DE10048510A1 - Lagerstabile Infusionslösung des Ciprofloxacins mit verringertem Säuregehalt - Google Patents

Abstract

Offenbart werden lagerstabile Infusionslösungen der 1-Cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-chinolin-3- DOLLAR A carbonsäure (Ciprofloxacin), erhältlich durch Mischen von 0,015 bis 0,5 g des Wirkstoffs auf 100 ml wässrige Lösung mit Natriumhydrogensulfat in einer zur Lösung des Wirkstoffs und zur Stabilisierung der Lösung ausreichenden Menge, vorzugsweise in einer unterstöchiometrischen Menge von 0,96 Mol oder weniger als 0,96 Mol pro 1 Mol Wirkstoff, Verfahren zur Herstellung der Infusionslösungen sowie deren Verwendung. Die erfindungsgemäßen Infusionslösungen erlauben eine Reduktion des Säuregehaltes, sind bei gleichem Säuregehalt lagerstabiler als andere bekannte Lösungen und ermöglichen die Tolerierung eines größeren Nebenkomponentenanteils im Wirkstoff als bei bisher üblichen Infusionslösungen des Ciprofloxacins.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft lagerstabile Infusionslösungen der 1-Cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-chinolin-3- carbonsäure, erhältlich durch Mischen von 0,015 bis 0,5 g des genannten Wirkstoffs auf 100 ml wässrige Lösung mit einer zur Lösung des Wirkstoffs und zur Stabilisierung der Lösung ausreichenden Menge einer physiologisch verträglichen sauren Verbindung (Säure). Des weiteren bezieht sich die Erfindung auf das Verfahren zur Herstellung und auf die Verwendung von solchen Infusionslösungen.

Insbesondere beschreibt die Erfindung sowohl gebrauchsfertige Infusionslösungen wie auch sonstige Darreichungsformen, die vor der Applikation in solche Infusionslösungen überführt werden, wobei der Wirkstoff 1-Cyclopropyl-6-fluor- 1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-chinolin-3-carbonsäure als Ciprofloxacin bekannt ist.

Die EP-A-0049 355 schützt u. a. Arzneimittel mit einem Gehalt an 7-Amino-1- cyclopropyl-4-oxo-1,4-dihydronaphtyridin-3-carbonsäure. Die EP-A-0 078 362 stellt 1-Cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-piperazino-chinolin-3- carbonsäuren unter Schutz. Die aus den beiden EP'en bekannten Wirkstoffe haben hohe antibakterielle Wirkungen und eignen sich als Arzneimittel zur Bekämpfung von bakteriellen Infektionen bei Menschen und Tieren.

Die bekannten Verbindungen sind jedoch nicht oder nur sehr wenig geeignet zum Herstellen von Infusions- und/oder Injektionslösungen, weil z. B. der pH-Wert und/oder die Löslichkeit und/oder die Haltbarkeit, insbesondere bezüglich Ausscheidungen, der gebrauchsfertigen Infusions- und/oder Injektionslösungen nicht den an solche Lösungen zu stellenden pharmazeutischen Anforderungen entsprechen.

Die DE 33 33 719 A1 offenbart Lösungen der milchsauren Salze von Piperazinyl­ chinolon- und/oder -azachinoloncarbonsäuren, die außer den genannten milchsauren Salzen und gegebenenfalls üblichen Hilfsstoffen zusätzlich mindestens eine nicht zu Fällungen führende Säure enthalten. Zu den nicht zu Fällungen führenden Säuren gehören gemäß DE 33 33 719 A1 Milchsäure, Methansulfonsäure, Propionsäure oder Bernsteinsäure, wobei allerdings Milchsäure bei weitem bevorzugt ist. Der Milchsäuregehalt der Infusionslösungen gemäß der DE 33 33 719 A1 kann 0,1 bis 90% tragen. Der Milchsäuregehalt der zu applizierenden Lösung kann 0,1 bis 10% betragen. Allerdings hat sich in der Praxis herausgestellt, daß Lösungen, die neben Ciprofloxacinlactat eine Konzentration an freier Milchsäure von 0,1 bis 90% aufweisen, physiologisch nur mäßig verträglich sind. So treten Verhärtungen, Schwellungen und Rötungen der Injektionsstelle auf, Plasma-, Harnstoff und Kreatinwerte sind erhöht und es resultieren tubuläre Nierenveränderungen.

Die gemäß der DE 33 33 719 A1 (entspricht EP-A 0 138 018) auftretenden Probleme versucht die EP-A-0 219 784 dadurch zu umgehen, daß Infusionslösungen des Ciprofloxacins bereitgestellt werden, welche 0,015 bis 0,5 g des Wirkstoffs auf 100 ml wässrige Lösung und je nach Wirkstoffkonzentration 0,9 bis 5,0 Mol, bezogen auf 1 Mol Wirkstoff, einer oder mehrerer physiologisch verträglicher Säuren aufweisen. Die Infusionslösungen gemäß der EP-A 0 219 784 enthalten neben dem Wirkstoff, Wasser und weiteren üblichen Formulierungshilfsmitteln eine zur Lösung des Wirkstoffs und Stabilisierung der Lösung ausreichenden Menge einer oder mehrerer Säuren aus der Gruppe bestehend aus Salzsäure, Methansulfonsäure, Propionsäure, Bernsteinsäure, Glutarsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Glutaminsäure, Gluconsäure, Glucuronsäure, Galacturonsäure, Ascorbinsäure, Phosphorsäure, Adipinsäure, Hydroxyessigsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Essigsäure, Äpfelsäure, L-Asparaginsäure und Milchsäure. Auf die in der EP A 0 219 784 offenbarte Art und Weise gelingt es zwar Infusionslösungen mit geringerer Toxizität bereitzustellen, da bei Einhaltung einer Ciprofloxacinkonzentration von weniger als 0,5% g/V die zur Stabilisierung notwendige Säuremenge unter den Wert von 0,1% gesenkt werden kann, welche in der DE 33 33 719 A1 als Mindestmenge angegeben ist, allerdings sind die Infusionslösungen gemäß der EP A 0219784 hinsichtlich ihrer Lagerstabilität ebenso immer noch verbesserungsbedürftig wie auch im Hinblick auf die Reduktion der Menge an eingesetzten Säurehilfsstoffen.

Hierbei ist vor allem bei vergleichbarer Stabilität von Infusionslösungen die Verringerung der zur Stabilisierung einzusetzenden Säuremenge von grundsätzlichem Interesse.

Die EP-A-0 287 926 betrifft parenteral verabreichbare Lösungen von Chinoloncarbonsäuren, u. a. Ciprofloxacin, wobei zur Verbesserung der Lagerstabilität vorgeschlagen wird, besonders reine Hauptwirkstoffkomponenten einzusetzen. Insbesondere betrifft die EP-A-0 287 926 solche parenteral verabreichbaren Lösungen, in denen nicht mehr als 1 bis 10 ppm bezogen auf die Hauptwirkstoffkomponente (Ciprofloxacin) der Lösung an Nebenkomponenten ("Verunreinigungen" des Wirkstoffs) enthalten sind. Durch die Verringerung der von Anfang an in der Infusionslösung durch den Hauptwirkstoff eingeschleppten Nebenkomponenten gelingt es gemäß der EP-A-0 287 926 die Ausscheidungen aus den Infusionslösungen (Trübungen während der Lagerung) zu reduzieren. Allerdings ist die Verringerung der Nebenkomponenten ein relativ aufwendiger Arbeitsvorgang.

Selbst wenn sehr reine Wirkstoffe zur Herstellung der Infusionslösungen des Ciprofloxacins eingesetzt werden, finden sich trotz Filtration der Lösungen nach ihrer Herstellung - im allgemeinen durch Filter mit 0,2 µm Porenweite - nach der Sterilisation und bei der Lagerung eine gewisse Anzahl der Partikel.

Gemäß EP-A-0 287 926 können diese Partikel aus der Lösung, insbesondere durch Ausfällung des Wirkstoffs oder von Polykondensationsprodukten entstehen.

Des weiteren offenbart die Druckschrift DE 197 03 023 A, daß sich die Anzahl der nachweisbaren Partikel durch die Verwendung von Glasflaschen verringert, die auf der inneren Oberfläche eine Siliconbeschichtung aufweisen. Hierdurch kann die Lagerfähigkeit von hochreinen Infusionslösungen weiter verbessert werden. Es kann daher angenommen werden, daß die Bildung von Ausfällungen auf die Anzahl der Partikel zurückzuführen ist, die immanent vorhanden sind. Je mehr Partikel vorhanden sind, desto mehr Partikel werden neu gebildet. Hierdurch kommt es mit der Zeit zu einer Beschleunigung der Bildung von Partikeln.

Sowohl das in EP-A-0 287 926 beschriebene Verfahren zur Herstellung von hochreinen Infusionslösungen als auch die Verwendung von speziellen Glasflaschen sind mit einem hohen Aufwand verbunden. Hierbei ist zu bedenken, daß nur eine Kombination beider Varianten zu einem sinnvollen Ergebnis führt.

Es wäre mithin auch von Vorteil, Infusionslösungen bereitzustellen, bei denen auch weniger reine Hauptwirkstoffe erfolgreich eingesetzt werden können. Die Reinheit der Wirkstoffe soll dabei immer noch im medizinisch akzeptablen Bereich liegen, allerdings soll eine möglichst große Menge in diesem akzeptablen Bereich an Nebenstoffen tolerierbar sein, ohne zu Infusionlösungen zu führen, die nicht lagerstabil sind. Unter Lagerstabilität wird dabei das Ausbleiben von Ausscheidungen oder Ausfällungen bei praxistauglichen und somit entsprechend langen Lagerzeiten verstanden.

Gelöst werden die vorgenannten Aufgaben sowie weitere Aufgaben, die nicht explizit genannt sind, sich jedoch aus der einleitenden Diskussion des Standes der Technik ohne weiteres ableiten lassen oder automatisch ergeben durch Infusionslösungen mit allen Merkmalen des unabhängigen Produktanspruches. Bevorzugte Ausführungsformen der erfindungsgemäßen Infusionslösungen sind Gegenstand der auf Anspruch 1 rückbezogenen Ansprüche.

Infusionslösungen der 1-Cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1- piperazinyl)-chinolin-3-carbonsäure (Ciprofloxacin), erhältlich durch Mischen von 0,015 bis 0,5 g des Wirkstoffs auf 100 ml wässrige Lösung mit Natriumhydrogensulfat in einer zur Lösung des Wirkstoffs und zur Stabilisierung der Lösung ausreichenden Menge, vorzugsweise in einer Menge von 0,96 Mol oder weniger als 0,96 Mol jeweils bezogen auf 1 Mol Wirkstoff, sind überraschend lagerstabil, gestatten die Verringerung des Säuregehaltes in den Infusionslösungen des Ciprofloxacins auf unterstöchiometrische Werte und erlauben den Einsatz von Ciprofloxacin-Wirkstoffen mit deutlich höheren, aber immer noch physiologisch tolerierbaren Mengen an Nebenkomponentenanteilen von mehr als 10 ppm, ohne daß es zu Ausscheidungen aus den oder zu Trübungen der Infusionslösungen des Ciprofloxacins kommt.

Dabei war es als besonders überraschend anzusehen, daß dieses Ergebnis gerade mit Natriumhydrogensulfat als Säurehilfsstoff erhalten werden konnte. Nachdem die EP-A-0 219 784 unter anderem Milchsäure, Phosphorsäure, Adipinsäure, Hydroxyessigsäure und Schwefelsäure als mögliche Hilfsstoffe in einer Menge von 0,9 bis 5 Mol pro 1 Mol Wirkstoff aufzählt, fehlen diese Alternativen in der EP 0 219 784 B1 vollständig, wobei die Menge an Säure(n) gemäß der EP 0 219 784 B zwischen 1,04 und 2,2 Mol pro 1 Mol sein soll. Hydroxyessigsäure und Phosphorsäure liefern in unterstöchiometrischen Mengen keine brauchbaren Ergebnisse. Insofern war die erfolgreiche Anwendung von Natriumhydrogensulfat nicht naheliegend, zumindest nicht in der erfindungsgemäß besonders zweckmäßigen und relativ geringen Menge von 0,96 Mol oder weniger pro 1 Mol Wirkstoff.

Es bleibt desweiteren hervorzuheben, daß es besonders unerwartet war, daß man Ciprofloxacin-Base beim Einsatz von Natriumhydrogensulfat als Säurehilfsstoff mit einer subäquimolaren Menge an verfügbaren Protonen dauerhaft und stabil in Lösung bringen konnte. Betrachtet man die Mole an Säurehilfsstoffen, so kann man zwar mit mehrbasischen Säuren wie Schwefelsäure den gewünschten Erfolg mit einer unterstöchiometrischen molaren Menge erzielen, die verfügbare Zahl an Protonen ist jedoch im wesentlichen äquimolar. Anders beim Einsatz von Natriumhydrogensulfat. Hier gelingt es überraschender Weise durch subäquimolare Zufuhr von Äquivalenten an verfügbaren Protonen zur Quaternisierung der freien Base eine Lösung des Ciprofloxacins mit herausragender Lagerstablität zu erzeugen.

Das im Sinne der Erfindung als Säurehilfsstoff einsetzbare Natriumhydrogensulfat kann auf verschiedene Art und Weise bereitgestellt werden. Es kann beispielsweise als wässrige Lösung zum Auflösen des Ciprofloxacins eingesetzt werden, wobei die wässrige Lösung des Natriumhydrogensulfats in situ hergestellt werden kann.

In einer zweckmäßigen Variante sind erfindungsgemäße Infusionslösungen dadurch erhältlich, daß man Schwefelsäure in einer zur Lösung des Wirkstoffs und zur Stabilisierung der Lösung ausreichenden Menge von 0,96 Mol oder weniger als 0,96 Mol pro 1 Mol Wirkstoff und eine zur Menge der Schwefelsäure äquimolare Menge NaOH vormischt und mit dem Wirkstoff vermischt.

Hierbei kann die Vormischung aus äquimolaren Mengen Schwefelsäure und Natriumhydroxid vorgelegt werden. Der Wirkstoff kann dann mit der Natriumhydrogensulfatlösung durch Zugabe in die vorgelegte Lösung vermischt werden. Alternativ dazu ist es auch möglich, den Wirkstoff vorzulegen und die Vormischung aus Schwefelsäure und Natriumhydrogensulfat zum vorgelegten Wirkstoff zuzugeben.

Vorzugsweise ist die vorgemischte Menge an Schwefelsäure und Natronlauge im Bereich von 0,96 Mol bis 0,93 Mol pro 1 Mol des Wirkstoffs. Bei diesen Mengenverhältnissen ergeben sich vollständige und klare Lösungen, die ausgesprochen lagerstabil sind. Unterhalb von 0,93 Mol Natriumhydrogensulfat pro Mol Wirkstoff kann es zu leichten Beeinträchtigungen der Lagerstabilität kommen.

Alternativ zur Herstellung der Lösung des Natriumhydrogensulfats in situ ist es in einer anderen zweckmäßigen Variante auch möglich, von Natriumhydrogensulfat direkt auszugehen. Hierbei ist es wiederum bevorzugt, daß die zur Mischung eingesetzte Menge an Natriumhydrogensulfat im Bereich von 0,96 Mol bis 0,93 Mol pro 1 Mol des Wirkstoffs ist. Ein Optimum ergibt sich dann, wenn die Menge an Natriumhydrogensulfat in der Lösung kleiner als 0,95 Mol pro 1 Mol des Wirkstoffs ist.

Ganz unerwartet hat sich auch noch herausgestellt, daß der Einsatz von Natriumhydrogensulfat zusammen mit bestimmten zusätzlichen Säuren Infusionslösungen des Ciprofloxacins ermöglicht, in denen die Stabilisierung überadditiv, quasi synergistisch, ist. Besondere Infusionslösungen sind insofern dadurch gekennzeichnet, daß sie als zusätzliche Säure, neben Natriunhydrogensulfat, einen Mono- oder Diester der Orthophosphorsäure mit Glycerin oder einem höherwertigen physiologisch verträglichen Zucker wie Glucose, Saccharose, Fructose oder Zuckeralkohol wie Sorbit, Mannit oder Xylit aufweist, wobei der Gesamtgehalt an Natriumhydrogensulfat und zusätzlicher Säure kleiner als 1,04 Mol pro 1 Mol Wirkstoff ist. Hierdurch wird es möglich, noch lagerstabilere Infusionslösungen bereitzustellen, die zugleich noch weniger zu Ausscheidungen oder Trübungen neigen, selbst wenn der Gehalt an Nebenkomponenten aus dem Wirkstoff größer als 50 ppm ist.

Insbesondere bevorzugt handelt es sich bei der zur zusätzlichen Stabilisierung der Infusionslösungen des Ciprofloxacins einzusetzenden Säure um Glycerinester der Orthophosphorsäure. Besonders bevorzugt sind Monoglycerinorthophosphorsäureester. Von allergrößtem Interesse sind Infusionslösungen, in welchen neben Schwefelsäure die Säure(n) Glycerin-1- phosphat, Glycerin-2-phosphat oder eine Mischung der Glycerinphosphorsäuremonoester ist bzw. sind. Darüber hinaus sind auch Diphosphate besonders geeignete Säuren. Hierzu gehören insbesondere Glucosediphosphat und Fructose-1,6-diphosphat. Die genannten Säuren sind etwa so stark wie Phosphorsäure. Allerdings übertreffen Zusätze an Glycerin-1- phosphat, Glycerin-2-phosphat, Glucosediphosphat und/oder Fructose-1,6- diphosphat die Phosphorsäure hinsichtlich der Verbesserung der Lagerstabilität deutlich.

Die pro Mol Wirkstoff zur Auflösung minimal notwendige Menge Säure hängt selbstverständlich auch von der Wirkstoffkonzentration und der (den) verwendeten Säure(n) ab und ist somit nicht konstant. Weiterhin ist zu beachten, daß die Angaben in den Säuremengen sich nur auf die Mengen beziehen, die nach allgemein bekannten chemischen Grundregeln nicht durch Zugabe von Basen in das oder die entsprechende(n) Salz(e) umgesetzt werden. Eine Dissoziation der Säuren wurde bei den Mengenangaben außer Betracht gelassen, so daß sie sich auf die dissozierte und undissozierte Säuremenge beziehen.

Die erfindungsgemäßen Infusionslösungen können auch weitere Formulierungsmittel wie Komplexierungsmittel, Antioxidantien, Isotonisierungsmittel und/oder Mittel zur Einstellung des pH-Wertes enthalten. Die Osmolalität der Infusionslösungen beträgt 0,20 bis 0,70 Osm/kg, bevorzugt 0,26 bis 0,39 Osm/kg und wird durch Isotonierungsmittel wie NaCl, Mannit, Glucose, Saccharose und Glycerin oder Gemische solcher Substanzen eingestellt. Gegebenenfalls können dazu auch Substanzen eingesetzt werden, die in gängigen, im Handel erhältlichen Infusionsträgerlösungen enthalten sind.

Zu den üblichen Infusionsträgerlösungen gehören Infusionslösungen mit Elektrolytzufuhr ohne Kohlehydrate wie Kochsalzlösung, Ringer-Lactatlösung u. a. und solche mit Kohlehydraten sowie Lösungen zur Zufuhr von Aminosäuren, jeweils mit und ohne Kohlehydratanteil. Beispiele für solche Infusionsträgerlösungen sind in Rote Liste 1998, Verzeichnis von Fertigarzneimitteln der Mitglieder des Bundesverbandes der Pharmazeutischen Industrie e. V., Editio Cantor, Aulendorf/Württ. aufgeführt.

Bevorzugt sind Infusionslösungen, die außer Wasser, Wirkstoff und sonstigen Formulierungshilfsmitteln eine derartige Menge Kochsalz oder andere zur Isotonisierung übliche Hilfsstoffe enthalten, daß eine mit der Gewebeflüssigkeit des menschlichen oder tierischen Körpers isotone oder geringfügig hypo- oder hypertone Lösung vorliegt.

Die Infusionslösungen gemäß der Erfindung weisen einen pH-Wert von 2,6 bis 5,6, bevorzugt 3,0 bis 5,2 auf pH-Werte von 3,6 bis 4,7 bzw. 3,9 bis 4,5 sind ebenfalls bevorzugt. Ganz besonders bevorzugt sind pH-Werte im Bereich von 4,1 bis 4,3. Unterhalb eines pH-Wertes von 2,6 kann es sein, daß die erfindungsgemäßen Vorteile in nicht ausreichender Ausprägung auftreten. Bis zu einem pH-Wert von 5,6 können auch beim nachträglichen Alkalisieren anschließend keine Ausfällungen festgestellt werden.

Die erfindungsgemäßen Infusionslösungen können in zur Infusion geeigneten Dosierungseinheiten mit entnehmbaren Inhalten von 40 bis 600 ml, vorzugsweise 50 bis 120 ml vorliegen.

Die vorliegende Erfindung betrifft außerdem ein Verfahren zur Herstellung von Infusionslösungen gemäß dem unabhängigen Anspruch betreffend die Infusionslösungen, welches sich dadurch auszeichnet, daß man eine geeignete Menge des Wirkstoffs, gegebenenfalls in Form eines Salzes wie Alkali- oder Erdalkalisalzes oder Additionsalzes, eines Hydrates oder eines Hydrates des Salzes oder in Form von Mischungen dieser Salze bzw. Hydrate, mit einer Menge Schwefelsäure und NaOH oder mit einer Menge Natriumhydrogensulfat und jeweils gegebenenfalls einer Menge eines physiologisch verträglichen Monoesters oder Diesters der Orthophosphorsäure oder eines Gemisches mehrerer physiologisch verträglicher Monoester- oder Diesterderivate der Orthophosphorsäure versetzt, wobei die Säuremenge in bevorzugter Ausführungsform insgesamt 0,96 Mol oder kleiner als 0,96 Mol, jeweils bezogen auf 1 Mol Wirkstoff, ist, gegebenenfalls Formulierungshilfsmittel hinzufügt und mit Wasser oder einer üblichen Infusionsträgerlösung derart auffüllt, daß sich eine Konzentrationsbereich von 0,015 bis 0,5 g für den Wirkstoff einstellt, wobei beim Einsatz eines Alkali- oder Erdalkalisalzes des Wirkstoffs in den zur Auflösung erforderlichen Säuremengen zusätzlich noch die Mengen enthalten sind, die zur Neutralisation des Wirkstoffanions notwendig sind und beim Einsatz eines Additionssalzes ein Teil der erforderlichen Säuremengen bereits im einzusetzenden Wirkstoff enthalten ist.

Bei der Herstellung ist weiter zu beachten, daß die Lösungen den bereits aufgeführten Eigenschaften hinsichtlich pH, Säuremengen und Osmolalitäten entsprechen. Für den Fall der Verwendung des Wirkstoffs in Salzform kann zweckmäßig eine Säure eingesetzt werden, deren Anion dem Anion des Wirkstoffsalzes bzw. des -salz-hydrates entspricht.

Der pH-Wert der erfindungsgemäßen Infusionslösungen läßt sich mit (physiologisch) verträglichen Säuren und/oder Basen auf die oben genannten Werte, nämlich 2,6 bis 5,6, zweckmäßig 3,0 bis 5,2, insbesondere 3,6 bis 4,7 einstellen. Zur Beschleunigung des Herstellverfahrens, insbesondere des Auflösens von festen Komponenten können die Lösungen oder nur ein Teil davon geringfügig erwärmt werden, vorzugsweise auf Temperaturen zwischen 20°C und 80°C.

Besonders wirtschaftlich können die erfindungsgemäßen Lösungen über konzentrierte Lösungen hergestellt werden. Dazu wird die für einen Ansatz erforderlichen Menge an Wirkstoff mit der für den kompletten Ansatz erforderlichen Hauptmenge an Säure (z. B. 95% bezogen auf Molbasis) in wenig Wasser - gegebenenfalls unter Erwärmung - gelöst. Dieses Konzentrat wird dann anschließend verdünnt. Nach Verdünnung werden die eventuellen sonstigen Hilfsstoffe - wie z. B. Kochsalz zur Isotonisierung - zugegeben, und ebenso die gegebenenfalls noch fehlende Säuremenge.

Nach dem Herstellen der Lösung wird diese im allgemeinen gefiltert, um einen Großteil der Partikel abzutrennen. Geeignete Filtriermethoden sind an sich bekannt, so daß auf den Stand der Technik verwiesen werden kann. Die Partikelanzahl wird hierbei auf das medizinisch Notwendige und wirtschaftlich Sinnvolle begrenzt. Diese Daten und geeignete Methoden sind aus Fachbüchern bekannt.

Nach dem Filtrieren der Lösung kann diese in geeignete Behälter gefüllt werden. Ohne daß hierdurch eine Beschränkung erfolgen soll, werden hierfür im allgemeinen Glasflaschen oder Beutel aus Kunststoffolien eingesetzt, die fuhr den medizinischen Einsatz geeignet sind. Besonders bevorzugt sind PVC-freie Beutel auf Basis von Polyolefinen. Zur Verbesserung der Lagerfähigkeit können diese Beutel gegebenenfalls mit einer weiteren Umverpackung versehen werden.

Die erfindungsgemäßen Lösungen zeigen eine hohe Lagerstabilität, die nicht durch die Anzahl von Partikeln begrenzt wird. Auf den Aufwand, wie dieser in den Dokumenten EP 0 287 926 und DE-A-19 73 023 beschrieben ist, um die Lösungen haltbar zu machen, kann verzichtet werden.

Beispiele

Die nachfolgenden Beispiele und Vergleichsbeispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung, ohne daß hierdurch eine Beschränkung erfolgen soll. Zur Herstellung der Lösungen wurde Wasser für Infusionslösungen eingesetzt.

Beispiel 1

5,7 mmol 100%ige Schwefelsäure (pa) wurden langsam mit 5,7 mmol NaOH (pa) in 500 ml Bidest Wasser gemischt. 6 mmol Ciprofloxacin-Base wurden in 500 ml Wasser suspendiert. Diese Suspension wurde langsam zur Natriumhydrogensulfatlösung hinzugefügt. Die Zugabe erfolgte über einen Zeitraum von. 1 h, wobei der pH-Wert der resultierenden Lösung anfänglich bei etwa 2,7 lag. Nach 60 Minuten bei Temperierung auf etwa 40°C und vollständigem Lösen des Wirkstoffs hatte die Lösung einen pH-Wert von 4,9. Es wurde eine klare Lösung erhalten.

Die so erhaltene Lösung wurde filtriert, in eine Glasflasche für medizinische Zwecke gefüllt und anschließend bei 121°C ca. 15 min. sterilisiert. Die so erhaltene sterile Lösung wurde über 6 Monate bei Raumtemperatur gelagert und regelmäßig visuell überprüft. Nach diesem Zeitraum wurden visuell keine Veränderungen festgestellt. Die subvisuellen Partikel, bestimmt über die übliche Methode des Lichtblockverfahrens, waren niedrig und blieben ebenfalls unverändert. Sie entsprachen den Spezifikationen, die in der Ph. Eur. für solche Lösungen fixiert sind.

Beispiel 2

Das Beispiel 1 wurde im wesentlichen wiederholt. Allerdings wurde die erhaltene Lösung nicht in eine Glasflasche sondern in einen Beutel auf Polyolefinbasis gefüllt, der ebenfalls für medizinische Zwecke geeignet ist.

Nach einer Lagerung über einen Zeitraum von 6 Monaten wurden visuell keine Veränderungen festgestellt. Die subvisuellen Partikel, bestimmt über die übliche Methode des Lichtblockverfahrens, waren niedrig und blieben ebenfalls unverändert. Sie entsprachen den Spezifikationen, die in der Ph. Eur. für solche Lösungen fixiert sind.

Beispiel 3

Das Beispiel 1 wurde im wesentlichen wiederholt mit dem Unterschied, daß Ciprofloxacin-Base in Form von Pulver in die vorgelegte Natriumhydrogensulfatlösung gegeben wurde. Die erhaltene Lösung wurde auf 11 mit Aqua bidest aufgefüllt. Es ergaben sich bei der Beurteilung der Lagerstabilität keine Unterschiede zum Beispiel 1.

Vergleichsbeispiel 1

3 mmol (1 g) Ciprofloxacin wurden in 250 ml Wasser suspendiert. Zu dieser Suspension wurde langsam eine Lösung von 2,9 mmol (0,22 g) Hydroxyessigsäure in 200 ml Wasser hinzugefügt. Die Suspension löste sich nicht vollständig auf. Eine Überprüfung der Lagerfähigkeit war somit obsolet.

Vergleichsbeispiel 2

3 mmol (1 g) Ciprofloxacin wurden in 250 ml Wasser suspendiert. Zu dieser Suspension wurde langsam eine Lösung von 2,9 mmol (0,26 g) Milchsäure in 200 ml Wasser hinzugefügt. Die Suspension löste sich nicht vollständig auf. Eine Überprüfung der Lagerfähigkeit war somit obsolet.

Vergleichsbeispiel 3

3 mmol (1 g) Ciprofloxacin wurden in 250 ml Wasser suspendiert. Zu dieser Suspension wurde langsam eine Lösung von 3 mmol Phosphorsäure in 200 ml Wasser hinzugefügt. Die Zugabe erfolgte über einen Zeitraum vom 2 Stunden, wobei der pH-Wert nicht unter 3,0 abfiel. Es wurde eine klare Lösung erhalten. Diese Lösung wurde anschließend mit 50 ml einer NaCl-Lösung versetzt, die 4,41 g NaCl enthielt, und nachfolgend mit Wasser auf 500 ml verdünnt.

Die so erhaltene Lösung wurde gleich dem Beispiel 1 filtriert, in eine Glasflasche für medizinische Zwecke gefällt und anschließend bei 121°C sterilisiert. Die so erhaltene sterile Lösung wurde über 2 Monaten bei Raumtemperatur gelagert und regelmäßig visuell überprüft. Nach zwei Monaten trat eine visuell feststellbare Kristallbildung auf. Der Versuch wurde daraufhin abgebrochen.

Die Versuche und Vergleichsversuche zeigen deutlich, daß Lösungen mit subäquimolaren Äquivalenten an verfügbaren Protonen nur unter Verwendung von Natriumhydrogensulfat erhältlich sind. Die erfindungsgemäßen Lösungen können über einen großen Zeitraum gelagert werden, ohne daß Probleme hinsichtlich der Stabilität auftreten. Im Gegensatz hierzu bilden Infusionslösungen des Standes der Technik Ausfällungen. Dies zeigt insbesondere der Vergleichsversuch 3 recht deutlich. Zur Lösung dieses Problems wurden bisher hochreine Ciprofloxacinlösungen verwendet, wie dies in den Dokumenten EP 0 287 926 und DE-A-19 73 023 beschrieben ist. Bei Verwendung von Natriumhydrogensulfat kann auf derartige Vorkehrungen verzichtet werden.

Zwar sind aus medizinischer Sicht grundsätzlich Lösungen zu bevorzugen, die einen möglichst geringen Partikelgehalt aufweisen. Aus wirtschaftlichen Gründen muß sich jedoch die Aufreinigung in Grenzen halten. Hierbei sollte berücksichtigt werden, daß möglicherweise bei Applikation der Infusionslösung über Schläuche usw. ebenfalls Partikel in die Lösung gelangen können. Daher besteht kein Grund den Partikelgehalt unter eine bestimmte, auch von wirtschaftlichen Überlegungen getragene Anzahl zu verringern, solange sie den Grenzwerten für die visuellen und subvisuellen Partikel, wie sie in den entsprechenden Arzneibüchern fixiert sind, entsprechen.

Es bleibt daher festzuhalten, daß die Partikel, die u. U. für eine begrenzte Haltbarkeit der unter Verwendung von Milchsäure oder Phosphorsäure erhaltenen Ciprofloxacin-Lösungen verantwortlich sein könnten, bei der Verwendung von Natriumhydrogensulfat nicht zu einer Bildung von Niederschlag oder subvisuellen Partikeln führen.

Festzuhalten bleibt ferner, daß die erfindungsgemäßen Lösungen stabil bleiben. Abscheidungen, wie diese für die Milchsäurelösungen in EP-A-0 287 926 als Polykondensationsprodukte beschrieben sind, werden offensichtlich nicht gebildet. Anstrengungen, wie diese in EP 0 287 926 oder DE-A-19 73 023 beschrieben sind, um stabile Lösungen zu erhalten, sind dementsprechend nicht notwendig. Dieses unerwartete Ergebnis ermöglicht eine preisgünstige Herstellungsmethode von langfristig haltbaren Ciprofloxacin-Lösungen.

Claims (17)

1. Lagerstabile Infusionslösungen der 1-Cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4- oxo-7-(1-piperazinyl)-chinolin-3-carbonsäure (Ciprofloxacin), erhältlich durch Mischen von 0,015 bis 0,5 g des Wirkstoffs auf 100 ml wässrige Lösung und Natriumhydrogensulfat in einer zur Lösung des Wirkstoffs und zur Stabilisierung der Lösung ausreichenden Menge.

2. Infusionslösungen gemäß Anspruch 1, erhältlich durch Mischen von 0,015 bis 0,5 g des Wirkstoffs auf 100 ml wässrige Lösung und Natriumhydrogensulfat in einer zur Lösung des Wirkstoffs und zur Stabilisierung der Lösung ausreichenden Menge von 0,96 Mol oder weniger als 0,96 Mol pro 1 Mol Wirkstoff.

3. Infusionslösungen gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch erhältlich, daß man Schwefelsäure in einer zur Lösung des Wirkstoffs und zur Stabilisierung der Lösung ausreichenden Menge 0,96 Mol oder weniger als 0,96 Mol pro 1 Mol Wirkstoff und eine zur Menge der Schwefelsäure äquimolare Menge NaOH vormischt und dann mit dem Wirkstoff vermischt.

4. Infusionslösungen gemäß Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Menge an Schwefelsäure im Bereich von 0,96 Mol bis 0,93 Mol pro 1 Mol des Wirkstoffs ist.

5. Infusionslösungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Menge an Natriumhydrogensulfat im Bereich von 0,96 Mol bis 0,93 Mol pro 1 Mol des Wirkstoffs ist.

6. Infusionslösungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Menge an Natriumhydrogensulfat kleiner als 0,95 Mol pro 1 Mol des Wirkstoffs ist.

7. Infusionslösungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß sie als zusätzliche Säure einen Mono- oder Diester der Orthophosphorsäure mit Glycerin oder einem höherwertigen physiologisch verträglichen Zucker wie Glucose, Saccharose, Fructose oder Zuckeralkohol wie Sorbit, Mannit oder Xylit aufweist, wobei der Gesamtgehalt an Natriumhydrogensulfat und zusätzlicher Säure kleiner als 1,04 Mol pro 1 Mol Wirkstoff ist.

8. Infusionslösungen gemäß Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß die zusätzliche Säure Glycerin-1-phosphat, Glycerin-2-phosphat, Glucosediphosphat und/oder Fructose-1,6-diphosphat ist.

9. Infusionslösungen gemäß einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß sie Komplexierungsmittel, Antioxidantien, Isotonisierungsmittel und/oder Mittel zur Einstellung des pH-Wertes als Formulierungshilfsmittel enthalten.

10. Infusionslösungen gemäß einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine Osmolalität von 0,20 bis 0,70 osm/kg aufweisen und Isotonisierungsmittel wie NaCl, Sorbit, Mannit, Glucose, Saccharose, Xylit, Fructose, Glycerin oder Gemische solcher Substanzen enthalten und/oder gegebenenfalls Substanzen, die als Bestandteile in üblichen Infusionsträgerlösungen enthalten sind.

11. Infusionslösungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß sie einen pH-Wert im Bereich von 2,6 bis 5,6, zweckmäßig 3,0 bis 5,2, vorzugsweise im Bereich von 3,6 bis 4,7, bevorzugt im Bereich von 3,9 bis 4,5, besonders bevorzugt im Bereich von 4,1 bis 4,3, aufweisen.

12. Infusionslösungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß sie außer Wirkstoff, Wasser und sonstigen Formulierungshilfsmitteln eine derartige Menge Kochsalz oder andere zur Isotonisierung übliche Hilfsstoffe enthalten, daß eine mit der Gewebeflüssigkeit des menschlichen oder tierischen Körpers isotone oder geringfügig hypo- oder hypertone Lösung vorliegt.

13. Infusionslösungen nach den Ansprüchen 1 bis 12, in zur Infusion geeigneten Dosierungseinheiten, die sowohl aus Glas oder aus dazu geeigneten Kunststoffen hergestellt sein können, mit entnehmbaren Inhalten von 40 bis 600 ml, vorzugsweise von 50 bis 120 ml.

14. Verfahren zur Herstellung von Infusionslösungen gemäß den Ansprüchen I bis 13, dadurch gekennzeichnet, daß man eine geeignete Menge des Wirkstoffs, gegebenenfalls in Form eines Salzes wie Alkali oder Erdalkalisalzes oder Additionssalzes, eines Hydrates oder eines Hydrates des Salzes oder in Form von Mischungen dieser Salze beziehungsweise Hydrate, mit einer Menge Schwefelsäure und NaOH oder mit einer Menge Natriumhydrogensulfat, und gegebenenfalls eines physiologisch verträglichen Monoesters oder Diesters der Orthophosphorsäure oder eines Gemisches mehrerer physiologisch verträglicher Monoester- oder Diesterderivate der Orthophosphorsäure versetzt, wobei vorzugsweise die gesamte Säuremenge 0,96 Mol oder weniger als 0,96 Mol pro 1 Mol Wirkstoff ist, gegebenenfalls Formulierungshilfsmittel hinzufügt und mit Wasser oder einer üblichen Infusionsträgerlösung derart auffüllt, daß sich ein Konzentrationsbereich von 0,015 bis 0,5 g für den Wirkstoff einstellt, wobei beim Einsatz eines Alkali oder Erdalkalisalzes des Wirkstoffs in den zur Auflösung erforderlichen Säuremengen zusätzlich noch die Mengen enthalten sind, die zur Neutralisation des Wirkstoffanions notwendig sind und beim Einsatz von Additionssalzen ein Teil der erforderlichen Säuremengen bereits im einzusetzenden Wirkstoffsalz enthalten ist.

15. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß man mit (physiologisch) verträglichen Puffersystemen den pH-Wert der Infusionslösung auf 2,6 bis 5,6, vorzugsweise 3,0 bis 5,2, einstellt.

16. Verfahren nach Anspruch 14 oder 15, dadurch gekennzeichnet, daß die Herstellung der Infusionslösungen durch Erwärmen erfolgt.

17. Verwendung von Infusionslösungen und/oder sonstigen Darreichungsformen, die vor der Applikation in die Infusionslösungen nach den Ansprüchen 1 bis 13 überführt werden, zur Herstellung von zur Infusion geeigneten Dosierungseinheiten mit entnehmbaren Inhalten von 40 bis 600 ml.