    worin
    R3, R4 und n die angegebenen Bedeutungen haben,
    umsetzt,
    oder
  • b) in einer Verbindung der Formel I einen Rest X in einen anderen Rest X umwandelt, indem man z. B. eine Estergruppe zu einer COOH- Gruppe hydrolysiert oder eine COOH-Gruppe in ein Amid oder in eine Cy­ angruppe umwandelt
    und/oder daß man eine Verbindung der Formel I in eines ihrer Salze überführt.
Unter Solvaten der Verbindungen der Formel I werden Anlagerungen von inerten Lösungsmittelmolekülen an die Verbindungen der Formel I ver­ standen, die sich aufgrund ihrer gegenseitigen Anziehungskraft ausbilden. Solvate sind z. B. Mono- oder Dihydrate oder Alkoholate.
Vor- und nachstehend haben die Reste R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, X, L und n die bei den Formeln I, II und III angegebenen Bedeutungen, sofern nicht ausdrücklich etwas anderes angegeben ist.
A bedeutet Alkyl mit 1-6 C-Atomen.
In den vorstehenden Formeln ist Alkyl vorzugsweise unverzweigt und hat 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atome und bedeutet vorzugsweise Methyl, Ethyl oder Propyl, weiterhin bevorzugt Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl oder tert.- Butyl, aber auch n-Pentyl, Neopentyl, Isopentyl oder Hexyl.
X bedeutet einen einfach durch R7 substituierten R5 oder R6-Rest.
R5 bedeutet einen linearen oder verzweigten Alkylenrest mit 1-10, vor­ zugsweise 1-8 C-Atomen, wobei der Alkylenrest vorzugsweise z. B. Me­ thylen, Ethylen, Propylen, Isopropylen, Butylen, Isobutylen, sek.-Butylen, Pentylen, 1-, 2- oder 3-Methylbutylen, 1,1-, 1,2- oder 2,2-Dimethyl­ propylen, 1-Ethylpropylen, Hexylen, 1-, 2-, 3- oder 4-Methylpentylen, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- oder 3,3-Dimethylbutylen, 1- oder 2-Ethylbutylen, 1-Ethyl-1-methylpropylen, 1-Ethyl-2-methylpropylen, 1,1,2-oder 1,2,2-Tri­ methylpropylen, lineares oder verzweigtes Heptylen, Octylen, Nonylen oder Decylen bedeutet.
R5 bedeutet ferner z. B. But-2-en-ylen oder Hex-3-en-ylen.
R6 bedeutet Cycloalkylalkylen mit 6-12 C-Atomen, vorzugsweise z. B. Cyclopentylmethylen, Cyclohexylmethylen, Cyclohexylethylen, Cyclohe­ xylpropylen oder Cyclohexylbutylen.
Von den Resten R1 und R2 steht einer vorzugsweise für H, während der andere bevorzugt Propyl oder Butyl, besonders bevorzugt aber Ethyl oder Methyl bedeutet. Ferner bedeuten R1 und R2 auch zusammen bevorzugt Propylen, Butylen oder Pentylen.
Hal bedeutet vorzugsweise F, Cl oder Br, aber auch I.
Die Reste R3 und R4 können gleich oder verschieden sein und stehen vor­ zugsweise in der 3- oder 4-Position des Phenylrings. Sie bedeuten bei­ spielsweise jeweils unabhängig voneinander H, OH, Alkyl, F, Cl, Br oder I oder zusammen Alkylen, wie z. B. Propylen, Butylen oder Pentylen, ferner Ethylenoxy, Methylendioxy oder Ethylendioxy. Bevorzugt stehen sie auch jeweils für Alkoxy, wie z. B. für Methoxy, Ethoxy oder Propoxy.
Der Rest R7 bedeutet vorzugsweise z. B. COOH, COOCH3, COOC2H5, CONH2, CON(CH3)2, CONHCH3 oder CN.
Für die gesamte Erfindung gilt, daß sämtliche Reste, die mehrfach auf­ treten, gleich oder verschieden sein können, d. h. unabhängig voneinander sind.
Unter den Begriff Antithrombotica fallen auch sogenannte Antikoagulantien und Blutplättchenaggregationshemmer (Thrombozytenaggregationshem­ mer).
Gegenstand der Erfindung sind insbesondere solche pharmazeutischen Formulierungen enthaltend ein Antithromboticum und mindestens eine Verbindung der Formel I, in denen mindestens einer der genannten Reste eine der vorstehend angegebenen bevorzugten Bedeutungen hat. Einige bevorzugte Gruppen von Verbindungen können durch die folgenden Teil­ formeln Ia bis Ie ausgedrückt werden, die der Formel I entsprechen und worin die nicht näher bezeichneten Reste die bei der Formel I angegebene Bedeutung haben, worin jedoch
in Ia
X durch COOH oder COOA substituiertes R5 oder R6 bedeuten;
in Ib
R1, R2 jeweils unabhängig voneinander H, A oder Hal, wobei mindestens einer der Reste R1 oder R2 immer ≠ H ist,
R3 und R4 zusammen Alkylen mit 3-5 C-Atomen, -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- oder -O-CH2-CH2-O,
X durch COOH oder COOA, substituiertes R5 oder R6 bedeuten;
in Ic
R1, R2 jeweils unabhängig voneinander H, A oder Hal, wobei mindestens einer der Reste R1 oder R2 immer ≠ H ist,
R3, R4 jeweils unabhängig voneinander H, A, OA oder Hal,
R3 und R4 zusammen Alkylen mit 3-5 C-Atomen, -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- oder -O-CH2-CH2-O,
X durch COOH oder COOA substituiertes R5 oder R6,
n 1 oder 2
bedeuten;
in Id
R1, R2 jeweils unabhängig voneinander H, A oder Hal, wobei einer der Reste R1 oder R2 immer ≠ H ist,
R1 und R2 zusammen auch Alkylen mit 3-5 C-Atomen,
R3, R4 jeweils unabhängig voneinander H, A, OA oder Hal,
R3 und R4 zusammen auch -O-CH2-O-,
X einfach durch R7 substituiertes R5,
R5 lineares oder verzweigtes Alkylen mit 1-10 C-Atomen, oder
-C6H4-CH2-,
R7 COOH oder COOA,
A Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen,
Hal F, Cl, Br oder I,
m 1 und
n 1 oder 2 bedeuten;
in Ie
R1, R2 jeweils unabhängig voneinander H, A oder Hal, wobei einer der Reste R1 oder R2 immer ≠ H ist,
R1 und R2 zusammen auch Alkylen mit 3-5 C-Atomen,
R3, R4 jeweils unabhängig voneinander H, A, OH, OA oder Hal,
R3 und R4 zusammen auch -O-CH2-O-,
X einfach durch R7 substituiertes R5,
R5 lineares oder verzweigtes Alkylen mit 1-10 C-Atomen, oder
-C6H4-CH2-,
R7 COOH oder COOA,
A Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen,
Hal F, Cl, Br oder I,
m 1 und
n 1 oder 2 bedeuten.
Gegenstand der Erfindung ist vorzugsweise eine Formulierung enthaltend 5-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[1]-benzothieno- [2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-valeriansäure sowie dessen physiologisch unbe­ denklichen Salze und/oder Solvate und ein Antithromboticum. Bevorzugt ist neben der freien Säure das Ethanolaminsalz.
Bevorzugte Antithrombotica sind Vitamin K Antagonisten, Heparinverbin­ dungen, Thrombozytenaggregationshemmer, Enzyme, Faktor Xa Inhibito­ ren, Faktor VIIa Inhibitoren und andere antithrombotische Agenzien.
Bevorzugte Vitamin K Antagonisten sind ausgewählt aus der Gruppe Dicoumarol, Phenindione, Warfarin, Phenprocoumon, Acenocoumarol, Ethyl-biscoumacetat, Clorindione, Diphenadione, Tioclomarol.
Bevorzugte Heparinverbindungen sind ausgewählt aus der Gruppe Hepa­ rin, Antithrombin III, Dalteparin, Enoxaparin, Nadroparin, Parnaparin, Revi­ parin, Danaparoid, Tinzaparin, Sulodexide.
Bevorzugte Thrombozytenaggregationshemmer sind ausgewählt aus der Gruppe Ditazole, Cloricromen, Picotamide, Clopidogrel, Ticlopidine, Acetylsalicylsäure, Dipyridamole, Calcium carbassalat, Epoprostenol, In­ dobufen, Iloprost, Abciximab, Tirofiban, Aloxiprin, Intrifiban.
Bevorzugte Enzyme sind ausgewählt aus der Gruppe Streptokinase, Alte­ plase, Anistreplase, Urokinase, Fibrinolysin, Brinase, Reteplase, Sarupla­ se.
Bevorzugte Antithrombotica sind weiterhin die Blutplättchen-Glycoprotein- Rezeptor (IIb/IIIa)-Antagonisten, die die Blutplättchenaggregation inhibie­ ren.
Bevorzugte Verbindungen sind z. B. beschrieben in EP 0 623 615 B1 auf Seite 2 oder in der EP 0 741 133 A2 Seite 2, Zeile 2 bis Seite 4 Zeile 56.
Bevorzugte Faktor Xa- und VIIa-Inhibitoren sind z. B.
a) die in WO 99/6751 beschriebenen Verbindungen der Formel I
worin
-C(=NH)-NH2, das auch einfach durch -COA, -CO-[C(R6)2]n-Ar, -COOA, -OH oder durch eine konven­ tionelle Aminoschutzgruppe substituiert sein kann,
R2 H, A, OR6, N(R6)2, NO2, CN, Hal, NHCOA, NHCOAr, NHSO2A, NHSO2Ar, COOR6, CON(R6)2, CONHAr, COR6, COAr, S(O)nA oder S(O)nAr,
R3 A, Cycloalkyl, -[C(R6)2]nAr, -[C(R6)2]n-O-Ar, -[C(R6)2]nHet oder -C(R6)2=C(R6)2-Ar,
R6 H, A oder Benzyl,
X fehlt, -CO-, -C(R6)2-, -C(R6)2-C(R6)2-, -C(R6)2-CO-, -C(R6)2-C(R6)2-CO-, -C(R6)=C(R6)-CO-, NR6CO-, -N{[C(R6)2]n-COOR6}-CO- oder -C(COOR6)R6-C(R6)2-CO-,
Y -C(R6)2-, -SO2-, -CO-, -COO- oder -CONR6-,
A Alkyl mit 1-20 C-Atomen, worin eine oder zwei CH2- Gruppen durch O- oder S-Atome oder durch -CR6=CR6- Gruppen und/oder 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können,
Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, Ar', OR6, N(R6)2, NO2, CN, Hal, NHCOA, NHCOAr', NHSO2A, NHSO2Ar', COOR6, CON(R6)2, CONHAr', COR6, COAr', S(O)nA oder S(O)nAr substituiertes Phe­ nyl oder Naphthyl,
Ar' unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, OR6, N(R6)2, NO2, CN, Hal, NHCOA, COOR6, CON(R6)2, COR6, oder S(O)nA substituiertes Phenyl oder Naphthyl,
Het ein- oder zweikerniges unsubstituiertes oder ein- oder mehrfach durch Hal, A, Ar', COOR6, CN, N(R6)2, NO2, Ar-CONH-CH2 und/oder Carbonylsauerstoff substitu­ iertes gesättigtes oder ungesättigtes heterocyclisches Ringsystem, welches eines, zwei, drei oder vier gleiche oder verschiedene Heteroatome wie Stickstoff, Sauer­ stoff und Schwefel enthält,
Hal F, Cl, Br oder I,
n 0, 1 oder 2
bedeuten,
sowie deren Salze,
b) die in WO 9931092 beschriebenen Verbindungen der Formel I
worin
R1 -C(=NH)-NH2, das auch einfach durch -COA, CO-[C(R5)2]m-Ar, -COOA, -OH oder durch eine konven­ tionelle Aminoschutzgruppe substituiert sein kann,
R2 H, A, OR5, N(R5)2, NO2, CN, Hal, NR5COA, NHCOAr, NHSO2A, NHSO2Ar, COOR5, CON(R5)2, CONHAr, COR5, COAr, S(O)nA oder S(O)nAr,
R3 R5 oder -[C(R5)2]mCOOR5,
R3 und X zusammen auch -CO-N- unter Ausbildung eines 5- Rings,
wobei R3 -C=O und X N bedeutet,
R4 A, Cycloalkyl, -[C(R5)2]mAr, -[C(R5)]2]mHet oder -CR5=CR5-Ar,
R5 H, A oder Benzyl,
X O, NR5 oder CH2,
Y O, NR5, N[C(R5)2]m-Ar, N[C(R5)2]m-Het, N[C(R5)2]m-COOR5,
N[C(R5)2]m-CON(R5)2, N[C(R5)2]m-CONR5Ar oder N[C(R5)2]m-CONAr2,
W eine Bindung, -SO2-, -CO-, -COO- oder -CONR5-,
A Alkyl mit 1-20 C-Atomen, worin eine oder zwei CH2- Gruppen durch O- oder S-Atome oder durch -CR5=CR5- Gruppen und/oder 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können,
Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch R1, A, Ar', OR5, N(R5)2, NO2, CN, Hal, NHCOA, NHCOAr', NHSO2A, NHSO2Ar', COOR5, CON(R5)2, CONHAr', COR5, COAr', S(O)nA oder S(O)nAr substituiertes Phe­ nyl oder Naphthyl,
Ar' unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch R1, A, OR5, N(R5)2, NO2, CN, Hal, NHCOA, COOR5, CON(R5)2, COR5, oder S(O)nA substituiertes Phenyl oder Naphthyl,
Het ein- oder zweikerniges unsubstituiertes oder ein- oder mehrfach durch Hal, A, Ar', OR5, COOR5, CN, N(R5)2, NO2, NHCOA, NHCOAr' und/oder Carbonylsauerstoff substituiertes gesättigtes oder ungesättigtes heterocy­ clisches Ringsystem, welches eines, zwei, drei oder vier gleiche oder verschiedene Heteroatome wie Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel enthält,
Hal F, Cl, Br oder I,
m 0, 1, 2, 3 oder 4,
n 0, 1 oder 2
bedeuten,
sowie deren Salze,
c) die in WO 9957096 beschriebenen Verbindungen der Formel I
worin
R1, R4 jeweils unabhängig voneinander -C(=NH)-NH2, das auch einfach durch -COA, -CO-[C(R6)2]n-Ar, -COOA, -OH oder durch eine konventionelle Aminoschutzgruppe substituiert sein kann,
NH-C(=NH)-NH2, -CO-N=C(NH2)2,
R2, R3, R5 jeweils unabhängig voneinander H, A, OR6, N(R6)2, NO2, CN, Hal, NHCOA, NHCOAr, NHSO2A, NHSO2Ar, COOR6, CON(R6)2, CONHAr, COR6, COAr, S(O)nA, S(O)nAr, -O-(C(R6)2]m-COOR6, -[C(R6)2]p-COOR6, -O-[C(R6)2]m-CON(R6)2, -[C(R6)2]p-CON(R6)2, -O-[C(R6)2]m-CONHAr oder -[C(R6)2]p-CONHAr,
X -[C(R6)2]n-, -CR6=CR6-, -[C(R6)2]n-O-, -O-(C(R6)2]n-, -COO-, -OOC-, -CONR6- oder -NR6CO-,
R6 H, A oder Benzyl,
A Alkyl mit 1-20 C-Atomen, worin eine oder zwei CH2- Gruppen durch O- oder S-Atome oder durch -CR6=CR6- Gruppen und/oder 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können,
Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, Ar', OR6, OAr', N(R6)2, NO2, CN, Hal, NHCOA, NHCOAr', NHSO2A, NHSO2Ar', COOR6, CON(R6)2, CONHAr', COR6, COAr', S(O)nA oder S(O)nAr' substitu­ iertes Phenyl oder Naphthyl,
Ar' unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, OR6, N(R6)2, NO2, CN, Hal, NHCOA, COOR6, CON(R6)2, COR6 oder S(O)nA substituiertes Phenyl oder Naphthyl,
Hal F, Cl, Br oder I,
n 0, 1 oder 2,
m 1 oder 2,
p 1 oder 2
bedeuten,
sowie deren Salze,
d) die in WO 0012479 beschriebenen Verbindungen der Formel I
worin
R, R1 jeweils unabhängig voneinander H, A, -(CH2)m-R4, -(CH2)m-OA oder -(CH2)m-Ar,
R2
R3 Ar,
R4 CN, COOH, COOA, CONH2, CONHA, CONA2 oder C(=NH)-NH2,
R5 unsubstituiertes oder einfach durch -COA, -COOA, -OH oder durch eine konventionelle Aminoschutzgruppe substituiertes -C(=NH)-NH2, -NH-C(=NH)-NH2 oder -C=O)-N=C(NH2)2,
R6 H, A oder NH2,
Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, Cycloalkyl mit 3-6 C-Atomen, OH, OA, Hal, CN, NO2, CF3, NH2, NHA, NA2, Pyrrolidin-1-yl, Piperidin-1-yl, Benzyloxy, SO2NH2, SO2NHA, SO2NA2, -(CH2)n-NH2, -(CH2)n-NHA, -(CH2)n-NA2, -O-(CH2)n-NH2, -O-(CH2)n-NHA, -O-(CH2)n-NA2, -O-(CH2)m-O- oder R5 substituiertes Phenyl, Naphthyl oder Biphenyl,
A Alkyl mit 1-6 C-Atomen,
X fehlt, Alkylen mit 1-4 C-Atomen oder Carbonyl,
Y fehlt, NH, O oder S,
Hal F, Cl, Br oder I,
m 0, 1 oder 2,
n 0, 1, 2 oder 3
bedeuten,
sowie deren Salze,
e) die in WO 0020416 beschriebenen Verbindungen der Formel I
worin
R H, unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-6 C- Atomen oder Cycloalkyl mit 3-6 C-Atomen,
R1 Ar,
R2 Ar',
R3 H, R, R4, Hal, CN, COOH, COOA oder CONH2,
Ar, Ar' jeweils unabhängig voneinander unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch R, OH, Hal, CN, NO2, CF3, NH2, NHR, NR2, Pyrrolidin-1-yl, Piperidin-1-yl, Ben­ zyloxy, SO2NH2, SO2NHR, SO2NR2, -CONHR, -CONR2, -(CH2)n-NH2, -(CH2)n-NHR, -(CH2)n-NR2, -O-(CH2)n-NH2, -O-(CH2)n-NHR, -O-(CH2)n-NR2, R4 oder zusammen durch -O-(CH2)m-O- substituiertes Phenyl, Naphthyl oder Biphenyl,
R4 unsubstituiertes oder einfach durch -COR, -COOR, -OH oder durch eine konventionelle Aminoschutzgruppe substituiertes -C(=NH)-NH2 oder -NH-C(=NH)-NH2, -C(=O)-N=C(NH2)2,
A Alkyl mit 1-4 C-Atomen,
Hal F, Cl, Br oder I,
m 1 oder 2,
n 0, 1, 2 oder 3,
p 0 oder 1
bedeuten,
sowie deren Salze,
f) die in WO 0040583 beschriebenen Verbindungen der Formel I
worin
R H oder unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-6 C- Atomen oder Cycloalkyl mit 3-6 C-Atomen,
R1 Ar,
R2 Ar',
R3 H, R, R4, Hal, CN, COOH, COOA oder CONH2,
Ar, Ar' jeweils unabhängig voneinander unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch R, OH, Hal, CN, NO2, CF3, NH2, NHR, NR2, Pyrrolidin-1-yl, Piperidin-1-yl, Ben­ zyloxy, SO2NH2, SO2NHR, SO2NR2, -CONHR, -CONR2, -(CH2)n-NH2, -(CH2)n-NHR, -(CH2)n-NR2, -O-(CH2)n-NH2, -O-(CH2)n-NHR, -O-(CH2)n-NR2, R4 oder zusammen durch -O-(CH2)m-O- substituiertes Phenyl, Naphthyl oder Biphenyl, oder durch NH2 substituiertes Isochinolinyl,
R4 unsubstituiertes oder einfach durch -COR, -COOR, -OH oder durch eine konventionelle Aminoschutzgruppe substituiertes -C(=NH)-NH2 oder -NH-C(=NH)-NH2, -C(=O)-N=C(NH2)2,
A Alkyl mit 1-4 C-Atomen,
Hal F, Cl, Br oder I,
m 1 oder 2,
n 0 oder 1
bedeuten,
sowie deren Salze und Solvate,
g) die in WO 0051989 beschriebenen Verbindungen der Formel I
worin
R1, R2 jeweils unabhängig voneinander H, A, Cycloalkyl-[C(R7R7')]n- oder Ar-[C(R7R7')]n-,
R3, R4 jeweils unabhängig voneinander H, Ar, Het, R5, wobei mindestens einer der beiden Reste R5 bedeutet,
R5 durch -C(=NH)-NH2, das auch einfach durch -COA, Ar-[C(R7R7')]n-CO-, COOA, OH oder durch eine konven­ tionelle Aminoschutzgruppe substituiert sein kann, -NH-C(=NH)-NH2, -CO-N=C(NH2)2,
substituiertes Phenyl, Naphthyl oder Biphenyl, die ge­ gebenenfalls zusätzlich ein- oder zweifach durch A, Ar', Het, OR6, NR6R6', NO2, CN, Hal, NR6COA, NR6COAr', NR6SO2A, NR6SO2Ar', COOR6, CO-NR6R6', COR7, CO- Ar', SO2NR6R6', S(O)nAr' oder S(O)nA substituiert sein können,
R6, R6' jeweils unabhängig voneinander H, A, CR7R7'-Ar' oder CR7R7'-Het,
R7, R7' jeweils unabhängig voneinander H oder A,
X, Y jeweils unabhängig voneinander (CR7R7')n,
A Alkyl mit 1-20 C-Atomen, worin eine oder zwei CH2- Gruppen durch O- oder S-Atome und/oder durch -CH=CH-Gruppen und/oder auch 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können,
Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, Ar', Het, OR6, NR6R6', NO2, CN, Hal, NR6COA, NR6COAr', NR6SO2A, NR6SO2Ar', COOR6, CO-NR6R6', CON6Ar', COR7, COAr', SO2NR6R6', S(O)nAr' oder S(O)nA substituiertes Phenyl, Naphthyl oder Biphenyl,
Ar' unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, OR7, NR7R7', NO2, CN, Hal, NR7COA, NR7SO2A, COOR7, CO-NR7R7', COR7, SO2NR7R7' oder S(O)nA substituiertes Phenyl oder Naphthyl,
Het einen ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen, der unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, OR7, NR7R7', NO2, CN, Hal, NR7COA, NR7SO2A, COOR7, CO-NR7R7', COR7, SO2NR7R7', S(O)nA und/oder Carbonylsauerstoff sub­ stituiert sein kann,
Hal F, Cl, Br oder I,
n 0, 1 oder 2
bedeuten,
sowie ihre pharmazeutisch verträglichen Salze und Solvate,
h) Verbindungen der Formel I
worin
R -CO-N=C(NH2)2, -NH-C(=NH)-NH2 oder -C(=NH)-NH2, das auch einfach durch OH, -OCOOA, -OCOO(CH2)nNAA', -COO(CH2)nNAA', -OCOO(CH2)m-Het, -COO(CH2)m-Het, -CO-CAA'-R3, -COO-CAA'-R3, COOA, COSA, COOAr, COOAr' oder durch eine konventionelle Aminoschutz­ gruppe substituiert sein kann,
R1 unverzweigtes, verzweigtes oder cyclisches Alkyl mit 1-20 C-Atomen, worin eine oder zwei CH2-Gruppen durch O- oder S-Atome ersetzt sein können, Ar, Ar' oder X,
R2 einfach durch S(O)pA, S(O)pNHA, CF3, COOA, CH2NHA, CN oder OA substituiertes Phenyl,
R3 -C(Hal)3, -O(C=O)A oder
Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, OA, NAA', NO2, CF3, CN, Hal, NHCOA, COOA, CONAA', S(O)pA, S(O)pNAA' substituiertes Phenyl oder Naphthyl,
Ar' -(CH2)n-Ar,
A, A' jeweils unabhängig voneinander H, unverzweigtes, ver­ zweigtes oder cyclisches Alkyl mit 1-20 C-Atomen,
Het einen ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen, über N oder C gebunden, der un­ substituiert oder durch A substituiert sein kann,
X -(CH2)n-Y,
Y COOA oder
Hal F, Cl, Br oder I,
m 0 oder 1,
n 1, 2, 3, 4, 5 oder 6,
p 0, 1 oder 2
bedeuten,
sowie ihre pharmazeutisch verträglichen Salze und Solvate,
i) Verbindungen der Formel I
worin
R -CO-N=C(NH2)2, -NH-C(=NH)-NH2 oder -C(=NH)-NH2, das auch einfach durch OH, -OCOOA, -OCOO(CH2)nNAA', -COO(CH2)nNAA', -OCOO(CH2)m-Het, -COO(CH2)m-Het, -CO-CAA'-R3, -COO-CAA'-R3, COOA, COSA, COOAr, COOAr' oder durch eine konventionelle Aminoschutz­ gruppe substituiert sein kann,
R1 unveigteigtes, verzweigtes oder cycüsches Alkyl mit 1-20 C-Atomen, worin eine oder zwei CH2-Gruppen durch O- oder S-Atome ersetzt sein können, Ar, Ar' oder X,
R2 einfach durch S(O)pA, S(O)pNHA, CF3, COOA, CH2NHA, CN oder OA substituiertes Phenyl,
R3 -C(Hal)3, -O(C=O)A oder
Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, OA, NAA', NO2, CF3, CN, Hal, NHCOA, COOA, CONAA', S(O)pA, S(O)pNAA' substituiertes Phenyl oder Naphthyl,
Ar' -(CH2)n-Ar,
A, A' jeweils unabhängig voneinander H, unverzweigtes, ver­ zweigtes oder cyclisches Alkyl mit 1-20 C-Atomen, Het einen ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen, über N oder C gebunden, der un­ substituiert oder durch A substituiert sein kann,
X -(CH2)n-Y,
Y COOA oder
Hal F, Cl, Br oder I,
m 0 oder 1,
n 1, 2, 3, 4, 5 oder 6,
p 0, 1 oder 2
bedeuten,
sowie ihre pharmazeutisch verträglichen Salze und Solvate,
j) Verbindungen der Formel I
worin
R1 H, Cl, F, OH, OA, O-(CH2)n-Ar, NH2, NHCOA, NHCOOA, NH-(CH2)n-Ar, CN, CONH2, CSNH2, C(=NH)SA, C(=NH)NH2, C(=NH-OH)-NH2, C(=NH-O- COA)-NH2, C(=NH-O-COAr)-NH2, C(=NH-O-COHet)- NH2, C(=NH)-OA, C(=NH)NHNH2, C(=NH)NHNHA, C(=NH)NH-COOA, C(=NH)NH-COA, C(=NH)NH-COO-(CH2)m-Ar, C(=NH)NH-COO-(CH2)m-Het, NH-C(=NH)NH2, NH-C(=NH)NH-COOA, NHC(=NH)NH-COO-(CH2)m-Ar,
R2, R2', R2" jeweils unabhängig voneinander H, A, CF3, Cl, F, COA, COOH, COOA, CONH2, CONHA, CONA2, CH2NH2, CH2NHCOA, CH2NHCOOA, OH, OA, OCF3, NO2, SO2A, SO2NH2 oder SO2NHA,
R3, R4 zusammen (CH2)p, CO(CH2)p, COO(CH2)n, COOCH(A)-, COOCH(Ar)-, CONH(CH2)n, CH2CH(OR7)-(CH2)n-, CH2-O-(CH2)n, CH2-S-(CH2)n, CA2-O-(CH2)n, CA2-S-(CH2)n, CHAr-S-(CH2)n, (CH2)2NHCH2 oder (CH2)2-N(R8)-CH2,
R5, R5', R5'', R5''', R5'''' jeweils unabhängig voneinander (CH2)n-COOH, (CH2)n-COO-(CH2)n-Ar, Ar, Py oder R2,
R6 OH, A oder Ar,
R7 H, A, Ar oder Het,
R8 H, (CH2)n-COOH, (CH2)m-COOA, (CH2)m-COO-(CH2)n-Ar, (CH2)m-COO-(CH2)n-Het, (CH2)m-CONH2, (CH2)m-CONHA, (CH2)m-CONA2, A, COA, SO2A oder SO3H,
R9 H, A oder Benzyl,
U CO oder CH2,
V NH oder CO,
W fehlt oder CO,
X CH oder N,
Y fehlt, CH2, CO oder SO2,
A unverzweigtes, verzweigtes oder cyclisches Alkyl mit 1-­ 20 C-Atomen, worin eine oder zwei CH2-Gruppen durch O- oder S-Atome, -CH=CH- oder -C∼C- und/oder 1-7 H- Atome durch F ersetzt sein können,
Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, CF3, Hal, OH, OA, OCF3, SO2A, SO2NH2, SO2NHA, SO2NA2, NH2, NHA, NA2, NHCHO, NHCOA, NHCOOA, NACOOA, NHSO2A, NHSO2Ar, COOH, COOA, COO-(CH2)m-Ar', COO-(CH2)m-Het, CONH2, CONHA, CONA2, CONHAr', CHO, COA, COAr', CH2Ar', (CH2)mNH2, (CH2)mNHA, (CH2)mNA2, (CH2)mNHCHO, (CH2)mNHCOA, (CH2)mNHCOOA, (CH2)mNHCOO-(CH2)mAr', (CH2)mNHCOO-(CH2)mHet, NO2, CN, CSNH2, C(=NH)SA, C(=NH)OA, C(=NH)NH2, C(=NH)NHOH, C(=NH)NHCOOA oder C(=NH)NHCOOAr' substituiertes Phenyl oder Naphthyl,
Ar' unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, OR9, N(R9)2, NO2, CN, Hal, NHCOA, COOR9, CON(R9)2, COR9, oder S(O)2A substituiertes Phenyl oder Naphthyl,
Het ein- oder zweikerniger gesättigter, ungesättigter oder aromatischer Heterocyclus mit 1-4 N-, O- und/oder S- Atomen, über N oder C gebunden, der unsubstituiert oder ein-, zwei-, drei- oder vierfach durch A, CF3, Hal, OH, OA, OCF3, SO2A, SO2-(CH2)m-Ar, SO2NH2, SO2NHA, SO2NA2, NH2, NHA, NA2, NHCHO, NHCOA, NHCOOA, NACOOA, NHSO2A, NHSO2Ar, COOH, COOA, COO-(CH2)m-Ar', CONH2, CONHA, COA, COAr', CH2NH2, CH2NHA, CH2NHCHO, CH2NHCOA, CH2NHCOOA, NO2, CN, CSNH2, C(=NH)SA, C(=NH)OA, C(=NH)NH2, C(=NH)NHOH, C(=NH)NHCOOA, C(=NH)COOAr' und/oder Carbonyl­ sauerstoff substituiert ist,
Py unsubstituiertes oder ein- oder mehrfach durch A, Hal, CN, CONH2, CONHA, COOH, COOA, CH2NH2, CH2NHA, CH2NHCHO, CH2NHCOA, CH2NHCOOA, CH2OH, CH2OA, CH2OAr, CH2OCOA, NO2, NH2, NHA oder NA2 substituiertes 2-, 3- oder 4-Pyridyl,
Hal F, Cl, Br oder I,
n 1 oder 2,
m 0, 1 oder 2,
p 2, 3 oder 4
bedeuten,
sowie ihre pharmazeutisch verträglichen Salze und Solvate,
k) Verbindungen der Formel I
worin
R1 H, Cl, F, OH, OA, O-(CH2)n-Ar, NH2, NHCOA, NHCOOA, NH-(CH2)n-Ar, CN, CONH2, CSNH2, C(=NH)SA, C(=NH)NH2, C(=NH-OH)-NH2, C(=NH-O-COA)-NH2, C(=NH-O-COAr)-NH2, C(=NH-O-COHet)-NH2, C(=NH)-OA, C(=NH)NHNH2, C(=NH)NHNHA, C(=NH)NH-COOA, C(=NH)NH-COA, C(=NH)NH-COO-(CH2)m-Ar, C(=NH)NH-COO-(CH2)m-Het, NH-C(=NH)NH2, NH-C=(NH)NH-COOA, NHC(=NH)NH-COO-(CH2)m-Ar,
R2, R2', R2" jeweils unabhängig voneinander H, A, CF3, Cl, F, COA, COOH, COOA, CONH2, CONHA, CONA2, CH2NH2, CH2NHCOA, CH2NHCOOA, OH, OA, OCF3, NO2, SO2A, SO2NH2, SO2NHA oder SO2NA2,
R3 A, (CH2)n-Ar oder (CH2)n-Het,
R4 A,
R3, R4 zusammen auch (CH2)p, (CH2)n-N(R8)-(CH2)2, (CH2)2-CH(NH2)-(CH2)2-, (CH2)2-CH(NH-COOA)-(CH2)2-, (CH2)2-CH(NH-CH2-COOA)-(CH2)2-, (CH2)2-CH[NH-CH(A)-COOA]-(CH2)2-, (CH2)2-O-(CH2)2, (CH2)2-S(O)m-(CH2)2 oder
R5, R5', R5", R5''', R5'''' jeweils unabhängig voneinander (CH2)n-COOH, (CH2)n- COOA, (CH2)n-COO-(CH2)m-Ar, (CH2)n-COO-(CH2)m- Het, Ar, Py oder R2,
R6 OH, A oder Ar,
R7, R7', R7'', R7''' jeweils unabhängig voneinander H, Hal, OH, OA, COOH, COOA, COO(CH2)mAr, CONH2, CONHA oder CONA2,
R8 H, A, COA, COOA, (CH2)n-COOH, (CH2)m-COOA, COO-(CH2)m-Ar, COO-(CH2)m-Het, (CH2)n-COO-(CH2)m-Ar, (CH2)n-COO-(CH2)m-Het, (CH2)m-CONH2, (CH2)m-CONHA, (CH2)m-CONA2, SO2A oder SO3H,
R9 H, A oder Benzyl,
U CO oder CH2,
V NH oder CO,
W fehlt oder CO,
X CH oder N,
Y fehlt, CH2, CO oder SO2,
A unverzweigtes, verzweigtes oder cyclisches Alkyl mit 1-20 C-Atomen, worin eine oder zwei CH2-Gruppen durch O- oder S-Atome, -CH=CH- oder -C∼C- und/oder 1-7 H- Atome durch F ersetzt sein können,
Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, CF3, Hal, OH, OA, OCF3, SO2A, SO2NH2, SO2NHA, SO2NA2, NH2, NHA, NA2, NHCHO, NHCOA, NHCOOA, NACOOA, NHSO2A, NHSO2Ar, COOH, COOA, COO-(CH2)m-Ar', COO-(CH2)m-Het, CONH2, CONHA, CONA2, CONHAr', CHO, COA, COAr', CH2Ar', (CH2)mNH2, (CH2)mNHA, (CH2)mNA2, (CH2)mNHCHO, (CH2)mNHCOA, (CH2)mNHCOOA, (CH2)mNHCOO-(CH2)mAr', (CH2)mNHCOO-(CH2)mHet, NO2, CN, CSNH2, C(=NH)SA, C(=NH)OA, C(=NH)NH2, C(=NH)NHOH, C(=NH)NHCOOA oder C(=NH)NHCOOAr' substituiertes Phenyl oder Naphthyl,
Ar' unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, OR9, N(R9)2, NO2, CN, Hal, NHCOA, COOR9, CON(R9)2, COR9, oder S(O)2A substituiertes Phenyl oder Naphthyl,
Het ein- oder zweikerniger gesättigter, ungesättigter oder aromatischer Heterocyclus mit 1-4 N-, O- und/oder S- Atomen, über N oder C gebunden, der unsubstituiert oder ein-, zwei-, drei- oder vierfach durch A, CF3, Hal, OH, OA, OCF3, SO2A, SO2-(CH2)m-Ar, SO2NH2, SO2NHA, SO2NA2, NH2, NHA, NA2, NHCHO, NHCOA, NHCOOA, NACOOA, NHSO2A, NHSO2Ar, COOH, COOA, COO-(CH2)m-Ar', CONH2, CONHA, COA, COAr', CH2NH2, CH2NHA, CH2NHCHO, CH2NHCOA, CH2NHCOOA, NO2, CN, CSNH2, C(=NH)SA, C(=NH)OA, C(=NH)NH2, C(=NH)NHOH, C(=NH)NHCOOA, C(=NH)COOAr' und/oder Carbonyl­ sauerstoff substituiert ist,
Py unsubstituiertes oder ein- oder mehrfach durch A, Hal, CN, CONH2, CONHA, COOH, COOA, CH2NH2, CH2NHA, CH2NHCHO, CH2NHCOA, CH2NHCOOA, CH2OH, CH2OA, CH2OAr, CH2OCOA, NO2, NH2, NHA oder NA2 substituiertes 2-, 3- oder 4-Pyridyl,
Hal F, Cl, Br oder I,
n 1 oder 2,
m 0, 1 oder 2,
p 2, 3, 4 oder 5
bedeuten,
sowie ihre pharmazeutisch verträglichen Salze und Solvate,
l) Verbindungen der Formel I
worin
R CN, CH2NH2, -NH-C(=NH)-NH2, -CO-N=C(NH2)2, -C(=NH)-NH2, das auch einfach mit Ar', OH, O-COA, O-COAr, OCOOA, OCOO(CH2)nN(A)2, -COO(CH2)nNA2, OCOO(CH2)mHet, COO-(CH2)mHet, CO-C(A)2-R3, COOA, COSA, COSAr, COOAr, COOAr', COA, COAr, COAr' oder durch eine konventionelle Aminoschutz­ gruppe substituiert sein kann,
R1 R4, Ar, Ar' oder X,
R2 einfach durch SA, SOA, SO2A, SONHA, SO2NHA, CF3, COOA, CH2NHA, CN oder OA substituiertes Phe­ nyl,
R3 CHal3, OCOA oder
R4 Alkyl mit 1-20 C-Atomen, worin eine oder zwei CH2- Gruppen durch O- oder S-Atome und/oder durch -CH=CH-Gruppen und/oder auch 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können,
A H oder Alkyl mit 1-20 C-Atomen,
A' Alkyl mit 1-10 C-Atomen,
Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A', OH, OA', NH2, NHA', NA'2, NO2, CF3, CN, Hal, NHCOA, COOA, CONH2, CONHA', CONA'2, SA, SOA, SO2A, SO2NH2, SO2NHA' oder SO2NA'2 substituiertes Phenyl oder Naphthyl,
Ar' (CH2)n-Ar,
Het einen ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen, der unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch A', OA', NH2, NHA', NA'2, NO2, CN, Hal, NHCOA', NHSO2A', COOA, CONH2, CONHA', CONA'2, COA, SO2NH2, SA', SOA', SO2A' und/oder Carbonylsauerstoff substituiert sein kann,
X (CH2)nY,
Y COOA oder
Hal F, Cl, Br oder I,
n 1, 2, 3, 4, 5 oder 6,
m 0 oder 1
bedeuten,
sowie ihre pharmazeutisch verträglichen Salze und Solvate,
m) Verbindungen der Formel I
worin
R CH2NH2, -CO-N=C(NH2)2, -NH-C(=NH)-NH2 oder -C(=NH)-NH2, das auch einfach durch OH, -OCOOA, OCOO(CH2)nNAA', -COO(CH2)nNAA', -OCOO(CH2)m- Het, -COO(CH2)m-Het, -CO-CAA'-R3, -COO-CAA'-R3, COOA, COSA, COOAr, COOAr' oder durch eine kon­ ventionelle Aminoschutzgruppe substituiert sein kann,
R1 unverzweigtes, verzweigtes oder cyclisches Alkyl mit 1-20 C-Atomen, worin eine oder zwei CH2-Gruppen durch O- oder S-Atome ersetzt sein können, Ar, Ar' oder X,
R2 einfach durch S(O)pA, S(O)pNHA, CF3, COOA, CH2NHA, CN oder OA substituiertes Phenyl,
R3 -C(Hal)3, -O(C=O)A oder
Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, OA, NAA', NO2, CF3, CN, Hal, NHCOA, COOA, CONAA', S(O)pA, S(O)pNAA' substituiertes Phenyl oder Naphthyl,
Ar' -(CH2)n-Ar,
A H, unverzweigtes, verzweigtes oder cyclisches Alkyl mit 1-20 C-Atomen,
A' unverzweigtes, verzweigtes oder cyclisches Alkyl mit 1-10 C-Atomen,
Het einen ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen, über N oder C gebunden, der un­ substituiert oder durch A substituiert sein kann,
X -(CH2)n-Y,
Y COOA oder
Hal F, Cl, Br oder I,
m 0 oder 1,
n 1, 2, 3, 4, 5 oder 6,
p 0, 1 oder 2
bedeuten,
sowie ihre pharmazeutisch verträglichen Salze und Solvate,
n) Verbindungen der Formel I
worin bedeuten:
R1: durch -C(=NH)NH2, das auch einfach durch -COA, -CO- [C(R6)2-Ar', -COOA, -OH oder durch eine konventionelle Aminoschutzgruppe substituiert sein kann, -NHC(=NH)-NH2,
substituiertes Phenyl oder Naphthyl, das gegebenenfalls durch -A, -OR5, -N(R5)2, -NO2, -CN, -Hal, -NR5COA, -NR5COAr', -NR5SO2A, -NR5SO2Ar', -COOR5, -CON(R5)2, -CONR5Ar', -COR6, -COAr' oder S(O)nA substituiert sein kann;
R2: -N(R5)2, -NR5COA, -NR5COAr, -NR5COOR5;
R3, R4: unabhängig voneinander, -H, -A, -OR5, -N(R5)2, -NO2, -CN, -Hal, -NR5COA, -NR5COAr', -NR5SO2A, -NR5SO2Ar', -COOR5, -CON(R5)2, -CONR5Ar', -COR6, -COAr', -S(O)Ar', S(O)nA;
R5: -H, -A, -C(R6R7)Ar' oder -C(R6R7)Het;
R6, R7: unabhängig voneinander -H, -A oder -(CH2)l-Ar';
R8 H oder A
X: -O-, -NR5-, -CONR5-, -N(SO2Ar)-, -N(SO2Het)-;
W: -(CR6R7)n-, -OCR6R7-, 1,3-phenylen, 1,3-phenylen-C(R6)2-, 1,4-phenylen, 1,4-phenylen-C(R6)2-;
V: -(C(R6)2)m-;
A: Alkyl mit 1 bis 20 C-Atomen, worin eine oder zwei CH2-Gruppen durch O-oder S-Atome oder durch -CH=CH-Gruppen und auch durch 1 bis 7 H-Atome durch F ersetzt sein können;
Ar: unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch -A, -Ar', -Het, -OR5, -N(R5)2, -NO2, -CN, -Hal, -NR5COA, -NR5COAr, -NR5SO2A, -NR5SO2Ar', -COOR5, -CON(R5)2, -CONR5Ar', -COR6, -COAr', oder -S(O)nA substituiertes Phenyl oder Naphthyl;
Ar': unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch -A, -OR6, -N(R6)2, -NO2, -CN, -Hal, -NR6COA, -NR6SO2A, -COOR6, -CON(R6)2, -COR6, -SO2NR6 oder -S(O)nA substituiertes Phe­ nyl oder Naphthyl;
Het: einen ein-, zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen, über N oder C gebunden, der unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch -A, -OR6, -N(R6)2, -NO2, -CN, -Hal, -NR6COA, -NR6SO2A, -COOR6, -CON(R6)2, -COR6, -SO2NR6, -S(O)nA und/oder Carbonylsauerstoff substituiert sein kann;
Hal: -F, -Cl, -Br oder -I;
I: 0, 1, 2, 3, 4 oder 5;
m: 0 oder 1;
n: 0, 1 oder 2;
sowie ihre pharmazeutisch verträglichen Salze und Solvate,
o) Verbindungen der Formel I
worin bedeuten:
R1: durch -C(=NH)NH2, das auch einfach durch -COA, -CO- [C(R7)2]n-Ar', -COOA, -OH oder durch eine konventionelle Aminoschutzgruppe substituiert sein kann, -NHC(=NH)-NH2, -CON=C(NH2)2,
substituiertes Phenyl oder Naphthyl, das gegebenenfalls durch -A, -OR5, -N(R5)2, -NO2, -CN, -Hal, -NR5COA, -NR5COAr', -NR5SO2A, -NR5SO2Ar', -COOR5, -CON(R5)2, -COR7, -COAr' oder S(O)nA substituiert sein kann;
R2: -S(O)nA, -CF3, -COOR7, -OA;
R3, R4: unabhängig voneinander, -H, -A, -OR5, -N(R5)2, -NO2, -CN, -Hal, -NR5COA, -NR5COAr', -NR5SO2A, -NR5SO2Ar', -COOR5, -CON(R5)2, -CONR5Ar', -COR7, -COAr', -S(O)nA;
R5 R6: unabhängig voneinander -H, -A, -[C(R7R8)]nAr' oder -[C(R7R8)]nHet;
R7, R8: unabhängig voneinander -H oder -A;
W: -[C(R5R6)]mCONR5[C(R5R6)]l-, -OC(R5R6)CONR5[C(R5R6)]l-,
A: Alkyl mit 1 bis 20 C-Atomen, worin eine oder zwei CH2-Gruppen durch O- oder S-Atome oder durch -CH=CH-Gruppen und auch 1 bis 7 H-Atome durch -F ersetzt sein können;
Ar: unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch -A, -Ar', -Het, -OR5, -N(R5)2, -NO2, -CN, -Hal, -NR5COA, -NR5COAr, -NR5SO2A, -NR5SO2Ar', -COOR5, -CON(R5)2, -CONR5Ar', -COR7, -COAr', -SO2NR5, -S(O)nAr' oder -S(O)nA substitu­ iertes Phenyl oder Naphthyl;
Ar': unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch -A, -OR7, -N(R7)2, -NO2, -CN, -Hal, -NR7COA, -NR7SO2A, -COOR7, -CON(R7)2, -COR7, -SO2NR7 oder -S(O)nA substituiertes Phe­ nyl oder Naphthyl;
Het: einen ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen, über N oder C gebunden, der unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch -A, -OR7, -N(R7)2, -NO2, -CN, -Hal, -NR7COA, -NR7SO2A, -COOR7, -CON(R7)2, -COR7, -SO2NR7, -S(O)nA und/oder Carbonylsauerstoff substituiert sein kann;
Hal: -F, -Cl, -Br oder -I;
l: 0 oder 1;
m: 1 oder 2;
n: 0, 1 oder 2;
sowie ihre pharmazeutisch verträglichen Salze und Solvate,
p) Verbindungen der Formel I
wobei bedeuten:
R1 H, Cl, F, OH, OA, O-(CH2)n-Ar, NH2, NHCOA, NHCOOA, NH-(CH2)n-Ar, CN, CONH2, CSNH2, C[NH]SA, C[NH]NH2, C[NH]NHA, C[NH]NOH, C[NH]NOA, C[NH]NOCOA, C[NH]NOCOAr, C[NH]OA, C[NH]NHNH2, C[NH]NHNHA, C[NH]NHCOOA, C[NH]NHCOA C[NH]NHCOO-(CH2)m-Ar, C[NH]NHCOO-(CH2)m-Het, NHC[NH]NH2, NHC[NH]NHCOOA, NHC[NH]NHCOO-(CH2)m-Ar, Q1,
R2 H, ein- oder mehrfach A, CF3, Br, Cl, F, COA, COOH, COOA, CONH2, CONHA, CONA2, CH2NH2, CH2NHCOA, CH2NHCOOA, NHSO2A, OH, OA, OCF3, NO2, SO2A, SO2NH2, SO2NHA,
R3 H, COH, COA, COCF3, COOA, SO2A
R4 H, A, -(CH2)n-Ar, -(CH2)n-Het, -(CH2)m-COOR7,-(CH2)m- CONHR7, -(CH2)n-S(O)mA, -(CH2)o-NH2, -(CH2)o-NHCOOA, -(CH2)o-NHCOA, -(CH2)o-NHAr, -(CH2)o-NHC[NH]NH2, -(CH2)o-(C[A]OH)-A, -(CH2)o-OH, -(CH2)o-OA, -(CH2)o-OAr, -(CH2)o-OHet, -(CH2)o-OCOOA, -(CH2)o-OCOA, -(CH2)o- OCOAr, Ar, Het,
R5 -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-COOA, -(CH2)n-COO(CH2)nAr, Ar, Py oder R2,
R6 OH, A, Ar,
R7 H, A, Ar, Het,
U CO, CH2,
V NH, CO, O,
W Bindung, CO,
X CH, N,
Y Bindung, CH2, CO, SO2,
n 1, 2,
m 0, 1, 2,
o, 1, 2, 3, 4, 5,
p 2, 3, 4,
A Alkyl mit 1-20 C-Atomen (linear, verzweigt, cyclisch), worin eine oder zwei CH2-Gruppen durch O- oder S- Atome oder durch -CH=CH- oder -C∼C-Gruppen und auch 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können,
Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, CF3, Hal, OA, OCF3, SO2A, SO2NH2, SO2NHA, SO2NA2, NH2, NHA, NA2, NHCHO, NHCOA, NHCOOA, NACOOA, NHSO2A, NHSO2Ar, COOH, COOA, COO- (CH2)m-Ar, COO-(CH2)m-Het CONH2, CONHA, CONA2, CONHAr, COA, COAr, CH2Ar, -(CH2)m-NH2, -(CH2)m- NHA, -(CH2)m-NA2, -(CH2)m-NHCHO, -(CH2)m-NHCOA, -(OH2)m-NHCOOA -(CH2)m-NHCOO-(CH2)mAr, -(CH2)m-NHCOO-(CH2)m-Het, -(CH2)m-Hal, -(CH2)m-Het, NO2, CN, CSNH2, C[NH]SA, C[NH]OA, C[NH]NH2, C[NH]NHOH, C[NH]NHCOOA, C[NH]NHCOOAr substi­ tuiertes Phenyl oder Naphthyl,
Het einen ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen, über N oder C gebunden, der unsub­ stituiert oder ein-, zwei-, drei- oder vierfach durch A, CF3, Hal, OH, OA, SO2A, SO2-(CH2)m-Ar, SO2NH2, SO2NHA, SO2NA2, NH2, NHA, NA2, NHCHO, NHCOA, NHCOOA, NHSO2A, NHSO2Ar, COOH, COOA, COO-[CH2]m-Ar, CONH2, CONHA, COA, COAr, CH2NH2, CH2NHA, CH2NHCHO, CH2NHCOA, CH2NHCOOA, NO2, CN, CSNH2, C[NH]SA, C[NH]OA, C[NH]NH2, C[NH]NHOH, C[NH]NHCOOA, C[NH]NHCOOAr, und/oder Carbonylsauerstoff substi­ tuiert sein kann,
Py 2-, 3- und/oder 4-Pyridyl, unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert durch A, Hal, CN, CONH2, CONHA, COOH, COOA, CH2NH2, CH2NHA, CH2NHCHO, CH2NHCOA, CH2NHCOOA, CH2OH, CH2OA, CH2OAr, CH2OCOA, NO2, NH2, NHA, NA2,
Hal F, Cl, Br, I,
sowie ihre pharmazeutisch verträglichen Salze und Solvate,
q) Verbindungen der Formel I
wobei bedeutet:
R1 -(CH2)n-NH2, -CON=C(NH2)2, -NHC(=NH)-NH2 oder -C(=NH)-NH2, das auch einfach mit -OH, -OCOOA, -OCOO(CH2)nN(A)2, -OCOO(CH2)m-Het, -CO-C(A)2-R5, -COOA, -COSA, -COOAr, -COOAr' oder durch
substituiert sein kann,
R2 H, COOA,
R3 unverzweigtes, verzweigtes oder cyclisches Alkyl mit 1-20 C- Atomen, worin eine oder zwei CH2-Gruppen durch O- oder S- Atome ersetzt sein können, Ar, Ar', X oder Hal,
R4 mit S(O)kA, S(O)kNHA, CF3, COOA, CH2NHA, CN oder OA monosubstituiertes Phenyl,
R5 -CHal3, -O(C=O)A oder
Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, OH, OA, NH2, NHA, NA2, NO2, CF3, CN, Hal, NHCOA, COOA, CONH2, CONHA, CONA2, S(O)nA, S(O)nNH2, S(O)nNHA, S(O)nNA2 substituiertes Phenyl oder Naphthyl,
Ar' -(CH2)n-Ar,
Het einen ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S- Atomen, über N oder C gebunden, der unsubstituiert oder durch A substituiert sein kann,
A H, unverzweigtes, verzweigtes oder cyclisches Alkyl mit 1-20 C-Atomen,
X -(CH2)n-Y,
Y COOA,
Hal F, Cl, Br oder I,
n 1, 2, 3, 4, 5 oder 6,
m 0 oder 1,
k 0, 1 oder 2,
l 0, 1, 2, 3 oder 4,
sowie ihre pharmazeutisch verträglichen Salze und Solvate,
r) Verbindungen der Formel I
worin bedeuten:
-D=E- -N=C(NH2)- oder -C(NH2)=N-,
R1, R2 unabhängig voneinander H, A, OR6, N(R6)2, NO2, CN, Hal, NR6COA, NR6COAr', NR6SO2A, NR6SO2Ar', COOR6, CON(R6)2, CONR6Ar', COR7, COAr', S(O)nA,
R3 SO2(NR6)2, S(O)nA, CF3, COOR6, OA, CN,
R4, R5 unabhängig voneinander H, A, OR6, N(R6)2, NO2, CN, Hal, NR6COA, NR6COAr', NR6SO2A, NR6SO2Ar', COOR6, CON(R6)2, CONR6Ar', COR7, COAr', S(O)nA,
R6 H, A, [C(R7)2]nAr' oder [C(R7)2]nHet,
R7 H oder A,
W CONR6C(R6)2CONR6[C(R6)2]l-, -NR6C(R6)2CONR6­ [C(R6)2]l-, -[C(R6)2]mCONR6[C(R6)2]l- oder -OC(R6)2CONR6[C(R6)2]l-,
A Alkyl mit 1-20 C-Atomen, worin eine oder zwei CH2- Gruppen durch O- oder S-Atome oder durch -CH=CH-Gruppen und auch 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können,
Ar unsubstituiertes oder ein, zwei oder dreifach durch A, Ar', Het, OR6, N(R6)2, NO2, CN, Hal, NR6COA, NR6COAr', NR6SO2A, NR6SO2Ar', COOR6, CON(R6)2, CONR6Ar', COR7, COAr', SO2NR6, S(O)nAr' oder S(O)nA substituiertes Phenyl oder Naphthyl,
Ar' unsubstituiertes oder ein, zwei oder dreifach durch A, OR7, N(R7)2, NO2, CN, Hal, NR7COA, NR7SO2A, COOR7, CON(R7)2, CORT, SO2NR7 oder S(O)nA sub­ stituiertes Phenyl oder Naphthyl,
Het einen ein- oder zweikermigen gesättigten, ungesät­ tigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen, über N oder C gebunden, der unsubstituiert oder ein, zwei- oder dreifach durch A, OR7, N(R7)2, NO2, CN, Hal, NR7COA, NR7SO2A, COOR7, CON(R7)2, COR7, SO2NR7, S(O)nA und/oder Carbonylsauerstoff substituiert sein kann,
Hal F, Cl, Br oder I,
n 0, 1 oder 2,
m 1 oder 2,
l 0 oder 1,
sowie ihre pharmazeutisch verträglichen Salze und Solvate,
s) Verbindungen der Formel I
worin
D unsubstituiertes oder ein- oder mehrfach durch Hal, A, OR2, N(R2)2, NO2, CN, COOR2 oder CON(R2)2 substituiertes Phe­ nyl oder Pyridyl,
R1 H, Ar, Het, Cycloalkyl oder A, das durch OR2, SR2, N(R2)2, Ar, Het, Cycloalkyl, CN, COOR2 oder CON(R2)2 substituiert sein kann,
R2 H oder A,
E Phenylen, das ein- oder mehrfach durch Hal, A, OR2, N(R2)2, NO2, CN, COOR2 oder CON(R2)2 substituiert sein kann, oder Piperidin-1,4-diyl,
W Ar, Het oder N(R2)2 und falls E = Piperidin-1,4-diyl, auch R2 oder Cycloalkyl,
X NH oder O,
A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-10 C-Atomen, worin eine oder zwei CH2-Gruppen durch O- oder S-Atome und/oder durch -CH=CH-Gruppen und/oder auch 1-7 H- Atome durch F ersetzt sein können,
Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch Hal, A, OR2, N(R2)2, NO2, CN, COOR2, CON(R2)2, NR2COA, NR2SO2A, COR2, SO2NR2, SO3H oder S(O)mA substituiertes Phenyl,
Het einen ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S- Atomen, der unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch Hal, A, OR2, N(R2)2, NO2, CN, COOR2, CON(R2)2, NR2OA, NR2SO2A, COR2, SO2NR2, SO3H oder S(O)mA und/oder Carbonylsauerstoff substituiert sein kann,
Hal F, Cl, Br oder I,
n 0 oder 1,
m 0, 1 oder 2
bedeuten,
sowie ihre pharmazeutisch verträglichen Salze und Solvate.
Andere bevorzugte Faktor Xa Inhibitoren sind z. B. die in den nachstehen­ den Dokumenten beschriebenen Verbindungen:
  • a) in WO 97/30971, Seite 4, Zeile 5 bis Seite 13, Zeile 19;
  • b) in EP 0 921 116 A1, Seite 2, Zeile 1 bis Zeile 51;
  • c) in EP 0 540 051 B1, Seite 2, Zeile 41 bis Seite 3, Zeile 14;
  • d) in EP 0 798 295 A1, Seite 69, Zeile 10 bis Seite 71, Seite 53;
Bevorzugte andere Verbindungen sind ausgewählt aus der Gruppe Defibrotide, Desirudin oder Lepirudin.
Die Verbindungen der Formel I und auch die Ausgangsstoffe zu ihrer Her­ stellung werden im übrigen nach an sich bekannten Methoden hergestellt, wie sie in der Literatur (z. B. in den Standardwerken wie Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart), be­ schrieben sind, und zwar unter Reaktionsbedingungen, die für die ge­ nannten Umsetzungen bekannt und geeignet sind. Dabei kann man auch von an sich bekannten, hier nicht näher erwähnten Varianten Gebrauch machen.
In den Verbindungen der Formeln II oder III haben R1, R2, R3, R4, X und n die angegebenen Bedeutungen, insbesondere die angegebenen bevor­ zugten Bedeutungen.
Falls L eine reaktionsfähige veresterte OH-Gruppe bedeutet, so ist diese vorzugsweise Alkylsulfonyloxy mit 1-6 C-Atomen (bevorzugt Methyl­ sulfonyloxy) oder Arylsulfonyloxy mit 6-10 C-Atomen (bevorzugt Phenyl- oder p-Tolylsulfonyloxy, ferner auch 2-Naphthalinsulfonyloxy).
Die Verbindungen der Formel I können vorzugsweise erhalten werden, in­ dem man Verbindungen der Formel II mit Verbindungen der Formel III um­ setzt.
Die Ausgangsstoffe können, falls erwünscht, auch in situ gebildet werden, so daß man sie aus dem Reaktionsgemisch nicht isoliert, sondern sofort weiter zu den Verbindungen der Formel I umsetzt.
Andererseits ist es möglich, die Reaktion stufenweise durchzuführen.
Die Ausgangsverbindungen der Formel II und III sind in der Regel bekannt. Sind sie nicht bekannt, so können sie nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.
Verbindungen der Formel II können z. B. durch Umsetzung mit POCl3 aus Verbindungen erhalten werden, die aus Thiophenderivaten und CN- substituierten Alkylencarbonsäureestern aufgebaut werden (Eur. J. Med. Chem. 23, 453 (1988)).
Im einzelnen erfolgt die Umsetzung der Verbindungen der Formel II mit den Verbindungen der Formel III in Gegenwart oder Abwesenheit eines inerten Lösungsmittels bei Temperaturen zwischen etwa -20 und etwa 150°, vorzugsweise zwischen 20 und 100°.
Der Zusatz eines säurebindenden Mittels, beispielsweise eines Alkali- oder Erdalkalimetall-hydroxids, -carbonats oder -bicarbonats oder eines ande­ ren Salzes einer schwachen Säure der Alkali- oder Erdalkalimetalle, vor­ zugsweise des Kaliums, Natriums oder Calciums, oder der Zusatz einer organischen Base wie Triethylamin, Dimethylamin, Pyridin oder Chinolin oder eines Überschusses der Aminkomponente kann günstig sein.
Als inerte Lösungsmittel eignen sich z. B. Kohlenwasserstoffe wie Hexan, Petrolether, Benzol, Toluol oder Xylol; chlorierte Kohlenwassertoffe wie Trichlorethylen, 1,2-Dichlorethan, Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform oder Dichlormethan; Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, n-Propanol, n-Butanol oder tert.-Butanol; Ether wie Diethylether, Diisopropylether, Te­ trahydrofuran (THF) oder Dioxan; Glykolether wie Ethylenglykolmono­ methyl- oder -monoethylether (Methylglykol oder Ethylglykol), Ethylen­ glykoldimethylether (Diglyme); Ketone wie Aceton oder Butanon; Amide wie Acetamid, Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon oder Dimethylform­ amid (DMF); Nitrile wie Acetonitril; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid (DMSO); Nitroverbindungen wie Nitromethan oder Nitrobenzol; Ester wie Ethylacetat oder Gemische der genannten Lösungsmittel.
Es ist ferner möglich, in einer Verbindung der Formel I einen Rest X in ei­ nen anderen Rest X umzuwandeln, z. B. indem man einen Ester oder eine Cyangruppe zu einer COOH-Gruppe hydrolysiert.
Estergruppen können z. B. mit NaOH oder KOH in Wasser, Wasser-THF oder Wasser-Dioxan bei Temperaturen zwischen 0 und 100° verseift wer­ den.
Carbonsäuren können z. B. mit Thionylchlorid in die entsprechenden Car­ bonsäurechloride und diese in Carbonsäureamide umgewandelt werden. Durch Wasserabspaltung in bekannter Weise erhält man aus diesen Car­ bonitrile.
Eine Säure der Formel I kann mit einer Base in das zugehörige Säure­ additionssalz übergeführt werden, beispielsweise durch Umsetzung äqui­ valenter Mengen der Säure und der Base in einem inerten Lösungsmittel wie Ethanol und anschließendes Eindampfen. Für diese Umsetzung kom­ men insbesondere Basen in Frage, die physiologisch unbedenkliche Salze liefern.
So kann die Säure der Formel I mit einer Base (z. B. Natrium- oder Kali­ umhydroxid oder -carbonat) in das entsprechende Metall-, insbesondere Alkalimetall- oder Erdalkalimetall-, oder in das entsprechende Ammonium­ salz umgewandelt werden.
Für diese Umsetzung kommen insbesondere auch organische Basen in Frage, die physiologisch unbedenkliche Salze liefern, wie z. B. Ethanol­ amin.
Eine Säure der Formel I kann mit einer Base in das zugehörige Säure­ additionssalz übergeführt werden, beispielsweise durch Umsetzung äqui­ valenter Mengen der Säure und der Base in einem inerten Lösungsmittel wie Ethanol und anschließendes Eindampfen. Für diese Umsetzung kom­ men insbesondere Basen in Frage, die physiologisch unbedenkliche Salze liefern.
So kann die Säure der Formel I mit einer Base (z. B. Natrium- oder Kali­ umhydroxid oder -carbonat) in das entsprechende Metall-, insbesondere Alkalimetall- oder Erdalkalimetall-, oder in das entsprechende Ammonium­ salz umgewandelt werden.
Für diese Umsetzung kommen insbesondere auch organische Basen in Frage, die physiologisch unbedenkliche Salze liefern, wie z. B. Ethanol­ amin.
Andererseits kann eine Base der Formel I mit einer Säure in das zugehö­ rige Säureadditionssalz übergeführt werden, beispielsweise durch Umset­ zung äquivalenter Mengen der Base und der Säure in einem inerten Lö­ sungsmittel wie Ethanol und anschließendes Eindampfen. Für diese Um­ setzung kommen insbesondere Säuren in Frage, die physiologisch unbe­ denkliche Salze liefern. So können anorganische Säuren verwendet wer­ den, z. B. Schwefelsäure, Salpetersäure, Halogenwasserstoffsäuren wie Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäuren wie Orthophosphorsäure, Sulfaminsäure, ferner organische Säuren, insbe­ sondere aliphatische, alicyclische, araliphatische, aromatische oder he­ terocyclische ein- oder mehrbasige Carbon-, Sulfon- oder Schwefelsäuren, z. B. Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Pivalinsäure, Diethylessig­ säure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Pimelinsäure, Fumarsäure, Malein­ säure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Citronensäure, Gluconsäure, Ascorbinsäure, Nicotinsäure, lsonicotinsäure, Methan- oder Ethansulfon­ säure, Ethandisulfonsäure, 2-Hydroxyethansulfonsäure, Benzolsulfon­ säure, p-Toluolsulfonsäure, Naphthalin-mono- und -disulfonsäuren, Lauryl­ schwefelsäure. Salze mit physiologisch nicht unbedenklichen Säuren, z. B. Pikrate, können zur Isolierung und/oder Aufreinigung der Verbindungen der Formel I verwendet werden.
Gegenstand der Erfindung sind ferner pharmazeutische Formulierungen enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I und/oder eines ihrer physiologisch unbedenklichen Salze und mindestens ein Antithromboticum sowie enthaltend einen oder mehrere Träger- und/oder Hilfsstoffe.
Die Herstellung der pharmazeutischer Zubereitungen geschieht insbeson­ dere auf nicht-chemischem Wege. Hierbei werden die Wirkstoffe zusam­ men mit mindestens einem festen, flüssigen und/oder halbflüssigen Trä­ ger- oder Hilfsstoff in eine geeignete Dosierungsform gebracht werden.
Diese Zubereitungen können als Arzneimittel in der Human- oder Veteri­ närmedizin verwendet werden. Als Trägerstoffe kommen organische oder anorganische Substanzen in Frage, die sich für die enterale (z. B. orale), parenterale oder topische Applikation eignen und mit den neuen Verbin­ dungen nicht reagieren, beispielsweise Wasser, pflanzliche Öle, Benzylal­ kohole, Alkylenglykole, Polyethylenglykole, Glycerintriacetat, Gelatine, Kohlehydrate wie Lactose oder Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline. Zur oralen Anwendung dienen insbesondere Tabletten, Pillen, Dragees, Kapseln, Pulver, Granulate, Sirupe, Säfte oder Tropfen, zur rektalen An­ wendung Suppositorien, zur parenteralen Anwendung Lösungen, vor­ zugsweise ölige oder wässrige Lösungen, ferner Suspensionen, Emulsio­ nen oder Implantate, für die topische Anwendung Salben, Cremes oder Puder. Die neuen Verbindungen können auch lyophilisiert und die erhalte­ nen Lyophilisate z. B. zur Herstellung von Injektionspräparaten verwendet werden. Die angegebenen Zubereitungen können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe wie Gleit-, Konservierungs-, Stabilisierungs- und/oder Netzmit­ tel, Emulgatoren, Salze zur Beeinflussung des osmotischen Druckes, Puffersubstanzen, Farb-, Geschmacks- und /oder mehrere weitere Wirk­ stoffe enthalten, z. B. ein oder mehrere Vitamine. Sie könne ferner als Na­ sensprays verabreicht werden.
Dabei werden die Substanzen in der Regel vorzugsweise in Dosierungen zwischen etwa 1 und 500 mg, insbesondere zwischen 5 und 100 mg pro Dosierungseinheit verabreicht. Die tägliche Dosierung liegt vorzugsweise zwischen etwa 0,02 und 10 mg/kg Körpergewicht. Die spezielle Dosis für jeden Patienten hängt jedoch von den verschiedensten Faktoren ab, bei­ spielsweise von der Wirksamkeit der eingesetzten speziellen Verbindung, vom Alter, Körpergewicht, allgemeinen Gesundheitszustand, Geschlecht, von der Kost, vom Verabreichungszeitpunkt und -weg, von der Ausschei­ dungsgeschwindigkeit, Arzneistoffkombination und Schwere der jeweiligen Erkrankung, welcher die Therapie gilt. Die orale Applikation ist bevorzugt.
Gegenstand der Erfindung ist daher auch die Verwendung der beschrie­ benen pharmazeutischen Zubereitungen zur Herstellung eines Arznei­ mittels zur Behandlung von Angina, Bluthochdruck, pulmonalem Hoch­ druck, congestivem Herzversagen (CHF), chronischer obstruktiver pulmo­ naler Krankheit (COPD), Cor pulmonale, Rechtsherzinsuffizienz, Athe­ rosklerose, Bedingungen verminderter Durchgängigkeit der Herzgefäße, peripheren vaskulären Krankheiten, Schlaganfall, Bronchitis, allergischem Asthma, chronischem Asthma, allergischer Rhinitis, Glaucom, Irritable Bo­ wel Syndrome, Tumoren, Niereninsuffizienz, Leberzirrhose und zur Be­ handlung weiblicher Sexualstörungen.
Gegenstand der Erfindung ist insbesondere die Verwendung der erfin­ dungsgemäßen Formulierungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von pulmonalem Hochdruck, congestivem Herzversagen (CHF), chronischer obstruktiver pulmonaler Krankheit (COPD), Cor pulmo­ nale und/oder Rechtsherzinsuffizienz.
Die Bestandteile der neuen pharmazeutischen Zubereitung werden vor­ zugsweise kombiniert verabreicht. Sie können aber auch einzeln gleichzei­ tig oder aufeinanderfolgend verabreicht werden.
Gegenstand der Erfindung ist auch ein Set (Kit), bestehend aus getrennten Packungen von
  • a) einer wirksamen Menge an 5-(4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)- 5,6,7,8-tetrahydro-[1]- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]- valeriansäure, Ethanolaminsalz und
  • b) einer wirksamen Menge eines Antithromboticums.
Das Set enthält geeignete Behälter, wie Schachteln oder Kartons, indivi­ duelle Flaschen, Beutel oder Ampullen. Das Set kann z. B. separate Am­ pullen enthalten, in denen jeweils eine wirksame Menge an 5-[4-(3-Chlor- 4-methoxy-benzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[1]-benzothieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-valeriansäure, Ethanolaminsalz und des Antithromboticums gelöst oder in lyophylisierter Form vorliegt.
Gegenstand der Erfindung ist ferner die Verwendung von 5-[4-(3-Chlor-4- methoxy-benzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[1]-benzothieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-valeriansäure, Ethanolaminsalz zur Herstellung eines Arz­ neimittels zur Behandlung von pulmonalem Hochdruck, congestivem Herzversagen (CHF), chronischer obstruktiver pulmonaler Krankheit (COPD), Cor pulmonale und/oder Rechtsherzinsuffizienz.
Vor- und nachstehend sind alle Temperaturen in °C angegeben. In den nachfolgenden Beispielen bedeutet "übliche Aufarbeitung": Man gibt, falls erforderlich, Wasser hinzu, stellt, falls erforderlich, je nach Konstitution des Endprodukts auf pH-Werte zwischen 2 und 10 ein, extrahiert mit Ethyla­ cetat oder Dichlormethan, trennt ab, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, dampft ein und reinigt durch Chromatographie an Kieselgel und /oder durch Kristallisation.
Massenspektrometrie (MS):
EI (Elektronenstoß-Ionisation) M+
FAB (Fast Atom Bombardment) (M+H)+
Beispiel 1
1,9 g 3-(4-Chlor-5,6,7,8-tetrahydro-[1]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)- propionsäuremethylester [erhältlich durch Cyclisierung von 2-Amino- 4,5,6,7-tetrahydrobenzothiophen-3-carbonsäuremethylester mit 3- Cyanpropionsäuremethylester und nachfolgender Chlorierung mit Phos­ phoroxichlorid/Dimethylamin] und 2,3 g 3-Chlor-4-methoxybenzylamin ("A") in 20 ml N-Methylpyrrolidon werden 5 Stunden bei 110° gerührt. Das Lö­ sungsmittel wird entfernt und wie üblich aufgearbeitet. Man erhält 2,6 g 3- [4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[1]-benzothieno- [2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-propionsäuremethylester als farbloses Öl.
Analog erhält man durch Umsetzung von "A"
mit 3-(4-Chlor-5,6-cyclopenteno-[1]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)- propionsäuremethylester
3-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-5,6-cyclopenteno-[1]- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-propionsäuremethylester;
mit 3-(4-Chlor-5,6-cyclohepteno-[1]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)- propionsäuremethylester
3-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-5,6-cyclohepteno-[1]- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-propionsäuremethylester;
mit 3-(4-Chlor-6-methyl-thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)-propionsäure­ methylester
3-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-6-methyl-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-propionsäuremethylester;
mit 3-(4-Chlor-5,6-dimethyl-thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)-propionsäure­ methylester
3-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-5,6-dimethyl-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-propionsäuremethylester;
mit 3-(4-Chlor-6-ethyl-thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)-propionsäure­ methylester
3-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-6-ethyl-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-propionsäuremethylester;
mit 3-(4,6-Dichlor-thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)-propionsäuremethylester
3-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-6-chlor-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-propionsäuremethylester;
mit 2-(4-Chlor-5,6,7,8-tetrahydro-[1]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)- essigsäuremethylester
2-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[1]- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-essigsäuremethylester.
Analog erhält man durch Umsetzung von 3,4-Methylendioxybenzylamin
mit 3-(4-Chlor-5,6,7,8-tetrahydro-[1]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)- propionsäuremethylester
3-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[1]- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-propionsäuremethylester;
mit 3-(4-Chlor-5,6-cyclopenteno-[1]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)- propionsäuremethylester
3-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-5,6-cyclopenteno-[1]- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-propionsäuremethylester;
mit 3-(4-Chlor-5,6-cyclohepteno-[1]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)- propionsäuremethylester
3-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-5,6-cyclohepteno-[1]- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-propionsäuremethylester;
mit 3-(4-Chlor-6-methyl-thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)-propionsäure­ methylester
3-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-6-methyl-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-propionsäuremethylester;
mit 3-(4-Chlor-5,6-dimethyl-thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)-propionsäure­ methylester
3-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-5,6-dimethyl-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-propionsäuremethylester;
mit 3-(4-Chlor-6-ethyl-thieno-[2,3-d]-pyrimid in-2-yl)-propionsäure­ methylester
3-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-6-ethyl-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-propionsäuremethylester;
mit 3-(4,6-Dichlor-thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)-propionsäuremethylester
3-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-6-chlor-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-propionsäuremethylester.
Analog erhält man durch Umsetzung von "A"
mit 4-(4-Chlor-5,6,7,8-tetrahydro-[1]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)- buttersäuremethylester
4-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[1]- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-buttersäuremethylester;
mit 4-(4-Chlor-5,6-cyclopenteno-[1]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)- buttersäuremethylester
4-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-5,6-cyclopenteno-[1]- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-buttersäuremethylester;
mit 4-(4-Chlor-5,6-cyclohepteno-[1]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)- buttersäuremethylester
4-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-5,6-cyclohepteno-[1]- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-buttersäuremethylester;
mit 4-(4-Chlor-6-methyl-thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)-buttersäure­ methylester
4-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-6-methyl-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-buttersäuremethylester;
mit 4-(4-Chlor-5,6-dimethyl-thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)-buttersäure­ methylester
4-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-5,6-dimethyl-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-buttersäuremethylester;
mit 4-(4-Chlor-6-ethyl-thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)-buttersäuremethylester 4-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-6-ethyl-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-buttersä 23348 00070 552 001000280000000200012000285912323700040 0002010063223 00004 23229uremethylester;
mit 4-(4,6-Chlor-6-chlor-thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)-buttersäure­ methylester
4-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-6-chlor-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-buttersäuremethylester.
Analog erhält man durch Umsetzung von 3,4-Methylendioxybenzylamin
mit 4-(4-Chlor-5,6,7,8-tetrahydro-[1]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)- buttersäuremethylester
4-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[1]- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-buttersäuremethylester;
mit 4-(4-Chlor-5,6-cyclopenteno-[1]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)- buttersäuremethylester
4-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-5,6-cyclopenteno-[1]- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-buttersäuremethylester;
mit 4-(4-Chlor-5,6-cyclohepteno-[1]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)- buttersäuremethylester
4-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-5,6-cyclohepteno-[1]- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-buttersäuremethylester;
mit 4-(4-Chlor-6-methyl-thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)-buttersäure­ methylester
4-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-6-methyl-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-buttersäuremethylester;
mit 4-(4-Chlor-5,6-dimethyl-thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)-buttersäure­ methylester
4-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-5,6-dimethyl-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-buttersäuremethylester;
mit 4-(4-Chlor-6-ethyl-thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)-buttersäuremethylester
4-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-6-ethyl-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-buttersäuremethylester;
mit 4-(4,6-Dichlor-thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)-buttersäuremethylester
4-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-6-chlor-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-buttersäuremethylester.
Analog erhält man durch Umsetzung von "A"
mit 5-(4-Chlor-5,6,7,8-tetrahydro-[1]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)- valeriansäuremethylester
5-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[1]- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-vaieriansäuremethylester;
mit 5-(4-Chlor-5,6-cyclopenteno-[1]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)- valeriansäuremethylester
5-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-5,6-cyclopenteno-[1]- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-valeriansäuremethylester;
mit 5-(4-Chlor-5,6-cyclohepteno-[1]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)- valeriansäuremethylester
5-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-5,6-cyclohepteno-[1]- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-valeriansäuremethylester;
mit 5-(4-Chlor-6-methyl-thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)-valeriansäure­ methylester
5-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-6-methyl-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-valeriansäuremethylester;
mit 5-(4-Chlor-5,6-dimethyl-thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)-valeriansäure­ methylester
5-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-5,6-dimethyl-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-valeriansäuremethylester;
mit 5-(4-Chlor-6-ethyl-thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)-valeriansäure­ methylester
5-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-6-ethyl-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-valeriansäuremethylester;
mit 5-(4,6-Dichlor-thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)-valeriansäuremethylester
5-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-6-chlor-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-valeriansäuremethylester.
Analog erhält man durch Umsetzung von 3,4-Methylendioxybenzylamin
mit 5-(4-Chlor-5,6,7,8-tetrahydro-[1]benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)- valeriansäuremethylester
5-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[1]- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-valeriansäuremethylester;
mit 5-(4-Chlor-5,6-cyclopenteno-[1]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)- valeriansäuremethylester
5-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-5,6-cyclopenteno-[1]- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-valeriansäuremethylester;
mit 5-(4-Chlor-5,6-cyclohepteno-[1]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)- valeriansäuremethylester
5-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-5,6-cyclohepteno-[1]- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-valeriansäuremethylester;
mit 5-(4-Chlor-6-methyl-thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)- valeriansäuremethylester
5-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-6-methyl-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-valeriansäuremethylester;
mit 5-(4-Chlor-5,6-dimethyl-thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)- valeriansäuremethylester
5-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-5,6-dimethyl-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-valeriansäuremethylester;
mit 5-(4-Chlor-6-ethyl-thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)- valeriansäuremethylester
5-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-6-ethyl-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-valeriansäuremethylester;
mit 5-(4,6-Dichlor-thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)-valeriansäuremethylester
5-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-6-chlor-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-valeriansäuremethylester.
Analog erhält man durch Umsetzung von "A"
mit 7-(4-Chlor-5,6,7,8-tetrahydro-[1]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)- heptansäuremethylester
7-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[1]- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-heptansäuremethylester;
mit 7-(4-Chlor-5,6-cyclopenteno-[1]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)- heptansäuremethylester
7-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-5,6-cyclopenteno-[1]- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-heptansäuremethylester;
mit 7-(4-Chlor-5,6-cyclohepteno-[1]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)- heptansäuremethylester
7-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-.5,6-cyclohepteno-[1]- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-heptansäuremethylester;
mit 7-(4-Chlor-6-methyl-thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)-heptansäure­ methylester
7-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-6-methyl-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-heptansäuremethylester;
mit 7-(4-Chlor-5,6-dimethyl-thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)-heptansäure­ methylester
7-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-5,6-dimethyl-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-heptansäuremethylester;
mit 7-(4-Chlor-6-ethyl-thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)-heptansäure­ methylester
7-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-6-ethyl-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-heptansäuremethylester;
mit 7-(4-Chlor-6-chlor-thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)-heptansäure­ methylester
7-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-6-chlor-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-heptansäuremethylester.
Analog erhält man durch Umsetzung von 3,4-Methylendioxybenzylamin
mit 7-(4-Chlor-5,6,7,8-tetrahydro-[1]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)- heptansäuremethylester
7-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[1]- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-heptansäuremethylester;
mit 7-(4-Chlor-5,6-cyclopenteno-[1]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)- heptansäuremethylester
7-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-5,6-cyclopenteno-[1]- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-heptansäuremethylester;
mit 7-(4-Chlor-5,6-cyclohepteno-[1]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)- heptansäuremethylester
7-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-5,6-cyclohepteno-[1]- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-heptansäuremethylester;
mit 7-(4-Chlor-6-methyl-thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)- heptansäuremethylester
7-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-6-methyl-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-valeriansäuremethylester;
mit 7-(4-Chlor-5,6-dimethyl-thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)- heptansäuremethylester
7-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-5,6-dimethyl-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-heptansäuremethylester;
mit 7-(4-Chlor-6-ethyl-thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)- heptansäuremethylester
7-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-6-ethyl-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-heptansäuremethylester;
mit 7-(4,6-Dichlor-thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)-heptansäuremethylester
7-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-6-chlor-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-heptansäuremethylester.
Analog erhält man durch Umsetzung von "A"
mit 2-[4-(4-Chlor-5,6,7,8-tetrahydro-[1]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)- cyclohexyl-1-yl]-essigsäuremethylester
2-{4-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[1]- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-cyclohexyl-1-yl}- essigsäuremethylester;
mit 2-[4-(4-Chlor-6-ethyl-thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)-cyclohexyl-1-yl]-es­ sigsäuremethylester
2-{4-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-6-ethyl-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-cyclohexyl-1-yl}-essigsäuremethylester;
Analog erhält man durch Umsetzung von 3,4-Methylendioxybenzylamin
mit 2-[4-(4-Chlor-5,6,7,8-tetrahydro-[1]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)- cyclohexyl-1-yl]-essigsäuremethylester
2-{4-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[1]- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-cyclohexyl-1-yl}- essigsäuremethylester.
Analog erhält man durch Umsetzung von Benzylamin
mit 3-(4-Chlor-5,6,7,8-tetrahydro-[1]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)- propionsäuremethylester
3-(4-Benzylamino-5,6,7,8-tetrahydro-[1]-benzothieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl)-propionsäuremethylester;
mit 4-(4-Chlor-5,6,7,8-tetrahydro-[1]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)- buttersäuremethylester
4-(4-Benzylamino-5,6,7,8-tetrahydro-[1]-benzothieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl)-buttersäuremethylester;
mit 5-(4-Chlor-5,6,7,8-tetrahydro-[1]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)- valeriansäuremethylester
5-(4-Benzylamino-5,6,7,8-tetrahydro-[1]-benzothieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl)-valeriansäuremethylester;
mit 4-(4-Chlor-6-methyl-thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)-buttersäure­ methylester
4-[4-Benzylamino-6-methyl-thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]- buttersäuremethylester;
mit 5-(4-Chlor-6-ethyl-thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)-valeriansäure­ methylester
5-[4-Benzylamino-6-ethyl-thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]- valeriansäuremethylester.
Beispiel 2
2,2 g 3-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[1]- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-propionsäuremethylester wird in 20 ml Ethylenglycolmonomethylether gelöst und nach Zugabe von 10 ml 32%iger NaOH 5 Stunden bei 110° gerührt. Nach Zugabe von 20%iger HCl wird mit Dichlormethan extrahiert. Durch Zugabe von Petrolether erhält man 2,0 g 3-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[1]- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-propionsäure, F. 229°.
Die ausgefallenen Kristalle werden in 30 ml Isopropanol gelöst und mit 0,5 g Ethanolamin versetzt. Nach Kristallisation erhält man 1,35 g 3-[4-(3- Chlor-4-methoxy-benzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[1]-benzothieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-propionsäure, Ethanolaminsalz, F. 135°.
Analog erhält man aus den unter Beispiel 1 aufgeführten Estern die nach­ stehenden Carbonsäuren:
3-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-5,6-cyclopenteno-[1]- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-propionsäure;
3-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-5,6-cyclohepteno-[1]- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-propionsäure;
3-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-6-methyl-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-propionsäure;
3-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-5,6-methyl-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-propionsäure;
3-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-6-ethyl-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-propionsäure;
3-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-6-chlor-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-propionsäure;
2-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[1]- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-essigsäure, Ethanolaminsalz, F. 126°;
3-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[1]- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-propionsäure;
3-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-5,6-cyclopenteno-[1]- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-propionsäure;
3-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-5,6-cyclohepteno-[1]- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-propionsäure;
3-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-6-methyl-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-propionsäure;
3-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-5,6-dimethyl-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-propionsäure;
3-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-6-ethyl-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-propionsäure;
3-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-6-chlor-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-propionsäure;
4-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[1]- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-buttersäure;
4-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-5,6-cyclopenteno-[1]- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-buttersäure;
4-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-5,6-cyclohepteno-[1]- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-buttersäure;
4-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-6-methyl-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-buttersäure, Ethanolaminsalz, F. 142°;
4-(4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-5,6-methyl-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-buttersäure;
4-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-6-ethyl-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-buttersäure, Ethanolaminsalz, F. 170°;
4-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-6-chlor-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-buttersäure;
4-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[1]- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-buttersäure, Ethanolaminsalz, F. 114°;
4-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-5,6-cyclopenteno-[1]- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-buttersäure;
4-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-5,6-cyclohepteno-[1]- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-buttersäure;
4-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-6-methyl-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-buttersäure, Ethanolaminsalz, F. 170°;
4-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-5,6-dimethyl-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-buttersäure;
4-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-6-ethyl-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-buttersäure;
4-[4-(3,4-Methylendioxy-benzyiamino)-6-chlor-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-buttersäure;
5-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[1]- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-valeriansäure, F. 165°; Ethanol aminsalz, F. 112°;
5-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-5,6-cyclopenteno-[1]- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-valeriansäure;
5-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-5,6-cyclohepteno-[1]- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-valeriansäure;
5-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-6-methyl-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-valeriansäure, Ethanolaminsalz, F. 156°;
5-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-5,6-dimethyl-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-valeriansäure;
5-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-6-ethyl-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-valeriansäure, Ethanolaminsalz, F. 156°;
5-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-6-chlor-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-valeriansäure;
5-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[1]- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-valeriansäure;
5-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-5,6-cyclopenteno-[1]- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-valeriansäure;
5-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-5,6-cyclohepteno-[1]- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-valeriansäure;
5-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-6-methyl-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-valeriansäure, Ethanolaminsalz, F. 167°;
5-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-5,6-dimethyl-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-valeriansäure;
5-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-6-ethyl-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-valeriansäure;
5-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-6-chlor-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-valeriansäure;
7-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[1]- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-heptansäure, Ethanolaminsalz, F. 130°;
7-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-5,6-cyclopenteno-[1]- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-heptansäure;
7-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-5,6-cyclohepteno-[1]- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-heptansäure;
7-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-6-methyl-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-heptansäure;
7-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-5,6-dimethyl-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-heptansäure;
7-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-6-ethyl-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-heptansäure;
7-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-6-chlor-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-heptansäure;
7-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[1]- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-heptansäure, Ethanolaminsalz, F. 137°;
7-[4-(3,4-Methylendioxy-benzyiamino)-5,6-cyclopenteno-[1]- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-heptansäure;
7-[4-(3,4-Methylendioxy-benzytamino)-5,6-cyclohepteno-[1]- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-heptansäure;
7-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-6-methyl-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-valeriansäure;
7-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-5,6-dimethyl-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-heptansäure;
7-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-6-ethyl-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-heptansäure;
7-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-6-chlor-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-heptansäure;
2-{4-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[1]- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-cyclohexyl}-essigsäure;
2-{4-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-6-ethyl-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-cyclohexyl}-essigsäure;
2-{4-[4-(3,4-Methylendioxy-benzyiamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[1]- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-cyclohexyl}-essigsäure;
3-(4-Benzyiamino-5,6,7,8-tetrahydro-[1]-benzothieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl)-propionsäure, Ethanolaminsalz, F. 126°;
4-(4-Benzylamino-5,6,7,8-tetrahydro-[1]-benzothieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl)-buttersäure, Ethanolaminsalz, F. 133°;
5-(4-Benzylamino-5,6,7,8-tetrahydro-[1]-benzothieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl)-valeriansäure, Ethanolaminsalz, F. 135°;
4-[4-Benzylamino-6-methyl-thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-buttersäure, Ethanolaminsalz, F. 165°;
5-[4-Benzylamino-6-ethyl-thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-valeriansäure, Ethanolaminsalz, F. 162°.
Beispiel 3
1 Äquivalent 3-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzy[amino)-5,6,7,8-tetrahydro-[1]- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-propionsäure und 1,2 Äquivalente Thionylchlorid werden 2 Stunden in Dichlormethan gerührt. Das Lösungs­ mittel wird entfernt und man erhält 3-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)- 5,6,7,8-tetrahydro-[1]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]- propionsäurechlorid.
Man überführt in wässriges Ammoniak, rührt eine Stunde und erhält nach üblicher Aufarbeitung 3-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-5,6,7,8- tetrahydro-[1]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-propionsäureamid.
Beispiel 4
1 Äquivalent DMF und 1 Äquivalent Oxalylchlorid werden bei 0° in Aceto­ nitril gelöst. Danach wird 1 Äquivalent 3-[4-(3-Chlor-4-methoxy­ benzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[1]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]- propionsäureamid zugegeben. Es wird eine Stunde nachgerührt. Nach üb­ licher Aufarbeitung erhält man 3-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)- 5,6,7,8-tetrahydro-[1]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-propionitril.
Beispiel 5
Analog zu den Beispielen 1 und 2 werden die nachstehenden Verbindun­ gen erhalten
6-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[1]-benzothieno- [2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-hexansäure, F. 165°;
2-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[1]-benzothieno- [2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-propionsäure, Ethanolaminsalz, F. 150°;
4-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[1]-benzothieno- [2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-2,2-dimethyi-buttersäure, Ethanolaminsalz, F. 130°;
4-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[1]-benzothieno- [2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-2,2-dimethyl-buttersäure, Ethanolaminsalz, F. 126°;
5-[4-(3-Chlor-4-hydroxy-benzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[1]-benzothieno- [2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-vaieriansäure, F. 179°;
5-[4-(3,4-Dichlor-benzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[1]-benzothieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-valeriansäure, Ethanolaminsalz F. 136°;
5-[4-(3-Chlor-4-isopropyloxy-benzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[1]- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-valeriansäure, Ethanolaminsalz, F. 118°;
2-[4-(4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[1]- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)-phenyl]-essigsäure, Ethanolaminsalz, F. 119°;
2-[4-(4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[1]- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)-phenyl]-essigsäure, F. 214°.
Die nachfolgenden Beispiele betreffen pharmazeutische Zubereitungen:
Beispiel A Injektionsgläser
Eine Lösung von 100 g eines Wirkstoffes der Formel I, 100 g des Anti­ thromboticums und 5 g Dinatriumhydrogenphosphat wird in 3 l zweifach destilliertem Wasser mit 2 n Salzsäure auf pH 6,5 eingestellt, steril filtriert, in Injektionsgläser abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jedes Injektionsglas enthält 5 mg jedes Wirkstoffs.
Beispiel B Suppositorien
Man schmilzt ein Gemisch von 20 g eines Wirkstoffes der Formel I, von 20 g eines Antithromboticums mit 100 g Sojalecithin und 1400 g Kakao­ butter, gießt in Formen und läßt erkalten. Jedes Suppositorium enthält 20 mg jedes Wirkstoffs.
Beispiel C Lösung
Man bereitet eine Lösung aus 1 g eines Wirkstoffes der Formel I, 1 g eines Antithromboticums, 9,38 g NaH2PO4.2 H2O, 28,48 g Na2HPO4.12 H2O und 0,1 g Benzalkoniumchlorid in 940 ml zweifach destilliertem Wasser. Man stellt auf pH 6,8 ein, füllt auf 1 l auf und sterilisiert durch Bestrahlung. Diese Lösung kann in Form von Augentropfen verwendet werden.
Beispiel D Salbe
Man mischt 500 mg eines Wirkstoffes der Formel I, 500 m g eines Anti­ thromboticums mit 99,5 g Vaseline unter aseptischen Bedingungen.
Beispiel E Tabletten
Ein Gemisch von 1 kg Wirkstoff der Formen I, 1 kg eines Antithromboti­ cums, 4 kg Lactose, 1,2 kg Kartoffelstärke, 0,2 kg Talk und 0,1 kg Magne­ siumstearat wird in üblicher Weise zu Tabletten verpreßt, derart, daß jede Tablette 10 mg jedes Wirkstoffs enthält.
Beispiel F Dragees
Analog Beispiel E werden Tabletten gepreßt, die anschließend in üblicher Weise mit einem Überzug aus Saccharose, Kartoffelstärke, Talk, Tragant und Farbstoff überzogen werden.
Beispiel G Kapseln
2 kg Wirkstoff der Formel I und 2 kg eines Antithromboticums werden in üblicher Weise in Hartgelatinekapseln gefüllt, so daß jede Kapsel 20 mg jedes Wirkstoffs enthält.
Beispiel H Ampullen
Eine Lösung von 1 kg Wirkstoff der Formel I und 1 kg eines Antithromboti­ cums in 60 l zweifach destilliertem Wasser wird steril filtriert, in Ampullen abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jede Ampulle enthält 10 mg jedes Wirkstoffs.
Beispiel I Inhalations-Spray
Man löst 14 g Wirkstoff der Formel I und 14 g eines Antithromboticums in 10 l isotonischer NaCl-Lösung und füllt die Lösung in handelsübliche Sprühgefäße mit Pump-Mechanismus. Die Lösung kann in Mund oder Na­ se gesprüht werden. Ein Sprühstoß (etwa 0,1 ml) entspricht einer Dosis von etwa 0,14 mg jedes Wirkstoffs.

Claims (21)

1. Pharmazeutische Formulierung enthaltend mindestens einen Phosphodiesterase V-Hemmer und/oder dessen physiologisch unbe­ denklichen Salze und/oder Solvate und mindestens ein Antithromboticum.
2. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 1 enthaltend minde­ stens eine Verbindung der Formel I
worin
R1, R2 jeweils unabhängig voneinander H, A oder Hal, wobei einer der Reste R oder R2 immer ≠ H ist,
R1 und R2 zusammen auch Alkylen mit 3-5 C-Atomen,
R3, R4 jeweils unabhängig voneinander H, A, OH, OA oder Hal,
R3 und R4 zusammen auch Alkylen mit 3-5 C-Atomen, -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- oder -O-CH2-CH2-O-,
X einfach durch R7 substituiertes R5 oder R6,
R5 lineares oder verzweigtes Alkylen mit 1-10 C-Atomen, worin eine oder zwei CH2-Gruppen durch -CH=CH- Gruppen ersetzt sein können, oder C6H4-(CH2)m-,
R6 Cycloalkylalkylen mit 6-12 C-Atomen,
R7 COOH, COOA, CONH2, CONHA, CON(A)2 oder CN,
A Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen,
Hal F, Cl, Br oder I,
m 1 oder 2 und
n 0, 1, 2 oder 3
bedeuten,
und/oder deren physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Sol­ vate und mindestens ein Antithromboticum.
3. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 2, enthaltend minde­ stens eine Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 2, worin X durch COOH oder COOA substituiertes R5 oder R6 bedeutet; und/oder deren physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Sol­ vate und mindestens ein Antithromboticum.
4. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 2, enthaltend minde­ stens eine Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 2, worin
R1, R2 jeweils unabhängig voneinander H, A oder Hal, wobei mindestens einer der Reste R1 oder R2 immer ≠ H ist,
R3 und R4 zusammen Alkylen mit 3-5 C-Atomen, -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- oder -O-CH2-CH2-O,
X durch COOH oder COOA, substituiertes R5 oder R6 bedeuten;
und/oder deren physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Sol­ vate und mindestens ein Antithromboticum.
5. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 2, enthaltend minde­ stens eine Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 2, worin
R1, R2 jeweils unabhängig voneinander H, A oder Hal, wobei mindestens einer der Reste R1 oder R2 immer ≠ H ist,
R3, R4 jeweils unabhängig voneinander H, A, OA oder Hal, R3 und R4 zusammen Alkylen mit 3-5 C-Atomen, -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- oder -O-CH2-CH2-O,
X durch COOH oder COOA substituiertes R5 oder R6,
n 1 oder 2
bedeuten;
und/oder deren physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Sol­ vate und mindestens ein Antithromboticum.
6. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 2, enthaltend minde­ stens eine Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 2, worin
R1, R2 jeweils unabhängig voneinander H, A oder Hal, wobei einer der Reste R1 oder R2 immer ≠ H ist,
R1 und R2 zusammen auch Alkylen mit 3-5 C-Atomen,
R3, R4 jeweils unabhängig voneinander H, A, OA oder Hal,
R3 und R4 zusammen auch -O-CH2-O-,
X einfach durch R7 substituiertes R5,
R5 lineares oder verzweigtes Alkylen mit 1-10 C-Atomen, oder -C6H4-CH2-,
R7 COOH oder COOA,
A Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen,
Hal F, Cl, Br oder I,
m 1 und
n 1 oder 2
bedeuten;
und/oder deren physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Sol­ vate und mindestens ein Antithromboticum.
7. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 2, enthaltend minde­ stens eine Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 2, worin
R1, R2 jeweils unabhängig voneinander H, A oder Hal, wobei einer der Reste R1 oder R2 immer ≠ H ist,
R1 und R2 zusammen auch Alkylen mit 3-5 C-Atomen,
R3, R4 jeweils unabhängig voneinander H, A, OH, OA oder Hal,
R3 und R4 zusammen auch -O-CH2-O-,
X einfach durch R7 substituiertes R5,
R5 lineares oder verzweigtes Alkylen mit 1-10 C-Atomen; oder -C6H4-CH2-,
R7 COOH oder COOA,
A Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen,
Hal F, Cl, Br oder I,
m 1 und
n 1 oder 2
bedeuten;
und/oder deren physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Sol­ vate und mindestens ein Antithromboticum.
8. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 2, enthaltend minde­ stens eine Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 2 ausgewählt aus der Gruppe
  • a) 3-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[1]- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-propionsäure;
  • b) 4-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[1]- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-buttersäure;
  • c) 7-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[1]- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-heptansäure;
  • d) 7-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[1]- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-heptansäure;
  • e) 5-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[1]- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-valeriansäure;
  • f) 5-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-6-methyl-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-valeriansäure;
  • g) 4-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-6-methyl-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-buttersäure;
  • h) 4-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-6-methyl-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-buttersäure;
  • i) 2-{4-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[1]- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-cyclohexyl-1-yl}-essigsäure;
  • j) 5-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-6-methyl-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-valeriansäure.
9. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 2, enthaltend minde­ stens
5-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[1]- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-valeriansäure, Ethanolaminsalz und mindestens ein Antithromboticum.
10. Pharmazeutische Formulierung nach den Ansprüchen 1 bis 9, worin das Antithromboticum ausgewählt ist aus der Gruppe der Vitamin K Antagonisten, Heparinverbindungen, Thrombozytenaggre­ gationshemmer, Enzyme, Faktor Xa Inhibitoren, Faktor VIIa Inhibito­ ren, andere antithrombotische Agenzien.
11. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 10, wobei die Vitamin K Antagonisten ausgewählt sind aus der Gruppe Dicoumarol, Phenindione, Warfarin, Phenprocoumon, Acenocouma­ rol, Ethyl-biscoumacetat, Clorindione, Diphenadione, Tioclomarol.
12. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 10, wobei die Hepa­ rinverbindungen ausgewählt sind aus der Gruppe Heparin, Anti­ thrombin III, Dalteparin, Enoxaparin, Nadroparin, Parnaparin, Revipa­ rin, Danaparoid, Tinzaparin, Sulodexide.
13. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 10, wobei die Throm­ bozytenaggregationshemmer ausgewählt sind aus der Gruppe Ditazole, Cloricromen, Picotamide, Clopidogrel, Ticlopidine, Acetyl­ salicylsäure, Dipyridamole, Calcium carbassalat, Epoprostenol, Indo­ bufen, Iloprost, Abciximab, Tirofiban, Aloxiprin, Intrifiban.
14. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 10, wobei die Enzy­ me ausgewählt sind aus der Gruppe Streptokinase, Alteplase, Ani­ streplase, Urokinase, Fibrinolysin, Brinase, Reteplase, Saruplase.
15. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 10, wobei andere an­ tithrombotische Agenzien ausgewählt sind aus der Gruppe Defibrotide, Desirudin, Lepirudin.
16. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 10, wobei das Anti­ thromboticum ausgewählt ist aus der Gruppe der Blutplättchen- Glycoprotein-Rezeptor (IIb/IIIa)-Antagonisten.
17. Pharmazeutische Formulierung nach einem der vorhergehenden An­ sprüche enthaltend einen oder mehrere Träger- und/oder Hilfsstoffe.
18. Verwendung einer pharmazeutischen Zubereitung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 17 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behand­ lung von Angina, Bluthochdruck, pulmonalem Hochdruck, congesti­ vem Herzversagen (CHF), chronischer obstruktiver pulmonaler Krankheit (COPD), Cor pulmonale, Rechtsherzinsuffizienz, Athe­ rosklerose, Bedingungen verminderter Durchgängigkeit der Herzge­ fäße, peripheren vaskulären Krankheiten, Schlaganfall, Bronchitis, allergischem Asthma, chronischem Asthma, allergischer Rhinitis, Glaucom, Irritable Bowel Syndrome, Tumoren, Niereninsuffizienz, Leberzirrhose und zur Behandlung weiblicher Sexualstörungen.
19. Verwendung nach Anspruch 18 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von pulmonalem Hochdruck, congestivem Herzver­ sagen (CHF), chronischer obstruktiver pulmonaler Krankheit (COPD), Cor pulmonale und/oder Rechtsherzinsuffizienz.
20. Set (Kit), bestehend aus getrennten Packungen von
  • a) einer wirksamen Menge an 5-[4-(3-Chlor-4-methoxy­ benzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[1]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2- yl]-valeriansäure, Ethanolaminsalz und
  • b) einer wirksamen Menge eines Antithromboticums.
21. Verwendung von 5-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-5,6,7,8- tetrahydro-[1]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-valeriansäure, Ethanolaminsalz zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von pulmonalem Hochdruck, congestivem Herzversagen (CHF), chronischer obstruktiver pulmonaler Krankheit (COPD), Cor pulmo­ nale und/oder Rechtsherzinsuffizienz.
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