DE10062305C2 - Verfahren zur Herstellung von Formylphenylboronsäuren - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von FormylphenylboronsäurenInfo
- Publication number
- DE10062305C2 DE10062305C2 DE2000162305 DE10062305A DE10062305C2 DE 10062305 C2 DE10062305 C2 DE 10062305C2 DE 2000162305 DE2000162305 DE 2000162305 DE 10062305 A DE10062305 A DE 10062305A DE 10062305 C2 DE10062305 C2 DE 10062305C2
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- formula
- lithium
- compounds
- range
- acids
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 27
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 13
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 title claims description 13
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 6
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 14
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 12
- 150000001639 boron compounds Chemical class 0.000 claims description 10
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 9
- FPYUJUBAXZAQNL-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzaldehyde Chemical class ClC1=CC=CC=C1C=O FPYUJUBAXZAQNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 5
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 5
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 4
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 4
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 4
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000007854 aminals Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 claims description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 239000003021 water soluble solvent Substances 0.000 claims description 3
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 claims description 2
- WYNCHZVNFNFDNH-UHFFFAOYSA-N Oxazolidine Chemical compound C1COCN1 WYNCHZVNFNFDNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000008378 aryl ethers Chemical class 0.000 claims description 2
- KFIFDKLIFPYSAZ-UHFFFAOYSA-N formyloxy(phenyl)borinic acid Chemical compound O=COB(O)C1=CC=CC=C1 KFIFDKLIFPYSAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 claims description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000004576 sand Substances 0.000 claims description 2
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims 1
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000047 product Substances 0.000 description 14
- 229960001078 lithium Drugs 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 5
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- WRECIMRULFAWHA-UHFFFAOYSA-N trimethyl borate Chemical compound COB(OC)OC WRECIMRULFAWHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- VXWBQOJISHAKKM-UHFFFAOYSA-N (4-formylphenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=C(C=O)C=C1 VXWBQOJISHAKKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 3
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- 150000002642 lithium compounds Chemical class 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- -1 swarf Substances 0.000 description 3
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 3
- NHDIQVFFNDKAQU-UHFFFAOYSA-N tripropan-2-yl borate Chemical compound CC(C)OB(OC(C)C)OC(C)C NHDIQVFFNDKAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NDOPHXWIAZIXPR-UHFFFAOYSA-N 2-bromobenzaldehyde Chemical compound BrC1=CC=CC=C1C=O NDOPHXWIAZIXPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 2
- 238000006138 lithiation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004137 mechanical activation Methods 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 150000002902 organometallic compounds Chemical class 0.000 description 2
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 238000010257 thawing Methods 0.000 description 2
- LGQXXHMEBUOXRP-UHFFFAOYSA-N tributyl borate Chemical class CCCCOB(OCCCC)OCCCC LGQXXHMEBUOXRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGUWACLYDSWXRZ-UHFFFAOYSA-N (2-formylphenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC=C1C=O DGUWACLYDSWXRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXGWBMZBIBOOQW-UHFFFAOYSA-N (2-formylphenyl)boronic acid;tributyl borate Chemical compound OB(O)C1=CC=CC=C1C=O.CCCCOB(OCCCC)OCCCC XXGWBMZBIBOOQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJBGZJMKTOMQRR-UHFFFAOYSA-N (3-formylphenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC(C=O)=C1 HJBGZJMKTOMQRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APDGYQVYBWGBSD-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-(diethoxymethyl)benzene Chemical class CCOC(OCC)C1=CC=CC=C1Br APDGYQVYBWGBSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 1-butoxybutane Chemical compound CCCCOCCCC DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVAOFFFFYDZUNU-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-(diethoxymethyl)benzene Chemical compound CCOC(OCC)C1=CC=CC=C1Cl BVAOFFFFYDZUNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPWGRCJRBKVSHW-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-3-(diethoxymethyl)benzene Chemical compound CCOC(OCC)C1=CC=CC(Cl)=C1 IPWGRCJRBKVSHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPLBEXMSGZWIPD-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-(diethoxymethyl)benzene Chemical compound CCOC(OCC)C1=CC=C(Cl)C=C1 GPLBEXMSGZWIPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRYZBQLXDKPBDU-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzaldehyde Chemical compound BrC1=CC=C(C=O)C=C1 ZRYZBQLXDKPBDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005705 Cannizzaro reaction Methods 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 238000005684 Liebig rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- QBOPTBQXYHRYQB-UHFFFAOYSA-N OCCO.ClC1=CC=C(C=O)C=C1 Chemical compound OCCO.ClC1=CC=C(C=O)C=C1 QBOPTBQXYHRYQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- 235000010678 Paulownia tomentosa Nutrition 0.000 description 1
- 240000002834 Paulownia tomentosa Species 0.000 description 1
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000003905 agrochemical Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000003899 bactericide agent Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical class OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001642 boronic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000005620 boronic acid group Chemical class 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- RXPRRQLKFXBCSJ-UHFFFAOYSA-N dl-Vincamin Natural products C1=CC=C2C(CCN3CCC4)=C5C3C4(CC)CC(O)(C(=O)OC)N5C2=C1 RXPRRQLKFXBCSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000005086 pumping Methods 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- RXPRRQLKFXBCSJ-GIVPXCGWSA-N vincamine Chemical compound C1=CC=C2C(CCN3CCC4)=C5[C@@H]3[C@]4(CC)C[C@](O)(C(=O)OC)N5C2=C1 RXPRRQLKFXBCSJ-GIVPXCGWSA-N 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
- C07F5/02—Boron compounds
- C07F5/025—Boronic and borinic acid compounds
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Formylphenylboronsäuren der Formel (I):
Ortho-, meta- und para-Formylphenylboronsäuren sind vielseitige Bausteine in der organischen Synthese und
wichtige Zwischenprodukte in der Synthese von Wirkstoffen der agrochemischen und pharmazeutischen Industrie, vor
allem aber sind die Verbindungen als Enzymstabilisatoren, -inhibitoren und Bakterizide von hoher Effizienz und Bedeu
tung.
Trotz des durch die genannten Anwendungen bestehenden hohen, wirtschaftlichen Interesses an diesen Verbin
dungen sind nur wenige und zudem teure Herstellwege in der Literatur beschrieben.
Boronsäuren werden ganz allgemein durch Umsetzung von metallorganischen Verbindungen (z. B. Grignard-
Verbindungen oder Lithiumorganylen) mit Bortrihalogeniden oder Borsäuretrialkylestern hergestellt. Aufgrund der Re
aktivität der Formylgruppe gegenüber Organometallverbindungen ist diese Vorgehensweise bei der Herstellung von For
mylphenylboronsäuren nur dann möglich, wenn die Formylgruppe vorher entsprechend geschützt wird. Als Rohstoffe
sind daher p-Halogenbenzaldehyde einzusetzen, die beispielsweise acetalisiert und anschließend zum metallorganischen
Reagenz umgesetzt werden.
Nöth et al. ("Chem. Ber.", 1990, 1841-1843) setzen p-Brombenzaldehyd zum Diethylacetal um, grignardisieren
mit Magnesium-Spänen in Tetrahydrofuran (THF) und erhalten nach Umsetzung mit Tri-n-butylborat Formylphenylbo
ronsäure in einer Ausbeute von 70%. Nachteilig an dieser Synthese ist der hohe Preis von Brombenzaldehyd, verglichen
mit Chlorbenzaldehyd, die Notwendigkeit einer Ultraschallaktivierung bei der Grignard-Herstellung und der Einsatz des
teuren Tributylborats; außerdem sind aufwendige Reinigungsprozeduren zu durchlaufen (u. a. durch das Hydrolysepro
dukt 1-Butanol).
Jendralla et al. ("Liebigs Ann.", 1995, 1253-1257) erreichen durch Verfahrensverbesserungen bei der gleichen
Synthesesequenz immerhin eine Verbesserung auf 78%; auch hier bleiben allerdings vorstehend genannte Nachteile un
verändert bestehen.
Deutlich bessere Ausbeuten (bis zu 99%) erreichen Kobayashi et al. durch Umsetzung des Brombenzaldehyd-
Diethylacetals mit n-Butyllithium und Reaktion mit Triisopropylborat; gegen ein wirtschaftlich interessantes Verfahren
sprechen hier allerdings die hohen Preise von Brombenzaldehyd, Triisopropylborat und Butyllithium.
Es bestand daher das Bedürfnis, ein Verfahren zur Herstellung von Formylphenylboronsäuren zu entwickeln,
das von kommerziell leicht erhältlichen und günstigen Ausgangsverbindungen ausgeht und die Zielprodukte durch Um
setzung mit billigen Borverbindungen in guten Ausbeuten und hohen Reinheiten zugänglich macht.
Es wurde zunächst festgestellt, daß die benötigten Grignard-Verbindungen aus verschiedenen Chlorbenzalde
hyd-Acetalen durch Umsetzung mit Magnesium in verschiedenen Ethern nach Methoden des Standes der Technik nicht
zugänglich sind.
In der nicht vorveröffentlichten, deutschen Anmeldung DE-A-199 60 866 wurde gefunden, daß durch Zusatz
von Übergangsmetall-Katalysatoren und gleichzeitige mechanische Aktivierung des Magnesiums die Grignard-Verbin
dungen in guten Ausbeuten erhalten werden können. Nach Umsetzung mit Trimethylborat resultieren die korrespondie
renden Formylphenylboronsäuren in guten Ausbeuten. Hierbei handelt es sich um eine wirtschaftlich sehr interessante
Herstellungsmethode, die allerdings, bedingt durch die erforderliche, mechanische Aktivierung des Magnesiums, hohe In
vestitionen erfordert und hohe Anforderungen an den Anlagenbau stellt. Gleichzeitig enthalten die Produkte Spuren der
verwendeten Übergangsmetalle im ppm-Bereich, die je nach Anwendung (Pharma, Enzyminhibitoren) aufwendig und
quantitativ entfernt werden müssen.
Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es somit, ein einfaches und wirtschaftliches Verfahren zur Her
stellung von Formylphenylboronsäuren, ausgehend von kommerziell leicht erhältlichen und günstigen Ausgangsverbin
dungen, zur Verfügung zu stellen, das ohne die Verwendung von Übergangsmetallkatalysatoren und ohne hohe Investi
tionen in den Anlagenbau auskommt. Gleichzeitig soll das Verfahren die Produkte in möglichst hohen Ausbeuten und
Reinheiten liefern.
Das erfindungsgemäße Verfahren löst diese Aufgabe und betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Formylp
henylboronsäuren der allgemeinen Formel (I) durch Umsetzung von geschützten Chlorbenzaldehyden der allgemeinen
Formel (II) mit Lithiummetall in einem inerten Lösungsmittel zu Verbindungen der Formel (III) und anschliessender
Umsetzung mit einer Borverbindung der Formel BY3 zu Verbindungen der Formel (I):
worin Y für eine geradkettige oder verzweigte C1-C6-Alkoxy- oder C1-C5-Dialkylaminogruppe, Halogen oder eine C1-
C6-Alkylthiogruppe steht, R steht für H, oder einen C1-C5-Alkyl- oder C1-C5-Alkoxyrest, Der Rest CHX2 ist vorzugs
weise ein Acetal der Formel (IV) oder (V):
worin R1 bis R4 gleich oder verschieden sind und die Bedeutung Wasserstoff, C1-C12-Alkyl oder Phenyl haben, oder R1
und R2 zusammen einen 5- oder 6-gliedrigen, aliphatischen oder aromatischen Ring bilden oder ein Oxazolidin der For
mel (V):
oder ein Aminal der Formel (VII):
worin R1 bis R4 wie vorstehend definiert ist und R5 und R' die Bedeutung C1-C6-Alkyl oder Aryl haben.
Als Ausgangsverbindungen der Formel (II) können geschützte ortho-, meta- oder para-Chlorbenzaldehyde ein
gesetzt werden, wobei aufgrund der sterisch gehinderten ortho-Position bessere Ausbeuten beim Einsatz von meta- oder
para-Chlorbenzaldehyden erzielt werden können.
Obwohl das erfindungsgemäß verwendete Lithiummetall, bezogen auf seine Masse, ein teurer Rohstoff ist, so ist
der Preisunterschied zu Magnesium, bezieht man sich auf die eingesetzten Stoffmengen, vernachlässigbar gering. Das
Metall wird im vorliegenden Verfahren als Pulver, Späne, Sand, Granalien, Stücke, Barren oder in anderer Form in einem
geeigneten Lösungsmittel vorgelegt und mit dem geschützten Chlorbenzaldehyd zur Reaktion gebracht.
Geeignete, inerte Lösungsmittel sind alle solche, die unter den erfindungsgemäßen Bedingungen weder mit Lit
hiummetall noch mit dem entstehenden, lithiierten Aromaten reagieren, besonders aliphatische oder aromatische Ether
oder Kohlenwasserstoffe, wie z. B. THF, Diethylether, Diisopropylether, Di-n-butylether, Toluol, Cyclohexan oder Di
oxan oder Gemische der in Frage kommenden inerten Lösungsmittel.
Die Umsetzung von Lithiummetall mit geschützten Chlorbenzaldehyden wird bei Temperaturen zwischen
-100 und +35°C durchgeführt, da bei niedrigeren Temperaturen die Reaktion zu langsam verläuft, bei höheren Tem
peraturen aber die entstehenden Lithiumaryle, beispielsweise die Acetal-, Aminal- oder Oxazolidin-Funktionalität an
greifen und spalten. Bevorzugte Reaktionstemperaturen liegen daher im Bereich von -70 bis +10°C, besonders bevor
zugt -55 bis +5°C.
Die Umsetzung von Lithium mit Verbindungen der Formel (II) ist im allgemeinen nach 3 bis 18 Stunden, ins
besondere in 4 bis 10, vollständig abgelaufen; in einigen Fällen kann - je nach Natur des eingesetzten, geschützten Chlor
benzaldehyds und des verwendeten Lösungsmittels - die Reaktion deutlich langsamer verlaufen, wodurch schlechte
Zeitausbeuten resultieren. Die Geschwindigkeit des Ablaufs dieser Reaktion kann durch die Gegenwart von organischen
Redoxkatalysatoren, wie Biphenyl, Naphthalin oder anderen organischen Verbindungen erheblich gesteigert werden, die
vom Li-Metall rasch Elektronen aufnehmen und diese schnell und effizient auf die C,Cl-Bindung des geschützten Chlor
benzaldehyds übertragen. Die Redoxkatalysatoren werden in Mengen zwischen 0 und 5 mol-% zugesetzt.
Das molare Verhältnis von Lithium-Verbindung der Formel (II) liegt üblicherweise im Bereich von 1,9 : 1 bis
8 : 1; es können allerdings auch größere Überschüsse eingesetzt werden, wenn dies z. B. aus apparativen Gründen vor
teilhaft ist, z. B. in Umpumpapparaturen.
Die Konzentration der Lithiumverbindung im Lösungsmittel kann zwischen 0,5 und 50% betragen; bevorzugt
sind 5 bis 35 Gew.-%, besonders bevorzugt 15 bis 30 Gew.-%. Der geschützte Chlorbenzaldehyd kann entweder dosiert
werden oder (vor allem bei größeren Li-Stücken) vollständig vorgelegt werden.
Die Umsetzung der resultierenden Lithiumorganyle der Formel (III) mit den Borverbindungen wird zur Erzie
lung hoher Selektivitäten bei niedrigen Temperaturen zwischen +20 und -110°C durchgeführt, bevorzugt zwischen 0 und
-80°C durchgeführt. Dabei kann entweder so verfahren werden, daß die Borverbindungen als Flüssigkeiten oder Lösun
gen zu der Lösung des Lithiumorganyls dosiert werden oder indem die Lösung des Lithiumorganyls zu der (gegebenen
falls als Lösung in Kohlenwasserstoffen oder Ethern vorgelegten) vorgelegten Borverbindung dosiert wird. Zweckmäßi
gerweise wird ein geringer Überschuß, insbesondere ein Überschuß im Bereich von 5 bis 50%, an Borverbindung einge
setzt.
Als geeignete Borverbindungen können beispielsweise Borhalogenide, wie BBr3 oder BCl3 oder Borsäureester,
wie z. B. Trimethylborat, Triisopropylborat oder Tributylborat eingesetzt werden; ebenso können gemischte Halogen
borsäureester verwendet werden.
Nach dem Auftauen der Reaktionsmischungen auf Raumtemperatur sind verschiedene Aufarbeitungsmethoden
geeignet, beispielsweise Hydrolyse durch Zugabe von Wasser; Einstellen des pH-Wertes in einen leicht sauren Bereich
(2,5-6,5); Abdestillieren der Lösungsmittel; Filtration und Trocknung des Produkts. Ist es aus wirtschaftlichen Gründen
von Interesse, das bei der Lithiierung eingesetzte Lösungsmittel in wasserfreier Form zu erhalten und dieses so direkt
wieder in der Lithiierung einzusetzen, so kann dieses auch aus der Reaktionsmischung unter gleichzeitigem Zusatz eines
höhersiedenden Lösungsmittels destillativ gewonnen werden; beispielsweise kann Diethylether durch Cyclohexan oder
THF durch Toluol ersetzt werden.
Vor der Abtrennung der Formylphenylboronsäuren vom Reaktionsgemisch, beispielsweise durch Filtration
oder Zentrifugation, sollten wasserlösliche Lösungsmittel, wie THF zweckmäßigerweise z. B. durch Destillation abge
trennt werden, da ansonsten die Löslichkeit der Produkte in Wasser erhöht und die Ausbeuten entsprechend erniedrigt
werden. Der pH der Hydrolysemischung ist zunächst im alkalischen Bereich und wird vor der Gewinnung des Produkts
bzw. vor dem Abdestillieren wasserlöslicher Lösungsmittel auf einen Wert im Bereich von 7,5 bis 1,0 gestellt, um Ne
benreaktionen, wie z. B. Cannizzaro-Reaktionen, zu verhindern; bevorzugt sind dabei pH-Bereiche zwischen 6,0 und 3,0,
besonders bevorzugt der jeweilige pH der freien Boronsäure.
Die Filtration oder Zentrifugation der Produkte wird zweckmäßigerweise bei Temperaturen im Bereich von -10
bis +75°C durchgeführt.
Die Trocknung der anfallenden Formylphenylboronsäuren muß aufgrund deren Oxidationsempfindlichkeit un
ter Schutzgas und im Vakuum und bei milden Temperaturen durchgeführt werden.
Das Produkt fällt bei stetem Arbeiten unter Schutzgas in sehr reiner Form an (< 99%, HPLC a/a) und kann di
rekt weiterverwendet werden.
Für spezielle Anwendungen sind Aufreinigungen erforderlich, die z. B. durch Auflösen in Natronlauge bei
0-30°C, Extraktion mit Toluol oder einem anderen Kohlenwasserstoff oder Ether und nachfolgendes Ausfällen durch
Ansäuern vorgenommen werden können. Derartige, geeignete Aufreinigungsmethoden sind beispielsweise in der deut
schen, nicht vorveröffentlichten Anmeldung DE-A-100 32 017.1 beschrieben.
Das erfindungsgemäße Verfahren soll durch die nachfolgenden Beispiele erläutert werden, ohne die Erfindung
darauf zu beschränken:
Vorgelegt werden 3,52 g Lithiumspäne und 180 g THF bei -50°C. 53,6 g 4-Chlorbenzaldehyd-Diethylacetal
werden in 90 min zugetropft. Nach weiteren 2 h Nachrühren wird auf -70°C abgekühlt und bei dieser Temperatur 31,2 g
Trimethylborat gelöst in 60 ml THF in 15 min zugetropft. Über Nacht läßt man den Ansatz auftauen. Bei 0°C werden
250 g Wasser zugegeben und der pH mit 26,5 g HCl 36% auf 4,5 eingestellt. Das wasserfeuchte THF wird im leichten
Vakuum möglichst vollständig abdestilliert. Die resultierende Suspension wird auf 10°C abgekühlt und bei 10°C abge
saugt. Das Produkt wird mit wenig Eiswasser gewaschen und bei 40°C im leichten Stickstoffstrom getrocknet. Die Aus
beute an reiner 4-Formylphenylboronsäure beträgt 34,5 g (92,1%).
Vorgelegt werden 3,52 g Lithiumspäne und 180 g THF bei -50°C. 46,1 g 4-Chlorbenzaldehyd-Ethylenglykola
cetal werden in 90 min zugetropft. Nach weiteren 4 h Nachrühren wird auf -70°C abgekühlt und bei dieser Temperatur
31,2 g Trimethylborat gelöst in 60 ml THF in 15 min zugetropft. Über Nacht läßt man den Ansatz auftauen. Bei 0°C wer
den 250 g Wasser zugegeben und der pH mit 26,5 g HCl 36% auf 4,5 eingestellt. Das wasserfeuchte THF wird im leich
ten Vakuum möglichst vollständig abdestilliert. Die resultierende Suspension wird auf 10°C abgekühlt und bei 10°C ab
gesaugt. Das Produkt wird mit wenig Eiswasser gewaschen und bei 40°C im leichten Stickstoffstrom getrocknet. Die
Ausbeute an reiner 4-Formylphenylboronsäure beträgt 32,1 g (85,7%); die etwas geringere Ausbeute als im ersten Expe
riment erklärt sich durch das Spaltprodukt Glykol, das die Löslichkeit des Produkts in der wäßrigen Phase erhöht.
Die Herstellung der Lithiumverbindung wurde analog zu Beispiel 1 durchgeführt; allerdings wurde in diesem
Fall eine 1 : 1-Mischung aus THF und Toluol als Lösungsmittel verwendet. Die resultierende Li-Verbindung wurde mit
1,2 Äquivalenten einer käuflichen Lösung von BCl3 in Toluol bei -70°C umgesetzt. Die Ausbeute an 4-Formylphenyl
boronsäure betrug hier 79%.
Beispiel 2 wurde unter Zusatz von 0,2 mol-% Biphenyl wiederholt, wodurch die Nachrührzeit auf 2 h halbiert
werden konnte. Die Ausbeute betrug hier 89%.
Die Herstellung der Li-Verbindung wurde analog zu Beispiel 2 im Lösungsmittel Toluol unter Zusatz
von 0,25% Biphenyl durchgeführt; die Nachrührzeit mußte auf 14 h erhöht werden. Ausbeute 83%.
Ausgehend von 3-Chlorbenzaldehyd-Diethylacetal wurde analog zu Beispiel 1 in einer Ausbeute von 91,5% 3-
Formylphenylboronsäure erhalten:
Ausgehend von 2-Chlorbenzaldehyd-Diethylacetal wurde analog zu Beispiel 1 in einer Ausbeute von nur 79%
2-Formylphenylboronsäure erhalten.
Vorgelegt werden 3,52 g Lithiumspäne und 180 g THF bei -50°C. 53,7 g 3-Chlorbenzaldehyd-N,N'-dimethyle
thylendiaminal (255 mmol) werden in 90 min zugetropft. Nach weiteren 2 h Nachrühren wird auf -50°C abgekühlt und
bei dieser Temperatur 31,2 g Trimethylborat gelöst in 60 ml THF in 15 min zugetropft. Über Nacht läßt man den Ansatz
auftauen. Bei 0°C werden 290 g Wasser zugegeben und der pH mit 36,9 g HCl 37% auf 3,9 eingestellt. Das wasser
feuchte THF wird im leichten Vakuum möglichst vollständig abdestilliert (bei Normaldruck, um vollständige Spaltung
des Aminals zu gewährleisten). Die resultierende Suspension wird auf 10°C abgekühlt und bei 10°C abgesaugt. Das Pro
dukt wird mit Eiswasser sorgfältig gewaschen und bei 40°C im leichten Stickstoffstrom getrocknet. Die Ausbeute an rei
ner 3-Formylphenylboronsäure beträgt 34,5 g (92,1%).
Claims (12)
1. Verfahren zur Herstellung von Formylphenylboronsäuren der allgemeinen Formel (I) durch Umsetzung von ge
schützten Chlorbenzaldehyden der allgemeinen Formel (II) mit Lithium in einem inerten Lösungsmittel zu Verbin
dungen der Formel (III) und anschliessender Umsetzung mit einer Borverbindung der Formel BY3 zu Verbindungen
der Formel (I):
worin Y für eine geradkettige oder verzweigte C1-C6-Alkoxygruppe, C1-C5-Dialkylaminogruppe, Halogen oder eine C1-C6-Alkylthiogruppe steht, R steht für H, einen C1-C5-Alkyl- oder einen C1-C5-Alkoxyrest, Der Rest CHX2 ist vorzugsweise ein Acetal der Formel (IV) oder (V):
worin R1 bis R4 gleich oder verschieden sind und die Bedeutung Wasserstoff, C1-C12-Alkyl oder Phenyl haben, oder R1 und R2 zusammen einen 5- oder 6-gliedrigen, aliphatischen oder aromatischen Ring bilden
oder ein Oxazolidin der Formel (V):
oder ein Aminal der Formel (VII):
worin R1 bis R4 wie vorstehend definiert ist und R5 und R' die Bedeutung C1-C6-Alkyl oder Aryl haben.
worin Y für eine geradkettige oder verzweigte C1-C6-Alkoxygruppe, C1-C5-Dialkylaminogruppe, Halogen oder eine C1-C6-Alkylthiogruppe steht, R steht für H, einen C1-C5-Alkyl- oder einen C1-C5-Alkoxyrest, Der Rest CHX2 ist vorzugsweise ein Acetal der Formel (IV) oder (V):
worin R1 bis R4 gleich oder verschieden sind und die Bedeutung Wasserstoff, C1-C12-Alkyl oder Phenyl haben, oder R1 und R2 zusammen einen 5- oder 6-gliedrigen, aliphatischen oder aromatischen Ring bilden
oder ein Oxazolidin der Formel (V):
oder ein Aminal der Formel (VII):
worin R1 bis R4 wie vorstehend definiert ist und R5 und R' die Bedeutung C1-C6-Alkyl oder Aryl haben.
2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei das Verhältnis von Lithium : Verbindung der Formel (II) im Bereich von
1,9 : 1 bis 8 : 1 liegt.
3. Verfahren nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Lithium in Form von Pulver, Sand,
Spänen, Stücken oder Granulat vorgelegt und mit dem geschützten Chlorbenzaldehyd der Formel (II) zur Reaktion
gebracht wird.
4. Verfahren nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Umsetzung von Lithium mit dem
geschützten Chlorbenzaldehyd bei einer Temperatur im Bereich von -100 bis +35°C durchgeführt wird.
5. Verfahren nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei als inerte Lösungsmittel aliphatische
oder aromatische Ether oder Kohlenwasserstoffe verwendet werden.
6. Verfahren nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Umsetzung von Verbindungen der
Formel (II) mit Lithium in Gegenwart von organischen Redoxkatalysatoren durchgeführt wird.
7. Verfahren nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Umsetzung der Lithiumorganyle
der Formel (III) mit den Borverbindungen BY3 bei Temperaturen im Bereich von +20 bis -110°C durchgeführt
wird.
8. Verfahren nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Borverbindung in Bezug auf das
Lithiumorganyl im Überschuß zugesetzt wird.
9. Verfahren nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei vor Abtrennung der Formylphenylbo
ronsäuren der Formel (I) wasserlösliche Lösungsmittel destillativ entfernt werden.
10. Verfahren nach Anspruch 9, wobei vor dem Abdestillieren der Lösungsmittel der pH auf einen Wert im Bereich
von 7,5 bis 1,0 eingestellt wird.
11. Verfahren nach Anspruch 9 und/oder 10, wobei die Formylphenylboronsäure der Formel (I) bei Temperaturen
im Bereich von -10 bis +75°C durch Filtration oder Zentrifugation vom Reaktionsgemisch abgetrennt wird.
12. Verfahren nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die erhaltenen Formylphenylboron
säuren der Formel (I) unter Schutzgas, gegebenenfalls im Vakuum, getrocknet werden.
Priority Applications (11)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2000162305 DE10062305C2 (de) | 2000-12-14 | 2000-12-14 | Verfahren zur Herstellung von Formylphenylboronsäuren |
| US10/433,827 US6833470B2 (en) | 2000-12-14 | 2001-11-30 | Method for producing formylphenylboronic acids |
| CNB018192432A CN100406462C (zh) | 2000-12-14 | 2001-11-30 | 甲酰苯基硼酸的制备方法 |
| DE50105269T DE50105269D1 (de) | 2000-12-14 | 2001-11-30 | Verfahren zur herstellung von formylphenylboronsäuren |
| AT01985346T ATE288439T1 (de) | 2000-12-14 | 2001-11-30 | Verfahren zur herstellung von formylphenylboronsäuren |
| HK05110964.6A HK1078876B (en) | 2000-12-14 | 2001-11-30 | Method for producing formylphenylboronic acids |
| ES01985346T ES2236332T3 (es) | 2000-12-14 | 2001-11-30 | Procedimiento para la preparacion de acidos formil-fenil-boricos. |
| EP01985346A EP1343792B1 (de) | 2000-12-14 | 2001-11-30 | Verfahren zur herstellung von formylphenylboronsäuren |
| JP2002549686A JP4118682B2 (ja) | 2000-12-14 | 2001-11-30 | ホルミルフェニルボロン酸の製造法 |
| PCT/EP2001/014014 WO2002048155A1 (de) | 2000-12-14 | 2001-11-30 | Verfahren zur herstellung von formylphenylboronsäuren |
| BR0116146-6A BR0116146A (pt) | 2000-12-14 | 2001-11-30 | Processo para preparação de ácidos formilfenilborÈnicos |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2000162305 DE10062305C2 (de) | 2000-12-14 | 2000-12-14 | Verfahren zur Herstellung von Formylphenylboronsäuren |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE10062305A1 DE10062305A1 (de) | 2002-06-27 |
| DE10062305C2 true DE10062305C2 (de) | 2003-06-05 |
Family
ID=7667114
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE2000162305 Expired - Fee Related DE10062305C2 (de) | 2000-12-14 | 2000-12-14 | Verfahren zur Herstellung von Formylphenylboronsäuren |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE10062305C2 (de) |
-
2000
- 2000-12-14 DE DE2000162305 patent/DE10062305C2/de not_active Expired - Fee Related
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| NICHTS ERMITTELT * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE10062305A1 (de) | 2002-06-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE10110051C2 (de) | Verfahren zur Herstellung von Boron- und Borinsäuren | |
| WO2004024738A1 (de) | Verfahren zur metallorganischen herstellung organischer zwischenprodukte über aryllithium-basen | |
| EP1988095B1 (de) | Verfarhen zur Herstellung von Aminoaryl- bzw. heteroarylboronsaeuren und ihren Derivaten | |
| EP1167371A2 (de) | Verfahren zur Herstellung hochreiner Formylphenylboronsäuren | |
| EP1436300A2 (de) | Verfahren zur metallierung von aromaten durch lithiumorganische verbindungen | |
| EP1285924A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von Aryl- und Alkyl-Bor-Verbindungen in Mikroreaktoren | |
| EP1343792B1 (de) | Verfahren zur herstellung von formylphenylboronsäuren | |
| DE10062305C2 (de) | Verfahren zur Herstellung von Formylphenylboronsäuren | |
| EP1994037A1 (de) | Magnesiumorganisches synthesemittel | |
| DE10063738C2 (de) | Verfahren zur Herstellung von Formylphenylboronsäuren | |
| EP1285925A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von Aryl- und Alkyl-Bor-Verbindungen in Mikroreaktoren | |
| CN111171066A (zh) | 一种连续生产吡啶硼酸的方法 | |
| EP1919925B1 (de) | Hochreaktive zinkform, verfahren zu deren herstellung und verwendung der hochreaktiven zinkform | |
| EP3116883B1 (de) | Verfahren zur herstellung von trialkylgallium-verbindungen und deren verwendung | |
| EP1479685A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von Pyridin-2-boronsäureestern | |
| EP1295887B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von reinen Aryllithiumverbindungen | |
| WO2010142435A1 (de) | Triorgano(amino)borate: aktivierung von alkalimetallamiden, überführung von alkalimetallamiden in kohlenwasserstofflösliche reagentien | |
| DE102006050717A1 (de) | Verfahren zur Herstellung funktionalisierter Fünfringheterocyclen und deren Verwendung | |
| EP1885729A2 (de) | Verfahren zur herstellung von 2-formylfuran-4-boronsäure durch metallierung von 4-halogenfurfuralacetalen in gegenwart geeigneter boronsäureester oder -anhydride | |
| DE102007020401A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von Aminoaryl- bzw. heteroarylboronsäuren und ihren Derivaten | |
| CN113831217A (zh) | 一种邻二溴化合物的合成方法 | |
| WO2011110691A2 (de) | Lewis-säure lösungen in sauerstoffdonorhaltigen lösemittel oder lösemittelgemisch | |
| HK1078876B (en) | Method for producing formylphenylboronic acids | |
| DE102006038971A1 (de) | Hochreaktive Zinkform, Verfahren zu deren Herstellung und Verwendung der hochreaktiven Zinkform | |
| DE102007025449A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von Aminoaryl- bzw. heteroarylboronsäuren und ihren Derivaten |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| OP8 | Request for examination as to paragraph 44 patent law | ||
| 8304 | Grant after examination procedure | ||
| 8364 | No opposition during term of opposition | ||
| 8327 | Change in the person/name/address of the patent owner |
Owner name: CLARIANT PRODUKTE (DEUTSCHLAND) GMBH, 65929 FRANKF |
|
| 8327 | Change in the person/name/address of the patent owner |
Owner name: ARCHIMICA GMBH, 65929 FRANKFURT, DE |
|
| R119 | Application deemed withdrawn, or ip right lapsed, due to non-payment of renewal fee | ||
| R119 | Application deemed withdrawn, or ip right lapsed, due to non-payment of renewal fee |
Effective date: 20140701 |