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DE10051318A1 - Neu, langwirksame Betamimetika, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel - Google Patents

Neu, langwirksame Betamimetika, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel

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DE10051318A1
DE10051318A1 DE2000151318 DE10051318A DE10051318A1 DE 10051318 A1 DE10051318 A1 DE 10051318A1 DE 2000151318 DE2000151318 DE 2000151318 DE 10051318 A DE10051318 A DE 10051318A DE 10051318 A1 DE10051318 A1 DE 10051318A1
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DE
Germany
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compounds
general formula
formula
radical selected
ethanol
Prior art date
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Withdrawn
Application number
DE2000151318
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English (en)
Inventor
Kurt Schromm
Karl-Heinz Bozung
Hermann Schollenberger
Alexander Walland
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG, Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc filed Critical Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
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Priority to PL01362868A priority patent/PL362868A1/xx
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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Betamimetika der allgemeinen Formel 1 DOLLAR F1 worin die Reste R·1· und R·2· die in den Ansprüchen und in der Beschreibung genannten Bedeutungen haben können, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Betamimetika der allgemeinen Formel 1
worin die Reste R1 und R2 die in den Ansprüchen und in der Beschreibung genannten Bedeutungen haben können, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel.
Hintergrund der Erfindung
Betamimetika (β-adrenerge Substanzen) sind aus dem Stand der Technik bekannt. Sie können in einer Vielzahl von therapeutischen Anwendungsgebieten sinnvoll eingesetzt werden.
Zur medikamentösen Therapie von Erkrankungen ist es häufig wünschenswert, Arzneimittel mit einer längeren Wirkungsdauer bereitzustellen. Hierdurch kann in der Regel gewährleistet werden, daß die zur Erzielung des therapeutischen Effekts erforderliche Konzentration des Wirkstoffs im Organismus über einen längeren Zeitraum gegeben ist, ohne eine allzu häufige, wiederholte Gabe des Arzneimittels durchführen zu müssen. Die Applikation eines Wirkstoffs in längeren zeitlichen Abständen trägt im übrigen in hohem Maße zum Wohlbefinden des Patienten bei.
Es ist daher Aufgabe der vorliegenden Erfindung, Betamimetika bereitzustellen, die durch eine längere Wirkdauer gekennzeichnet sind und somit zur Herstellung von Arzneimitteln mit längerer Wirksamkeit Verwendung finden können.
Detaillierte Beschreibung der Erfindung
Überraschenderweise wurde gefunden, daß die vorstehend genannte Aufgabe durch Verbindungen der allgemeinen Formel 1 gelöst werden.
Dementsprechend betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formel 1
worin
R1 eine Gruppe
wobei
R3 Benzyl, das gegebenenfalls durch Methoxy substituiert sein kann;
R4 Wasserstoff
oder
R3 und R4 gemeinsam eine -CO-CH2-O- Brücke, wobei die Carbonylgruppe dieser Brücke an den Stickstoff gebunden ist,
R2 ein Rest ausgewählt aus
wobei
R5 Dimethylamino, Methoxy oder Butoxy;
X ein Stickstoff oder ein Kohlenstoff,
R6 falls X Stickstoff bedeutet Methoxyphenyl oder falls X Kohlenstoff bedeutet einen anellierten Phenylring, der ebenfalls an X verknüpft ist,
bedeuten.
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel 1,
worin
R1 ein Rest ausgewählt aus
R2 ein Rest ausgewählt aus
bedeuten.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel 1,
worin
R1 ein Rest ausgewählt aus
R2 ein Rest ausgewählt aus
bedeuten.
Von erfindungsgemäß herausragender Bedeutung sind die folgenden Verbindungen der Formel 1:
  • - 1-[3-(4-Methoxybenzyl-amino)-4-hydroxyphenyl]-2-[4-(1-benzimidazolyl)-2- methyl-2-butylamino]ethanol,
  • - 1-[2H-5-Hydroxy-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-yl]-2-[3-(4-N,N- dimethylaminophenyl)-2-methyl-2-propylamino]ethanol,
  • - 1-[2H-5-Hydroxy-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-yl]-2-[3-(4-n-butyloxyphenyl)-2- methyl-2-propylamino]ethanol,
In den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel 1 kann R1 für die Gruppe
und bevorzugt für eine der Gruppen
stehen. Von den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel 1 sind insbesondere die bevorzugt, in den die Hydroxylgruppe in den vorstehend genannten Resten R1 in ortho- oder meta-Position zum Aminosubstituenten steht. Besonders bevorzugt steht die Hydroxygruppe in ortho-Position zum Amino-Rest.
Gegenstand der Erfindung sind die jeweiligen Verbindungen der Formel 1 gegebenenfalls in Form der einzelnen optischen Isomeren, Mischungen der einzelnen Enantiomeren oder Racemate sowie in Form der freien Basen oder der entsprechenden Säureadditionssalze mit pharmakologisch unbedenklichen Säuren - wie beispielsweise Säureadditionssalze mit Halogenwasserstoffsäuren - beispielsweise Chlor- oder Bromwasserstoffsäure - oder organische Säuren - wie z. B. Essig-, Oxal-, Fumar-, Diglycolsäure oder Methansulfonsäure.
Von den vorstehend genannten Säureadditionssalzen sind die Salze der Chlorwasserstoffsäure, der Methansulfonsäure und der Essigsäure erfindungsgemäß besonders bevorzugt.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann, wie nachstehend erläutert, zum Teil in Analogie zu im Stand der Technik bereits bekannten Vorgehensweisen erfolgen (Schema 1).
Schema 1
Ausgehend von geeignet substituierten Aldehyden 2, die gegebenenfalls auch in Form ihrer Hydrate vorliegend können, gelingt die Umsetzung mit den Aminen 3 zu den Schiffschen Basen der Formel 4. Verfahren zur Bildung von Schiffschen Basen sind aus dem Stand der Technik bekannt. Diese Schiffschen Basen werden schließend zu den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel 1 reduziert. Diese Reduktion kann beispielsweise mit Methallsalzhydriden vom Typ des Natriumborhydrids in analogie zu bekannten Standardverfahren erfolgen. Gegebenenfalls kann der Einsatz von Schutzgruppen (z. B. Benzylschutzgruppe) erforderlich sein. Deren Einfügung und Abspaltung sind dem Fachmann im Stand der Technik bekannt.
Die nachstehend beschriebenen Synthesebeispiele dienen der weitergehenden Illustration der vorliegenden Erfindung. Sie sind allerdings nur als exemplarische Vorgehensweisen zur weitergehenden Erläuterung der Erfindung zu verstehen, ohne selbige auf den nachfolgend exemplarisch beschriebenen Gegenstand zu beschränken.
Beispiel 1 1-[2H-5-Hydroxy-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-yl]-2-[3-(4-N,N- dimethylaminophenyl)-2-methyl-2-propylamino]ethanol
Darstellung der Schiffschen Base (Verbindung der Formel 4)
Zu einer auf 70°C erwärmten Lösung von 250 ml Ethanol und 9,6 g (0,05 Mol) 3-(4- N,N-Dimethylaminophenyl)-2-methyl-2-propylamin gibt man 19,1 g (0,058 Mol) (2H- 5-Benzyloxy-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-yl]-glyoxalhydrat und rührt 15 Minuten. Nach dem Abkühlen werden die ausgefallenen Kristalle abgesaugt und getrocknet.
Ausbeute: 24 g = 99% d. Th.; Fp = 201-204°C.
Reduktion der Schiffschen Base zu 1-[2n-5-Benzyloxy-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8- yl]-2-[3-(4-N,N-dimethylamino-phenyl)-2-methyl-2-propylaminolethanol
24 g der Schiffschen Base (0,0495 mol) werden in einer Mischung von 120 ml Ethanol/120 ml Dioxan suspendiert und innerhalb von 30 Minuten bei 10-20°C mit 2 g NaBH4 versetzt und eine Stunde gerührt. Nach Zugabe von 10 ml Aceton wird 30 Minuten nachgerührt, mit 300 ml Essigester verdünnt, die Essigesterphase zweimal mit ∼ 200 ml Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösemittel im Vakuum abdestilliert. Aus dem Rückstand wird mit Alkohol/Aceton durch Ansäuern mit konz. Salzsäure das Dihydrochlorid isoliert und abgesaugt.
Ausbeute: 17,5 g = 62,6% d. Th.; Fp = 180-185°C.
Abspaltung der Schutzgruppen zur Titelverbindung
3,5 g der vorstehend erhaltenen Benzylverbindung (0,0066 Mol) werden in 75 ml Methanol unter Zusatz von 0,5 g Pd/C bei Raumtemperatur und Normaldruck hydriert. Der Katalysator wird abgesaugt, das Filtrat eingeengt, abgesiebt und die ausgefallenen Kristalle abgetrennt.
Ausbeute: 2,4 g = 82,8% d. Th.; Fp = 216-218°C (Hydrochlorid).
Beispiel 2 1-[2-H-5-Hydroxy-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-yl]-2-[3-(4-n- butyloxyphenyl)-2-methyl-2-propylamino]ethanol
Die Herstellung der Titrelverbindung erfolgt in Analogie zur Vorgehensweise unter Beispiel 1. Fp = 189-190°C (Methansulfonat).
Beispiel 3 1-[3-(4-Methoxybenzyl-amino)-4-hydroxyphenyl]-2-[4-(1-benzimidazolyl)- 2-methyl-2-butylamino]ethanol
Die Herstellung der Titrelverbindung erfolgt in Analogie zur Vorgehensweise unter Beispiel 1. Fp = 154-155°C (Acetat).
Beispiel 4 1-[2H-5-Hydroxy-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-yl]-2-[3-(4-methoxyphenyl)- 2-methyl-2-propylamino]ethanol
Die Herstellung der Titrelverbindung erfolgt in Analogie zur Vorgehensweise unter Beispiel 1. Fp = 202-205°C (Hydrochlorid).
Beispiel 5 1-[2H-5-Hydroxy-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-yl]-2-{4-[3-(4- methoxyphenyl)1,2,4-triazol-3-yl]-2-methyl-2-butylamino}ethanol
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgt in Analogie zur Vorgehensweise unter Beispiel 1. Fp = 175-179°C (Hydrochlorid).
Wie gefunden wurde, zeichnen sich die Verbindungen der allgemeinen Formel 1 durch vielfältige Anwendungsmöglichkeiten auf therapeutischem Gebiet aus. Hervorzuheben sind solche Anwendungsmöglichkeiten, für welche die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel 1 aufgrund ihrer pharmazeutischen Wirksamkeit als Betamimetikum bevorzugt zur Anwendung gelangen können.
Dies sind beispielsweise die Therapie des Bronchialasthmas (Erschlaffung des Bronchialmuskels), die Behandlung der endzündlichen Komponente in der COPD, die Hemmung verfrüht einsetzender Wehen in der Geburtshilfe (Tokolyse), die Wiederherstellung des Sinusthythmus im Herzen bei atrio-ventrikulärem Block sowie die Behebung bradykaler Herzrhythmusstörugen (Antiarrhythmikum), die Therapie des Kreislaufschocks (Gefäßerweiterung und Steigerung des Herzzeitvolumens) sowie die Behandlung von Juckreiz und Entzündungen der Haut.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel 1 können allein oder in Kombination mit anderen erfindungsgemäßen Wirkstoffen der Formel 1 zur Anwendung gelangen. Gegebenenfalls können die Verbindungen der allgemeinen Formel 1 auch in Kombination mit weiteren pharmakologisch aktiven Wirkstoffen eingesetzt werden. Es handelt sich hierbei insbesondere um Anticholinergika, gegebenfalls andere Betamimetica, Antiallergika, PAF-Antagonisten, Leukotrien-Antagonisten und Steroide sowie Wirkstoffkombinationen davon.
Als Beispiele für Anticholinergika sind zu nennen das Ipratropiumbromid, Oxitropiumbromid und insbesondere das Tiotropiumbromid. Arzneimittelkombinationen die neben den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel 1 das Tiotropiumbromid als weiteren Wirkstoff enthalten sind erfindungsgemäß besonders bevorzugt. Diese Kombination ist von besonderer Bedeutung bei der Behandlung von Asthma oder COPD, insbesondere von COPD.
Geeignete Anwendungsformen zur Applikation der Verbindungen der Formel 1 sind beispielsweise Tabletten, Kapseln, Zäpfchen, Lösungen etc. Der Anteil der pharmazeutisch wirksamen Verbindung(en) sollte jeweils im Bereich von 0,05 bis 90 Gew.-%, bevorzugt 0,1 bis 50 Gew.-% der Gesamtzusammensetzung liegen. Entsprechende Tabletten können beispielsweise durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit bekannten Hilfsstoffen, beispielsweise inerten Verdünnungsmitteln, wie Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Milchzucker, Sprengmitteln, wie Maisstärke oder Alginsäure, Bindemitteln, wie Stärke oder Gelatine, Schmiermitteln, wie Magnesiumstearat oder Talk, und/oder Mitteln zur Erzielung des Depoteffektes, wie Carboxymethylcellulose, Celluloseacetatphthalat, oder Polyvinylacetat erhalten werden. Die Tabletten können auch aus mehreren Schichten bestehen.
Entsprechend können Dragees durch Überziehen von analog den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise in Drageeüberzügen verwendeten Mitteln, beispielsweise Kollidon oder Schellack, Gummi arabicum, Talk, Titandioxid oder Zucker, hergestellt werden. Zur Erzielung eines Depoteffektes oder zur Vermeidung von Inkompatibilitäten kann der Kern auch aus mehreren Schichten bestehen. Desgleichen kann auch die Drageehülle zur Erzielung eines Depoteffektes aus mehreren Schichten bestehen, wobei die oben bei den Tabletten erwähnten Hilfsstoffe verwendet werden können.
Säfte der erfindungsgemäßen Wirkstoffe beziehungsweise Wirkstoffkombinationen können zusätzlich noch ein Süßungsmittel, wie Saccharin, Cyclamat, Glycerin oder Zucker sowie ein geschmacksverbesserndes Mittel, z. B. Aromastoffe, wie Vanillin oder Orangenextrakt, enthalten. Sie können außerdem Suspendierhilfsstoffe oder Dickungsmittel, wie Natriumcarboxymethylcellulose, Netzmittel, beispielsweise Kondensationsprodukte von Fettalkoholen mit Ethylenoxid, oder Schutzstoffe, wie p-Hydroxybenzoate, enthalten.
Lösungen werden in üblicher Weise, z. B. unter Zusatz von Isotonantien, Konservierungsmitteln, wie p-Hydroxybenzoaten, oder Stabilisatoren, wie Alkalisalzen der Ethylendiamintetraessigsäure, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei beispielsweise bei der Verwendung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösemittel als Lösevermittler bzw. Hilflösemittel eingesetzt werden können, hergestellt und in Injektionsflaschen oder Ampullen oder Infusionsflaschen abgefüllt.
Die eine oder mehrere Wirkstoffe beziehungsweise Wirkstoffkombinationen enthaltenden Kapseln können beispielsweise hergestellt werden, indem man die Wirkstoffe mit inerten Trägern, wie Milchzucker oder Sorbit, mischt und in Gelatinekapseln einkapselt.
Geeignete Zäpfchen lassen sich beispielsweise durch Vermischen mit dafür vorgesehenen Trägermitteln, wie Neutralfetten oder Polyäthylenglykol beziehungsweise dessen Derivaten, herstellen.
Als Hilfsstoffe seien beispielsweise Wasser, pharmazeutisch unbedenkliche organische Lösemittel, wie Paraffine (z. B. Erdölfraktionen), Öle pflanzlichen Ursprungs (z. B. Erdnuß- oder Sesamöl), mono- oder polyfunktionelle Alkohole (z. B. Ethanol oder Glycerin), Trägerstoffe wie z. B. natürliche Gesteinsmehle (z. B. Kaoline, Tonerden, Talkum, Kreide) synthetische Gesteinsmehle (z. B. hochdisperse Kieselsäure und Silikate), Zucker (z. B. Rohr-, Milch- und Traubenzucker) Emulgiermittel (z. B. Lignin, Sufitablaugen, Methylcellulose, Stärke und Polyvinylpyrrolidon) und Gleitmittel (z. B. Magnesiumstearat, Talkum, Stearinsäure und Natriumlaurylsulfat) erwähnt.
Die Applikation erfolgt in üblicher Weise, bei der Therapie von Asthma oder COPD vorzugsweise inhalativ.
Im Falle der oralen Anwendung können die Tabletten selbstverständlich außer den genannten Trägerstoffen auch Zusätze, wie z. B. Natriumcitrat, Calciumcarbonat und Dicalciumphosphat zusammen mit verschiedenen Zuschlagstoffen, wie Stärke, vorzugsweise Kartoffelstärke, Gelatine und dergleichen enthalten. Weiterhin können Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum zum Tablettieren mitverwendet werden. Im Falle wäßriger Suspensionen können die Wirkstoffe außer den obengenannten Hilfsstoffen mit verschiedenen Geschmacksaufbesserern oder Farbstoffen versetzt werden.
Die Dosierung der erfindungsgemäßen Verbindungen ist naturgemäß stark von der Applikationsart und der zu therapierenden Erkrankung abhängig. Bei inhalativer Applikation zeichnen sich die Verbindungen der Formel 1 bereits bei Dosen im µg- Bereich durch eine hohe Wirksamkeit aus. Auch oberhalb des µg-Bereichs, lassen sich die Verbindungen der Formel 1 sinnvoll einsetzen. Die Dosierung kann dann beispielsweise auch im Grammbereich liegen.
Die nachfolgenden Formulierungsbeipiele illustrieren die vorliegende Erfindung ohne sie jedoch in ihrem Umfang zu beschränken:
Pharmazeutische Formulierungsbeispiele A)
Tabletten
pro Tablette
Wirkstoff 100 mg
Milchzucker 140 mg
Maisstärke 240 mg
Polyvinylpyrrolidon 15 mg
Magnesiumstearat 5 mg
500 mg
Der feingemahlene Wirkstoff, Milchzucker und ein Teil der Maisstärke werden miteinander vermischt. Die Mischung wird gesiebt, worauf man sie mit einer Lösung von Polyvinylpyrrolidon in Wasser befeuchtet, knetet, feuchtgranuliert und trocknet. Das Granulat, der Rest der Maisstärke und das Magnesiumstearat werden gesiebt und miteinander vermischt. Das Gemisch wird zu Tabletten geeigneter Form und Größe verpreßt.
B)
Tabletten
pro Tablette
Wirkstoff 80 mg
Milchzucker 55 mg
Maisstärke 190 mg
Mikrokristalline Cellulose 35 mg
Polyvinylpyrrolidon 15 mg
Natrium-carboxymethylstärke 23 mg
Magnesiumstearat 2 mg
400 mg
Der feingemahlene Wirkstoff, ein Teil der Maisstärke, Milchzucker, mikrokristalline Cellulose und Polyvinylpyrrolidon werden miteinander vermischt, die Mischung gesiebt und mit dem Rest der Maisstärke und Wasser zu einem Granulat verarbeitet, welches getrocknet und gesiebt wird. Dazu gibt man die Natrium-carboxymethylstärke und das Magnesiumstearat, vermischt und verpreßt das Gemisch zu Tabletten geeigneter Größe.
C)
Ampullenlösung
Wirkstoff 50 mg
Natriumchlorid 50 mg
Aqua pro inj. 5 ml
Der Wirkstoff wird bei Eigen-pH oder gegebenenfalls bei pH 5,5 bis 6,5 in Wasser gelöst und mit Natriumchlorid als Isotonans versetzt. Die erhaltene Lösung wird pyrogenfrei filtriert und das Filtrat unter aseptischen Bedingungen in Ampullen abgefüllt, die anschließend sterilisiert und zugeschmolzen werden. Die Ampullen enthalten 5 mg, 25 mg und 50 mg Wirkstoff.
D)
Dosieraerosol
Wirkstoff 0,005
Sorbitantrioleat 0,1
Monofluortrichlormethan und Difluordichlormethan 2 : 3 ad 100
Die Suspension wird in einen üblichen Aerosolbehälter mit Dosierventil gefüllt. Pro Betätigung werden vorzugsweise 50 µl Suspension abgegeben. Der Wirkstoff kann gewünschtenfalls auch höher dosiert werden (z. B. 0.02 Gew.-%).
E)
Lösungen (in mg/100 ml)
Wirkstoff 333.3 mg
Tiotropiumbromid 333.3 mg
Benzalkoniumchlorid 10.0 mg
EDTA 50.0 mg
HCl (1n) ad pH 3.4
Diese Lösung kann in üblicher Art und Weise hergestellt werden.
F)
Inhalationpulver
Wirkstoff 6 µg
Tiotropiumbromid 6 µg
Lactose Monohydrat ad 25 mg
Die Herstellung des Inhaltionspulvers erfolgt in üblicher Art und Weise durch Mischen der einzelnen Bestandteile.

Claims (14)

1. Verbindungen der allgemeinen Formel 1
worin
R1 eine Gruppe
wobei
R3 Benzyl, das gegebenenfalls durch Methoxy substituiert sein kann;
R4 Wasserstoff
oder
R3 und R4 gemeinsam eine -CO-CH2-O- Brücke, wobei die Carbonylgruppe dieser Brücke an den Stickstoff gebunden ist,
R2 ein Rest ausgewählt aus
wobei
R5 Dimethylamino, Methoxy oder Butoxy;
X ein Stickstoff oder ein Kohlenstoff,
R6 falls X Stickstoff bedeutet Methoxyphenyl oder falls X Kohlenstoff bedeutet einen anellierten Phenylring, der ebenfalls an X verknüpft ist,
bedeuten.
2. Verbindungen der allgemeinen Formel 1 gemäß Anspruch 1,
worin
R1 ein Rest ausgewählt aus
R2 ein Rest ausgewählt aus
bedeuten.
3. Verbindungen der allgemeinen Formel 1 gemäß einem der Ansprüche 1, 2 oder 3,
worin
R1 ein Rest ausgewählt aus
R2 ein Rest ausgewählt aus
bedeuten.
4. Verbindungen der allgemeinen Formel 1 gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Hydroxygruppe im Rest R1 zur Aminogruppe ortho- oder metaständig ist.
5. 1-[3-(4-Methoxybenzyl-amino)-4-hydroxyphenyl]-2-[4-(1-benzimidazolyl)-2- methyl-2-butylamino]ethanol;
6. 1-[2H-5-Hydroxy-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-yl]-2-[3-(4-N,N- dimethylaminophenyl)-2-methyl-2-propylamino]ethanol,
7. 1-[2H-5-Hydroxy-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-yl]-2-[3-(4-n-butyloxyphenyl)-2- methyl-2-propylamino]ethanol,
8. Verbindungen der Formel 1 gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6 in Form der einzelnen optischen Isomeren, Mischungen der einzelnen Enantiomeren oder Racemate sowie in Form der freien Basen oder der entsprechenden Säureadditionssalze mit pharmakologisch unbedenklichen Säuren.
9. Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel 1 gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8 als Arzneimittel.
10. Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel 1 gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Erkrankungen, in denen Betamimetika einen therapeutischen Nutzen entfalten können.
11. Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel 1 gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Bronchialasthma (Erschlaffung des Bronchialmuskels), der endzündlichen Komponente in der COPD, verfrüht einsetzenden Wehen in der Geburtshilfe (Tokolyse), atrio-ventrikulärem Block sowie bradykaler Herzrhythmusstörugen (Antiarrhythmikum), Kreislaufschocks (Gefäßerweiterung und Steigerung des Herzzeitvolumens) und von Juckreiz und Entzündungen der Haut.
12. Pharmazeutische Zubereitungen, enthaltend als Wirkstoff eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel 1 gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8 gegebenenfalls in Kombination mit üblichen Hilfs- und/oder Trägerstoffen.
13. Pharmazeutische Zubereitungen nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet daß diese neben einer oder mehrerer der Verbindungen der Formel 1 ferner wenigstens einen weiteren Wirkstoff enthalten, der ausgewählt ist aus der Gruppe der Anticholinergika, Betamimetica, Antiallergika, PAF-Antagonisten, Leukotrien- Antagonisten und Steroide.
14. Pharmazeutische Zubereitungen nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet daß diese neben einer oder mehrerer der Verbindungen der Formel 1 ferner Tiotropiumbromid als Wirkstoff enthalten.
DE2000151318 2000-04-27 2000-10-17 Neu, langwirksame Betamimetika, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel Withdrawn DE10051318A1 (de)

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