DE10100779A1

DE10100779A1 - Formulierung

Info

Publication number: DE10100779A1
Application number: DE10100779A
Authority: DE
Inventors: John Raymond Evans; Rosalind Ursula Grundy
Original assignee: AstraZeneca AB
Current assignee: AstraZeneca AB
Priority date: 2000-01-10
Filing date: 2001-01-10
Publication date: 2001-07-26
Also published as: BR0107445B1; IS2932B; IS6454A; BR0107445A; PL202525B1; WO2001051056A1; JP2004107353A; HK1049286B; AU762080B2; US20100152149A1; EE200200387A; HK1052884A1; NO337329B1; EP2286818A1; DE60114145D1; US7456160B2; CA2351004A1; CN1222292C; CY1116520T1; CA2351004C

Abstract

Die Erfindung betrifft eine neue pharmazeutische Depotformulierung, die zur Verabreichung durch Injektion angepasst ist und die Verbindung 7alpha-[9-(4,4,5,5,5-Pentafluorpentylsulfinyl)nonyl]östra-1,3,5(10)-trien- DOLLAR A 3,17beta-diol enthält, insbesondere eine Formulierung, die zur Verabreichung durch Injektion angepasst ist und die Verbindung 7alpha-[9-(4,4,5,5,5-Pentafluorpentylsulfinyl)-nonyl]östra-1,3,5-(10)-trien- DOLLAR A 3,17beta-diol in Lösung in einem Rizinoleatvehikel enthält, die zusätzlich wenigstens einen Alkohol und ein nicht-wässriges Ester-Lösungsmittel umfasst, das im Rizinoleatvehikel mischbar ist.

Description

Die Erfindung betrifft eine neue pharmazeutische Depotformulierung, die zur Verabreichung durch Injektion angepasst ist und die Verbindung 7α-[9-(4,4,5,5,5- Pentafluorpentylsulfinyl)nonyl]östra-1,3,5(10)-trien- 3,17β-diol enthält, insbesondere eine Formulierung, die zur Verabreichung durch Injektion angepasst ist und die Verbindung 7α-[9-(4,4,5,5,5-Pentafluorpentylsulfinyl)- nonyl]östra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol in Lösung in einem Rizinoleatvehikel enthält, die zusätzlich wenigstens einen Alkohol und ein nicht-wässriges Ester-Lösungsmittel umfasst, das im Rizinoleatvehikel mischbar ist.

Östrogenmangel ist grundlegend für die Behandlung von vielen gutartigen und bösartigen Erkrankungen der Brust und des Fortpflanzungstrakts. In prämenopausalen Frauen wird dies durch Entfernung der Eierstocktätigkeit durch chirurgische, strahlentherapeutische oder medikamentöse Mittel erreicht, und in postmenopausalen Frauen durch die Verwendung von Aromatasehemmern.

Ein alternativer Ansatz zum Östrogenentzug ist die Entgegenwirkung von Östrogenen mit Antiöstrogenen. Dies sind Arzneistoffe, die an Östrogenrezeptoren (ER), die im Zellkern von Östrogen-reaktivem Gewebe vorhanden sind, binden und darum konkurrieren. Herkömmliche nicht- steroidale Antiöstrogene wie Tamoxifen konkurrieren wirksam um die ER-Bindung, aber ihre Wirksamkeit wird häufig durch den von ihnen aufgezeigten partiellen Agonismus eingeschränkt, der in einer unvollständigen Blockade der östrogenvermittelten Aktivität resultiert (Furr und Jordan, 1984; May und Westley, 1987).

Die Möglichkeit, dass nichtsteroidale Antiöstrogene agonistische Eigenschaften aufweisen, führte zur Suche nach neuen Verbindungen, die ER mit hoher Affinität ohne Aktivierung einer der normalen Transkriptionshormonreaktionen und entsprechend ohne die Auswirkungen von Östrogenen binden. Solche Moleküle wären "reine" Antiöstrogene, die deutlich von tamoxifenartigen Liganden verschieden und in der Lage sind, die vollständige Entfernung der trophischen Wirkungen von Östrogenen hervorzurufen. Solche Verbindungen werden als Östrogenrezeptor-Abregler ("Estrogen Receptor- Downregulators", E. R. D.) bezeichnet. Das Grundprinzip für die Entwicklung und Untersuchung von neuen reinen Antiöstrogenen wurde beschrieben in Bowler et al., 1989; Wakeling, 1990a, 1990b, 1990c; und Wakeling and Bowler, 1987, 1988.

Steroidale Analoga von Östradiol mit einer Alkylsulfinyl- Seitenkette in der 7α-Position lieferten die ersten Beispiele für Verbindungen ohne östrogene Aktivität (Bowler et al., 1989). Eine dieser Verbindungen, 7α-[9- (4,4,5,5,5-Pentafluorpentylsulfinyl)nonyl]östra-1,3,5(10)- trien-3,17β-diol, wurde für eine intensive Untersuchung auf der Basis ihrer reinen östrogenantagonistischen Aktivität ausgewählt und erhöhte deutlich die antiöstrogene Potenz gegenüber anderen erhältlichen Antiöstrogenen. Befunde in vitro und frühe klinische Erfahrung mit 7α-[9-(4,4,5,5,5- Pentafluorpentylsulfinyl)nonyl]östra-1,3,5(10)-trien- 3,17β-diol haben das Interesse an der Entwicklung des Arzneistoffs als Therapeutikum für östrogenabhängige Indikationen wie Brustkrebs und bestimmte gutartige gynäkologische Erkrankungen angetrieben.

7α-[9-(4,4,5,5,5-Pentafluorpentylsulfinyl) nonyl] östra- 1,3,5(10)-trien-3,17β-diol oder ICI 182,780 wurde der internationale Freiname Fulvestrant zugewiesen, der nachfolgend verwendet wird. Wenn auf Fulvestrant Bezug genommen wird, schliessen wir pharmazeutisch akzeptable Salze davon und alle mögliche Solvate von allen daraus ein.

Fulvestrant bindet an ER mit einer Affinität ähnlich derjenigen von Östradiol und blockiert vollständig die wachstumsstimulierende Wirkung von Östradiol auf menschliche Brustkrebszellen in vitro; es ist wirksamer und effektiver als Tamoxifen in dieser Hinsicht. Fulvestrant blockiert vollständig die uterotrophe Wirkung von Östradiol in Ratten, Mäusen und Affen und blockiert ebenfalls die uterotrophe Aktivität von Tamoxifen.

Weil Fulvestrant keine östrogenartige stimulierende Aktivität besitzt, die charakteristisch für klinisch erhältliche Antiöstrogene wie Tamoxifen oder Toremifen ist, kann es eine verbesserte therapeutische Aktivität liefern, die durch eine schnellere, vollständigere oder länger andauernde Tumorrückbildung; ein geringeres Auftreten oder eine geringere Geschwindigkeit der Entstehung einer Behandlungsresistenz; und eine Reduktion der Tumordurchdringungsfähigkeit gekennzeichnet ist.

In gesunden erwachsenen Ratten erreicht Fulvestrant die maximale Rückbildung des Uterus bei einer Dosis, die nicht die Knochendichte nachteilig beeinflusst oder zu erhöhter Gonadotrophinausschüttung führt. Falls dies ebenfalls bei Menschen zutrifft, könnten diese Befunde von äusserster klinischer Bedeutung sein. Eine reduzierte Knochendichte schränkt die Dauer der Östrogen-entfernenden Behandlung von Endometriose ein. Fulvestrant blockiert nicht hypothalamisches ER. Östrogenentfernung verursacht ebenfalls oder verschlimmert Hitzeanfälle und andere menopausale Symptome; Fulvestrant wird solche Wirkungen nicht hervorrufen, weil es nicht die Blut-Hirn-Schranke überwindet.

EP-A-0 138 504 offenbart, dass bestimmte Steroidderivate wirksame antiöstrogene Mittel sind. Die Offenbarung schliesst Informationen in bezug auf die Herstellung der Steroidderivate ein. Insbesondere gibt es die Offenbarung in Beispiel 35 der Verbindung 7α-[9-(4,4,5,5,5- Pentafluorpentylsulfinyl)nonyl]östra-1,3,5(10)-trien- 3,17β-diol, die spezifisch in Anspruch 4 genannt ist. Es wird ebenfalls offenbart, dass die Verbindungen der Erfindung zur Verwendung in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung bereitgestellt werden können, die ein Steroidderivat der Erfindung zusammen mit einem pharmazeutisch akzeptablen Verdünnungsmittel oder Träger umfasst. Es wird darin angegeben, dass die Zusammensetzung in einer zur oralen oder parenteral Verabreichung geeigneten Form sein kann.

Fulvestrant zeigt neben anderen Verbindungen auf steroidaler Basis bestimmte physikalische Eigenschaften, die die Formulierung dieser Verbindungen schwierig machen. Fulvestrant ist ein besonders lipophiles Molekül, selbst im Vergleich mit anderen steroidalen Verbindungen, und seine Löslichkeit in Wasser ist äusserst gering mit etwa 10 ng/ml (dies ist eine Abschätzung aus einer Wasser/Lösungsmittel-Mischung, da so niedrige Messungen nicht in einer Lösung mit nur Wasser erreicht werden konnten).

Derzeit gibt es eine Anzahl von injizierbaren, steroidalen Depotformulierungen, die kommerzialisiert wurden. Üblicherweise verwenden diese Formulierungen Öl als Lösungsmittel, und zusätzliche Arzneimittelzusatzstoffe können darin vorhanden sein. Nachfolgend werden in Tabelle 1 einige kommerzialisierte injizierbare Depotformulierungen beschrieben.

In den Formulierungen in Tabelle 1 wird eine Anzahl unterschiedlicher Öle zur Solubilisierung der Verbindung verwendet, und zusätzliche Arzneimittelzusatzstoffe wie Benzylbenzoat, Benzylalkohol und Ethanol wurden verwendet. Die zur Solubilisierung des Steroid-Wirkbestandteils erforderlichen Ölvolumina sind gering. Eine ausgedehnte Freisetzung ist für Zeiträume von 1 bis 8 Wochen erreichbar.

In US-PS 5 183 814, Beispiel 3, wird eine Injektionsformulierung von Fulvestrant auf Ölbasis beschrieben, die 50 mg Fulvestrant, 400 mg Benzylalkohol und ausreichend Rizinusöl umfasst, um die Lösung auf ein Volumen von 1 ml zu bringen. Die Herstellung einer Formulierung wie in US-PS 5 138 814 beschrieben in kommerziellem Massstab wird durch die hohe Alkoholkonzentration kompliziert. Daher ist es erforderlich, die Alkoholkonzentration in Fulvestrantformulierungen zu verringern, während die Ausfällung von Fulvestrant aus der Formulierung verhindert wird.

Tabelle 2 zeigt die Löslichkeit von Fulvestrant in einer Anzahl unterschiedlicher Lösungsmittel.

TABELLE 2

Löslichkeit von Fulvestrant

Wie ersichtlich, ist Fulvestrant deutlich löslicher in Rizinusöl las in jedem anderen der untersuchten Öle. Die grössere Lösungsfähigkeit von Rizinusöl für steroidale Verbindungen ist bekannt und wird der hohen Anzahl von Hydroxygruppen von Rizinolsäure zugeschrieben, die der Hauptbestandteil der Fettsäuren innerhalb der in Rizinusöl vorliegenden Triglyceride ist (siehe Riffkin et al., J. Pharm. Sci., (1964), 53, 891).

Selbst wenn das beste Lösungsmittel auf Ölbasis, Rizinusöl, verwendet wird, haben wir jedoch gefunden, dass es nicht möglich ist, Fulvestrant in einem Lösungsmittel auf Ölbasis allein aufzulösen, um eine ausreichend hohe Konzentration zur Dosierung eines Patienten in einer Injektion mit geringem Volumen zu erreichen und um eine therapeutisch signifikante Freisetzungsrate zu erreichen. Um eine therapeutisch signifikante Freisetzungsrate zu erreichen, würde die notwendige Menge von Fulvestrant erfordern, dass das Formulierungsvolumen gross ist, wenigstens 10 ml. Dies erfordert vom Arzt, ein übermässig grosses Volumen der Formulierung zu injizieren, um eine Dosis zu verabreichen, die signifikant hoch genug zur menschlichen Therapie ist.

Die derzeitigen Richtlinien empfehlen, dass nicht mehr als 5 ml Flüssigkeit in einer einzelnen Injektion intramuskulär injiziert werden. Die für eine einen Monat lang wirkende Depotformulierung von Fulvestrant erforderliche pharmakologisch aktive Dosis beträgt etwa 250 mg. Wenn es daher nur in Rizinusöl gelöst würde, müsste Fulvestrant in wenigstens 10 ml Rizinusöl verabreicht werden.

Die Zugabe organischer Lösungsmittel, in denen Fulvestrant frei löslich ist und die mit Rizinusöl mischbar sind, kann eingesetzt werden, wie die Zugabe eines Alkohols. Bei Zugabe hoher Konzentrationen eines Alkohols sind Konzentrationen von < 50 mg/ml Fulvestrant in einer Rizinusöl-Formulierung erreichbar, wodurch ein Injektionsvolumen von < 5 ml erhalten wird - siehe Tabelle 3 unten. Wir haben überraschend gefunden, dass die Einführung eines nicht-wässrigen Ester-Lösungsmittels, das im Rizinusöl mischbar ist, und eines Alkohols überraschend die Solubilisierung von Fulvestrant zu einer Konzentration von wenigstens 50 mg/ml erleichtert - siehe Tabelle 3 unten. Der Befund ist überraschend, da die Löslichkeit von Fulvestrant in nicht-wässrigen Ester-Lösungsmitteln - siehe Tabelle 2 oben - signifikant niedriger als die Löslichkeit von Fulvestrant in einem Alkohol ist. Die Löslichkeit von Fulvestrant ist ebenfalls geringer in nicht-wässrigen Ester-Lösungsmitteln als die Löslichkeit von Fulvestrant in Rizinusöl.

Daher stellen wir als ein Merkmal der Erfindung eine pharmazeutische Formulierung bereit, die Fulvestrant (bevorzugt liegt Fulvestrant mit 3 bis 10% G/V, 4 bis 9% G/V, 4 bis 8% G/V, 4 bis 7% G/V, 4 bis 6% G/V und am meisten bevorzugt mit ca. 5% G/V vor) in einem Rizinoleatvehikel, ein pharmazeutisch akzeptables, nicht- wässriges Ester-Lösungsmittel und einen pharmazeutisch akzeptablen Alkohol umfasst, worin die Formulierung zur intramuskulären Verabreichung und zum Erreichen einer therapeutisch signifikanten Fulvestrantkonzentration im Blutplasma für wenigstens 2 Wochen angepasst ist.

Ein anderer Aspekt der Erfindung ist eine pharmazeutische Formulierung, die Fulvestrant umfasst, worin die Formulierung zur intramuskulären Injektion in einen Menschen angepasst ist, und die fähig ist, nach der Injektion eine therapeutisch signifikante Fulvestrantkonzentration im Blutplasma für wenigstens 2 Wochen zu erreichen.

Weitere Aspekte der Erfindung schliessen eine zur intramuskulären Injektion angepasste pharmazeutische Formulierung ein, die Fulvestrant, 30% oder weniger Masse eines pharmazeutisch akzeptablen Alkohols pro Volumen der Formulierung, wenigstens 1% Masse eines in einem Rizinoleatvehikel mischbaren, pharmazeutisch akzeptablen, nicht-wässrigen Ester-Lösungsmittels pro Volumen der Formulierung und eine ausreichende Menge eines Rizinoleatvehikels umfasst, um eine Formulierung herzustellen, die fähig ist, nach der Injektion eine therapeutisch signifikante Fulvestrantkonzentration in Blutplasma für wenigstens 2 Wochen erreichen.

Weitere Aspekte der Erfindung schliessen eine pharmazeutische Formulierung ein, die zur intramuskulären Injektion angepasst ist, umfassend Fulvestrant; 35% (vorzugsweise 30% und idealerweise 25%) oder weniger Masse eines pharmazeutisch akzeptablen Alkohols pro Volumen der Formulierung, wenigstens 1% (bevorzugt wenigstens 5% oder idealerweise 10%) Masse eines in einem Rizinoleatvehikel mischbaren, pharmazeutisch akzeptablen, nicht-wässrigen Ester-Lösungsmittels pro Volumen der Formulierung und eine ausreichende Menge eines Rizinoleatvehikels, um eine Formulierung von wenigstens 45 mg/ml Fulvestrant herzustellen.

Für die Vermeidung jeden Zweifels meinen wir, wenn der Begriff % Masse pro Volumen der Formulierung für die Bestandteile der Formulierung gebraucht wird, dass innerhalb eines Einheitsvolumens der Formulierung ein bestimmter Gew.-%-Anteil des Bestandteils vorhanden sein wird, z. B. wird eine Formulierung mit 1% Masse pro Volumen in 100 ml Volumen der Formulierung 1 g des Bestandteils enthalten. Zur weiteren Veranschaulichung:

Bevorzugte pharmazeutische Formulierungen der Erfindung sind wie oben beschrieben, worin gilt:

1. Das Gesamtvolumen der Formulierung beträgt 6 ml oder weniger, und die Konzentration von Fulvestrant beträgt wenigstens 45 mg/ml.
2. Die Gesamtmenge von Fulvestrant in der Formulierung beträgt 250 mg oder mehr, und das Gesamtvolumen der Formulierung beträgt 6 ml oder weniger.
3. Das Gesamtvolumen von Fulvestrant in der Formulierung beträgt 250 mg, und das Gesamtvolumen der Formulierung beträgt 5 bis 5,25 ml.

Es ist ersichtlich, dass in der Formulierung ein Überschuss der Formulierung eingeschlossen sein kann, um es dem Arzt oder Betreuer zu erlauben, die erforderliche Dosis abzugeben. Wenn daher eine 5 ml-Dosis erforderlich ist, ist es ersichtlich, dass ein Überschuss von bis zu 0,25 ml, bevorzugt bis zu 0,15 ml, ebenfalls in der Formulierung vorhanden sein wird. Typischerweise wird die Formulierung in einer Ampulle oder einer vorgefüllten Spritze angeboten werden, bevorzugt einer Spritze, welche eine Einheitsdosierung wie hier beschrieben enthält, wobei diese weitere Aspekte der Erfindung darstellen.

Bevorzugte Konzentrationen eines in einer der obigen Formulierungen vorliegenden, pharmazeutisch akzeptablen Alkohols sind wenigstens 3% G/V, wenigstens 5% G/V, wenigstens 7% G/V, wenigstens 10% G/V, wenigstens 11% G/V, wenigstens 12% G/V, wenigstens 13% G/V, wenigstens 14% G/V, wenigstens 15% G/V und bevorzugt wenigstens 16% G/V. Bevorzugte maximale Konzentrationen eines in der Formulierung vorliegenden, pharmazeutisch akzeptablen Alkohols sind 28% G/V oder weniger, 22% G/V oder weniger und 20% G/V oder weniger. Bevorzugte Bereiche des in einer der obigen Formulierungen vorliegenden, pharmazeutisch akzeptablen Alkohols werden aus einem der oben beschriebenen minimalen oder maximalen Werte ausgewählt und sind bevorzugt: 3 bis 35% G/V, 4 bis 35% G/V, 5 bis 35% G/V, 5 bis 32% G/V, 7 bis 32% G/V, 10 bis 30% G/V, 12 bis 28% G/V, 15 bis 25% G/V, 17 bis 23% G/V, 18 bis 22% G/V und idealerweise 19 bis 21% G/V.

Der pharmazeutisch akzeptable Alkohol kann aus einem Alkohol oder einer Mischung aus zwei oder mehr Alkoholen bestehen, bevorzugt aus einer Mischung aus zwei Alkoholen. Bevorzugte pharmazeutisch akzeptable Alkohole zur parenteralen Verabreichung sind Ethanol, Benzylalkohol oder eine Mischung aus sowohl Ethanol als auch Benzylalkohol, bevorzugt sind das Ethanol und der Benzylalkohol in der Formulierung in den gleichen G/V- Mengen vorhanden. Bevorzugt enthält die Formulierung 10% G/V Ethanol und 10% G/V Benzylalkohol.

Das pharmazeutisch akzeptable, nicht-wässrige Ester- Lösungsmittel kann aus einem oder einer Mischung aus zwei oder mehr pharmazeutisch akzeptablen, nicht-wässrigen Ester-Lösungsmitteln bestehen, bevorzugt aus gerade einem. Ein bevorzugtes pharmazeutisch akzeptables, nicht- wässriges Ester-Lösungsmittel zur parenteralen Verabreichung wird ausgewählt aus Benzylbenzoat, Ethyloleat, Isopropylmyristat, Isopropylpalmitat oder einer Mischung aus beliebigen daraus.

Das Ricinoleatvehikel sollte bevorzugt in der Formulierung in einem Anteil von wenigstens 30% Masse pro Volumen der Formulierung, idealerweise wenigstens 40% oder wenigstens 50% Masse pro Volumen der Formulierung vorliegen.

Es ist selbstverständlich für den Fachmann, dass der pharmazeutisch akzeptable Alkohol von solcher Qualität sein wird, dass er Arzneibuchstandards erfüllt (wie beschrieben in den US-, britischen, europäischen und japanischen Arzneibüchern), und dass er als solcher etwas Wasser und möglicherweise andere organische Lösungsmittel enthalten wird, z. B. enthält Ethanol im US-Arzneibuch nicht weniger als 94,9 Vol.% und nicht mehr als 96,0 Vol.% Ethanol, gemessen bei 15,56°C. Wasserfreier Alkohol im US- Arzneibuch enthält nicht weniger als 99,5 Vol.% Ethanol, gemessen bei 15,56°C.

Bevorzugte Konzentrationen für das in einer der obigen Formulierungen vorhandene pharmazeutisch akzeptable, nicht-wässrige Ester-Lösungsmittel sind wenigstens 5% G/V, wenigstens 8% G/V, wenigstens 10% G/V, wenigstens 11% G/V, wenigstens 12% G/V, wenigstens 13% G/V, wenigstens 15% G/V, wenigstens 16% G/V, wenigstens 17% G/V, wenigstens 18% G/V, wenigstens 19% G/V und wenigstens 20% G/V. Bevorzugte maximale Konzentrationen des pharmazeutisch akzeptablen, nicht wässrigen Ester-Lösungsmittels sind 60% G/V oder weniger, 50% G/V oder weniger, 45% G/V oder weniger, 40% G/V oder weniger, 35% G/V oder weniger, 30% G/V oder weniger und 25% G/V oder weniger. Eine bevorzugte Konzentration beträgt 15% G/V. Bevorzugte Bereiche für das in einer der obigen Formulierungen vorliegende, pharmazeutisch akzeptable, nicht-wässrige Ester-Lösungsmittel werden aus einem der oben beschriebenen, minimalen oder maximalen Werte ausgewählt und sind bevorzugt: 5 bis 60% G/V, 7 bis 55% G/V, 8 bis 50% G/V, 10 bis 50% G/V, 10 bis 45% G/V, 10 bis 40% G/V, 10 bis 35% G/V, 10 bis 30% G/V, 10 bis 25% G/V, 12 bis 25% G/V, 12 bis 22% G/V, 12 bis 20% G/V, 12 bis 18% G/V, 13 bis 17% G/V und idealerweise 14 bis 16% G/V. Bevorzugt ist das Ester- Lösungsmittel Benzylbenzoat, am meisten bevorzugt mit ca. 15% G/V.

Es ist selbstverständlich für den Fachmann, dass das pharmazeutisch akzeptable, nicht-wässrige Ester- Lösungsmittel von einer Qualität sein wird, dass es Arzneibuchstandards erfüllen wird (wie in den US-, britischen, europäischen und japanischen Arzneibüchern beschrieben).

Bevorzugte Kombinationen aus pharmazeutisch akzeptablem Alkohol und pharmazeutisch akzeptablem, nicht-wässrigem Ester-Lösungsmittel in der Formulierung sind nachfolgend aufgeführt:

Durch die Verwendung des Begriffs Rizinoleatvehikel meinen wir ein Öl, das einen Anteil (wenigstens 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% oder 95% G/V) seiner Zusammensetzung als Triglyceride von Rizinolsäure aufweist. Das Rizinoleatvehikel kann synthetisches Öl sein oder ist zweckmässig Rizinusöl, idealerweise nach Arzneibuchstandards, wie oben beschrieben.

Wir haben überraschend gefunden, dass die obigen Formulierungen der Erfindung nach intramuskulärer Injektion eine zufriedenstellende Freisetzung von Fulvestrant über einen ausgedehnten Zeitraum liefern.

Dieser Befund ist aus den folgenden Gründen in der Tat überraschend:

1. Zuvor untersucht wurden durch die Anmelder intramuskuläre Injektionen von Fulvestrant in Form einer wässrigen Suspension. Wir haben eine ausgedehnte lokale Gewebereizung an der Injektionsstelle sowie ein schlechtes Freisetzungsprofil gefunden. Es wird angenommen, dass die Gewebereizung/Entzündung auf dem Vorliegen von Fulvestrant in Form fester Teilchen beruhte. Das Freisetzungsprofil erschien durch das Ausmass der an der Injektionsstelle vorhandenen Entzündung/Reizung bestimmt zu sein, und dies war variabel und schwierig zu kontrollieren. Ebenfalls war die Fulvestrantfreisetzungrate nicht ausreichend hoch, um klinisch signifikant zu sein.
2. Unsere Befunde aus Untersuchungen unter Verwendung von ¹⁴C-markiertem Benzylalkohol zeigen, dass er sich schnell von der Injektionsstelle weg verteilt und aus dem Körper innerhalb von 24 Stunden nach Verabreichung entfernt wird.

Es würde erwartet werden, dass Ethanol sich wenigstens genauso schnell, falls nicht schneller, von der Injektionsstelle weg verteilt.

Es ist bekannt, dass Benzylbenzoat durch Konjugation an Glycin unter Bildung von Hippursäure durch die menschliche Leber metabolisiert und in den Urin abgesondert wird - Martindale: The Extra Pharmacopoeia, 32. Auflage, Seite 1103, und daher ist es unwahrscheinlich, dass Benzylbenzoat bei Verwendung an der Injektionsstelle während des gesamten Zeitraums der ausgedehnten Freisetzung vorhanden ist.

Wir haben gefunden, dass trotz der schnellen Eliminierung der zusätzlichen Solubilisierungs- Arzneimittelzusatzstoffe, d. h. des Alkohols und des pharmazeutisch akzeptablen, nicht-wässrigen Ester- Lösungsmittels, aus dem Formulierungsvehikel und von der Injektionsstelle nach Injektion der Formulierung eine ausgedehnte Freisetzung mit therapeutisch signifikanten Fulvestrantspiegeln über einen ausgedehnten Zeitraum durch die Formulierung der Erfindung noch erreicht werden kann.

Mit der Verwendung des Begriffs "therapeutisch signifikante Spiegel" meinen wir, dass Blutplasmakonzentrationen von wenigstens 2,5 ng/ml, idealerweise wenigstens 3 ng/ml, wenigstens 8,5 ng/ml und bis zu 12 ng/ml Fulvestrant im Patienten erreicht werden. Bevorzugt sollten Blutplasmaspiegel geringer als 15 ng/ml sein.

Mit der Verwendung des Begriffs "ausgedehnte Freisetzung" meinen wir, dass wenigstens 2 Wochen, wenigstens 3 Wochen und bevorzugt wenigstens 4 Wochen kontinuierlicher Freisetzung von Fulvestrant erreicht wird. In einem bevorzugten Aspekt wird eine ausgedehnte Freisetzung für 36 Tage erreicht. Bevorzugt ist die ausgedehnte Freisetzung von Fulvestrant für wenigstens 2 bis 5 Wochen und besonders bevorzugt für die folgenden Zeiträume (Wochen): 2,5 bis 5, 2,5 bis 4, 3 bis 4, 3,5 bis 4 und am meisten bevorzugt für wenigstens ca. 4 Wochen.

Es ist selbstverständlich, dass der behandelnde Arzt die intramuskuläre Injektion als eine verteilte Dosis verabreichen möchte, d. h. eine 5 ml-Formulierung wird sequenziell in zwei separaten Injektionen von 2,5 ml verabreicht; dies ist ein weiterer Aspekt der Erfindung.

Die einfache Solubilisierung von Fulvestrant in einer flüssigen Formulierung auf Ölbasis sagt nichts für ein gutes Freisetzungsprofil oder das Fehlen der Ausfällung von Arzneistoff nach Injektion an der Injektionsstelle vorher.

Tabelle 3 zeigt die Löslichkeit von Fulvestrant in einem Rizinusölvehikel, das zusätzlich die Alkohole Ethanol und Benzylalkohol mit oder ohne Benzylbenzoat enthält. Die Ergebnisse zeigen deutlich den positiven Effekt von Benzylbenzoat auf die Fulvestrantlöslichkeit in Rizinusöl, obwohl Fulvestrant eine geringere Löslichkeit in Benzylbenzoat als in beiden Alkoholen oder Rizinusöl besitzt.

Die folgende Tabelle 4 zeigt die Löslichkeit von Fulvestrant in einer Reihe von Formulierungen auf Ölbasis, die die gleichen Mengen von Alkohol und Benzylbenzoat enthalten, in denen aber das Öl ausgetauscht ist. Die Daten zeigen ebenfalls die Löslichkeit von Fulvestrant nach Entfernung der Alkohole.

TABELLE 4

Löslichkeitsvergleiche von Fulvestrant in Formulierungen auf Ölbasis mit und ohne Alkohole

Effekt der Formulierung auf die Ausfällung von Fulvestrant an der Injektionsstelle

Die Ausfällung von Fulvestrant und das Freisetzungsprofil wurden mit den obigen Formulierungen in einer Kaninchenstudie in vivo bestimmt.

Fig. 1 zeigt das Freisetzungsprofil in vivo der vier Formulierungen aus dem zweiten Teil der Tabelle 4 und zeigt den Effekt der fixierten Ölkomponente auf das Fulvestrant-Plasmaprofil über 5 Tage im Anschluss an die intramuskuläre Verabreichung an Kaninchen (Daten normalisiert auf 50 mg pro 3 kg; Mittelwert angegeben; Anzahl Tiere pro Zeitpunkt = 8, Plasmaproben auf Fulvestrantgehalt unter Verwendung von LC-MS/MS-Detektion im Anschluss an Lösungsmittelextraktion untersucht). Wie ersichtlich, zeigte die Rizinusölformulierung ein besonders gleichmässiges Freisetzungsprofil ohne einen Hinweis auf Fulvestrantausfällung an der Injektionsstelle.

Daher stellen wir als einen weiteren Aspekt der Erfindung eine pharmazeutische Formulierung mit ausgedehnter Freisetzung bereit, die zur intramuskulären Injektion angepasst ist, umfassend Fulvestrant; 35% (bevorzugt 30% oder idealerweise 25%) oder weniger Masse eines pharmazeutisch akzeptablen Alkohols pro Volumen der Formulierung, wenigstens 1% (bevorzugt wenigstens 5% oder idealerweise 10%) Masse eines pharmazeutisch akzeptablen, nicht-wässrigen Ester-Lösungsmittels, das in einem Rizinoleatvehikel mischbar ist, pro Volumen der Formulierung und eine ausreichende Menge eines Rizinoleatvehikels, unter Berücksichtigung der Zugabe etwaiger weiterer optionaler, pharmazeutisch akzeptabler Arzneimittelzusatzstoffe, um eine Formulierung mit wenigstens 45 mg/ml Fulvestrant herzustellen.

Ein weiterer Aspekt der Erfindung ist eine zur intramuskulären Injektion angepasste pharmazeutische Formulierung wie oben definiert zur Verwendung in der medizinischen Therapie.

Ein weiterer Aspekt der Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung gutartiger oder bösartiger Erkrankungen der Brust oder des Fortpflanzungstraktes, bevorzugt zur Behandlung von Brustkrebs, durch Verabreichung an einen Menschen, der einer solchen Behandlung bedarf, durch intramuskuläre Injektion einer pharmazeutischen Formulierung mit ausgedehnter Freisetzung auf Ricinoleatvehikelbasis, die wenigstens 45 mg/ml Fulvestrant; 35% (bevorzugt 30% oder idealerweise 25%) oder weniger Masse eines pharmazeutisch akzeptablen Alkohols pro Volumen der Formulierung, wenigstens 1% (bevorzugt wenigstens 5% oder idealerweise 10%) Masse eines in einem Ricinoleatvehikel mischbaren, pharmazeutisch akzeptablen, nicht-wässrigen Ester- Lösungsmittels pro Volumen der Formulierung umfasst.

Bevorzugt werden 5 ml der intramuskulären Injektion verabreicht.

Ein weiterer Aspekt der Erfindung ist die Verwendung von Fulvestrant in der Herstellung einer pharmazeutischen Formulierung wie oben beschrieben zur Behandlung einer gutartigen oder bösartigen Erkrankung der Brust oder des Fortpflanzungstraktes, bevorzugt zur Behandlung von Brustkrebs.

Durch die Verwendung des Begriffs "optionale, pharmazeutisch akzeptable Arzneimittelzusatzstoffe" verweisen wir auf mögliche zusätzliche Arzneimittelzusatzstoffe, die üblicherweise auf dem Formulierungsgebiet verwendet werden, einschliesslich z. B. eines Antioxidations-Konservierungsmittels, eines Farbstoffs oder eines Tensids. Ein bevorzugter optionaler Arzneimittelzusatzstoff ist ein Tensid.

Wie oben beschrieben, ist Fulvestrant nützlich in der Behandlung von östrogenabhängigen Indikationen wie Brustkrebs und gynäkologischen Erkrankungen wie Endometriose.

Zusätzlich zu Fulvestrant ist derzeit ein ähnlicher Typ Molekül in der klinischen Untersuchung. SH-646 (11β-Fluor- 7α-(14,14,15,15,15-pentafluor-6-methyl-10-thia-6- azapentadecyl)östra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol) ist ebenfalls mutmasslich eine Verbindung mit dem gleichen Wirkungsmodus wie Fulvestrant und hat eine sehr ähnliche chemische Struktur. Es wird angenommen, dass die Verbindung mit Fulvestrant ebenfalls ähnliche physikalische Eigenschaften teilen wird, und daher wird die vorliegende Erfindung ebenfalls Anwendung auf diese Verbindung finden.

Ein weiterer Aspekt der Erfindung ist eine zur intramuskulären Injektion angepasste pharmazeutische Formulierung, die 11β-Fluor-7α-(14,14,15,15,15-pentafluor- 6-methyl-10-thia-6-azapentadecyl)östra-1,3,5(10)-trien- 3,17β-diol; 35% oder weniger Masse eines pharmazeutisch akzeptablen Alkohols pro Volumen der Formulierung, wenigstens 1% Masse eines in einem Ricinoleatvehikel mischbaren, pharmazeutisch akzeptablen, nicht-wässrigen Ester-Lösungsmittels pro Volumen der Formulierung und eine ausreichende Menge eines Ricinoleatvehikels umfasst, um eine Formulierung mit wenigstens 45 mg/ml 11β-Fluor-7α- (14,14,15,15,15-pentafluor-6-methyl-10-thia-6- azapentadecyl)östra-1,3,5(10)trien-3,17β-diol herzustellen.

Weitere Aspekte der Erfindung sind die oben beschriebenen, in denen aber Fulvestrant durch SH-646 ersetzt ist.

FORMULIERUNGSBEISPIEL

Fulvestrant wird mit Alkohol und Benzylalkohol vermischt, wobei bis zur vollständigen Auflösung gerührt wird. Benzylbenzoat wird hinzugegeben, und die Lösung wird zum Endgewicht mit Rizinusöl aufgefüllt und gerührt (der Zweckmässigkeit halber wird das Gewicht anstelle des Volumens verwendet, indem das Gewicht/Volumen-Verhältnis verwendet wird). Die Stammlösung wird mit Stickstoff überlagert. Die Lösung wird durch Filtration unter Verwendung eines oder zweier Filter mit 0,2 µm Porosität sterilisiert. Das sterile Filtrat wird unter einer Stickstoffüberschichtung aufbewahrt und unter aseptischen Bedingungen in gespülte und pyrogenfreie, sterile Primärbehälter gefüllt, z. B. Phiolen oder vorgefüllte Spritzen. Ein Überschuss wird in das Primärpack eingeschlossen, um die Entnahme des Dosisvolumens zu erleichtern. Die Primärpackungen werden mit sterilem Stickstoff überlagert, bevor sie aseptisch versiegelt werden.

Siehe ebenfalls das nachfolgende Flussdiagramm für das Verfahren.

Die Menge jeder Komponente der Formulierung wird gemäss der erforderlichen Formulierungsspezifikation gewählt, Beispiele sind oben beschrieben. Zum Beispiel werden die Mengen jeder Komponente hinzugegeben, um eine Formulierung herzustellen, die folgendes enthält:
10% G/V Benzylalkohol
10% G/V Ethanol
15% G/V Benzylbenzoat
250 mg Fulvestrant für jeweils 5 ml der fertigen Formulierung
und die verbleibende Menge als Rizinusöl

LITERATURVERWEISE

1. J. Bowler, T. J. Lilley, J. D. Pittam, A. E. Wakeling, Novel steroidal pure antioestrogens, Steroids 989; 5471-99.
2. A. E. Wakeling, Novel pure antioestrogens: mode of action and therapeutic prospects, American New York Academy Science 1990a; 595: 348-56.
3. A. E. Wakeling, Steroidal pure antioestrogens, M. Lippman, R. Dickson, Herausgeber, Regulatory mechanisms in breast cancer, Boston, Kluwer Academic, 1990b; 239-57.
4. A. E. Wakeling, Therapeutic potential of pure antioestrogens in the treatment of breast cancer, Journal Steroid Biochemistry 1990c; 37: 771-5.
5. A. E. Wakeling, J. Bowler, Steroidal pure antioestrogens, Journal Endocrinology 1987; 112: R7-10.
6. A. E. Wakeling, J. Bowler, Biology and mode of action of pure antioestrogens, Journal Steroid Biochemistry 1988; 3: 141-7.

Claims

1. Pharmazeutische Formulierung, umfassend Fulvestrant in einem Ricinoleatvehikel, ein pharmazeutisch akzeptables, nicht-wässriges Ester-Lösungsmittel und einen pharmazeutisch akzeptablen Alkohol, worin die Formulierung zur intramuskulären Verabreichung und zum Erreichen einer therapeutisch signifikanten Fulvestrantkonzentration im Blutplasma für wenigstens 2 Wochen angepasst ist.

2. Pharmazeutische Formulierung, angepasst zur intramuskulären Injektion, umfassend Fulvestrant, 30% oder weniger Masse eines pharmazeutisch akzeptablen Alkohols pro Volumen der Formulierung, wenigstens 1% Masse eines pharmazeutisch akzeptablen, nicht-wässrigen Ester-Lösungsmittels, das in einem Ricinoleatvehikel mischbar ist, pro Volumen der Formulierung und eine ausreichende Menge eines Ricinoleatvehikels, um eine Formulierung herzustellen, die fähig ist, nach Injektion eine therapeutisch signifikante Fulvestrantkonzentration im Blutplasma für wenigstens 2 Wochen zu erreichen.

3. Pharmazeutische Formulierung gemäss Anspruch 1 oder 2, worin die im Blutplasma erreichte Fulvestrantkonzentration wenigstens 2,5 ng/ml für wenigstens 2 Wochen ist.

4. Pharmazeutische Formulierung, angepasst zur intramuskulären Injektion, umfassend Fulvestrant, 30% oder weniger Masse eines pharmazeutisch akzeptablen Alkohols pro Volumen der Formulierung, wenigstens 1% Masse eines pharmazeutisch akzeptablen, nicht-wässrigen Ester-Lösungsmittels, das in einem Rizinoleatvehikel mischbar ist, pro Volumen der Formulierung und eine ausreichende Menge eines Rizinoleatvehikels, um eine Formulierung mit wenigstens 45 mg/ml Fulvestrant herzustellen.

5. Pharmazeutische Formulierung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 4, die 25% G/V oder weniger eines pharmazeutisch akzeptablen Alkohols enthält.

6. Pharmazeutische Formulierung gemäss Anspruch 5, die 20% G/V oder weniger eines pharmazeutisch akzeptablen Alkohols enthält.

7. Pharmazeutische Formulierung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 6, die 60% G/V oder weniger eines pharmazeutisch akzeptablen, nicht-wässrigen Ester- Lösungsmittels enthält.

8. Pharmazeutische Formulierung gemäss Anspruch 7, die 50% G/V oder weniger eines pharmazeutisch akzeptablen, nicht-wässrigen Ester-Lösungsmittels enthält.

9. Pharmazeutische Formulierung gemäss Anspruch 7, die 45% G/V oder weniger eines pharmazeutisch akzeptablen, nicht-wässrigen Ester-Lösungsmittels enthält.

10. Pharmazeutische Formulierung gemäss Anspruch 7, die 40% G/V oder weniger eines pharmazeutisch akzeptablen, nicht-wässrigen Ester-Lösungsmittels enthält.

11. Pharmazeutische Formulierung gemäss Anspruch 7, die 35% G/V oder weniger eines pharmazeutisch akzeptablen, nicht-wässrigen Ester-Lösungsmittels enthält.

12. Pharmazeutische Formulierung gemäss Anspruch 7, die 30% G/V oder weniger eines pharmazeutisch akzeptablen, nicht-wässrigen Ester-Lösungsmittels enthält.

13. Pharmazeutische Formulierung gemäss Anspruch 7, die 25% G/V oder weniger eines pharmazeutisch akzeptablen, nicht-wässrigen Ester-Lösungsmittels enthält.

14. Pharmazeutische Formulierung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 13, worin der pharmazeutisch akzeptable Alkohol eine Mischung aus Alkohol und Benzylalkohol ist.

15. Pharmazeutische Formulierung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 14, worin das pharmazeutisch akzeptable, nicht-wässrige Ester-Lösungsmittel ausgewählt ist aus Benzylbenzoat, Ethyloleat, Isopropylmyristat, Isopropylpalmitat oder einer Mischung aus beliebigen daraus.

16. Pharmazeutische Formulierung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 15, worin das pharmazeutisch akzeptable, nicht-wässrige Ester-Lösungsmittel Benzylbenzoat ist.

17. Pharmazeutische Formulierung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 16, worin das Gesamtvolumen der Formulierung 6 ml oder weniger beträgt und die Fulvestrantkonzentration wenigstens 45 mg/ml beträgt.

18. Pharmazeutische Formulierung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 13, worin die Gesamtmenge von Fulvestrant in der Formulierung 250 mg oder mehr beträgt und das Gesamtvolumen der Formulierung 6 ml oder weniger beträgt.

19. Pharmazeutische Formulierung gemäss Anspruch 18, worin die Gesamtmenge von Fulvestrant in der Formulierung 250 mg beträgt und das Gesamtvolumen der Formulierung 5 bis 5,25 ml beträgt.

20. Pharmazeutische Formulierung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 19, worin der pharmazeutisch akzeptable Alkohol eine Mischung aus 10% Masse Ethanol pro Volumen der Formulierung, 10% Masse Benzylalkohol pro Volumen der Formulierung und 15% Masse Benzylbenzoat pro Volumen der Formulierung ist und das Ricinoleatvehikel Ricinusöl ist.

21. Pharmazeutische Formulierung, angepasst zur intramuskulären Injektion, wie in einem der Ansprüche 1 bis 20 definiert, zur Verwendung in der medizinischen Therapie.

22. Verwendung von Fulvestrant in der Herstellung einer pharmazeutischen Formulierung wie in einem der Ansprüche 1 bis 20 definiert zur Behandlung einer gutartigen oder bösartigen Erkrankung der Brust oder des Fortpflanzungstraktes.