DE10029770A1 - Verwendung von Curcuminen zur Behandlung von soliden Tumoren,insbesondere von Hirntumoren - Google Patents
Verwendung von Curcuminen zur Behandlung von soliden Tumoren,insbesondere von HirntumorenInfo
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Abstract
Es wird ein Präparat oder Arzneimittel mit einem Gehalt an Curcumin zur Behandlung von soliden Tumoren bei Mensch und Tier, insbesondere von Hirntumoren, vorgeschlagen. Ein Verfahren zur Herstellung des Präparates oder des Arzneimittels wird ebenfalls bereitgestellt.
Description
Die Erfindung betrifft die Verwendung von reinem Curcu
min. eines physiologisch annehmbaren Salzes, eines Derivates,
eines Salzes des Derivates oder einer Curcumin enthaltenden
Zubereitung zur Herstellung eines Präparates oder Arzneimit
tels zur Behandlung von soliden Tumoren, insbesondere Hirntu
moren bei Mensch und Tier, sowie ein danach hergestelltes
Präparat, insbesondere Arzneimittel.
Im folgenden wird der Begriff "Präparat" als Oberbegriff für
alle Heilmittel für Mensch und Tier verwendet, unabhängig
davon ob die Verwendung der Heilmittel an Patienten eine
klinische Überprüfung gesetzlich voraussetzt (Arzneimittel)
oder nicht (z. B. homöopathisches Mittel).
Bei der therapeutischen Behandlung, insbesondere von
Hirntumoren bei Tieren und insbesondere Menschen stehen
bislang nur wenige unbefriedigende Möglichkeiten zur Verfü
gung, so daß maligne Hirntumoren zur Zeit nur unzureichend
behandelt werden können. Die neurochirurgische Entfernung der
Hirntumoren stellt einen schweren operativen Eingriff dar und
führt, je nach Art, Größe und Lage der Hirntumoren, oftmals
zu keiner vollständigen Entfernung der malignen Tumore. Aus
diesen Gründen beträgt die mittlere Überlebenszeit menschli
cher Patienten mit malignen Hirntumoren auch nach Kombinati
onsbehandlung mit Operation und Strahlentherapie nur circa 12
Monate. Eine zusätzliche Chemotherapie mit bislang verfügba
ren Zytostatika verlängert die Überlebensdauer lediglich um
circa 10% (Lesser, GJ, Grossman S. The Chemotherapy of high
grade Astrocytomas, Seminars in Oncology, 1994, 21: 220-235).
Der Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, ein Prä
parat zur Verfügung zu stellen das zur Behandlung von soliden
Tumoren, insbesondere Hirntumoren, zur Hemmung des peritumo
ralen Hirnödems sowie des Tumorzellwachstums und zum Abtöten
der Tumorzellen dienen. Insbesondere besteht die Aufgabe
darin ein Präparat bereitzustellen, das eine wesentlich
wirksamere Behandlung von Hirntumoren ermöglicht, ohne dabei
die Nebenwirkungen und die geringe Effizienz aufzuweisen, die
mit der Verwendung bislang zur Tumortherapie eingesetzter
Zytostatika einhergehen. Das erfindungsgemäß zur Verfügung
gestellte Präparat soll eine geringe Toxizität besitzen und
dementsprechend von den Patienten gut toleriert werden. Die
Bereitstellung eines solchen Präparates ist schon lange
Gegenstand zahlreicher Untersuchungen (De Vita D, Helman S.
Rosenberg SA (Hrsg.): Cancer - Principles and Practice of
Oncology, 4. Auflage, 1993, Lippincott Company, Philadelphia,
Lesser GJ, Grossman S: The Chemotherapy of highgrade
Astrocytomas, Seminars in Oncology, 1994, 21: 220-235), die
das dringende Bedürfnis nach der Bereitstellung eines solchen
Präparates dokumentieren.
Außerdem besteht die Aufgabe ein Herstellungsverfahren für
ein solches Präparat anzugeben.
Überraschenderweise wurde jetzt gefunden, daß Curcumin,
ein physiologisch annehmbares Salz, ein Derivat, ein Salz
dieses Derivates oder eine Curcumin enthaltende Zubereitung
bei der Behandlung von soliden Tumoren, insbesondere Hirntu
moren bei Mensch und Tier besonders wirksam ist.
Curcumin I, II, III (1,7-bis(4Hydroxy-3-methoxy
phenyl)-1,6-heptadiene-3,5dione), das gelbe Pigment aus
der Gelbwurzel Curcuma longa, ist eine von der Ferulasäure,
einer Zimtsäure, abgeleitete Verbindung (Diferuloylmethan).
Curcumin werden choleretische und cholezystokinetische Wir
kungen zugeschrieben (Maiwald L, Schwantes PA: Curcuma
xanthorrhiza Roxb., eine Heilpflanze tritt aus dem therapeu
tischen Schattendasein. Z. Phytother. 1991 12: 35-445). Ge
samt- und wäßriger Extrakt wirkten stärker choleretisch als
das Ätherischöl allein. Signifikant war die Zunahme der
Bilirubin-Werte nach Gabe eines alkoholischen Curcuma-
Extraktes. Gesichert ist sowohl durch in-vitro- als auch in
vivo-Untersuchungen (Wagner H, Wierer M, Bauer R, In-vitro
Hemmung der Prostaglandin-Biosynthese durch ätherische Öle
und phenolische Verbindungen. Planta med. 1986 3: 184), daß
Curcumin auch eine deutlich antiphlogistische Wirkung besitzt
(Maiwald L, Schwantes PA: Curcuma xanthorrhiza Roxb., eine
Heilpflanze tritt aus dem therapeutischen Schattendasein. Z.
Phytother. 1991 12: 35-445). Hier kann die Hemmung Cyclooxyge
nase und Lipoxygenase entzündliche und ödematöse Effekte
mildern. Die Amylase- und Lipaseaktivität wird dagegen nicht
signifikant gesteigert. Es ist auch eine anti-Tumor Wirkung
von Curcumin beschrieben, wobei Curcumine die Proliferation
von konventionellen Ehrlich's ascites Tumore in Mäusen hemm
ten (Ruby AJ, Kuttan G, Babu KD, Rajasekharan KN, Kuttan R:
Anti-tumour and antioxidant activity of natural curcuminoids.
Cancer Lett 1995 20: 79-83). Die Ehrlich's ascites Tumoren
bilden ein klassisches Tumormodell, bei welchem nach Implan
tation (Injektion) von Tumorzellen intraperitoneal und nach
Anwachsen und Vermehren der Zellen von den Mäusen z. T. erheb
licher Aszites gebildet wird.
Dieses klassische Tumormodell bildet jedoch kein Hirntumormo
dell.
Ein Wirkmechanismus kann die antiangiogenetische Fähig
keit der Substanz sein, Gefäßneubildungen zur Tumorvaskulari
sation zu hemmen. Curcumine sind außerdem als Antioxidantien
in der Lage, die Superoxidbildung zu hemmen. In dieser Funk
tion sind sie dabei wirksamer als alpha-Tocopherol (Rajakumar
DV, Rao MN: Antioxidant properties of dehydrozingerone and
curcumin in rat brain homogenates. Moll Cell Biochem 1994
140: 73-79).
Bislang sind jedoch noch keine Untersuchungen über die
Wirksamkeit dieser Verbindungen zur Behandlung von menschli
chen oder tierischen soliden Tumoren, insbesondere Hirntumo
ren bekannt.
Es existieren verschiedene Subtypen von Curcuminen deren
hauptsächliche Vertreter die Demethoxycurcumine oder Bisdeme
thoxycurcumine sind. Die Strukturformeln von Curcumin wird im
folgenden aufgeführt:
Die äthanolische Lösung des Curcumins erweist sich als
besonders wirksam: Die Anwendung dieses Präparates ermöglicht
innerhalb einer siebentägigen Inkubation mit hoch malignen
menschlichen Glioblastomzellen bereits in niedrigen Konzen
trationen eine nahezu vollständige Abtötung der Tumorzellen.
Auch kommt es bei manifesten Tumorerkrankungen zu einer
deutlichen Überlebenszeitverlängerung unter der Therapie mit
Curcumin. Im Gegensatz zu den Zellen unbehandelter menschli
cher Patienten zeigen die Zellen des behandelten Tumorgewebes
keinerlei Proliferationstendenz mehr.
Diese Untersuchungen zeigen, daß Curcumin das Tumorzell
wachstum hemmt und sogar zum Absterben der Tumorzellen führt.
Erfindungsgemäß ist die Verwendung zusammen mit anderen
chemisch reinen Arzneistoffen und/oder anderen pflanzlichen
Arzneimitteln möglich. Beispiele für solche anderen chemisch
reinen Arzneistoffe sind:
Zytostatika, z. B. Nimustin, Carmustin, Lomustin, Methyllomu stin, Semustin, Methotrexat, Teniposid, Dacarbazin, Procarba zin, Temozolamid, Topotecan, Paclitaxel, Streptocin, Cispla tin, 5-Fluoruracil, Glucocorticoide, z. B. Dexamethason, Prednisolon, Methylprednisolon, Prednison, Hydrocortison, Cloprednol, Betamethason.
Zytostatika, z. B. Nimustin, Carmustin, Lomustin, Methyllomu stin, Semustin, Methotrexat, Teniposid, Dacarbazin, Procarba zin, Temozolamid, Topotecan, Paclitaxel, Streptocin, Cispla tin, 5-Fluoruracil, Glucocorticoide, z. B. Dexamethason, Prednisolon, Methylprednisolon, Prednison, Hydrocortison, Cloprednol, Betamethason.
Ein Beispiel für ein pflanzliches Arzneimittel ist Vincri
stin.
Die erfindungsgemäße Dosierung von Curcumin erfolgt in
Abhängigkeit von der Schwere der Krankheit sowie dem Alter
und Gewicht des zu behandelnden Patienten. Da es wenig to
xisch ist, ist die Dosierung nicht kritisch und kann über die
Dauer der Behandlung vom Arzt nach Bedarf leicht variiert
werden. Einheitsdosen werden beim Menschen beispielsweise
ein- bis viermal täglich verabreicht. Die exakte Dosis hängt
dabei vom Verabreichungsweg und dem zu behandelnden Krank
heitszustand ab. Naturgemäß kann es erforderlich sein, Routi
nevariationen der Dosis vorzunehmen.
Es wird erfindungsgemäß vorgeschlagen, die verwendeten
Zubereitungen in einem oder mehreren bereits bekannten phar
mazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmitteln zu
formulieren. Die Zubereitungen können für die orale, parente
rale, rektale, intrakranielle oder intracerebrale Verabrei
chung formuliert werden, wobei Zubereitungen für die orale
Verabreichung bevorzugt werden.
Die pharmazeutischen Zubereitungen für die orale Verab
reichung können in Form von beispielsweise Tabletten, Kapseln
oder Pulver, die nach an sich bekannten Verfahren mit pharma
zeutisch annehmbaren Verdünnungsmitteln, wie Bindemitteln
(z. B. vorgelatinierter Maisstärke, Polyvinylpyrrolidon oder
Hydroxypropylenmethylcellulose) Füllstoffen (z. B. Lactose,
Saccharose, Mannit, Maisstärke, mikrokristalline Cellulose
oder Calciumhydrogenphosphat); Schmiermitteln (z. B. Stearin
säure, Polyethylenglykol, Magnesiumstearat, Talk oder Silici
umdioxid); Desintegrationsmitteln (z. B. Kartoffelstärke,
Natriumstärkeglykolat oder Natriumcarboxymethylcellulose);
oder Benetzungsmitteln (z. B. Natriumlaurylsulfat), herge
stellt werden, vorliegen.
Die Tabletten können nach an sich bekannten Verfahren überzo
gen werden.
Flüssige Zubereitungen für die orale Verabreichung kön
nen in Form von beispielsweise wäßrigen oder öligen Lösungen,
Sirupen, Elixieren, Emulsionen oder Suspensionen vorliegen,
oder sie können als Trockenprodukt für die Konstitution mit
Wasser oder einem anderen geeigneten Träger vor der Verwen
dung vorliegen. Solche flüssigen Zubereitungen können nach an
sich bekannten Verfahren mit pharmazeutisch annehmbaren
Zusatzstoffen hergestellt werden, wie Suspensionsmitteln
(z. B. Sorbitsirup, Cellulosederivaten, Glucose/Zuckersirup,
Gelatine, Aluminiumstearatgel oder hydrierten genießbaren
Fetten), Emulgiermitteln (z. B. Lecithin, Gummi arabicum oder
Sorbitan-monooleat), nichtwäßrigen Trägern (z. B. Mandelöl,
öligen Estern, Äthylalkohol oder fraktionierten Pflanzenölen)
und Konservierungsmitteln (z. B.: Methyl- oder Propyl-p
hydroxybenzoaten oder Sorbinsäure). Die flüssigen Zubereitun
gen können auch an sich bekannte Puffer, Geschmacks- bzw.
Aromamittel, Farbstoffe und Süßstoffe, je nach Bedarf, ent
halten.
Für die parenterale Verabreichung können die Verbindun
gen für Injektionen, bevorzugt intravenöse, intraarterielle,
intramuskuläre, intrakranielle, intracerebrale oder subkutane
Injektionen, formuliert werden. Zubereitungen für die Injek
tion können in Eindosenform, z. B. in Ampullen, oder in Mehr
fachdosis-Behältern mit einem zugegebenen Konservierungsstoff
vorliegen. Die Zubereitungen können in Form von Suspensionen,
Lösungen oder Emulsionen in öligen oder wäßrigen Trägern
vorliegen und Zubereitungshilfsmittel enthalten, wie Suspen
dier-, Stabilisier- und/oder Dispersionsmittel, und/oder
Mittel zur Einstellung der Tonizität der Lösung. Alternativ
kann der aktive Bestandteil in Pulverform für die Konstituti
on mit einem geeigneten Träger, z. B. sterilem pyrogenfreien
Wasser, vor der Verwendung vorliegen.
Die Verbindungen können ebenfalls als rektale Zuberei
tungen, wie Suppositorien, formuliert werden, z. B. solche,
die bekannte Suppositorien-Grundstoffe, wie Kakaobutter oder
andere Glyceride, enthalten.
Die folgenden Beispiele erläutern Ausführungsbeispiele des
erfindungsgemäßen Präparates und dessen Herstellung.
| AL=L<(1) | |
| Wirkstoff: Curcumin | 900 mg/Tablette |
| Magnesiumstearat BP | 0,65 mg/Tablette |
| Wasserfreie Lactose | 150 mg/Tablette |
Der Wirkstoff wird mit der wasserfreien Lactose und dem
Magnesiumstearat vermischt und das Gemisch wird gesiebt.
Das entstehende Gemisch wird zu Tabletten unter Verwendung
einer Tablettiermaschine Verpreßt.
| AL=L<(2) | |
| Wirkstoff: Curcumin | 900 mg/Tablette |
| Magnesiumstearat BP | 0,7 mg/Tablette |
| Mikrokristalline Cellulose NF | 150 mg/Tablette |
Der Wirkstoff wird gesiebt und mit der mikrokristallinen
Cellulose und dem Magnesiumstearat vermischt. Das entstehende
Gemisch wird unter Verwendung einer Tablettiermaschine zu
Tabletten verpreßt.
| Wirkstoff: Curcumin | 900 mg/Tablette |
| Magnesiumstearat BP | 1,5 mg/Tablette |
| Lactose BP | 150 mg/Tablette |
| Stärke BP | 30 mg/Tablette |
| Vorgelatinierte Maisstärke BP | 15 mg/Tablette |
Der Wirkstoff wird durch ein geeignetes Sieb gesiebt und mit
der Lactose, der Stärke und der vorgelatinierten Maisstärke
vermischt. Geeignete Volumina an gereinigtem Wasser werden
zugegeben und das Pulver wird granuliert. Nach dem Trocknen
wird das Granulat gesiebt und mit Magnesiumstearat vermischt.
Das Granulat wird dann unter Verwendung von Lochstanzen mit
geeignetem Durchmesser zu Tabletten verpreßt.
Tabletten anderer Zusammensetzung können hergestellt werden,
indem man das Verhältnis von Wirkstoff zu Lactose oder das
Kompressionsgewicht ändert und entsprechende Lochstanzen
verwendet.
| Wirkstoff: Curcumin | 900 mg/ Kapsel |
| Magnesiumstearat BP | 1,5 mg/ Kapsel |
| Freifließende Stärke | 200 mg/Kapsel |
Der Wirkstoff wird gesiebt und mit den anderen Bestandteilen
vermischt. Das Gemisch wird unter Verwendung einer geeigneten
Vorrichtung in Hartgelatinekapseln gefüllt. Andere Kapseln
können hergestellt werden, indem man das Füllgewicht ändert
und erforderlichenfalls die Kapselgröße entsprechend ändert.
| Wirkstoff: Curcumin | 900 mg |
| AL=L<Hydroxypropylenmethylcellulose USP |
Die Hydroxypropylmethylcellulose wird in heißem Wasser dis
pergiert, abgekühlt und dann mit einer wäßrigen Suspension
vermischt, die den Wirkstoff und die anderen Komponenten der
Zubereitung enthält. Die entstehende Lösung wird auf ihr
Volumen eingestellt und vermischt.
| Wirkstoff: Curcumin | 900 mg |
| Aluminiummonostearat | 75 mg |
| AL=L<Süßstoff | |
| Geschmacksstoff | nach Bedarf |
| AL=L<Farbstoff |
Das Aluminiummonostearat wird in etwa 90% des fraktionierten
Kokosnußöls dispergiert. Die resultierende Suspension wird
unter Rühren auf 115°C erhitzt und dann abgekühlt. Die Süß-,
Geschmacks- und Farbstoffe werden zugesetzt, und der Wirk
stoff wird dispergiert. Die Suspension wird mit dem restli
chen fraktionierten Kokosnußöl auf das Volumen eingestellt
und vermischt.
| Wirkstoff: Curcumin | 900 mg/Tablette |
| Verpreßbarer Zucker NF | 70,5 mg/Tablette |
| Magnesiumstearat BP | 0,5 mg/Tablette |
Der Wirkstoff wird durch ein geeignetes Sieb gesiebt, mit den
anderen Bestandteilen vermischt und unter Verwendung geeigne
ter Lochstanzen verpreßt. Tabletten anderer Stärke können
hergestellt werden, indem man das Verhältnis von Wirkstoff zu
Träger oder das Kompressionsgewicht ändert.
| Wirkstoff: Curcumin | 900 mg |
| Witepsol | 1 g |
Eine Suspension des Wirkstoffs in geschmolzenem Witepsol wird
hergestellt und unter Verwendung einer geeigneten Vorrichtung
in 1 g Suppositorienform eingefüllt.
| Wirkstoff: Curcumin | 900 mg/ml |
| Natriumchlorid-intravenöse Infusion, BP,0,9% Gew./Vol. auf | 1 ml |
| Ansatzgröße | 2500 ml |
Der Wirkstoff wird in einem Teil der Natriumchlorid
intravenösen Infusion gelöst, die Lösung mit der Natriumchlo
rid-intravenösen Infusion auf das Volumen eingestellt und die
Lösung gründlich vermischt. Die Lösung wird in klare, Typ 1,
10 ml-Glasampullen eingefüllt und unter Stickstoff im Kopfraum
durch Abschmelzen des Glases abgesiegelt. Die Ampullen werden
durch Erhitzen im Autoklaven bei 120°C für nicht kürzer als
20 Minuten sterilisiert.
Claims (10)
1. Verwendung von reinem Curcumin, eines physiologisch an
nehmbaren Salzes, eines Derivates, eines Salzes des Derivates
oder einer Curcumin enthaltenden Zubereitung zur Herstellung
eines Präparates zur Behandlung von soliden Tumoren, insbe
sondere Hirntumoren bei Mensch und Tier.
2. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
ein Präparat zur Hemmung der peritumoralen Hirnödems sowie
des Tumorzellwachstums und zum Abtöten der Tumorzellen herge
stellt wird.
3. Verwendung nach den Ansprüchen 1 oder 2, dadurch ge
kennzeichnet, daß man als Curcumin enthaltende Zubereitung
einen Gelbwurzelextrakt einsetzt.
4. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch
gekennzeichnet, daß die Verwendung zur Herstellung eines
Präparates für die orale, bukkale, rektale, intramuskuläre,
subkutane, intraartikuläre, intravenöse, intrakranielle oder
intracerebrale Verabreichung erfolgt.
5. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch
gekennzeichnet, daß die Verwendung zur Herstellung eines
Präparates in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Lösungen,
polymergebundenen Präparationen oder Suppositorien erfolgt.
6. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch
gekennzeichnet, daß die Verwendung zusammen mit anderen
chemisch reinen Arzneistoffen und/oder pflanzlichen Arznei
mitteln erfolgt.
7. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch
gekennzeichnet, daß die Verwendung zusammen mit Zytostatika
und/oder Glucocorticosteroiden erfolgt.
8. Präparat zur Behandlung von soliden Tumoren bei Mensch
und Tier, insbesondere Hirntumoren, dadurch gekennzeichnet,
daß es einen Gehalt an Curcumin aufweist.
9. Präparat nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß
es eine äthanolische Lösung von Curcumin aufweist.
10. Verfahren zur Herstellung eines Präparates nach den
Ansprüchen 8 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß auf nichtche
mischem Wege Curcumin in einen oder mehrere inerte Träger
stoffe und/oder Verdünnungsmittel und/oder Lösungsmittel
eingearbeitet wird.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2000129770 DE10029770A1 (de) | 2000-06-16 | 2000-06-16 | Verwendung von Curcuminen zur Behandlung von soliden Tumoren,insbesondere von Hirntumoren |
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| DE2000129770 DE10029770A1 (de) | 2000-06-16 | 2000-06-16 | Verwendung von Curcuminen zur Behandlung von soliden Tumoren,insbesondere von Hirntumoren |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE10029770A1 true DE10029770A1 (de) | 2001-12-20 |
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ID=7646011
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|---|---|---|---|
| DE2000129770 Withdrawn DE10029770A1 (de) | 2000-06-16 | 2000-06-16 | Verwendung von Curcuminen zur Behandlung von soliden Tumoren,insbesondere von Hirntumoren |
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