MXPA02006698A - Formulacion de fulvestrant. - Google Patents

Abstract

La formulacion se refiere a una novedosa formulacion farmaceutica de liberacion sostenida adaptada para la administracion mediante inyeccion, que contiene el compuesto 7?-[9- (4, 4, 5, 5, 5-pentafluoropentilsulfinil) nonil] estra- 1,3,5(10) -trien-3, 17?-diol, mas particularmente a una formulacion adaptada para la administracion mediante inyeccion que contiene el compuesto 7?- [9-(4, 4, 5, 5, 5 -pentafluoropentilsulfinil) nonil]estra- 1, 3, 5(10) -trien- 3, 17?-diol en solucion en un vehiculo de ricinoleato el cual comprende adicionalmente al menos un alcohol y un solvente de ester no acuoso el cual es miscible en el vehiculo ricinoleato.

Description

FORMULACIÓN DE FULVESTRANT La formulación se refiere a una novedosa formulación farmacéutica de liberación sostenida adaptada para la administración mediante inyección, que contiene el compuesto 7a [9- (4 , 4 , 5, 5 , 5-pentafluoropentilsulfinil) nonil]estra-l , 3, 5 (10) -trien-3,17ß-diol, más particularmente a una formulación adaptada para la administración mediante inyección que contiene el compuesto 7a [9- (4 , 4 , 5 , 5 , 5-pentafluoropentilsulfinil) nonil]estra-l ,3,5 (10) -trien-3,17ß-diol, en solución en un vehículo de ricinoleato el cual comprende adicionalmente al menos un alcohol y un solvente de éster no acuoso el cual es miscible en el vehículo de ricinoleato. La privación de estrógeno es fundamental para el tratamiento de muchas enfermedades benignas y malignas del seno y del tracto reproductivo. En mujeres premenopáusicas , esto es logrado mediante la ablación de la función ovárica a través de medios quirúrgicos, radioterapéuticos o médicos, y en mujeres posmenopáusicas , mediante el uso de inhibidores de aromatasa . Un procedimiento alternativo para el retiro de estrógeno es antagonizar los estrógenos con antiestrógenos . Esto son fármacos que se enlazan a y compiten por los receptores de estrógeno (ER) presentes en los núcleos de tejido que responde a estrógenos. Los antiestrógenos no esteroides convencionales, tales como el tamoxifeno, compiten eficientemente por el enlace a ER pero su efectividad es frecuentemente limitada por el agonismo parcial que ellos muestran, lo cual da como resultado un bloqueo incompleto de la actividad mediada por estrógeno (Fur y Jordán 1984, May y estley 1987) . El potencial para los antiestrógenos no esteroides para que muestren propiedades agonistas promovió la investigación para nuevos compuestos que pudieran enlazarse a ER con alta afinidad, sin activar ninguna de las respuestas normales de hormonas transcripcionales y manifestaciones consecuentes de estrógenos. Tales moléculas podrían ser antiestrógenos "puros", claramente distinguidos de los ligandos similares al tamoxifeno y capaces de promover la ablación completa de los efectos tróficos de los estrógenos . Tales compuestos son denominados como Receptor de Estrógeno-Subreguladores (ERD) . El razonamiento para el diseño y prueba de los novedosos antiestrógenos puros ha sido descrito en: Bowler et al 1989, akeling 1990a, 1990b, 1990c. akeling y Bowler 1987, 1988. Los análogos esteroidales del estradiol, con una cadena lateral de alquilsulfinilo en la posición la , proporcionó los primeros ejemplos de compuestos desprovistos de actividad estrogénica (Bowler et al 1989). Uno de estos, 7a [9- (4 , 4 , 5 , 5 , 5-pentafluoropentilsulfinil) nonil]estra-l, 3,5(10) -trien-3,17ß-diol, fue seleccionado para el estudio intensivo con base en su actividad antagonista del estrógeno puro e incrementó significativamente la potencia antiestrógenica sobre otros antiestrógenos disponibles . Los hallazgos in vitro y la experiencia clínica temprana con el 7a [9- (4 , 4 , 5 , 5, 5-pentafluoropentilsulfinil) nonil]estra-l, 3, 5 (10) -trien- 3,17ß-diol, han promovido el interés en el desarrollo del fármaco como un agente terapéutico para indicaciones dependientes de estrógeno tales como el cáncer de mama y ciertas condiciones ginecológicas benignas . El 7a[9- (4,4,5,5,5-pentafluoropentilsulfinil) nonil]estra-l , 3, 5 (10) -trien-3,17ß-diol, o ICI 182,780, ha sido asignado con el nombre internacional no de propietario fulvestrant, el cual es utilizado de aquí en adelante. Cuando se hace referencia al fulvestrant se incluyen las sales farmacéuticamente aceptables del mismo y cualesquiera posibles solvatos del mismo. El fulvestrant se enlaza a ER con una afinidad similar a aquella del estradiol, y bloquea completamente la acción estimuladora del crecimiento por parte del estradiol sobre las células de cáncer de mama humano in vitro; éste es más potente y más efectivo que el tamoxifeno a este respecto. El fulvestrant bloquea completamente la acción uterotrófica del estradiol en ratas, ratones y monos, y también bloquea la actividad uterotrófica del tamoxifeno . Debido a que el fulvestrant no tiene ninguna actividad estimuladora como el estrógeno que es característica de los antiestrógeno clínicamente disponibles tales como el tamoxifeno o el toremifeno, éste puede ofrecer actividad terapéutica mejorada caracterizada por regresión tumoral más rápida, completa o de más larga duración; una menor incidencia o proporción de desarrollo de resistencia al tratamiento; y una reducción de la invasividad tumoral. En ratas adultas intactas, el fulvestrant logra regresión máxima del útero a una dosis que no afecta de manera adversa la densidad ósea o conduce a secreción incrementada de gonadotrofina . Si es también cierto en humanos, estos hallazgos podrían ser de extrema importancia clínicamente. La densidad ósea reducida limita la duración del tratamiento de ablación de estrógeno para la endometriosis. El fulvestrant no bloquea el ER hipotalámico . La ablación de estrógeno también provoca o exacerba los bochornos y otros síntomas menopáusicos ; fulvestrant no provocara tales efectos debido a que éste no cruza la barrera sángrecerebro . La Solicitud de Patente Europea No. 0 139 504 describe que ciertos derivados de esteroide son agentes antiestrógenicos efectivos. La descripción incluye la información relacionada a la preparación de los derivados de esteroides. En particular, existe la descripción dentro del Ejemplo 35 del compuesto la- [9- (4,4,5,5, 5 -pentafluoropentilsulfinil) nonil]estra- 1, 3 , 5 (10) - tríen-3 , 17ß-diol , cuyo compuesto es especialmente nombrado en la reivindicación 4. Se describe también que los compuestos de esa invención pueden ser proporcionados para el uso en la forma de una composición farmacéutica que comprende un derivado de esteroide de la invención, junto con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable. Se establece en ésta que la composición puede estar en una forma adecuada para la administración oral o parenteral. El fulvestrant muestra, junto con otros compuestos basados en esteroide, ciertas propiedades físicas que hacen difícil la formulación de estos compuestos . El fulvestrant es una molécula particularmente lipofílica, incluso cuando se le compara con otros compuestos esteroides, y su solubilidad acuosa es extremadamente baja, de alrededor de 10 ng/ml (este es un estimado a partir de una mezcla de soluto de agua/solvente, ya que las mediciones de éste no pudieron ser logradas en un soluto solamente de agua) . Actualmente existe un número de formulaciones esteroidales inyectables, de liberación sostenida que han sido comercializadas. Comúnmente, estas formulaciones utilizan aceite como un solvente y en donde pueden estar presentes, excipientes adicionales. En seguida en la tabla 1 se describen una pocas formulaciones inyectables, de liberación sostenida, comercializadas . En las formulaciones en la tabla 1 se utilizan un número de diferentes aceites para solubilizar el compuesto, y han sido también utilizados excipientes adicionales tales como benzoato de bencilo, alcohol bencílico y etanol. Los volúmenes de aceite necesarios para solubilizar el ingrediente activo esteroide son bajos. La liberación prolongada es lograble para periodos de 1 a 8 semanas .

Tabla 1- INYECCIONES INTRAMUSCULARES DE ACCIÓN PROLONGADA A BASE DE ACEITE NOMBRE ESTEROIDE TIPO COMP FUENTE ACEITE BzBz BzOH EtOH DOSIS DOSIFICACIÓN SUSTANON 100 Propionato dß 30mg Andrógeno Organon Hoja de Cacahuate O.lml lml 3 semanas Testosterona Datos ABPI Fenilpropionato de 60mg Comp.1999 Testosterona Isocaproato de 60mg Testosterona Decanoato de lOOmg Testosterona PRO UTON Hexanoato de 50mg/ml Progestógeno Schering Hoja de Ricino Hasta 1 ó 2 1 semana DEPOT Hidroxiprogesterona HC Datos ABPI 46% mi Comp. 1999 TOCOGESTAN Enantato de 200mg Progestógeno Theramax Dict. Oleato de 40% 2ml <1 Hidroxiprogesterona Vidal Etilo Progesterona 50mg 1999 a Tocoferol 250mg TROPHOBO ENEE Estrapronicato l.3mg Mixto Theramax Dict. Oliva 45% lml 15 a 30 días Undecanoato de 50mg Vidal Nandrolona 1997 Heptanoato de 80mg Hidroxiprogesterona NORISTERAT Enantoato de 200mg Anticonceptivo Schering Hoja de Ricxno SI lml 8 semanas Noretisterona HC Datos ABPI Comp. 1999 BENZO- Hexahidrobenzoato 5mg Estradiol Roussel Dict. Cacahuate 1 ml 1 semana GYNOESTRYL de estradiol Vidal 1998 PROGESTERONE- Caproato de 250mg/ml Progestógeno Pharlon Dict. Ricino SI 1 ó 1 semana RETARD Hidroxiprogesterona Vidal 1999 2ml GRAVIBINAN 17ß-valerato de 5mg/ml Mixto Schering Dict. Ricino SI 1 ó 1-2 semanas estradiol HC Vidal 1999 2ml Caproato de 250mg/ml Hidroxiprogesterona PARABOLAN Trembolona 76mg Androgeno Negma Dict. Cacahuate 75mg 45mg 1.5ml 2 semanas Vidal 1999 DELESTROGEN Valerato de 20mg/ml Estradiol BMS J. Pharm. Ricino 78% 20% 2% estradiol 40mg/ml Sci 58% 40% 2% (1964) 53(8)891 DELALUTIN 17- 250mg/ml Progestógeno DMS J. Pharm. Ricino SI SI Hasta Hidroxiprogesterona Sci 2% (1964) 53(8)891 BzBZ = benzoato de bencilo. BzOH = alcohol bencilico. EtOH = etanol. Dict. Vidal = Diccionario Vidal Los porcentajes son p/v y * aproximado como se midió directamente a partir de una muestra simple En la Patente de los Estados Unidos No. 5,183,814 Ejemplo 3 se describe una formulación del fulvestrant para inyección basada en aceite, la cual comprende 50 mg de fulvestrant, 400 mg de alcohol bencílico y suficiente aceite de ricino para llevar la solución a un volumen de 1 ml . La fabricación a una escala comercial de la formulación como se describe en la Patente de los Estados Unidos No. 5,183,814 será complicada por la alta concentración del alcohol. Por lo tanto, existe una necesidad para disminuir la concentración de alcohol en las formulaciones de fulvestrant, mientras que se previene la precipitación de fulvestrant a partir de la formulación. La tabla 2 muestra la solubilidad del fulvestrant en un número de diferentes solventes.

Tabla 2 SOLUBILIDAD DEL FULVESTRANT SOLVENTE SOLUBILIDAD (mg/ml a 25°C) Agua 0.001 Aceite de Cacahuate 0.45 Aceite de Ajonjolí 0.58 Aceite de Ricino 20 Miglyol 810 ® 3.06 Miglyol 812 ® 2.72 Oleato de etilo 1.25 Benzoato de bencilo 6.15 Miristato de isopropilo 0.80 Span 85 (surfactante) 3.789 Etanol >200 alcohol bencílico >200 Como se puede observar, el fulvestrant es significativamente más soluble en aceite de ricino que cualquiera de los otros aceites probados . La mayor capacidad de solvatación del aceite de ricino para los compuestos esteroides es conocida y es atribuida al alto número de grupos hidroxilos del ácido ricinoleico, el cual es el constituyente principal de los ácidos grasos dentro de los triglicéridos presentes en el aceite de ricino - ver (Riffkin et al. J. Pharm. Sci ., (1964) , 523, 891). No obstante, aun cuando se utiliza el solvente a base del mejor aceite, el aceite de ricino, se ha encontrado que no es posible disolver el fulvestrant en un solvente basado en aceite, solo, para lograr una concentración suficientemente alta para dosificar a un paciente en una inyección de bajo volumen y lograr una velocidad de liberación terapéuticamente significativa.

Para lograr una velocidad de liberación terapéuticamente significativa, la cantidad de fulvestrant necesaria requeriría que el volumen de formulación fuera grande, al menos de 10 ml . Esto requiere que el médico inyecte un volumen excesivamente grande de la formulación para administrar una dosis significativamente alta, suficiente para terapia humana. Los lineamientos actuales recomiendan que se inyecten no más de 5 ml de líquido intramuscularmente en una inyección simple. Las dosis farmacológicamente activas del fulvestrant requeridas para una formulación de depósito que actúa por todo un mes, es alrededor de 250 mg. Por lo tanto, cuando se disuelve solo en aceite de ricino, el fulvestrant podría necesitar ser administrado en al menos lOml de aceite de ricino. La adición de solventes orgánicos en los cuales el fulvestrant es libremente soluble, y los cuales son miscibles con el aceite de ricino, pueden ser utilizados, tales como un alcohol. Con la adición de altas concentraciones de un alcohol, son logrables concentraciones >50mg/ml de fulvestrant en una formulación de aceite de ricino, con lo cual se dan volúmenes de inyección < 5 ml - ver tabla 3 siguiente. Se ha encontrado sorprendentemente que la introducción de un solvente de éster no acuoso que es miscible en el aceite de ricino y un alcohol, facilita sorprendentemente la solubilización de fulvestrant en una concentración de al menos 50 mg/ml - ver tabla 3 siguiente . El hallazgo es sorprendente ya que la solubilidad del fulvestrant en solventes de esteres no acuosos - ver tabla 2 anterior - es significativamente menor ue la solubilidad del fulvestrant en un alcohol. La solubilidad del fulvestrant es también menor en solventes no acuosos que lo que es la solubilidad del fulvestrant en el aceite de ricino. Por lo tanto, se presenta como una característica de la invención una formulación farmacéutica que comprende fulvestrant (preferentemente fulvestrant está presente a 3-10% p/v, 4-9% p/v, 4-6% p/v y más preferentemente aproximadamente 5% p/v) en un vehículo de ricinoleato, un solvente no acuoso farmacéuticamente aceptable, y un alcohol farmacéuticamente aceptable en donde la formulación está adaptada para la administración intramuscular y se logra una concentración en plasma sanguíneo del fulvestrant terapéuticamente significativa por al menos 2 semanas. Otra característica de la invención es una formulación farmacéutica que comprende fulvestrant, en la cual la formulación está adaptada para la inyección intramuscular en un humano y la cual es capaz, después de la inyección, de alcanzar una concentración terapéuticamente significativa en plasma sanguíneo del fulvestrant, por al menos 2 semanas. Las características adicionales de la invención incluyen una formulación farmacéutica adaptada para la inyección intramuscular que comprende fulvestrant, 30% o menos en peso de un alcohol farmacéuticamente aceptable por volumen de formulación, al menos 1% en peso de solvente de éster no acuoso farmacéuticamente aceptable, miscible en un vehículo de ricinoleato por volumen de formulación, y una cantidad suficiente de un vehículo de ricinoleato para preparar así una formulación que es capaz, después de la inyección, de alcanzar una concentración terapéuticamente significativa en plasma sanguíneo de fulvestrant, por al menos 2 semanas Las características adicionales de la invención incluyen una formulación farmacéutica adaptada para la inyección intramuscular, que comprende fulvestrant: 35% (preferentemente 30% e idealmente 25%) o menos en peso de un alcohol farmacéuticamente aceptable por volumen de formulación, a menos 1% (preferentemente al menos 5% o idealmente 10%) en peso de un solvente de éster no acuoso farmacéuticamente aceptable, miscible, dentro de un vehículo de ricinoleato por volumen de formulación y una cantidad significativa de un vehículo de ricinoleato, para preparar una formulación de al menos 45 mg/ml de fulvestrant Para evitar cualquier duda cuando se utiliza el término % en peso por volumen de la formulación para los constituyentes de la formulación, se da a entender que dentro de un volumen unitario de la formulación estará presente un cierto porcentaje del constituyente en peso, por ejemplo 1% en peso por volumen de la formulación contendrá dentro de un volumen de 100 ml de formulación, 1 g del constituyente . A manera de ilustración adicional % de X en peso por volumen de peso de x en 1 ml de formulación formulación 30% 300mg 20% 200mg 10% lOOmg 5% 50% 1% lOmg Las formulaciones farmacéuticas preferidas de la invención son como se describen anteriormente en donde : 1. El volumen total de la formulación es 6 ml o menos, y la concentración de fulvestrant es al menos de 45 mg/ml. 2. La cantidad total de fulvestrant en la formulación es 250 mg, o más, y el volumen total de la formulación es 6 ml o menos . 3. La cantidad total de fulvestrant en la formulación es 250 mg, y el volumen total de la formulación es de 5-5.25 ml . Se aprecia que en la formulación puede ser incluido un exceso de formulación, para permitir que el médico que atiende o la persona que cuida sea capaz de dar la dosis requerida. Por lo tanto, cuando es requerida una dosis de 5 ml podría ser apreciado que un exceso de hasta 0.25 ml, preferentemente hasta de 0.15 ml estará también presente en la formulación. Típicamente la formulación será presentada en un frasco o en una jeringa pre-llenada, preferentemente una jeringa pre-llenada, que contiene una dosis unitaria de la formulación como se describe en la presente, siendo éstas características adicionales de la invención. Las concentraciones preferidas de un alcohol farmacéuticamente aceptable, presentes en cualquiera de las formulaciones anteriores son: al menos 3% p/v, al menos 5% p/v, al menos 7% p/v, al menos 10% p/v, al menos 11% p/v, al menos 12% p/v, al menos 13% p/v, al menos 14% p/v, al menos 15% p/v, y preferentemente, al menos 16% p/v. Las concentraciones máximas preferidas del alcohol farmacéuticamente aceptable, presente en la formulación, son: 28% p/v o menos, 22% p/v o menos, y 20% p/v o menos. Los intervalos preferidos del alcohol farmacéuticamente aceptable, presente en cualquiera de las formulaciones anteriores, se seleccionan de cualquier valor mínimo o máximo descrito anteriormente y preferentemente son: 3-35% p/v, 4-35% p/v, 5-35% p/v, 5-32% p/v, 7-32% p/v, 10-30% p/v 12-28% p/v, 15-25% p/v, 17-23% p/v, 18-22% p/v e idealmente 19-21% p/v. El alcohol farmacéuticamente aceptable puede consistir de un alcohol o una mezcla de dos o más alcoholes, preferentemente una mezcla de dos alcoholes. Los alcoholes farmacéuticamente aceptables preferidos para la administración parenteral son etanol, alcohol bencílico o una mezcla de etanol y alcohol bencílico, preferentemente el etanol y alcohol bencílico están presentes en la formulación en las mismas cantidades p/v. Preferentemente, el alcohol en la formulación contiene 10% p/v de etanol y 10% p/v de alcohol bencílico. El solvente éster no acuoso farmacéuticamente Aceptable puede consistir de uno o una mezcla de dos más solventes de éster no acuoso farmacéuticamente aceptables, preferentemente solo uno. Un solvente de éster no acuoso farmacéuticamente aceptable, preferido para la administración parenteral se selecciona de benzoato de bencilo, o oleato de etilo, miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo o una mezcla de cualquiera de los mismos . El vehículo de ricinoleato debe estar preferentemente presente en la formulación en una proporción de al menos 30% en peso por volumen de la formulación, idealmente al menos 40% o al menos 50% en peso por volumen de la formulación. Podrá ser comprendido por la persona experta en la técnica que el alcohol farmacéuticamente aceptable será de una calidad tal que éste cumplirá los estándares de la farmacopea (tales como se describen en la farmacopea de los Estados Unidos, Británica, Europea y Japonesa) y como tal contendrá algo de agua y posiblemente otros solventes orgánicos, por ejemplo el etanol en la farmacopea de los Estado unidos contiene no menos de 94.9% en volumen y no más 96.0% en volumen de etanol cuando se mide a 15.56°C. El alcohol deshidratado en la farmacopea de los Estados Unidos contiene no menos de 99.5% de etanol en volumen cuando se mide a 15.56°C. Las concentraciones preferidas del solvente éster no acuoso farmacéuticamente aceptable, presente en cualguiera de las formulaciones anteriores, son: al menos 5% p/v, al menos 8% p/v, al menos 10% p/v, al menos 11% p/v, al menos 12% p/v, al menos 13% p/v, al menos 15% p/v, al menos 16% p/v, al menos 17% p/v, al menos 18% p/v, al menos 19% p/v, al menos 20% p/v. Las concentraciones máximas preferidas del solvente éster no acuoso farmacéuticamente aceptable son: 60% p/v o menos, 50% p/v o menos, 45% p/v o menos, 40% p/v o menos, 35% p/v o menos, 30% p/v o menos, y 25% p/v o menos. Una concentración preferida es 15% p/v. Los intervalos preferidos del solvente éster no acuoso farmacéuticamente aceptable, presente en cualquiera de las formulaciones anteriores, se seleccionan de cualquier valor mínimo o máximo descrito anteriormente y preferentemente son: 5-60% p/v, 7-55% p/v, 8-50% p/v, 10-50% p/v, 10-45% p/v, 10-40% p/v, 10-35% p/v, 10-30% p/v, 10-25% p/v, 12-25% p/v, 12-22% p/v, 12-20% p/v, 12-18% p/v, 13-17% p/v, e idealmente 14-16% p/v. Preferentemente, el solvente éster es benzoato de bencilo, más preferentemente aproximadamente 15% p/v. Podrá ser comprendido por la persona experta en la técnica que el solvente éster no acuoso farmacéuticamente aceptable será de una calidad que cumplirá los estándares de la farmacopea (tal como se describe en la farmacopea de los Estados Unidos, Británica, Europea y Japonesa) . Las combinaciones preferidas del alcohol farmacéuticamente aceptable y del solvente éster no acuoso farmacéuticamente aceptable en la formulación, son como se describen en seguida: Por el uso del término vehículo de ricinoleato se entiende un aceite que tiene una proporción (al menos 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, o 95% p/v) de su concentración como triglicéridos de ácido ricinoleico. El vehículo de ricinoleato puede ser un aceite sintético o convenientemente es aceite de ricino, idealmente de estándares farmacopeicos, como se describe anteriormente. Se ha. encontrado sorprendentemente que las formulaciones anteriores de la invención proporcionan, después de la inyección intramuscular, liberación satisfactoria del fulvestrant en un periodo prolongado de tiempo. Este hallazgo es por supuesto sorprendente por las siguientes razones. 1. Previamente probadas por los solicitantes han sido las inyecciones intramusculares del fulvestrant en la forma de una suspensión acuosa. Se ha encontrado irritación tisular local intensa en el sitio de la inyección, así como un pobre perfil de liberación. Se cree que la irritación/inflamación tisular fue debido a la presencia del fulvestrant en la forma de partículas sólidas. El perfil de liberación pareció ser determinado por el grado de inflamación/irritación presente en el sitio de la inyección, y esto fue variable y difícil de controlar.

También, la velocidad de liberación del fulvestrant no fue suficientemente alta para ser clínicamente significativa. 2. Los presentes hallazgos de los estudios utilizando alcohol bencílico marcado con 14C muestran que este se disipa rápidamente del sitio de la inyección y es removido del cuerpo dentro de las 24 horas de la administración. Se podría apreciar que el etanol se disipará al menos tan rápidamente, si no es que más rápidamente, del sitio de la inyección. Se sabe que el benzoato de bencilo es metabolizado por la conjugación a la glicina para formar ácido hipúrico por el hígado humano y excretado hacia la orina - Martindale: The Extra Pharmacopeia 32ava edición página 1103, y, por lo tanto, es improbable que el benzoato de bencilo, cuando se utilice, esté presente en el sitio de la inyección durante la totalidad del periodo de liberación prolongada. Se ha encontrado que a pesar de la eliminación rápida de los excipientes de solubilización adicionales, por ejemplo el alcohol y el solvente de éster no acuoso farmacéuticamente aceptable, del vehículo de la formulación y del sitio de inyección después de la inyección de la formulación, la liberación prolongada a niveles terapéuticamente significativos de fulvestrant sobre un periodo prolongado de tiempo puede todavía ser logrado por la formulación de la invención. Por el uso del término "niveles terapéuticamente significativos" se entiende que las concentraciones en plasma sanguíneo de al menos 2.5 ng/ml, idealmente al menos 3 ng/ml , al menos 8.5 ng/ml y hasta 12 ng/ml de fulvestrant son logradas en el paciente. Preferentemente, los niveles en plasma sanguíneo deben ser menores de 15 ng/ml . Por el uso del término "liberación prolongada" se entiende al menos dos semanas, al menos 3 semanas y, preferentemente al menos cuatro semanas de liberación continua de fulvestrant. En una característica preferida la liberación prolongada es lograda para 36 días. Preferentemente, la liberación prolongada del fulvestrant es para al menos 2-5 semanas y más preferentemente para los siguientes periodos (semanas) 2.5-5, 2.5-4, 3-4, 3.5-4 y lo más preferentemente para al menos aproximadamente 4 semanas . Se entenderá que el médico que atiende puede desear administrar la inyección .intramuscular como una dosis dividida, por ejemplo una formulación de 5 ml es secuencialmente administrada en dos inyecciones separadas de 2.5 ml, ésta es una característica adicional de la invención.

Solubilizando simplemente el fulvestrant en una formulación líquida a base de aceite, no es predictivo de un buen perfil de liberación o la falta de precipitación del fármaco después de la inyección en el sitio de la inyección. La tabla 3 muestra la solubilidad del fulvestrant en un vehículo de aceite de ricino que contiene adicionalmente los alcoholes etanol y alcohol bencílico, con o sin benzoato de bencilo. Los resultados muestran claramente el efecto positivo del benzoato de bencilo sobre la solubilidad de fulvestrant en el aceite de ricino, a pesar de que el fulvestrant que tiene una más baja solubilidad en el benzoato de bencilo que en alcohol o aceite de ricino.

Tabla 3 Tabla 3. EFECTO DEL BENZOATO DE BENCILO SOBRE LA SOLUBILIDAD DEL FULVESTRANT EN ACEITE DE RICINO A 25°C %p/v Etanol 5 5 10 10 10 10 15 15 (96%) Alcohol 10 10 15 15 bencílico Benzoato de 15 15 15 15 Bencilo Aceite de Hasta Hasta Hasta Hasta Hasta Hasta Hasta Hasta ricino 100 100 100 100 100 100 100 100 Fulvestrant 27 36 46 54 45 65 76 102 Solubilidad [mg/ml] A continuación la tabla 4 muestra la solubilidad del fulvestrant en un intervalo de formulaciones a base de aceite que contienen las mismas cantidades de alcohol y benzoato de bencilo, pero en las cuales el aceite es cambiado. Los datos también muestran la solubilidad del fulvestrant después de la eliminación de los alcoholes.

Tabla 4 Comparaciones de solubilidad de fulvestrant en formulaciones basadas en aceite con y sin alcoholes solubilidad de fulvestrant mg/ml a 25°C Formulación Vehículo Completo Vehículo menos alcoholes Basado en aceite de 81.2 12.6 ricino Basado en Migliol 86.8 1.7 812-NO Basado en aceite de 70.1 4.4 aj onjolí/ricino (1:1) Basado en aceite de 45.7 0.7 semilla de ajonjolí Basado en aceite de 40.2 <0.2 cacahuate (a) Las formulaciones del vehículo completo comprendieron etanol [al 96%] (10%) , alcoholo bencílico (10%) , benzoato de bencilo (15%) aforado hasta el volumen con el aceite establecido. Se agregó fulvestrant en exceso a cada mezcla de solvente y se determinó la solubilidad Efecto de la formulación sobre la precipitación del fulvestrant en el sitio de la inyección Días Formulación3 2 3 4 7 10 30 51 Formulación Fl 0 0 0 0 0 0 0 basada en aceite de ricino Formulación F2 ++" +++ +++ +++ +++ basada en migliol 912 N Formulación F3 ++ ++ +++ ++ basada en aceite de ajonjolí/ricino 0,A++' +++ = Grado de precipitación (Ninguno detectado, Leve, Moderado, Severo) a Las formulaciones comprendieron fulvestrant (5%) , etanol [al 96%] (10%) , alcohol bencílico (10%) y benzoato de bencilo (15%) aforado hasta el volumen con el aceite establecido. b Cristales en forma de aguja principalmente grandes. c Agujas pequeñas y/o paquetes de cristales. La precipitación del fulvestrant y el perfil de liberación se determinó con las formulaciones anteriores en un estudio de conejo in vivo. La figura 1 muestra el perfil de liberación in vivo de las cuatro formulaciones a partir de la segunda parte de la tabla 4 , y muestra el efecto del componente de aceite fijo sobre el perfil plasmático de fulvestrant en cinco días después de la administración intramuscular en conejos (datos normalizados a 50 ml por 3 Kg; se da la media; en número de animales por punto de tiempo = 8, las muestras plasmáticas evaluadas para el contenido de fulvestrant utilizando la detección Ic-ms/ms después de la extracción con solventes) . Como se puede observar la formulación con aceite de ricino mostró un perfil de liberación particularmente uniforme sin evidencia de precipitación del fulvestrant en el sitio de la inyección. Por lo tanto, se presenta como una característica adicional de la invención una formulación farmacéutica de liberación prolongada adaptada para la inyección intramuscular que comprende fulvestrant; 35% (preferentemente 30% o idealmente 25%) o menos en peso de un alcohol farmacéuticamente aceptable por volumen de formulación, al menos 1% (preferentemente al menos 5% o idealmente 10%) en peso de un solvente de éster no acuoso farmacéuticamente aceptable miscible en un vehículo de ricinoleato por volumen de formulación, y una cantidad suficiente de un vehículo de ricinoleato, tomando en cuenta la adición de cualesquiera excipientes farmacéuticamente aceptables, opcionales, adicionales, para preparar una formulación de al menos 45 mg/ml de fulvestrant . Una característica adicional de la invención es una formulación farmacéutica adaptada para la inyección intramuscular, como se definió anteriormente, para el uso en terapia médica. Una característica adicional de la invención es un método para tratar enfermedades benignas o malignas de la mama o del tracto reproductivo, preferentemente el tratamiento del cáncer de mama, mediante la administración a un humano en necesidad del tal tratamiento, mediante inyección intramuscular, de una formulación farmacéutica basada en vehículo de ricinoleato, de liberación prolongada, que comprende al menos de 45 mg/ml de fulvestrant; 35% (preferentemente 30% o idealmente 25%) o menos en peso de un alcohol farmacéuticamente aceptable por volumen de formulación, al menos 1% (preferentemente al menos 5% o idealmente 10%) en peso de un solvente de éster no acuoso farmacéuticamente aceptable miscible en un vehículo de ricinoleato por volumen de formulación. Preferentemente, se administran 5 ml de la inyección intramuscular. Una característica adicional de la invención es el uso del fulvestrant en la preparación de una formulación farmacéutica como se describe anteriormente en la presente, para el tratamiento de una enfermedad benigna o maligna de la mama o del tracto reproductivo, preferentemente el tratamiento el cáncer de mama. Los excipientes adicionales comúnmente utilizados en el campo de la formulación incluyendo, por ejemplo, un conservador antioxidante, un colorante o un surfactante pueden también ser utilizados. Un excipiente opcional preferido es un surfactante . Como se describió anteriormente, el fulvestrant es útil en el tratamiento de las indicaciones dependientes de estrógeno tales como el cáncer de mama y las condiciones ginecológicas, tales como la endometriosis. Además del fulvestrant otro tipo similar de moléculas está actualmente bajo investigación clínica. El SH-646 (llß-fluoro-7 - (14 , 14 , 15 , 15 , 15-pentafluoro-6-metil-10-tia-6-azapentadecil) estra—1, 3,5(10) -trien-3 , 17ß-diol) es también putativamente un compuesto con el mismo modo de acción el fulvestrant, y tiene una estructura química muy similar. Se cree que el compuesto compartirá también con el fulvestrant propiedades físicas similares, y por lo tanto la actual invención tendrá también aplicación con este compuesto. Una característica adicional de la invención es una formulación farmacéutica adaptada para la inyección intramuscular que comprende llß-fluoro-7a- (14, 14 , 15, 15 , 15-pentafluoro-6-metil-10-tia-6-azapentadecil) estra—1, 3,5(10) -trien-3, 17ß-diol; 35% o menos en peso de un alcohol farmacéuticamente aceptable por volumen de formulación, al menos 1% en peso de un solvente éster no acuoso farmacéuticamente aceptable, miscible dentro de un vehículo de ricinoleato por volumen de formulación y una cantidad suficiente de un vehículo de ricinoleato para preparar una formulación de al menos de 45 mg/ml de llß-fluoro-7a- (14, 14, 15, 15, 15-pentafluoro-6-metil-10-tia-6-azapentadecil) estra—1,3,5 (10) -trien-3, 17ß-diol.

Las características adicionales de la invención son aquellas como se describen anteriormente pero en las cuales el SH-646 esta sustituido por el fulvestrant.

Ejemplo de formulación El fulvestrant se mezcla con alcohol y alcohol bencílico, agitando hasta que se disuelve completamente. Se agrega benzoato de bencilo y la solución se completa hasta el peso final con aceite de ricino y se agita (por conveniencia el peso es utilizado en vez del volumen mediante el uso de la proporción peso a volumen) . La solución a granel es cubierta con Nitrógeno. La solución se esteriliza mediante filtración utilizando uno o dos filtros de porosidad de 0.2 µm. El filtrado estéril es mantenido bajo una capa de nitrógeno conforme éste es llenado bajo condiciones asépticas y en recipientes primarios estériles, lavados y despirogenizados, por ejemplo frascos o jeringas pre-llenadas . Es incluido un excedente en el paquete primario para facilitar el retiro del volumen de dosis. Los envases primarios son recubiertos con nitrógeno estéril, antes de sellarse escépticamente . Ver también diagramas de flujo de proceso más adelante Las cantidades de cada componente de la formulación son elegidas de acuerdo a la especificación de formulación requerida, los ejemplos se describen anteriormente. Por ejemplo se agregan cantidades de cada componente para preparar una formulación que contiene: 10% en peso por volumen de alcohol bencílico 10% en peso por volumen de etanol 15% en peso por volumen de benzoato de bencilo 250 mg de fulvestrant para cada 5ml de formulación acabada y la cantidad restante como aceite de ricino.

DIAGRAMA DE FLUJO DE FABRICACIÓN Ingredientes/Componentes Proceso Fulvestrant ETAPA 1: DISOLUCIÓN DEL Alcohol AGENTE ACTIVO Alcohol bencílico Benzoato de bencilo ETAPA 2: MEZ ICLAR Aceite de ricino ETAPA 3: COM 1PLETAR HASTA EL PESO ETAPA 4: EST 1ERILIZAR POR FILTRACIÓN (0.2µm) EN EL RECIPIENTE RECEPTOR A GRANEL ETAPA 5: ESTE iRILIZAR POR FILTRACIÓN EN LÍNEA (0.2µm) ETAPA 6: LLEN 1ADO ASÉPTICO Y TAPONADO ETAPA 7: INSP iECCIÓN VISUAL Referencias 1. Bowler J, Lilley TJ, Pittam JD, Wakeling AE. Novel esteroidal puré antioestrogens. Steroids 989; 5471-99. 2. Wakeling AE. Novel puré antioestrogens :mode of action and therapeutic prospecte. American New York Academy Science 1990a; 348-56. 3. Wakeling AE. Steroidal puré antioestrogens. En Lippman M, Dickson R, editors. Regulatory mechanisms in breast cáncer. Boston: Kluwer Academic, 1990a:239-57. 4. Wakeling AE. Therapeutic potential of puré antioestrogens in the treatment of breast cáncer. Journal Steroid Biochemistry 1990c; 37 : 771-5 5. Wakeling AE. Bowler L. Steroidal puré antioestrogens. Journal Endocrinology 1987; 112:R7-10. 6. Wakeling AE. Bowler J. Steroidal puré antioestrogens Journal Steroid Biochemistry 1988; 3:141-7.

Claims (33)

REIVINDICACIONES

1. Una formulación farmacéutica que comprende fulvestrant en un vehículo de ricinoleato, un solvente de éster no acuoso farmacéuticamente aceptable, y un alcohol farmacéuticamente aceptable, en donde la formulación está adaptada para la administración intramuscular y se alcanza una concentración de fulvestrant en plasma sanguíneo terapéuticamente significativa, por al menos dos semanas.

2. Una formulación f rmacéutica adaptada para la inyección intramuscular, que comprende fulvestrant, 30% en peso o menos de un alcohol farmacéuticamente aceptable por volumen de formulación, al menos 1% en peso de solvente de éster no acuoso farmacéuticamente aceptable, miscible en un vehículo de ricinoleato por volumen de formulación y una cantidad suficiente de un vehículo de ricinoleato, para preparar una formulación que es capaz, después de la inyección, de alcanzar una concentración terapéuticamente significativa de fulvestrant en plasma sanguíneo, por al menos 2 semanas .

3. Una formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, en donde la concentración alcanzada de fulvestrant en plasma sanguíneo es al menos de 2.5 ng/ml por al menos 2 semanas

4. Una formulación farmacéutica adaptada para la inyección intramuscular, que comprende fulvestrant, 30% en peso o menos de un alcohol farmacéuticamente aceptable por volumen de formulación, al menos 1% en peso de un solvente de éster no acuoso farmacéuticamente aceptable, miscible en vehículo de ricinoleato por volumen de formulación, y una cantidad suficiente de un vehículo de ricinoleato, para preparar una formulación de al menos 45 mg/ml de fulvestrant .

5. Una formulación farmacéutica de conformidad con las reivindicaciones 1 a 4, que contiene 25% p/v o menos de un alcohol farmacéuticamente aceptable.

6. Una formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 5, que contiene 20% p/v o menos de un alcohol farmacéuticamente aceptable.

7. Una formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 5, que contiene 15-25% p/v o menos de un alcohol farmacéuticamente aceptable.

8. Una formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 5, que contiene 17-23% p/v o menos de un alcohol farmacéuticamente aceptable.

9. Una formulación farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, que contiene 60% p/v o menos de un solvente no acuoso farmacéuticamente aceptable.

10. Una formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 9, que contiene 50% p/v o menos de un solvente de éster no acuoso farmacéuticamente aceptable.

11. Una formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 9, que contiene 45% p/v o menos de un solvente de éster no acuoso farmacéuticamente aceptable.

12. Una formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 9, que contiene 40% p/v o menos de un solvente de éster no acuoso farmacéuticamente aceptable

13. Una formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 9, que contiene 35% p/v o menos de un solvente de éster no acuoso farmacéuticamente aceptable.

14. Una formulación f rmacéutica de conformidad con la reivindicación 9, que contiene 30% p/v o menos de un solvente de éster no acuoso farmacéuticamente aceptable.

15. Una formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 9, que contiene 25% p/v o menos de un solvente de éster no acuoso farmacéuticamente aceptable.

16. Una formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 9, que contiene 10-25% p/v o menos de un solvente de éster no acuoso farmacéuticamente aceptable .

17. Una formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 9, que contiene 12-18% p/v o menos de un solvente de éster no acuoso farmacéuticamente aceptable.

18. Una formulación farmacéutica adaptada para la inyección intramuscular, que comprende fulvestrant, 15-25% en peso de un alcohol farmacéuticamente aceptable por volumen de formulación, 10-25% en peso de un solvente de éster no acuoso farmacéuticamente aceptable, miscible en un vehículo de ricinoleato por volumen de formulación, y una cantidad suficiente de un vehículo de ricinoleato para preparar una formulación de al menos 45 mg/ml de ful estrant .

19. Una formulación farmacéutica adaptada para la inyección intramuscular, que comprende fulvestrant, 17-23% en peso de un alcohol farmacéuticamente aceptable por volumen de formulación, 12-18% en peso de un solvente de éster no acuoso farmacéuticamente aceptable, miscible en un vehículo de ricinoleato por volumen de formulación, y una cantidad suficiente de un vehículo de ricinoleato para preparar una formulación de al menos 45 mg/ml de fulvestrant .

20. Una formulación farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, en donde el alcohol farmacéuticamente aceptable es una mezcla de etanol y alcohol bencílico.

21. Una formulación farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, en donde el solvente de éster no acuoso farmacéuticamente aceptable se selecciona de benzoato de bencilo, oleato de etilo, miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo o una mezcla de cualquiera de los mismos.

22. Una formulación farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21, en donde el solvente de éster no acuoso farmacéuticamente aceptable es benzoato de bencilo .

23. Una formulación farmacéutica adaptada para la inyección intramuscular, que comprende fulvestrant, 15-25% en peso de un alcohol farmacéuticamente aceptable por volumen de formulación, 10-25% en peso de benzoato de bencilo en un vehículo de ricinoleato por volumen de formulación, y una cantidad suficiente de un vehículo de ricinoleato para preparar una formulación de al menos 45 mg/ml de fulvestrant .

24. Una formulación farmacéutica adaptada para la inyección intramuscular, que comprende fulvestrant, 17-23% en peso de un alcohol farmacéuticamente aceptable por volumen de formulación, 12-18% en peso de benzoato de bencilo en un vehículo de ricinoleato por volumen de formulación, y una cantidad suficiente de un vehículo de ricinoleato para preparar una formulación de al menos 45 mg/ml de fulvestrant .

25. Una formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 23 ó 24, en donde el alcohol farmacéuticamente aceptable es una mezcla de etanol y alcohol bencílico.

26. Una formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 25, en donde el etanol y el alcohol bencílico están presentes en un porcentaje en peso aproximadamente igual, por volumen de formulación.

27. Una formulación farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26, en donde el volumen total de la formulación es 6 ml o menos, y la concentración del fulvestrant es al menos de 45 mg/ml.

28. Una formulación farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 27, en donde la cantidad total de fulvestrant en la formulación es de 250 mg o más, y el volumen total de la formulación es 6 ml o menos .

29. Una formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 28, en donde la cantidad total de fulvestrant en la formulación es de 250 mg y el volumen total de la formulación es de 5 a 5.25 ml .

30. Una formulación farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 29, en donde el alcohol farmacéuticamente aceptable es una mezcla de 10% en peso de etanol por volumen de formulación, 10% en peso de alcohol bencílico por volumen de formulación, y la formulación contiene 15% en peso de benzoato de bencilo por volumen de formulación, y el vehículo de ricinoleato es aceite de ricino.

31. Una formulación farmacéutica adaptada para la inyección intramuscular, como se define de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 30, para el uso en terapia médica.

32. El uso del fulvestrant en la preparación de una formulación farmacéutica, como se define de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 30, para el tratamiento de una enfermedad benigna o maligna de la mama o del tracto reproductivo.

33. Una jeringa o frasco que contiene una formulación farmacéutica como se define de conformidad con la reivindicación 30.