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DE10044299A1 - Multipartikuläre Arzneiform und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Multipartikuläre Arzneiform und Verfahren zu ihrer Herstellung

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Publication number
DE10044299A1
DE10044299A1 DE2000144299 DE10044299A DE10044299A1 DE 10044299 A1 DE10044299 A1 DE 10044299A1 DE 2000144299 DE2000144299 DE 2000144299 DE 10044299 A DE10044299 A DE 10044299A DE 10044299 A1 DE10044299 A1 DE 10044299A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
weight
coating
meth
particle
dosage form
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE2000144299
Other languages
English (en)
Inventor
Thomas Beckert
Laetitia Briand
Guenter Bergmann
Manfred Asmus
Denis Wouessidijewe
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Roehm GmbH Darmstadt
Original Assignee
Roehm GmbH Darmstadt
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Roehm GmbH Darmstadt filed Critical Roehm GmbH Darmstadt
Priority to DE2000144299 priority Critical patent/DE10044299A1/de
Priority to AU2001282071A priority patent/AU2001282071A1/en
Priority to PCT/EP2001/009042 priority patent/WO2002019991A1/de
Publication of DE10044299A1 publication Critical patent/DE10044299A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A61K9/2081—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets with microcapsules or coated microparticles according to A61K9/50

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Abstract

Die Erfindung betrifft eine multipartikuläre Arzneiform, hergestellt aus mit üblichen Bindemitteln verpreßten Partikeln, die einen pharmazeutischen Wirkstoff enthalten und mit einem magensaftresistenten Überzug aus einem (Meth)acrylat-Copolymer aus 40 bis 60 Gew.-% Methacrylsäure und 60 bis 40 Gew.-% Ethylacrylat überzogen sind, dadurch gekennzeichnet, daß im Überzug mehr als 15 und bis zu 50 Gew.-% des Weichmachers Propylenglykol bezogen auf das (Meth)acrylat-Copolymer enthalten sind und der Partikelanteil der Arzneiform 35-90 Gew.-% bei einer Auftragsmenge des von mehr als 15 und bis zu 38 Gew.-% bezogen auf das Partikelgewicht beträgt. Die Erfindung betrifft weiterhin das Herstellungsverfahren und die entsprechende Verwendung von Propylenglykol als Weichmacher.

Description

Die Erfindung betrifft eine multipartikuläre Arzneiform und ein Verfahren zu ihrer Herstellung, sowie die vorteilhafte Verwendung des Weichmachers Propylenglykol.
Stand der Technik
EP 088 951 beschreibt ein Verfahren zum Überziehen von Arzneiformen mittels eines in Wasser dispergierten Überzugsmittels. Als Überzugsmittel werden unter anderem magensaftresistente (Meth)acrylat Copolymere eingesetzt, die einen überzogenen Wirkstoff erst im alkalischen Darmbereich freisetzen. Die Freisetzungscharakteristik ist dabei stark von der Monomerzusammensetzung der jeweiligen Copolymere abhängig. Unter anderen werden in EP 088 951 auch (Meth)acrylat Copolymere aus 50 Gew.-% Methacrylsäure und 50 Gew.-% Ethylacrylat (EUDRAGIT® L100-55) beschrieben.
Multipartikuläre Arzneiformen, die durch Verpressen eines Bindemittels mit wirkstoffhaltigen, mit magensaftresistenten (Meth)acrylat Copolymeren überzogenen Pellets erhalten werden, sind aus Beckert et at (1996), "Compression of enteric-coated pellets to disintegrating tablets", International Journal of Pharmaceutics 143, S. 13-23, bekannt. Als problematisch erweist sich bei der Herstellung von multipartikulären Arzneiformen insbesondere der Vorgang des Verpressens, da hier hohe mechanische Belastungen auf die überzogenen Pellets einwirken. Dies ist umso problematischer wenn für die magensaftresistenten Pelletüberzüge (Meth)acrylat Copolymere mit vergleichsweise geringer Filmflexibilität eingesetzt werden sollen. Pelletüberzüge aus (Meth)acrylat Copolymeren aus 50 Gew.-% Methacrylsäure und 50 Gew.-% Ethylacrylat (EUDRAGIT® L100-55) mit Reißdehnungswerten von weniger als 5% trotz Zusatz von 10 Gew.-% Triethylcitrat neigen gemäß Beckert et al. beim Verpressen zur Rißbildung. Durch solche Risse in den Pellets kann Wirkstoff aus den verpreßten Dosiereinheiten unerwünschterweise bereits im Magen freigesetzt werden, so daß die eigentliche Magensaftresistenz dieses Copolymers nicht mehr zum Tragen kommen kann.
Der Firmenprospekt der Firma BASF "Kollicoat® Who can resist?" (1999) beschreibt magensaftresistente Copolymere zur Verwendung als Binde- und Überzugsmittel für Arzneiformen. Die darin genannten Produkte Kollicoat® MAE 30 DP bzw. Kollicoat® MAE 100 P werden als Copolymere aus 50 Gew.-% Methacrylsäure und 50 Gew.-% Ethylacrylat beschrieben. Für das Überziehen von Pellets und Kristallen im Bereich von 0,5 bis 3,0 mm werden 10 bis 30%ige Überzüge empfohlen. Zur Verbesserung der Flexibilität der erhaltenen Überzugsfilme werden Weichmacher in Konzentrationen von 10 bis 25 Gew.-% empfohlen. Genannt werden 1,2 Propylenglykol, Triethylcitrat, Polyethylenglykole und Triacetin. In einem Beispiel werden 15 Gew.-% Propylenglykol bezogen auf Copolymer-Trockensubstanz aufgeführt. Angaben über die Verarbeitung von überzogenen Partikeln zu multipartikulären Arzneiformen sind nicht enthalten.
WO 96/01624 beschreibt die Herstellung von multipartikulären Arzneiformen für Protonenpumpen-Inhibitor-Wirkstoffe. Zum Überziehen der wirkstoffhaltigen Partikel wird dabei unter anderem ein (Meth)acrylat Copolymer aus 50 Gew.-% Methacrylsäure und 50 Gew.-% Ethylacrylat (EUDRAGIT© L100-55) in Kombination mit Weichmachern, insbesondere Triethylcitrat in Konzentrationen von 30 Gew.-%, eingesetzt. Propylenglykol wird nicht erwähnt. Mit Ausnahme eines Beispiels betragen die Auftragsmengen der Überzüge mindestens 40 Gew.-%. In Beispiel 15 wird mit ca. 20 Gew.-% eine niedrige Auftragsmenge gewählt, dies scheint jedoch nur möglich, weil der Pelletanteil in der Arzneiform mit ca. 23 Gew.-% ebenfalls gering gewählt ist, so daß die mechanische Belastung der Pellets beim Verpressen gering bleibt.
Aufgabe und Lösung
Multipartikuläre Arzneiformen bieten generell den Vorteil hoher Dosiersicherheit, da herstellungsbedingte Schwankungen bei den Überzugsdicken durch die Vielzahl der Einzelpartikel gemittelt und so statistisch ausgeglichen werden. Weiterhin ist man stets bestrebt, den Anteil von Stoffen, die einem pharmazeutischen Wirkstoff bei der Formulierung von Arzneimitteln hinzugefügt werden, gering zu halten und insbesondere den menschlichen Organismus nicht unnötig zu belasten.
Der Vorteil hoher Dosiersicherheit von multipartikulären Arzneiformen verlangt, daß die Überzugsschichten der enthaltenen Partikel bei der Herstellung durch Verpressen nicht beschädigt werden. Um dies mit einiger Sicherheit gewährleisten zu können, muß man entweder vergleichsweise dicke Überzugsschichten auftragen oder aber den Partikelanteil der Arzneiformen reduzieren. Dicke Überzugsschichten erhöhen dabei die mechanische Belastbarkeit der Partikel. Geringere Partikelanteile reduzieren dagegen die Wahrscheinlichkeit, daß Partikel während des Verpreßvorgangs aufeinandertreffen und sich so gegenseitig mechanisch beschädigen, da diese vom höheren Anteil an Bindemittel dann besser voneinander isoliert werden.
(Meth)acrylat Copolymere aus 50 Gew.-% Methacrylsäure und 50 Gew.-% Ethylacrylat (Typ EUDRAGIT® L100-55) sind für viele Anwendungen als Überzugs- und Bindemittel für magensaftresistente Arzneiformen gut geeignet. Wegen der hohen Sprödigkeit dieses Copolymer-Typs werden gemäß WO 96/01624, bei der Anwendung in multipartikulären Arzneiformen entweder Auftragsmengen von mindestens 40 Gew.-% oder eine Kombination aus geringer Auftragsmenge und gleichzeitig verringertem Partikelanteil gewählt. Beide Varianten stellen letztlich einen Kompromiß dar, da sie der generellen Forderung nach Reduzierung des Anteils an Hilfsstoffen bei Arzneiformen zuwiderlaufen.
Es wurde als Aufgabe gesehen, eine multipartikuläre Arzneiform bereitzustellen, die Verwendung von (Meth)acrylat Copolymere des Typs aus 50 Gew.-% Methacrylsäure und 50 Gew.-% Ethylacrylat bei geringen Überzugsauftragsmengen und gleichzeitig hohen Partikelanteilen zuläßt.
Die Aufgabe wird gelöst durch eine multipartikuläre Arzneiform, hergestellt aus mit üblichen Bindemitteln verpreßten Partikeln, die einen pharmazeutischen Wirkstoff enthalten und mit einem magensaftresistenten Überzug aus einem (Meth)acrylat-Copolymer aus 40 bis 60, Gew.-% Methacrylsäure und 60 bis 40 Gew.-% Ethylacrylat überzogen sind, dadurch gekennzeichnet, daß im Überzug mehr als 15 bis zu 50 Gew.-% des Weichmachers Propylenglykol bezogen auf das (Meth)acrylat-Copolymer enthalten sind und der Partikelanteil der Arzneiform 35-90 Gew.-% bei einer Auftragsmenge des Überzugs von mehr als 15 und bis zu 38 Gew.-% bezogen auf das Partikelgewicht beträgt.
Es war nicht vorhersehbar, daß die Aufgabe durch die Verwendung des Weichmachers Propylenglykol gelöst werden konnte. Zwar ist die Verwendung dieses speziellen Weichmachers im Kombination mit dem genannten Copolymertyp bekannt, es gibt jedoch keinen Hinweis auf die vorteilhafte Wirkung im Zusammenhang mit multipartikulären Arzneiformen. Ein weiterer unerwarteter Vorteil besteht darin, daß die Weichmachermenge gegenüber den Beispielen der WO 96/01624 in einer bevorzugten Ausführungsform deutlich reduziert werden kann.
Ausführung der Erfindung
Die Erfindung betrifft eine multipartikuläre Arzneiform, hergestellt aus mit üblichen Bindemitteln verpreßten Partikeln, die einen pharmazeutischen Wirkstoff enthalten und mit einem magensaftresistenten Überzug aus einem (Meth)acrylat-Copolymer aus 40 bis 60, Gew.-% Methacrylsäure und 60 bis 40 Gew.-% Ethylacrylat überzogen sind, wobei im Überzug mehr als 15 und bis zu 50, insbesondere 16 bis 28, besonders bevorzugt 17 bis 23 Gew.-% des Weichmachers Propylenglykol bezogen auf das (Meth)acrylat-Copolymer enthalten sind und der Partikelanteil der Arzneiform 35-90, besonders bevorzugt 40 bis 70 Gew.-% bei einer Auftragsmenge des Überzugs von mehr als 15 und bis zu 38, besonders bevorzugt von 18 bis 36, insbesondere von 20 bis 30 Gew.-% bezogen auf das Partikelgewicht beträgt.
Die multipartikuläre Arzneiform kann den Wirkstoff im Innern der überzogenen Partikel den in Form Wirkstoffkristallen oder in Form von mit dem pharmazeutischen Wirkstoff überzogenen Pellets enthalten.
Die multipartikuläre Arzneiform kann z. B. Wirkstoffe aus den Wirkstoffklassen Protonenpumpeninhibitoren, H2-Antagonisten, Antirheumatika, Schmerzmittel Proteine, Antigene, Antikörper und/oder Hormone enthalten.
Es können z. B. die Wirkstoffe Acetylsalicylsäure, Diclofenac, Omeprazol, Omeprazol-Salze, Esomeprazol, Lansoprazol, Rabeprazol, Enzyme, insbesondere die Enzyme Bromelain, Pankreatin oder Trypsin, Lithium, Rutosid, Valproinsäure, ZnOrotat, 5-Aminosalicylsäure, Aspartat, Knoblauch, Bisacodyl, Natriumfluorid, Sulfasalazin, Budenosid, Pflanzenextrakte oder Antibiotika können enthalten sein.
Die Erfindung betrifft auch das entsprechende Verfahren zur Herstellung von multipartikulären Arzneiformen durch Verpressen von pharmazeutisch üblichen Bindemitteln zusammen mit wirkstoffhaltigen Partikeln, die mit einem magensaftresistenten (Meth)acrylat-Copolymer aus 40 bis 60, Gew.-% Methacrylsäure und 60 bis 40 Gew.-% Ethylacrylat überzogen sind dadurch gekennzeichnet, daß man dem Überzug mehr als 15 und bis 50, insbesondere 16 bis 28, besonders bevorzugt 17 bis 23 Gew.-% des Weichmachers Propylenglykol bezogen auf das (Meth)acrylat-Copolymer zusetzt, den Partikelanteil der Arzneiform 35-90 Gew.-%, besonders bevorzugt 40 bis 70 Gew.-% einstellt bei einer Auftragsmenge des Überzugs von mehr als 15 und bis zu 38, besonders bevorzugt von 18 bis 36, insbesondere von 20 bis 30 Gew.-% bezogen auf das Partikelgewicht einstellt.
Die Verwendung des Weichmachers Propylenglykol in einer Menge von über 15 bis 50, insbesondere 16 bis 28, besonders bevorzugt 17 bis 23 Gew.-% in Kombination mit einem (Meth)acrylat-Copolymer, aus 40 bis 60, Gew.-% Methacrylsäure und 60 bis 40 Gew.-% Ethylacrylat zur Herstellung einer wirkstoffhaltigen, multipartikulären Arzneiform mit einem Partikelanteil von 35-90 besonders bevorzugt 40 bis 70 Gew.-%, bei einer Auftragsmenge des Überzugs von mehr als 15 und bis zu 38, besonders bevorzugt von 18 bis 36, insbesondere von 20 bis 30 Gew.-%, bezogen auf das Partikelgewicht ist ein wesentliches Element der Erfindung.
(Meth)acrylat Copolymere aus 40 bis 60, Gew.-% Methacrylsäure und 60 bis 40 Gew.-% und 60 bis 40 Gew.-% Ethylacrylat (Typ EUDRAGIT® L100-55: 50 Gew.-% Methacrylsäure und 50 Gew.-% Ethylacrylat) sind handelsüblich z. B. als 30%ige Dispersionen erhältlich und hinlänglich bekannt. Die Herstellung und Verarbeitung durch Sprühauftrag ist z. B. in EP 088 951 beschrieben.
Die Herstellung von multipartikulären Arzneiformen durch Verpressen eines pharmazeutisch üblichen Bindemittels mit wirkstoffhaltigen Partikeln ist z. B. Beckert et al. (1996), "Compression of enteric-coated pellets to disintegrating tablets", International Journal of Pharmaceutics 143, S. 13-23, und in WO 96/01624 ausführlich beschrieben.
Wirkstoffhaltige Pellets können hergestellt werden indem man mittels eines Layeringprozesses Wirkstoff aufbringt. Dazu wird Wirkstoff gemeinsam mit weiteren Hilfsstoffen (Trennmittel, ggf. Weichmacher) homogenisiert und in einem Bindemittel (z. B. EUDRAGIT L 30 D-55) gelöst oder suspendiert. Mittels eines Wirbelschichtverfahrens kann die Flüssigkeit auf Placebopellets oder sonstige geeignete Trägermaterialien aufgebracht werden, wobei das Lösungs- oder Suspendiermittel verdunstet wird (Literatur: International Journal of Pharmaceutics 143, S. 13-23). Nach dem Herstellverfahren kann sich ein Trocknungsschritt anschließen. Der Wirkstoff kann in mehreren Schichten aufgebracht werden.
Einige Wirkstoffe, z. B. Acetylsalicylsäure, sind in Form von Wirkstoffkristallen handelsüblich und können in dieser Form anstelle von wirkstoffhaltigen Pellets eingesetzt werden.
Filmüberzüge auf wirkstoffhaltige Pellets werden üblicherweise in Wirbelschichtgeräten aufgebracht. Rezepturbeispiele sind in dieser Anmeldung erwähnt. Filmbildner werden üblicherweise mit Weichmacher und Trennmittel nach einem geeigneten Verfahren gemischt. Hierbei können die Filmbildner als Lösung oder Suspension vorliegen. Die Hilfsstoffe für die Filmbildung können ebenfalls gelöst oder suspendiert sein. Organische oder wässrige Löse- oder Dispergiermittel können verwendet werden. Zur Stabilisierung der Dispersion können zusätzlich Stabilisatoren verwendet werden (Beispiel: Tween 80 oder andere geeignete Emulgatoren bzw. Stabilisatoren).
Beispiele für Trennmittel sind Glycerolmonostearat oder andere geeignete Fettsäurederivate, Kieselsäurederivate oder Talkum. Beispiele für Weichmacher sind Propylenglykol, Phthalate, Polyethylenglykole, Sebacate oder Citrate, sowie andere in der Literatur erwähnte Substanzen.
Zwischen wirkstoffhaltiger und magensaftresistenter Schicht kann eine trennende Schicht aufgebracht sein, die der Trennung von Wirkstoff und Überzugsmaterial zum Zwecke der Verhinderung von Interaktionen dient. Diese Schicht kann aus inerten Filmbildnern (z. B. HPMC, HPC oder (Meth)acrylsäure- Copolymeren) oder z. B. Talkum oder anderen geeigneten pharmazeutischen Substanzen bestehen. Ebenso können Kombinationen aus Filmbildnern und Talkum oder ähnlichen Stoffen verwendet werden.
Mischungen zur Herstellung von Tabletten aus überzogenen Partikeln werden durch Vermischen der Pellets mit geeigneten Bindemitteln für die Tablettierung, nötigenfalls der Zugabe von zerfallsfördernden Substanzen und nötigenfalls der Zugabe von Schmiermitteln zubereitet. Das Mischen kann in geeigneten Maschinen stattfinden. Ungeeignet sind Mischer, die zu Schäden an den überzogenen Partikeln führen, z. B. Pflugscharmischer. Zur Erzielung geeigneter kurzer Zerfallszeiten kann eine spezielle Reihenfolge bei der Zugabe der Hilfsstoffe zu den überzogenen Partikel erforderlich sein. Durch Vormischung mit der überzogenen Partikel mit dem Schmier- oder Formentrennmittel Magnesiumstearat kann dessen Oberfläche hydrophobisiert und somit Verkleben vermieden werden.
Zum Tablettieren geeignete Mischungen enthalten üblicherweise 3 bis 15 ­ Gew.-% eines Zerfallshilfsmittels, z. B. Kollidon CL und z. B. 0,1 bis 1 Gew.-% eines Schmier- und Formentrennmittels wie Magnesiumstearat. Der Bindemittelanteil bestimmt sich nach dem geforderten Anteil an überzogenen Partikeln.
Typische Bindemittel sind z. B. Cellactose®, mikrokristalline Cellulose, Calciumphosphate, Ludipress®, Lactose oder andere geeignete Zucker, Calciumsulfate oder Stärkederivate. Bevorzugt werden Substanzen mit geringer Schüttdichte.
Typische Zerfallshilfsmittel (Sprengmittel) sind quervernetzte Stärke- oder Cellulosederivate, sowie quervernetztes Polyvinylpyrrolidon. Ebenso sind Cellulosederivate geeignet. Durch Auswahl eines geeigneten Bindemittels kann die Verwendung von Zerfallshilfsmittel entfallen.
Typische Schmier- und Formentrennmittel sind Magnesiumstearate oder andere geeignete Salze von Fettsäuren oder in der Literatur zu diesem Zweck aufgeführte Substanzen (z. B. Laurinsäure, Calciumstearat, Talkum usw.). Bei Verwendung geeigneter Maschinen (z. B. Tablettenpresse mit externer Schmierung) oder geeigneter Formulierungen kann die Verwendung eines Schmier- und Formentrennmittels in der Mischung entfallen.
Der Mischung kann gegebenenfalls ein Hilfsmittel zur Fließverbesserung beigefügt sein (z. B. hochdisperse Kieselsäurederivate, Talkum usw.).
Das Tablettieren kann auf üblichen Tablettenpressen, Exzenter- oder Rundlauftablettenpressen erfolgen, bei Preßkräften im Bereich von 5 bis 40 kN, bevorzugt 10-20 kN. Die Tablettenpressen können mit Systemen zur externen Schmierung ausgestattet sein. Gegebenenfalls kommen spezielle Systeme zur Matrizenbefüllung zum Einsatz, die die Matrizenbefüllung mittels Rührflügeln vermeiden.
Unter der Auftragsmenge versteht man den Anteil der aufgesprühten Trockensubstanz des funktionellen filmbildenden Polymers in Gew.-%. Sie liegt bei über 15 bis 38, besonders bevorzugt 18 bis 36, insbesondere 20 bis 30 Gew.-% bezogen auf das Partikelgewicht.
Unter dem Partikelanteil versteht man den Gewichtsanteil der überzogenen Partikel am Gesamtgewicht der Arzneiform, der verpreßten Tabelle, in Gew.-%. Der Partikelanteil der Arzneiform liegt bei 35-90, besonders bevorzugt 40 bis 70 Gew.-%. Partikelanteile von 70 bis 90 Gew.-% lassen sich insbesondere erreichen, wenn man sogenannte weiche Kerne anstelle von Zuckerpellets einsetzt.
Die erhaltenen multipartikulären Arzneiformen, Tabletten, sollen im Freisetzungstest nach USP für 2 Stunden in künstlichem Magensaft (pH 1,0 oder pH 1,2) nicht mehr als 10% (Arzneibuchanforderung), bevorzugt nicht mehr als 7%, besonders bevorzugt nicht mehr als 6% des enthaltenen Wirkstoffes freisetzen. Dies wird erreicht, wenn die Überzüge der enthaltenen Partikel kaum oder nur sehr geringfügig während der Herstellung durch Verpressen beschädigt wurden. Eine gewisse Beschädigung der außen liegenden Partikel läßt sich dabei meist nicht völlig vermeiden. Sofern jedoch die innen liegenden Partikel weitgehend unversehrt sind, fällt dies kaum ins Gewicht. Der Zustand der Partikel kann z. B. auch durch Rasterelektronenmikroskopie untersucht werden.
Der Freisetzungstest nach USP (nach USP XXIV, Methode B, modifizierter Test für "enteric coated products") ist dem Fachmann bekannt. Die wesentlichen Versuchsbedingungen sind insbesondere: Paddle-Methode, 100 Umdrehungen pro Minute, 37°C; pH 1,0 oder pH 1,2 mit 0,1 N HCl, pH 6,8 in 0,2 M Phosphatpuffer und Einstellen mit 2 N NaOH oder mit HCl.
BEISPIELE
In allen Beispielen wurde gleichermaßen ein Partikelanteil von 50 Gew.-% eingestellt. Das für den Sprühauftrag verwendete EUDRAGIT® L 30 D-55 ist eine 30%ige wäßrige Dispersion eines Copolymers aus 50 Gew.-% Methacrylsäure und 50 Gew.-% Ethylacrylat. Die Gewichtsangaben beziehen sich auf die Trockensubstanz.
Beispiel 1 (erfindungsgemäß) Bisacodylpellets
Placebopellets (z. B. Zuckerpellets, Fa. Werner) 4500,0 g
Bisacodyl 244,0 g
EUDRAGIT® L 30 D-55 (Trockensubstanz) 270,9 g
Triethylcitrat 8,1 g
Talkum 40,5 g
Gereinigtes Wasser 1305,0 g
Magensaftresistenter Überzug
Bisacodylpellets 1000,0 g
EUDRAGIT® L 30 D-55 (Trockensubstanz) 250,0 g
Propylenglykol 50,0 g
Glycerolmonostearat 12,5 g
Tween 80 6,3 g
Gereinigtes Wasser 1275,0 g
Tablettenrezeptur
Magensaftresistent überzogene Bisacodylpellets 500,0 g
Cellactose 417,5 g
Kollidon CL 80,0 g
Magnesiumstearat 2,5 g
Beispiel 2 (Vergleichsbeispiel mit geringfügig zu niedrigem Weichmacheranteil (15 Gew.-%)) Magensaftresistenter Überzug
Bisacodylpellets aus Beispiel 1 1000,0 g
EUDRAGIT® L 30 D-55 (Trockensubstanz) 250,0 g
Propylenglykol 37,5 g
Glycerolmonostearat 12,5 g
Tween 80 6,3 g
Gereinigtes Wasser 1325,0 g
Tablettenrezeptur
Magensaftresistent überzogene Bisacodylpellets 500,0 g
Cellactose 417,5 g
Kollidon CL 80,0 g
Magnesiumstearat 2,5 g
Beispiel 3 (Vergleichsbeispiel mit zu niedriger Auftragsmenge des Überzugs (12,5 Gew.-%)) Magensaftresistenter Überzug
Bisacodylpellets aus Beispiel 1 1000,0 g
EUDRAGIT® L 30 D-55 (Trockensubstanz) 125,0 g
Propylenglykol 25,0 g
Glycerolmonostearat 6,3 g
Tween 80 3,2 g
Gereinigtes Wasser 640,0 g
Tablettenrezeptur
Magensaftresistent überzogene Bisacodylpellets 500,0 g
Cellactose 417,5 g
Kollidon CL 80,0 g
Magnesiumstearat 2,5 g
Beispiel 4 (erfindungsgemäß) Magensaftresistenter Überzug
Bisacodylpellets aus Beispiel 1 1000,0 g
EUDRAGIT® L 30 D-55 (Trockensubstanz) 300,0 g
Propylenglykol 60,0 g
Glycerolmonostearat 15,0 g
Tween 80 7,5 g
Gereinigtes Wasser 1530,0 g
Tablettenrezeptur
Magensaftresistent überzogene Bisacodylpellets 500,0 g
Cellactose 417,5 g
Kollidon CL 80,0 g
Magnesiumstearat 2,5 g
Beispiel 5 (erfindungsgemäß) Magensaftresistenter Überzug
Bisacodylpellets aus Beispiel 1 1000,0 g
EUDRAGIT® L 30 D-55 (Trockensubstanz) 350,0 g
Propylenglykol 70,0 g
Glycerolmonostearat 17,5 g
Tween 80 8,8 g
Gereinigtes Wasser 1785,0 g
Tablettenrezeptur
Magensaftresistent überzogene Bisacodylpellets 500,0 g
Cellactose 417,5 g
Kollidon CL 80,0 g
Magnesiumstearat 2,5 g
Beispiel 6 (Vergleichsbeispiel mit nicht erfindungsgemäßem Weichmacher (Triethycitrat) in nicht erfindungsgemäßer Menge (10 Gew.-%)) Magensaftresistenter Überzug
Bisacodylpellets aus Beispiel 1 1000,0 g
EUDRAGIT® L 30 D-55 (Trockensubstanz) 250,0 g
Triethylcitrat 25,0 g
Talkum 125,0 g
Gereinigtes Wasser 1600,0 g
Tablettenrezeptur
Magensaftresistent überzogene Bisacodylpellets 500,0 g
Cellactose 417,5 g
Kollidon CL 80,0 g
Magnesiumstearat 2,5 g
Beispiel 7 (Vergleichsbeispiel mit nicht erfindungsgemäßem Weichmacher (Triethycitrat) in erfindungsgemäßer Menge (20 Gew.-%))) Magensaftresistenter Überzug
Bisacodylpellets aus Beispiel 1 1000,0 g
EUDRAGIT® L 30 D-55 (Trockensubstanz) 250,0 g
Triethylcitrat 25,0 g
Glycerolmonostearat 12,5 g
Tween 80 6,3 g
Gereinigtes Wasser 1175,0 g
Tablettenrezeptur
Magensaftresistent überzogene Bisacodylpellets 500,0 g
Cellactose 417,5 g
Kollidon CL 80,0 g
Magnesiumstearat 2,5 g
Beispiel 8 (Vergleichsbeispiel mit geringfügig zu geringer Auftragsmenge des Überzugs (15 Gew.-%)) Magensaftresistenter Überzug
Acetylsalicylsäurekristalle 1000,0 g
EUDRAGIT® L 30 D-55 (Trockensubstanz) 150,0 g
Propylenglykol 30,0 g
Glycerolmonostearat 7,5 g
Tween 80 3,8 g
Gereinigtes Wasser 765,0 g
Tablettenrezeptur
Magensaftresistent überzogene Acetylsalicylsäurekristalle 500,0 g
Cellactose 417,5 g
Kollidon CL 80,0 g
Magnesiumstearat 2,5 g
Beispiel 9 (erfindungsgemäß) Magensaftresistenter Überzug
Acetylsalicylsäurekristalle 1000,0 g
EUDRAGIT® L 30 D-55 (Trockensubstanz) 200,0 g
Propylenglykol 40,0 g
Glycerolmonostearat 10,0 g
Tween 80 5,0 g
Gereinigtes Wasser 1020,0 g
Tablettenrezeptur
Magensaftresistent überzogene Acetylsalicylsäurekristalle 500,0 g
Cellactose 417,5 g
Kollidon CL 80,0 g
Magnesiumstearat 2,5 g
Beispiel 10 (erfindungsgemäß) Magensaftresistenter Überzug
Acetylsalicylsäurekristalle 1000,0 g
EUDRAGIT® L 30 D-55 (Trockensubstanz) 250,0 g
Propylenglykol 50,0 g
Glycerolmonostearat 12,5 g
Tween 80 6,3 g
Gereinigtes Wasser 1175,0 g
Tablettenrezeptur
Magensaftresistent überzogene Acetylsalicylsäurekristalle 500,0 g
Cellactose 417,5 g
Kollidon CL 80,0 g
Magnesiumstearat 2,5 g
Beispiel 11 (erfindungsgemäß) Magensaftresistenter Überzug
Acetylsalicylsäurekristalle 1000,0 g
EUDRAGIT® L 30 D-55 (Trockensubstanz) 350,0 g
Propylenglykol 70,0 g
Glycerolmonostearat 17,5 g
Tween 80 8,8 g
Gereinigtes Wasser 1785,0 g
Tablettenrezeptur
Magensaftresistent überzogene Acetylsalicylsäurekristalle 500,0 g
Cellactose 417,5 g
Kollidon CL 80,0 g
Magnesiumstearat 2,5 g
Ergebnisse im Freisetzungstest nach USP:
Arzneibuchanforderung: Weniger als 10% Wirkstofffreigabe nach 2 Stunden in 0,1 N HCl.

Claims (6)

1. Multipartikuläre Arzneiform hergestellt aus mit üblichen Bindemitteln verpreßten Partikeln, die einen pharmazeutischen Wirkstoff enthalten und mit einem magensaftresistenten Überzug aus einem (Meth)acrylat- Copolymer aus 40 bis 60, Gew.-% Methacrylsäure und 60 bis 40 Gew.-% Ethylacrylat überzogen sind, dadurch gekennzeichnet, daß im Überzug mehr als 15 und bis zu 50 Gew.-% des Weichmachers Propylenglykol bezogen auf das (Meth)acrylat-Copolymer enthalten sind und der Partikelanteil der Arzneiform 35-90 Gew.-% bei einer Auftragsmenge des Überzugs von mehr als 15 und bis zu 38 Gew.-% bezogen auf das Partikelgewicht beträgt.
2. Multipartikuläre Arzneiform nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die überzogenen Partikel den Wirkstoff im Innern in Form Wirkstoffkristallen oder in Form von mit dem pharmazeutischen Wirkstoff überzogenen Pellets enthalten.
3. Multipartikuläre Arzneiform nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß Wirkstoffe aus den Wirkstoffklassen der Protonenpumpeninhibitoren, H2-Antagonisten, Antirheumatika, Schmerzmittel, Pflanzenextrakte, Antibiotika, Proteine, Antigene, Antikörper und/oder Hormone enthalten sind.
4. Multipartikuläre Arzneiform nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß als Wirkstoff Acetylsalicylsäure, Diclofenac, Omeprazol, Omeprazol-Salze, Esomeprazol, Lansoprazol, Rabeprazol, Enzyme, insbesondere die Enzyme Bromelain, Pankreatin oder Trypsin, Lithium, Rutosid, Valproinsäure, ZnOrotat, 5-Aminosalicylsäure, Aspartat, Knoblauch, Bisacodyl, Natriumfluorid, Sulfasalazin, Budenosid, Pflanzenextrakte oder Antibiotika enthalten sind.
5. Verfahren zur Herstellung von multipartikulären Arzneiformen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4, durch Verpressen von pharmazeutisch üblichen Bindemitteln zusammen mit wirkstoffhaltigen Partikeln, die mit einem magensaftresistenten (Meth)acrylat-Copolymer aus 40 bis 60, Gew.-% Methacrylsäure und 60 bis 40 Gew.-% Ethylacrylat überzogen sind dadurch gekennzeichnet, daß man dem Überzug mehr als 15 und bis zu 50 Gew.-% des Weichmachers Propylenglykol bezogen auf das (Meth)acrylat-Copolymer zusetzt, den Partikelanteil der Arzneiform 35-90 Gew.-% einstellt bei einer Auftragsmenge des Überzugs von mehr als 15 und bis zu 38 Gew.-% bezogen auf das Partikelgewicht einstellt.
6. Verwendung des Weichmachers Propylenglykol in einer Menge von mehr als 15 und bis zu 50 Gew.-% in Kombination mit einem (Meth)acrylat- Copolymer, aus 40 bis 60 Gew.-% Methacrylsäure und 60 bis 40 Gew.-% Ethylacrylat zur Herstellung einer wirkstoffhaltigen, multipartikulären Arzneiform mit einem Partikelanteil von 35-90 Gew.-% bei einer Auftragsmenge des Überzugs von mehr als 15 und bis zu 38 Gew.-% bezogen auf das Partikelgewicht.
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