DE10043791A1

DE10043791A1 - Arzneimittel gegen virale Erkrankungen

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Publication number: DE10043791A1
Application number: DE2000143791
Authority: DE
Inventors: Susanne Nikolic; Stephan Bartel; Michael Brands; Ulrich Niewoehner; Arnold Paesens; Erwin Graef; Karl-Heinz Schlemmer; Kerstin Henninger; Rainer Endermann; Olaf Weber; Diana Koletzki
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 2000-09-06
Filing date: 2000-09-06
Publication date: 2002-03-14

Abstract

Chromanonderivate sind hochwirksame antivirale Mittel.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung substituierter Chroman-4-on derivate zur Herstellung antiviraler Arzneimittel, insbesondere zur Behandlung und Prophylaxe von HBV-Infektionen, neue Chroman-4-onderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung.

Das Hepatitis-B-Virus gehört zur Familie der Hepadna-Viren. Es verursacht eine akute und/oder eine peristent-progrediente, chronische Erkrankung. Vielfältige an dere klinische Manifestationen im Krankheitsbild werden durch das Hepatitis-B-Vi rus mitverursacht - insbesondere chronische Leberentzündung, Leberzirrhose und hepatozelluläres Karzinom. Weiterhin kann eine Koinfektion mit dem Hepatitis- Delta-Virus den Krankheitsverlauf negativ beeinflussen.

Die einzigen für die Behandlung chronischer Hepatitis zugelassenen Mittel sind In terferon und Lamivudin. Allerdings ist Interferon nur mäßig wirksam und hat uner wünschte Nebenwirkungen; Lamivudin ist zwar gut wirksam, aber unter Behandlung kommt es rasch zu einer Resistenzentwicklung, und nach Absetzen der Therapie er folgt in den meisten Fällen ein Rebound-Effekt.

Neue Mittel für eine verträgliche und wirksame Therapie sind daher wünschenswert. Überraschenderweise wurde gefunden, dass Chromanonderivate gegenüber Hepa titis-Viren hochwirksam sind.

Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung von Verbindungen der Formel

worin
R¹ Brom, Phenyl, Pyrrolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Piperazinyl oder Chinolinyl, wovon die cyclischen Substituenten jeweils bis zu dreifach gleich oder ver schieden durch Halogen, C₁-C₆-Alkyl, Trifluormethyl, C₁-C₆-Alkoxy, C₁-C₆- Alkoxycarbonyl, C₁-C₆-Alkylthio, Nitro, Cyano, Amino, Aminocarbonyl oder Benzyloxycarbonylamino substituiert sein können,
R² Wasserstoff oder
R¹ und R² gemeinsam mit zwei benachbarten Kohlenstoffatomen des Rings A einen annelierten Benzolring,
R³ und R⁴ unabhängig voneinander lineares oder verzweigtes C₁-C₆-Alkyl, das durch Carboxyl, C₁-C₄-Alkoxy und/oder C₁-C₄-Alkoxycarbonyl substituiert sein kann, oder
R³ und R⁴ gemeinsam einen gegebenenfalls durch C₁-C₄-Alkoxycarbonyl substitu ierten C₂-C₇-Alkylenrest, worin eine CH₂-Gruppe durch ein Sauerstoffatom oder durch NR⁹ (mit R⁹ = Wasserstoff, Benzoyl oder Benzyloxycarbonyl) er setzt sein kann, oder zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an dem sie stehen, einen Tetrahydro-2H-pyran-Ring,
R⁵ lineares oder verzweigtes C₂-C₆-Alkyl, das durch Cyano, C₁-C₄-Alkoxy carbonyl, Carboxyl oder Aminocarbonyl substituiert sein kann,
R⁶ Wasserstoff oder lineares oder verzweigtes C₂-C₆-Alkyl, das durch Cyano, C₁-C₄-Alkoxycarbonyl, Carboxyl oder Aminocarbonyl substituiert sein kann,
R⁷ Wasserstoff,
R⁸ Hydroxy oder
R⁷ und R⁸ gemeinsam eine Oxo-Gruppe bedeuten,
zur Herstellung von antiviralen Arzneimitteln, insbesondere zur Behandlung und Prophylaxe von HBV-Infektionen.

Bevorzugte erfindungsgemäß zu verwendende Verbindungen entsprechen der Formel I, worin
R¹ Phenyl, Pyridyl oder Chinolinyl, die jeweils bis zu dreifach durch Fluor oder Chlor oder einfach durch Methyl, Trifluormethyl, Methoxy, Methylthio, Nitro, Cyano oder Amino substituiert sein können; Pyrrolyl, das durch tert.- Butoxycarbonyl substituiert sein kann;
R² Wasserstoff,
R³ und R⁴ jeweils Methyl oder
R³ und R⁴ gemeinsam einen C₃-C₅-Alkylenrest, worin eine CH₂-Gruppe durch ein Sauerstoffatom ersetzt sein kann, oder zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an dem sie stehen, einen Tetrahydro-2H-pyran-Ring,
R⁵ Cyanoethyl,
R⁶ Wasserstoff oder Cyanoethyl
bedeuten und
R⁷ und R⁸ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen.

Besonders bevorzugte erfindungsgemäß zu verwendende Verbindungen entsprechen der Formel I, worin
R¹ Phenyl, das bis zu dreifach durch Fluor, bis zu zweifach durch Chlor oder einfach durch Methyl, Trifluormethyl, Methoxy, Methylthio, Nitro, Cyano oder Amino substituiert sein kann; Pyridyl; Pyrrolyl, das durch tert.-Butoxy carbonyl substituiert sein kann;
R² Wasserstoff,
R³ und R⁴ jeweils Methyl oder
R³ und R⁴ gemeinsam einen C₃-C₅-Alkylenrest oder zusammen mit dem Kohlen stoffatom, an dem sie stehen, einen Tetrahydro-2H-pyran-Ring,
R⁵ und R⁶ Cyanoethyl
bedeuten und R⁷ und R⁸ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen.

Die gegen HBV wirksamsten erfindungsgemäß zu verwendenden Verbindungen sind die der Beispiele 76, 82, 97, 99, 116 und 132.

Alkyl steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkyl rest mit 1 bis 6, vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie z. B. Methyl, Ethyl, Prop yl, Isopropyl, Isobutyl, tert.-Butyl, n-Pentyl und n-Hexyl.

Alkoxy steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 6, vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie z. B. Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Isobutoxy, tert.-Butoxy, n-Pentoxy und n-Hexoxy.

Alkylthio steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylthiorest mit 1 bis 6, vorzugsweise 1 bis 4, Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise Methylthio, Ethylthio und Propylthio.

Alkoxycarbonyl steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder ver zweigten Alkoxycarbonylrest mit 1 bis 6, vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie z. B. Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Iso butoxycarbonyl, tert.-Butoxycarbonyl, n-Pentoxycarbonyl und n-Hexoxycarbonyl.

Alkylen steht im Rahmen der Erfindung für C₂-C₇-, vorzugsweise C₃-C₅-Alkylen wie z. B. Ethylen, 1.3-Propylen, 1.4-Butylen, 1.5-Pentylen, 1.6-Hexylen und 1.7-Hepty len.

Halogen steht im Rahmen der Erfindung für Fluor, Chlor, Brom oder Iod.

Die erfindungsgemäß zu verwendenden Verbindungen I sind zum großen Teil aus der EP-A 4 624 (= US 4 261 988) bekannt. Dort wurden sie wegen ihrer hypo cholesterinämischer Aktivität und ihrer wachstumsfördernden Wirkung empfohlen; eine antivirale Wirkung ist dort jedoch nicht beschrieben.

Viele Chroman-4-one sind bekannt; vgl. DE-OS 26 11 910 sowie in der Reihe "Hete rocyclic Compounds" der Band "Chromenes, Chromanones and Chromones", S. 207 ff, Herausg. G.P. Ellis, New York, London, Sydney, Toronto 1977. Sie sind nach den dort beschriebenen oder nach analogen Verfahren zugänglich.

So können Chroman-4-one beispielsweise durch

a) Kondensation von o-Hydroxyacetophenon mit Carbonylverbindungen in Ge genwart basischer Kondensationsmittel,
b) Fries-Umlagerung der Phenolester α,β-ungesättigter Carbonsäuren,
c) Cyclisierung von β-Phenoxypropionsäuren mit sauren Kondensationsmitteln oder
d) Reduktion von 4H-Chromen-4-onen

hergestellt werden; vgl. z. B. auch H.J. Kabbe in Synthesis 1978, 886-889.

Die Substitution des Rings A der Chroman-4-on-Grundkörper kann man durch Su zuki-Reaktion (vgl. Chem. Rev. 90, 879 (1990), Pure Appl.Chem. 63, 419 (1991) und Chem. Rev. 1995, 2457-2483) der entsprechenden Bor-organischen Verbindun gen mit im Ring A Halogen-, Pseudohalogen-, Aryldiazoniumsalz- oder Trifluor methylsulfonat-substituierten Chromanonen oder durch Stille- bzw. Migita-Stille- Kosugi-Kupplung erhalten; vgl. z. B. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 25, 508 (1986), Pure Appl. Chem. 57, 1771 (1985), Synthesis 1987, 693-696 und 1992, 803, Tetra hedron Lett. 27, 4407-4410 (1986). Umgekehrt kann man auch Chromanon-Bor- oder Chromanon-Stannan-Verbindungen mit Halogen-, Pseudohalogen-, Aryldia zoniumsalz- oder Trifluormethylsulfonat-arylen oder -hetarylen umsetzen.

Selbstverständlich kann man auch direkt von den entsprechend substituierten Phenolen oder Phenolethern bzw. -estern ausgehen, d. h. die Arylierung bereits auf der Stufe der Chromanon-Vorprodukte durchführen.

Die Menge der für die Suzuki-Reaktion eingesetzten Bor-organischen Verbindung kann 1 bis 10, vorzugsweise 1 bis 2 Mol, bezogen auf Halogen-, Pseudohalogen-, Aryldiazoniumsalz- oder Trifluormethylsulfonat-substituiertes Chromanon, betragen.

Für die Suzuki-Reaktion und die Stille- bzw. Migita-Kosugi-Stille-Kupplung bevor zugte Katalysatoren umfassen beispielsweise die folgenden Palladiumverbindungen:
Palladium(II)-acetat, Tri-(dibenzylidenaceton)-palladium(0), Trip-tolylphosphin palladium(II)-acetat, Tetrakis(triphenylphosphin)-palladium(0), Tetrakis(triphenyl phosphin)-palla (II)-chlorid, Bis(triphenylphosphino)-palladium(II)-chlorid und [1,1'- Bis(diphenylphosphino)-ferrocen]-palladium(II)-chlorid. Dic Menge der eingesetzten Katalysatoren kann innerhalb weiter Grenzen schwanken; im allgemeinen haben sich Mengen von 1 bis 10, vorzugsweise 1,5 bis 8 Mol.-%, bezogen auf Halogen-, Pseu dohalogen-, Aryldiazoniumsalz- oder Trifluormethylsulfonat-substituiertes Chroma non, bewährt.

Für die Suzuki-Reaktion bevorzugte Basen umfassen z. B. Alkalihydroxide, -carbo nate, -hydrogencarbonate und -phosphate wie Kalium- und Natriumhydroxid, Cäsi umfluorid, Kalium-, Natrium-, Cäsium- und Thalliumcarbonat, Natriumhydrogen carbonat, Kaliumphosphat, tert.-Butylammoniumfluorid, Alkalialkoholate und -phenolate wie Natriumethylat (mit oder ohne tert.-Butylammoniumfluorid und Kronenether) und Amine, vorzugsweise tertiäre Amine wie Triethylamin. Die Menge der eingesetzten Basen kann innerhalb weiter Grenzen variiert werden; in der Regel sind Mengen von 1 bis 2, vorzugsweise 1,1 bis 1,8, insbesondere 1,1 bis 1,6 Mol pro Mol Ausgangs-Chromanon ausreichend; Basen wie z. B. Triethylamin können aller dings auch als Lösungsmittel dienen und werden für diesen Fall in hohem Über schuss eingesetzt.

Für die Suzuki-Reaktion und die Stille- bzw. Migita-Kosugi-Stille-Kupplung bevor zugte Lösungsmittel umfassen Aromaten wie Benzol, Toluol, Halogenkohlenwasser stoffe wie Dichlormethan, aliphatische Alkohole wie Ethanol, Ether wie Dieth ylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethoxyethan, Ethylenglykoldimethylether, Nitrile wie Acetonitril, Amide wie Dimethylformamid, und Wasser sowie deren Mi schungen, wie z. B. Toluol/Ethanol, Benzol/Ethanol und Acetonitril/Wasser.

Die Suzuki- und die Stille- bzw. Migita-Kosugi-Stille-C-C-Kupplung können bei Temperaturen von 20 bis 150, vorzugsweise 40 bis 120°C durchgeführt werden und in Gegenwart von Palladium(0) erfolgen. Die Reaktion kann beispielsweise durch das Schema

X = Halogen, Pseudohalogen, Aryldiazoniumsalz, Trifluormethylsulfonat
Y = Stannan, Bororganyl
erläutert werden. In diesem Reaktionsschema können X und Y auch vertauscht wer den.

Häufig wird als Ligand für Pd(0) Triphenylphosphin oder sein Mono-natrium sulfonatderivat verwendet. Pro Mol Halogen-, Pseudohalogen-, Aryldiazoniumsalz- bzw. Trifluormethylsulfonat-substituiertes Chromanon werden vorzugsweise 0,8 bis 1,3 Mol Stannan eingesetzt. Zur Katalyse kann man die oben genannten Pd(0)-Kata lysatoren einsetzen.

Die Substituenten in 3-Stellung können durch Michael-Addition α,β-ethylenisch un gesättigter Verbindungen an in 3-Position unsubstituierte Chromanone in Gegenwart von Basen eingeführt werden, wie dies z. B. aus der EP-A 4 624 bekannt ist. Für die Michael-Addition besonders bevorzugte α,β-ethylenisch ungesättigte Verbindungen sind Acrylsäurealkylester und Acrylnitril. Die Menge der ein gesetzten α,β-ethyle nisch ungesättigte Verbindung kann 1 bis 8, vorzugsweise 1 bis 5 Mol pro Mol Chromanon-Ausgangsverbindung betragen.

Für die Michael-Addition bevorzugte Basen umfassen Natrium- und Kaliumhydrid, Alkali-C₁-C₄-alkoholate (insbesondere Natriumalkoholate), Bis-(trimethylsilyl)- lithiumamid (Tetrahedron Lett. 35, 6347-6350 (1994)) und Lithium-N,N-diiso propylamid (J. Chem. Soc. Perkin Trans.I 1995, 197-201, und J. Am. Chem. Soc. 113, 2071-2092 (1991)). Die Menge der eingesetzten Base kann 0,4 bis 10, vorzugs weise 1 bis 3 Mol pro Mol Chromanon-Ausgangsverbindung betragen.

Für die Michael-Addition bevorzugte Lösungsmittel umfassen u. a. Ether wie Tetra hydrofuran und Dioxan sowie Alkohole, wobei bei Verwendung von Alkali-C₁-C₄- alkoholaten als Base die entsprechenden Alkohole als Lösungsmittel bevorzugt wer den.

Die Michael-Addition kann bei Temperaturen von 20 bis 100, vorzugsweise 40 bis 80°C durchgeführt werden.

Anstelle dieser Michael-Addition kann man auch die entsprechende Mukaiyama-Re aktion (mit Titanverbindungen statt Basen-Katalyse) anwenden; vgl. z. B. Chem. Lett. 1987, 743-746, Bull. Chem. Soc. Jpn. 49, 779-783 (1976), Angew. Chem. 111, 3574-3576 (1999), Synthesis 1977, 91-110. Außerdem kann man die Substituenten R⁵/R⁶ auch durch Umsetzung der in 3-Position unsubstituierten Chromanone mit Halogen verbindungen herstellen; vgl. auch Tetrahedron Lett. 1978, 573-576, J. Org. Chem. 61, 2081-2084 (1996).

Die erfindungsgemäßen Chromanolverbindungen sind durch Hydrierung der entspre chenden Chromanone, z. B. mit komplexen Hydriden wie Natriumborhydrid, zu gänglich.

Weiterer Gegenstand der Erfindung sind neue Verbindungen der obigen Formel I, worin
R¹ Brom, Phenyl, Pyrrolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Piperazinyl oder Chinolinyl, wovon die cyclischen Substituenten jeweils bis zu dreifach gleich oder ver schieden durch Halogen, C₁-C₆-Alkyl, Trifluormethyl, C₁-C₆-Alkoxy, C₁-C₆- Alkoxycarbonyl, C₁-C₆-Alkylthio, Nitro, Cyano, Amino, Aminocarbonyl oder Benzyloxycarbonylamino substituiert sein können, wobei aber Phenyl min destens einen Substituenten tragen muss,
R² Wasserstoff,
R³ und R⁴ unabhängig voneinander lineares oder verzweigtes C₁-C₆-Alkyl, das durch Carboxyl, C₁-C₄-Alkoxy und/oder C₁-C₄-Alkoxycarbonyl substituiert sein kann, oder
R³ und R⁴ gemeinsam einen gegebenenfalls durch C₁-C₄-Alkoxycarbonyl substitu ierten C₂-C₇-Alkylenrest, worin eine CH₂-Gruppe durch ein Sauerstoffatom oder durch NR⁹ (mit R⁹ = Wasserstoff, Benzoyl oder Benzyloxycarbonyl) er setzt sein kann, oder zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an dem sie stehen, einen Tetrahydro-2H-pyran-Ring,
R⁵ lineares oder verzweigtes C₂-C₆-Alkyl, das durch Cyano, C₁-C₄-Alkoxy carbonyl, Carboxyl oder Aminocarbonyl substituiert sein kann, R⁶ Wasserstoff oder lineares oder verzweigtes C₂-C₆-Alkyl, das durch Cyano, C₁-C₄-Alkoxycarbonyl, Carboxyl oder Aminocarbonyl substituiert sein kann,
R⁷ Wasserstoff,
R⁸ Hydroxy oder
R⁷ und R⁸ gemeinsam eine Oxo-Gruppe bedeuten.

Bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen entsprechen der Formel I, worin
R¹ Phenyl, Pyrrolyl, Pyridyl oder Chinolinyl, die jeweils bis zu dreifach durch Fluor oder Chlor oder einfach durch Methyl, Trifluormethyl, Methoxy, Methylthio, tert.-Butoxycarbonyl, Nitro, Cyano oder Amino substituiert sein können, wobei aber Phenyl mindestens einen Substituenten tragen muss,
R² Wasserstoff,
R³ und R⁴ jeweils Methyl oder
R³ und R⁴ gemeinsam einen C₃-C₅-Alkylenrest, worin eine CH₂-Gruppe durch ein Sauerstoffatom ersetzt sein kann, oder zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an dem sie stehen, einen Tetrahydro-2H-pyran-Ring,
R⁵ Cyanoethyl,
R⁶ Wasserstoff oder Cyanoethyl
bedeuten und
R⁷ und R⁸ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen.

Besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen entsprechen der Formel I, worin
R¹Phenyl, das bis zu dreifach durch Fluor, bis zu zweifach durch Chlor oder einfach durch Methyl, Trifluormethyl, Methoxy, Methylthio, Nitro, Cyano oder Amino substituiert sein kann, wobei aber Phenyl mindestens einen Sub stituenten tragen muss; Pyridyl; Pyrrolyl, das durch tert.-Butoxycarbonyl sub stituiert sein kann;
R² Wasserstoff,
R³ und R⁴ jeweils Methyl oder
R³ und R⁴ gemeinsam einen C₃-C₅-Alkylenrest oder zusammen mit dem Kohlen stoffatom, an dem sie stehen, einen Tetrahydro-2H-pyran-Ring,
R⁵ und R⁶ Cyanoethyl
bedeuten und
R⁷ und R⁸ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen.

Die bevorzugtesten Verbindungen sind die der Beispiele 76, 82, 97, 99, 116 und 132.

Weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der neuen Ver bindungen, wonach man entweder

A) Verbindungen der Formel
worin R¹ bis R⁸ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und X für Halogen, vorzugsweise Brom, Pseudohalogen, Aryldiazoniumsalz oder Trifluormethylsulfonat steht,
mit Verbindungen der Formel R²B(OH)₂ einer Suruki-Reaktion oder
mit Verbindungen der Formel R²SnR₃ (worin R² die oben angegebene Bedeutung besitzt und R Alkyl bedeutet) einer Stille- bzw. einer Migita-Stille-Kosugi-Kupplung unterwirft oder
B) Verbindungen der Formel
worin R¹ bis R⁸ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und Z für -B(OH)₂ oder -SnR₃ steht, wobei R die unter A) angegebene Bedeutung besitzt,
mit Verbindungen der Formel R²X, wobei X die unter A) angegebene Bedeutung besitzt, im Sinne einer Stille- bzw. einer Migita-Stille-Kosugi- Kupplung umsetzt oder
C) Verbindungen der Formel
worin R¹ bis R⁸ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit α,β-ungesättigten Verbindungen, die zur Einführung der Substituenten R⁵ und/oder R⁶ geeignet sind, im Sinne einer Michael-Addition umsetzt und gegebenenfalls
D) das Reaktionsprodukt aus A), B) oder C) zum entsprechenden Chromanol hydriert.

Zur vorliegenden Erfindung gehören pharmazeutische Zubereitungen, die neben nicht-toxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen eine oder mehrere erfindungsgemäße Verbindung (I) enthalten oder die aus einer erfindungsgemäßen Verbindung (I) bestehen, sowie Verfahren zur Herstellung dieser Zubereitungen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen (I) können in den oben aufgeführten pharma zeutischen Zubereitungen im allgemeinen in einer Konzentration von etwa 0,1 bis 99,5, vorzugsweise etwa 0,5 bis 95, Gew.-% der Zubereitungen vorhanden sein.

Die oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen können außer den erfin dungsgemäßen Verbindungen (I) auch weitere pharmazeutische Wirkstoffe enthalten.

Die Herstellung der oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen kann in üb licher Weise nach bekannten Methoden erfolgen, z. B. durch Mischen des Wirkstoffs oder der Wirkstoffe mit dem oder den Trägerstoffen.

Der Wirkstoff kann systemisch und/oder lokal wirken. Zu diesem Zweck kann er auf geeignete Weise appliziert werden, wie z. B. oral, parenteral, pulmonal, nasal, sub lingual, lingual, buccal, rectal, transdermal, conjunctival, otisch oder als Implantat. Für diese Applikationswege kann der Wirkstoff in geeigneten Applikationsformen verabreicht werden.

Für die orale Applikation eignen sich den Wirkstoff schnell und/oder modifiziert ab gebende Applikationsformen, wie z. B. Tabletten ohne oder mit (z. B. magensaftre sistenten) Überzug, Kapseln, Dragees, Granulate, Pellets, Pulver, Emulsionen, Sus pensionen und Lösungen.

Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resorptionsschrittes ge schehen (intravenös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resorption (intramuskulär, subcutan, intracutan, percutan, oder intraperitoneal). Für die parenterale Applikation eignen sich als Applikations formen u. a. Injektions- und Infusionszubereitungen in Form von Lösungen, Suspen sionen, Emulsionen, Lyophilisaten und sterilen Pulvern.

Für die sonstigen Applikationswege eignen sich z. B. Inhalationsarzneiformen (u. a. Pulverinhalatoren, Nebulizer), Nasentropfen/-lösungen, Sprays; lingual, sublingual oder buccal zu applizierende Tabletten oder Kapseln, Suppositorien, Ohren- und Augenpräparationen, Vaginalkapseln, wässrige Suspensionen (Lotionen, Schüttel mixturen), lipophile Suspensionen, Salben, Cremes, Milch, Pasten, Streupuder oder Implantate.

Die Wirkstoffe können in an sich bekannter Weise in die angeführten Applikations formen überführt werden. Dies geschieht unter Verwendung inerter nichttoxischer, pharmazeutisch geeigneter Hilfsstoffe. Hierzu zählen u. a. Trägerstoffe (z. B. mikro kristalline Cellulose), Lösungsmittel (z. B. flüssige Polyethylenglykole), Emulgatoren (z. B. Natriumdodecylsulfat), Dispergiermittel (z. B. Polyvinylpyrrolidon), syntheti sche und natürliche Biopolymere (z. B. Albumin), Stabilisatoren (z. B. Antioxidantien wie Ascorbinsäure), Farbstoffe (z. B. anorganische Pigmente wie Eisenoxide) oder Geschmacks- und/oder Geruchskorrigentien.

Im allgemeinen hat es sich sowohl in der Human- als auch in der Veterinärmedizin als vorteilhaft erwiesen, die erfindungsgemäßen Verbindungen (I) in Gesamtmengen von etwa 0,5 bis etwa 500, vorzugsweise 1 bis 100 mg/kg Körpergewicht je 24 Stun den, gegebenenfalls in Form mehrerer Einzelgaben, zur Erzielung der gewünschten Ergebnisse zu verabreichen. Eine Einzelgabe enthält den Wirkstoff oder die Wirk stoffe vorzugsweise in Mengen von etwa 1 bis etwa 80, insbesondere 1 bis 30 mg/kg Körpergewicht. Es kann jedoch erforderlich sein, von den genannten Dosierungen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von der Art und dem Körpergewicht des zu behandelnden Objekts, der Art und der Schwere der Erkrankung, der Art der Zube reitung und der Applikation des Arzneimittels sowie dem Zeitraum bzw. Intervall, innerhalb welchem die Verabreichung erfolgt.

Die Indikationsgebiete für die erfindungsgemäßen Verbindungen (I) umfassen:

1. die Behandlung von akuten und chronischen Virusinfektionen, die zu einer infektiösen Hepatitis führen können, beispielsweise die Infektionen mit He patitis B-Viren; besonders bevorzugt ist die Behandlung von chronischen He patits-B Infektionen und die Behandlung von akuter Hepatitis-B Virusin fektion;
2. die Behandlung von akuten und chronischen HBV-Infektionen bei Koinfek tion mit dem Hepatitis-Delta-Virus.

Weiterer Gegenstand der Erfindung sind daher die Verbindungen (I) zur Bekämpfung von Viruserkrankungen.

Weiterer Gegenstand der Erfindung sind Arzneimittel gegen Viruserkrankungen, vorzugsweise gegen HBV-Infektionen, enthaltend mindestens eine Verbindung (I) und gegebenenfalls weitere pharmazeutische Wirkstoffe.

Beispiele

Die Prozentangaben der nachstehenden Beispielen beziehen sich, soweit nicht anders angegeben, jeweils auf das Gewicht; Mischungsverhältnisse von Lösungsmittelge mischen beziehen sich auf das Volumen.

Liste der für die Chromatographie verwendeten Laufmittel/Bedingungen

I = Dichlormethan/Methanol
II = Dichlormethan
III = Essigester
IV = Petrolether/Essigester
V = Cyclohexan/Essigester
VI = Dichlormethan/Cyclohexan
VII = Cyclohexan
VIII = Acetonitril/Wasser/Trifluoressigsäure
IX = Acetonitril
X = Wasser
XI = Kromasil C18 Säule 125.2 mm, Gradient Acetonitril + 0,01 molare H₃

PO₄

, 0-1 min 10% IX, 1-9 min Gradient bis 90% IX, 9-13 min 90% IX; UV- Detektion 210 nm, Flussrate 0,5 ml/min
XII = Symmetry C18 2,1.150 mm, Gradient Acetonitril + 0,6 g 30%ige HCl, 0 min 10% IX, 0,01-4 min Gradient bis 90% IX, 4-9 min 90% IX, UV-Detektion 210 nm, Flussrate 0,6 ml/min
XIII = Kromasil C18 Säule 125.2 mm, Gradient Acetonitril + 0,1% HClO₄

, 0-0,5 min 2% IX, 0,51-4,5 min Gradient bis 90% IX, 4,5-6,5 min 90% IX; UV-Detektion 210 nm, Flussrate 0,75 ml/min
XIV = Kromasil 100 C18 Säule 7 µm 250.20 mm, Gradient Acetonitril + 0,2% Trifluoressigsäure, 0-0,01 min 5% IX, 0,01-10 min Gradient bis 95% IX, 10-15 min 95% IX; UV-Detektion 210 nm, Flussrate 25 ml/min.

Die Beispiele 1 bis 43 sind Ausgangsverbindungen; die anderen Beispiele betreffen erfindungsgemäß zu verwendende Endprodukte.

Beispiel 1

Essigsäure-3-bromphenylester

Eine Lösung von 49,83 g (288 mmol) 3-Bromphenol in 94,09 g (921,67 mmol, 86,96 ml) Essigsäureanhydrid wird in Gegenwart von 1 ml konzentrierter Schwefel säure bis zum Abklingen der exothermen Reaktion gerührt. Danach erfolgt Hydro lyse mit 2%iger eiskalter Salzsäure, Abtrennung der organischen Phase, dreimalige Extraktion der wässrigen Phase mit Diethylether, zweimaliges Waschen der verei nigten organischen Phasen mit 2 n Natriumcarbonat-Lösung und einmaliges Wa schen mit Wasser. Nach Trocknen über Natriumsulfat und Abdestillieren des Lö sungsmittels erhält man 46,36 g (73%) des Produktes in Form eines farblosen Öls.
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-D₆, δ/ppm):
2,25 (s, 3 H), 7,15 (dd, 1 H), 7,3-7,5 (m, 3 H).
MS (EI POS): 214 [M]⁺

Beispiel 2

Essigsäure-3,4-difluorphenylester

Bei der Umsetzung von 3,4-Difluorphenol analog Beispiel 1 wird die Titelverbin dung erhalten.
Ausbeute: quantitativ
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-D₆, δ/ppm):
2,30 (s, 3 H), 7,05 (m, 1 H), 7,40 (m, 1 H), 7,50 (dd, 1 H).
MS (DCI): 173 [M+H]⁺
R_f-Wert: 0,76 (I, 10 : 1)

Beispiel 3

4-Brom-2-hydroxyacetophenon

Zu 99,00 g (460,37 mmol) der Verbindung aus Beispiel 1 werden portionsweise 122,77 g (920,74 mmol) Aluminiumchlorid über eine Feststoffdosierung gegeben. Anschließend wird 4 h auf 140°C erhitzt und dann mit Eiswasser hydrolysiert. Der braune Feststoff wird abgesaugt und in Dichlormethan gelöst, die Lösung wird drei mal mit Wasser gewaschen. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels werden die er haltenen Kristalle aus n-Pentan umkristallisiert.
Ausbeute: 63 g (63, 63%).
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-D₆): 2,6 (s, 3 H) ppm, 7,18 (dd, 1 H) ppm, 7,2 (dd, 1 H) ppm, 7,8 (dd, 1 H) ppm, 11,99 (br. s, 1 H) ppm.
MS (EI POS): 214 [M]⁺

Beispiel 4

4,5-Difluor-2-hydroxyacetophenon

Analog Beispiel 3 wird die Titelverbindung durch Umsetzung der Verbindung aus Beispiel 2 erhalten.
Ausbeute: 93%
Schmelzpunkt: 50-52°C
MS (DCI): 173 [M+H]⁺
R_f-Wert: 0,16 (IV, 20 : 1)

Beispiel 5

3-(3-Bromphenoxy)-propionsäure

Zu einer Lösung von 8,00 g Natriumhydroxid (200 mmol) in 200 ml Wasser werden 34,60 g (200 mmol) 3-Bromphenol gegeben. Nach Erhitzen zum Sieden werden 30,60 g (200 mmol) 3-Brompropionsäure und 8,00 g (200 mmol) Natriumhydroxid, gelöst in 400 ml Wasser, innerhalb von 30 min zugetropft. Anschließend wird 2 h unter Rückfluss gerührt, auf 0°C gekühlt und mit konzentrierter Salzsäure auf pH 1 gebracht. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt, mit Wasser und n-Pentan ge waschen und getrocknet. Man erhält 12,20 g (24,89%) farblose Kristalle.
¹H-NMR (200 MHz, DMSO-D₆, δ/ppm): 2.65 (t, 2 H), 4,15 (t, 2 H), 6,95 (dd, 1 H), 7,10-7,20) (m, 2 H), 7,20-7,30 (m, 1 H), 12,40 (br, s, 1 H).
MS (EI POS): 244 [M⁺].

Beispiel 6

7-Brom-spiro[2H-1-benzopyran-2,1'cyclobutan]-4(3H)-on

In 400 ml Toluol werden 50,00 g (232,51 mmol) der Verbindung aus Beispiel 3 vor gelegt. Anschließend werden 24,45 g (348,76 mmol) Cyclobutanon und 4,96 g (5,82 ml, 69,75 mmol) Pyrrolidin zugegeben. Es wird 2 Stunden bei Raumtemperatur und 1,5 Stunden am Wasserabscheider zum Sieden erhitzt. Zur Aufarbeitung wird mit 200 ml 1 n Salzsäure versetzt und die organische Phase abgetrennt, mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Wasser gewaschen und über Mag nesiumsulfat getrocknet. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wird das Produkt durch Säulenchromatographie an Kieselgel (VI 1 : 2). Anschließende Kristallisation aus n-Pentan ergibt 39,20 g (54,6%) der Zielverbindung.
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-D₆, δ/ppm): 1,68-1,92 (m, 2 H), 2,05-2,30 (m, 4 H), 3,00 (s, 2 H), 7,25 (dd, 1 H), 7,35 (d, 1 H), 7,65 (d, 1 H).
MS (DCI/NH₃): 284 [M+NH₄ ⁺]

Beispiel 7

Analog Beispiel 6 wurde die folgende Verbindung erhalten:

Fp. 80-84°C; Ausbeute 48%.

Beispiel 8

7-Brom-spiro[2H-1-benzopyran-2,1'cyclonentan]-4(3H)-on

In 60 ml Toluol werden 13,00 g (60,45 mmol) der Verbindung aus Beispiel 3 vorge legt. Anschließend werden 6,61 g (6,95 ml, 78,59 mmol) Cyclopentanon und 1,29 g (1,51 ml, 18,14 mmol) Pyrrolidin zugegeben. Das Gemisch wird eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt und anschließend 3 Stunden am Wasserabscheider gekocht. Zur Aufarbeitung wird mit 20 ml 1 n Salzsäure versetzt und die organische Phase abgetrennt, mit 2 n wässriger Natriumcarbonat-Lösung und Wasser gewaschen. Nach Trocknen über Natriumsulfat und Abdestillieren des Lösungsmittels werden durch Säulenchromatographie an Kieselgel (V 20 : 1) 13,5 g (79,43%) gelber Kristalle er halten.
¹H-NMR (400 MHz. CD₂Cl₂, δ/ppm): 1,60-1,70 (m 2 H), 1,70-1,80 (m, 2 H), 1,80-1,92 (m, 2 H), 2,00-211 (m, 2 H), 2,80 (s, 2 H), 7,11 (dd, 1 H), 7,13 (dd, 1 H), 7,69 (d, 1 H).
MS (ESI; Acetonitril/Wasser 70 : 30 + 0,1% Essigsäure): 281 [M+H]⁺, 303 [M+Na]⁺.

Analog Beispiel 8 wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:

Beispiel 9

Ausbeute: 60%.
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 1,25-2,2 (m, 10 H), 2,70 (s, 1 H), 2,85 (s, 1 H), 7,15-7,30 (m, 2 H), 7,35-7,50 (m, 3 H), 7,60-7,70 (m, 2 H), 7,90-8,00 (dd, 1 H).
MS (EI POS): 293 [M+H]⁺.

Beispiel 10

Ausbeute: 24%.
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 1,55-2,00 (m, 6 H), 2,05-2,20 (m, 2H), 2,85 (s, 2 H), 7,15-7,30 (m, 2 H), 7,35-7,55 (m, 3 H), 7,60-7,70 (m, 2 H), 7,95 (d, 1 H).
MS (EI POS): 278 [M]⁺.

Beispiel 11

Ausbeute: 95%.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-D₆, 6/ppm):
1,20-2,00 (m, 12 H), 2,70 (s, 2 H), 7,10 (dd, 1 H), 7,20 (d, 1 H), 7,70 (d, 1 H).
R_f-Wert: 0,62 (I, 100 : 1)
MS (DCI): 295 [M+H]⁺.

Beispiel 12

Ausbeute: quantitativ.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm):
1,25-2,00 (m, 10 H), 2,70 (s, 2 H), 7,20 (d, 1 H), 7,40 (s, 1 H), 7,55 (d, 1 H).
R_f-Wert: 0,6 (I, 100 : 1)
MS (DCI): 295 [M+H]⁺

Beispiel 13

Ausbeute: 68%.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm):
1,30-1,75 (m, 8 H), 2,00 (m, 2 H), 2,70 (s, 2 H), 6,80 (dd, 1 H), 7,65 (dd, 1 H).
R_f-Wert: 0,58 (II)
MS (DCI): 253 [M+H]⁺

Beispiel 14

Ausbeute: 75%.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 1,25-2,00 (m, 10 H), 2,35 (s, 3 H), 2,55 (m, 4 H), 2,65 (s, 2 H), 3,25 (m, 4 H), 6,40 (d, 1 H), 7,40 (d, 1 H).
R_f-Wert: 0,64 (I, 10 : 1)
MS (DCI): 333 [M+H)⁺

Beispiel 15 (Diastereomer A)

Ausbeute: 89%.
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-D₆, δ/ppm): 1,20 (t, 3 H), 1,59-1,92 (m, 8 H), 2,50-2,62 (m, 1 H), 2,85 (s, 2 H), 4,08 (q, 2 H), 7,23 (dd, 1 H), 7,30 (dd, 1 H), 7,63 (d, 1 H).
MS (DCI/NH₃): 384 [M+NH₄ ⁺]

Beispiel 16 (Diastereomer B)

Ausbeute: 55%.
¹H-NMR (300 MHz, 300 K, DMSO-D₆, δ/ppm): 1,18 (t, 3 H), 1,45-1,80 (m, 6 H), 1,94-2,14 (m, 2 H), 2,25-2,41 (m, 1 H), 2,77 (s, 2 H), 4,07 (q, 2 H), 7,22 (dd, 1 H), 7,34 (d, 1 H), 7,65 (d, 1 H).
MS (DCI/NH₃): 384 [M+NH4⁺].

Beispiel 17

Fp. 90-97°C; Ausbeute 75%.

Beispiel 18

Ausbeute: 97%.
¹H-NMR (300 MHz, 300 K, DMSO-D₆, δ/ppm): 1,60-2,10 (m, 4 H), 2,90 (s, 2 H), 3,10-3,60 (m, 4 H), 7,25 (dd, 1 H), 7,37-7,50 (m, 6 H), 7,65 (d, 1 H).
MS (EI POS): 399 (M]⁺

Beispiel 19

Ausbeute: 35%.
¹H-NMR (300 MHz, 300 K, DMSO-D₆, δ/ppm): 1,60-1,90 (m, 4 H), 2,90 (s, 2 H), 3,60-3,80 (m, 4 H), 7,25 (dd, 1 H), 7,38 (dd, 1 H), 7,65 (d, 1 H).
MS (EI POS): 296 [M]⁺

Beispiel 20

Ausbeute: 38%.
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-D₆, δ/ppm): 1,34-1,80 (m, 10 H), 1,90-2,05 (m, 2 H), 2,82 (s, 2 H), 7,20 (dd, 1 H), 7,28 (d, 1 H), 7,62 (d, 1 H).
MS (EI POS): 308 [M+H]⁺

Beispiel 21

Ausbeute: 51%.
¹H-NMR (200 MHz, 300 K, DMSO-D₆, δ/ppm): 1,60-2,15 (m, 8 H), 2,99 (s, 2 H), 7,18 (d, 1 H), 7,38-7,50 (m, 1 H), 7,53-7,70 (m, 1 H), 7,90 (d, 1 H), 8,10 (d, 1 H), 9,32 (d, 1 H).
MS (DCI/NH₃): 253 [M+H⁺], 270 [M+NH₄ ⁺].

Beispiel 22

Fp. 43-50°C; Ausbeute: 51%.

Beispiel 23

Ausbeute: 25%.
¹H-NMR (300 MHz, 300 K, DMSO-D₆, δ/ppm): 0.90 (t, 3 H), 1,20-1,90 (m, 12 H), 2,85 (s, 2 H), 3,35 (t, 2 H), 3,50-3,60 (m, 1 H), 7,20 (d, 1 H), 7,40-7,45 (m, 1 H), 7,60-7,65 (m, 1 H), 7,90 (d, 1 H), 8,10 (d, 1 H), 9,30 (d, 1 H).
MS (ESI POS): 339 [M+H]⁺.

Beispiel 24

Fp. 81-85°C; Ausbeute: 70%.

Beispiel 25

7-Bromo-2,2-dimethyl-2,3-dihydro-4H-chromen-4-on

Zu einer Lösung von 20,00 g (93,00 mmol) der Verbindung aus Beispiel 3 in 100 ml Toluol werden 7,02 g (8,89 ml, 120,90 mmol) Aceton und 1,98 g (2,33 ml, 27,90 mmol) Pyrrolidin gegeben. Es wird 20 Stunden am Wasserabscheider gekocht. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und das Produkt durch Chromatographie an Kiesel gel (Cyclohexan/Essigsäureethylester 20 : 1) isoliert. Zurückgewonnenes Edukt wird in 100 ml Benzol und 50 ml Aceton in Gegenwart von 5,00 ml Piperidin 16 h unter Rückfluss gerührt. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wird das Produkt durch Säulenchromatographie an Kieselgel (V 20 : 1) gereinigt. Aus den vereinigten Ölen erhält man aus Essigsäueethylester/Petrolether gelbe Kristalle, die abgesaugt und mit Diethylether gewaschen werden.
Ausbeute: 5,95 g (25,08%).
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃, δ/ppm):
1,45 (s, 6 H), 2,70 (s, 2 H), 7,10 (dd, 1 H), 7,25 (s, 1H), 7,70 (d, 1 H).
MS (DCI/NH₃): 255 [M+H]⁺, 272 [M+NH₄]⁺

Analog zu Beispiel 25:

Beispiel 26

Ausbeute: 43%.
¹H-NMR (300 MHz, 300 K, DMSO-D₆, δ/ppm): 0,80-0,96 (m, 6 H), 1,50-1,80 (m, 4 H), 2,80 (s, 2 H), 7,20 (dd, 1 H), 7,27 (d, 1 H), 7,62 (dd, 1 H).
MS (EI POS): 282 [M]⁺

Beispiel 27

Ausbeute: 43%.
MS (LC-MS): 4,74 (RT/min), 427 [M+H]⁺

Beispiel 28

Ausbeute: 29%.
¹H-NMR (300 MHz, 300 K, DMSO-D₆, δ/ppm):
0,90 (t, 6 H), 1,65-1,90 (m, 4 H), 2,85 (s, 2 H), 7,15 (d, 1 H), 7,42 (t, 1 H), 7,60 (t, 1 H), 7,85 (d, 1 H), 8,10 (d, 1 H), 9,30 (d, 1 H).
MS (ESI POS): 255 [M+H]⁺.

Beispiel 29

Ausbeute: 7,25%.
MS (DCI/NH₃): 285 [M+H]⁺, 302 [M+NH₄]⁺.
HPLC (XI): RT = 8.00.

Beispiel 30

7-Bromo-2,3-dihydro-4H-chromen-4-on

Zu 3,12 g (15,00 mmol) Phosphorpentachlorid werden bei Raumtemperatur 2,45 g (10 mmol) der Verbindung aus Beispiel 5 gegeben. Es wird 10 min bei Raumtempe ratur gerührt, wobei eine klare Lösung erhalten wird. Nach Zugabe von 2,67 g (20 mmol) Aluminiumchlorid wird das Reaktionsgemisch fest. Es wird 30 min auf 130°C erhitzt, nach Abkühlen auf Eis gegeben und mit Essigsäureethylester extra hiert. Die organische Phase wird mit Wasser und gesättigter wässriger Natriumchlo rid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und nach Abdestillieren des Lösungsmittels durch Säulenchromatographie an Kieselgel (V 8 : 2) gereinigt. Umkristallisation aus Cyclohexan/Pentan ergibt 0,78 g (34%) farblose Kristalle.
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 2,80 (t, 2 H), 4,55 (t, 2 H), 7,15 (dd, 1 H), 7,25 (s, 1 H), 7,71 (t, 1 H).
MS (EI POS): 226 [M⁺]

Beispiel 31

7-(3-Pyridyl)-spiro[2H-1-benzopyran-2,1'cyclohexan]-4(3H)-on

Eine Lösung von 1,00 g (3,39 mmol) der Verbindung aus Beispiel 11 in 20 ml Dio xan wird mit 0,85 g (5,76 mmol) Diethyl-(3pyridyl)-boran und 0,11 g (0,09 mmol) Tetrakis-triphenylphosphin-palladium versetzt. Es wird eine Stunde unter Rückfluss erhitzt, nach Abkühlen mit 2,4 ml wässriger 2 M Natriumcarbonat-Lösung versetzt und weitere 15 Stunden unter Rückfluss gerührt.

Alle flüchtigen Komponenten werden unter vermindertem Druck entfernt. Der Rück stand wird in Dichlormethan/Methanol aufgenommen, die Lösung über Natriumsul fat getrocknet und das Lösungsmittel abgezogen. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel: II : I 20 : 1).
Ausbeute: 555 mg (56%)
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-D₆, δ/ppm):
1,20-1,70 (m, 8 H), 1,90 (br. d, 2 H), 2,80 (s, 2 H), 7,40 (m, 2 H), 7,50 (dd, 1 H), 7,80 (d, 1 H), 8,20 (d, 1 H), 8,65 (d, 1 H), 8,95 (s, 1 H).
MS (DCI): 294 [M+H]⁺
R_f-Wert: 0,29 (I, 50 : 1)

Analog Beispiel 31 wurden die folgenden Verbindungen erhalten:

Beispiel 32

Ausbeute: 51%
R_f-Wert: = 0,52 (I, 20.1)
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm):
1,30-1,80 (m, 6 H), 2,05 (br. d, 2 H), 2,75 (s, 2 H), 7,10 (d, 1 H), 7,35 (dd, 1 H), 7,75 (dd, 1 H), 7,85 (dd, 1 H), 8,10 (d, 1 H), 8,60 (d, 1 H), 8,85 (br. s, 1 H).
MS (DCI): 294 [M+H]⁺

Beispiel 33

Ausbeute: 72%.
¹H-NMR (300 MHz, 300 K, DMSO-D₆, δ/ppm):
1,60-1,80 (m, 2 H), 1,90-2,10 (m, 2 H), 2,90 (s, 2 H), 3,10-3,40 (m, 2 H), 3,80-3,90 (m, 2 H), 5,10 (s, 2 H), 7,28-7,41 (m, S H), 7,50-7,78 (m, 4 H), 7,79-7,90 (m, 2 H), 8,10 (d, 1 H), 8,30 (dd, 1 H), 8,90-9,00 (m, 1 H).
MS (ESI Acetonitril/Wasser 7 : 3 + 0,1% Essigsäure): 479 [M+H]⁺.

Beispiel 34

Ausbeute: 28%
MS (DCI/NH₃): 407 [M+NH₄]⁺
¹H-NMR (300 MHz, 300 K, DMSO-D₆, δ/ppm):
1,20 (t, 3 H), 1,55-2,00 (m, 8 H), 2,55-2,65 (m, 1 H), 2,88 (s, 2 H), 4,02-4,15 (m, 2 H), 7,40-7,50 (m, 2 H), 7,62-7,75 (m, 1 H), 7,75-7,85 (m, 1 H), 7,85-7,95 (m,1 H), 8,05-8,15 (m, 1 H), 8,25-8,35 (m, 1 H).

Beispiel 35

Ausbeute: 87%.
¹H-NMR (300 MHz, 300 K, DMSO-D₆, δ/ppm): 2,60-2,80 (m, 2 H), 2,90 (s, 2 H), 2,90-3,00 (m, 2 H), 3,10-3,40 (m, 2 H), 3,75-3,90 (m, 2 H), 5,10 (s, 2 H), 7,25-7,40 (m, 5 H), 7,45 (dd, 1 H), 7,48-7,53 (m, 1 H), 7,85 (d, 1 H), 7,96 (s, 4 H).
MS (DCI/NH₃): 470 [M+NH₄]⁺

Beispiel 36

Ausbeute: 63%.
¹H-NMR (400 MHz, 300 K, DMSO-D₆, δ/ppm): 1,60-1,78 (m, 2 H), 1,90-2,00 (m, 2 H), 2,85 (s, 2 H), 3,79-3,88 (m, 2 H), 5,10 (s, 2 H), 5,20 (s, 2 H), 7,29-7,50 (m, 12 H), 7,50-7,68 (m, 2 H), 7,70 (d, 2 H), 7,80 (d, 1 H), 10,00 (s, 1 H).
MS (ESI POS): 577 [M+H]⁺.

Beispiel 37

Ausbeute: 96%.
¹H-NMR (400 MHz, 300 K, DMSO-D₆, δ/ppm): 0,89 (t, 6 H), 1,64-1,81 (m, 4 H), 2,82 (s, 2 H), 7,39-7,44 (m, 2 H) 7,65-7,71 (m, 1 H), 7,80 (d, 1 H), 7,88 (d, 1 H), 8,09 (d, 1 H), 8,24-8,27 (m, 1 H).
MS (DCI/NH₃): 323 (M+NH₄]⁺, 306 [M+H]⁺

Beispiel 38

Fp. 108-110°C; Ausbeute: 67%.

Beispiel 39

Ausbeute: 50%.
¹H-NMR (300 MHz, 300 K, DMSO-D₆, δ/ppm): 1,38-1,72 (m, 8 H), 1,74-1,87 (m, 2 H), 1,98-2,10 (m, 2 H), 2,85 (s, 2 H), 7,25-7,35 (m, 2 H), 7,55-7,63 (m, 1 H), 7,64-7,82 (m, 3 H), 8,05 (d, 1 H), 8,46 (d, 1 H), 8,90-8,95 (m, 1 H).
MS (DCI/NH₃) = 358 [M+H]⁺

Beispiel 40

Ausbeute: 58%.
¹H-NMR (300 MHz, 300 K, DMSO-D₆, δ/ppm):
1,30-1,80 (m, 10 H), 1,90-2,05 (m, 2 H), 2,80 (s, 2 H), 5,20 (s, 2 H), 7,20-7,50 (m, 7 H), 7,58 (d, 2 H), 7,66-7,78 (m, 3 H), 9,80 (s, 1 H).
MS (EI POS): 455 [M]⁺.

Beispiel 41

Ausbeute: 52%.
¹H-NMR (300 MHz, 300 K, DMSO-D₆, δ/ppm):
1,50-1,80 (m, 2 H), 1,80-2,05 (m, 2 H), 2,90 (s, 2 H), 3,10-3,40 (m, 2 H), 3,70-3,90 (m, 2 H), 5,10 (s, 2 H), 7,20-7,55 (m, 10 H), 7,70-7,90 (m, 3 H).
MS (ESI Acetonitril/Wasser 7 : 3 + 0,1% Essigsäure): 428 [M+H]⁺

Beispiel 42

Fp. 108-112°C; Ausbeute: 20%.

Beispiel 43

Ausbeute: 88%.
¹H-NMR (200 MHz, 300 K, CDCl₃, δ/ppm): 1,59-2,00 (m, 6 H), 2,00-2,21 (m, 2 H), 2,85 (s, 2 H), 7,05-7,50 (m, 5 H), 7,92 (d, 1 H).
MS (DCI/NH₃): 315 [M+H]⁺.

Beispiel 44

7-Brom-3-(2-cyanoethyl)-spiro[2H-1-benzopyran-2,1'cyclobutan]-4(3H)-on

Unter Argon werden 2,00 g (7,49 mmol) der Verbindung aus Beispiel 6 in 200 ml Tetrahydrofuran vorgelegt und mit 0,18 g (7,49 mmol) Natriumhydrid versetzt. An schließend werden langsam 0,60 g (11,23 mmol, 0,74 ml) Acrylnitril zugetropft und die Reaktionsmischung 2 h lang zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen werden 100 ml Wasser zugegeben, und es wird mit Essigsäureethylester extrahiert. Die orga nische Phase wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Nach Chromatographie an Kieselgel (1. VII, 2. VI (1 : 1), 3. V (5 : 1)) und anschließender Umkristallisation aus Essigsäureethylester/n-Pentan werden 0,60 g (25,03%) farblose Kristalle erhalten.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, δ/ppm):
1,70-1,92 (m, 2 H), 1,92-2,12 (m, 2 H), 2,12-2,20 (m, 2 H), 2,21-2,55 (m, 4 H), 2,69 (dd, 1 H), 7,10-7,22 (m, 2 H), 7,69 (d, 1 H).
MS (ESI, Acetonitril/Wasser 7 : 3 + 1% Essigsäure): 320 [M+H]⁺, 342 [M+Na]⁺.

Beispiel 45

7-Brom-3,3-bis-(2-cyanoethyl)-spiro[2H-1-benzopyran-2,1'cyclobutan]-4(3H)-on

Unter Argon werden 2,50 g (9,36 mmol) der Verbindung aus Beispiel 6 in 20 ml Dioxan vorgelegt und mit 0,45 g (18,72 mmol) Natriumhydrid versetzt. Nach 30 min Rühren bei Raumtemperatur werden 1,69 g (31,82 mmol) Acrylnitril zugetropft und die Reaktionsmischung 4 h lang unter Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wird ab destilliert. Durch Chromatographie an Kieselgel (V (4 : 1)) werden 0,34 g (11,34%) der gewünschten Verbindung erhalten.
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-D₆, δ/ppm): 1,90-2,15 (m, 8 H), 2,35-2,45 (m, 1 H), 2,52-2,80 (m, 5 H), 7,30 (dd, 1 H), 7,40 (d, 1 H), 7,60d, 1 H).
MS (DCI/NH₃): 373 [M+H]⁺, 390 [M+NH₄]⁺.

Analog Beispiel 44 wurden bei Umsetzungen mit Acrylsäurederivaten die nachfol gend aufgeführten monoalkylierten Verbindungen erhalten:

Beispiel 46

Ausbeute: 9%
Fp. 75-78°C
R_f 0,52 (I, 100 : 1)
MS (DCI): 294 [M+H]⁺

Beispiel 47

Ausbeute: 31%
R_f 0,48 (I, 100 : 1)
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 1,25 (t, 3 H), 1,40-2,40 (m, 15 H), 4,15 (q, 2 H), 7,20 (s, 1 H), 7,25 (d, 1 H), 7,35-7,50 (m, 3 H), 7,65 (m, 2 H), 7,9 (d, 1 H).
MS (DCI): 393 [M+H]⁺

Beispiel 48

Ausbeute: 12%
R_f 0,57 (I, 100 : 1)
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 1,25-1,40 (m, 3 H), 1,55-1,80 (m, S H), 2,00 (m, 4 H), 2,40-2,65 (m, 3 H), 7,15 (dd, 1 H), 7,20 (d, 1 H), 7,70 (d, 1 H).
MS (DCI): 348 [M+H]⁺

Beispiel 49

Ausbeute: 22%
R_f 0,5 (I, 20 : 1)
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm):
1,30 (m, 3 H), 1,55-1,75 (m, 5 H), 2,05 (m, 4 H), 2,40-2,70 (m, 3 H), 7,00-7,40 (m, 4 H), 7,90 (s, 1 H), 7,95 (d, 1 H), 8,65 (br. s, 1 H), 8,85 (br. s, 1 H).
MS (DCI): 347 [M+H]⁺

Beispiel 50

Ausbeute: 2%
R_f 0,51 (I, 20 : 1)
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 1,15-1,30 (m, 3 H), 1,40-1,65 (m, 5 H), 1,95 (m, 4 H), 2,30-2,55 (m, 3 H), 7,00 (d, 1 H), 7,35 (br. s, 1 H), 7,65 (dd, 1 H), 7,85 (d, 1 H), 7,95 (s, 1 H), 8,50 (br. s, 1 H), 8,75 (br. s, 1 H).
MS (DCI): 347 [M+H]⁺

Beispiel 51

Ausbeute: 24%
Fp. 80°C; R_f 0,36 (II)
MS (DCI): 306 [M+H]⁺

Beispiel 52

Ausbeute: 19%.
R_f-Wert: 0,29 (V, 4 : 1)
¹H-NMR (300 MHz, 300 K, CD₂Cl₂): 1,70-2,30 (m, 10 H), 2,45-2,65 (m, 2 H), 2,70 (dd, 1 H), 7,30-7,35 (m, 2 H), 7,80-7,88 (m, 1 H).
MS (DCI/NH₃): 351 [M+NH₄]⁺.

Beispiel 53

Ausbeute: 6,5%.
¹H-NMR (400 MHz, 300 K, CD₂Cl₂): 1,30 (s, 3 H), 1,52 (s, 3 H), 1,80-1,90 (m, 1 H), 1,91-2,08 (m, 1 H), 2,43-2,52 (m, 1 H), 2,60-2,69 (m, 1 H), 2,70 (dd, 1 H), 7,11-7,16 (m, 2 H), 7,66 (d, 1 H).
MS (DCI/NH₃): 325 [M+NH₄]⁺

Beispiel 54

Fp. 72-82°C; Ausbeute: 59%.

Beispiel 55

Fp. 107-111°C; Ausbeute: 25%.

Beispiel 56

Ausbeute: 24%.
1H-NMR (400 MHz, 300 K, CD₂Cl₂, δ/ppm):
1,16 (t, 3 H), 1,58-1,68 (m, 1 H), 1,70-1,90 (m, 9 H), 2,25-2,45 (m, 2 H), 2,50-2,58 (m, 2 H), 4,04 (q, 2 H), 7,07 (dd, 1 H), 7,12 (d, 1 H), 7,58 (d, 1 H).
MS (DCI/NH₃): 437 [M+NH₄]⁺

Beispiel 57

Fp. 89-94°C; Ausbeute: 18%.

Beispiel 58

Ausbeute: 5%.
MS (ESI POS) = 506 [M+H]⁺
LC-MS (XII): 5,13 (RT/min).

Beispiel 59

Ausbeute: 39%.
MS (DCI/NH₃): 460 [M+NH₄]⁺

Beispiel 60

Fp. 64-69°C; Ausbeute: 32%.

Beispiel 61

Ausbeute: 48%.
H-NMR (400 MHz, DMSO-D₆, δ/ppm):
1,60-1,70 (m, 1 H), 1,80-1,90 (m, 2 H), 1,90-2,10 (m, 2 H), 2,38-2,60 (m, 2 H), 2,80 (dd, 1 H), 3,10-3,25 (m, 2 H), 3,90 (m, 2 H), 5,10 (s, 2 H), 7,28 (d, 1 H), 7,30-7,42 (m, 5 H), 7,46 (t, 1 H), 7,65 (dt, 1 H), 7,92 (d, 1 H), 8,18 (d, 1 H), 9,22 (d, 1 H).
MS (ESI, Acetonitril/Wasser 7 : 3 + 1% Essigsäure): 455 [M+H]⁺

Beispiel 62

Ausbeute: 26%.
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-D₆, δ/ppm):
1,58-2,10 (m, 12 H), 2,70 (dd, 1 H), 7,18 (d, 1 H), 7,46 (dt, 1 H), 7,64 (dt, 1 H), 7,90 (d, 1 H), 8,12 (d, 1 H), 9,27 (d, 1 H).
MS (EI POS) = 305 [M]⁺

Analog Beispiel 45 wurden bei Umsetzungen mit Acrylsäurederivaten die folgenden dialkylierten Verbindungen erhalten:

Beispiel 63

Ausbeute: 15%.
R_f-Wert: 0,43 (I, 100 : 1)
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 1,30-2,60 (m, 16 H), 7,20 (s, 1 H), 7,25 (d, 1 H), 7,35-7,50 (m, 3 H), 7,65 (m, 2 H), 7,9 (d, 1 H).
MS (DCI): 385 [M+H]⁺

Beispiel 64

Ausbeute: 10%
R_f-Wert: 0,41 (I, 100 : 1)
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 1,25 (m, 6 H), 1,50-2,50 (m, 18 H), 4,15 (q, 4 H), 7,20 (s, 1 H), 7,25 (d, 1 H), 7,35-7,50 (m, 3 H), 7,60 (m, 2 H), 7,85 (dd, 1 H).
MS (DCI): 493 [M+H]⁺

Beispiel 65

Ausbeute: 14%
Fp. 145-149°C; R_f-Wert: 0,36 (I, 100 : 1)
MS (DCI): 403 [M+H]⁺

Beispiel 66

Ausbeute: 38%
Fp. 190-195°C; R_f-Wert: 0,34 (I, 20 : 1)
MS (DCI): 400 [M+H]⁺

Beispiel 67

Ausbeute: 61%
¹H-NMR (200 MHz, 300 K, DMSO-D₆): 1,65-1,88 (m, 1 H), 1,90-2,22 (m, 7 H), 2,40-2,55 (m, 1 H), 2,55-2,90 (m, 5 H), 7,45-7,55 (m, 2 H), 7,80 (d, 1 H), 7,90-8,05 (m, 4 H).
MS (DCI/NH₃): 413 [M+NH₄]⁺

Beispiel 68

Ausbeute: 7,50%.
¹H-NMR (400 MHz, 300 K, DMSO-D₆): 1,18 (t, 3 H), 1,50-2,30 (m, 13 H), 2,50-2,70 (m, 3 H), 4,05 (q, 2 H), 7,45 (s, 1 H), 7,46-7,55 (m, 1 H), 7,82 (d, 1 H), 8,20 (td, 1 H), 8,62 (d, 1 H), 8,99 (d, 1 H).
MS (DCI/NH₃): 472 [M+H]⁺.

Beispiel 69

Fp. 148-151°C; Ausbeute: 39%.

Beispiel 70

Ausbeute: 44%.
¹H-NMR (400 MHz, 300 K, CD₂Cl₂, δ/ppm):
1,75-1,91 (m, 1 H), 2,10-2,30 (m, 7 H), 2,30-2,40 (m, 2 H), 2,42-2,54 (m, 2 H), 2,58-2,72 (m, 2 H), 7,25-7,30 (m, 1 H), 7,32 (dd, 1 H), 7,35-7,42 (m, 1 H), 7,50-7,60 (m, 1 H), 7,68 (dd, 1 H), 7,75 (d, 1 H), 7,84 (dd, 1 H), 8,18 (dd, 1 H), 8,84 (dd, 1 H).
MS (ESI Acetonitril/Wasser 7 : 3 + 0,1% Essigsäure): 422 [M+H]⁺.

Beispiel 71

Fp. 187-193°C; Ausbeute: 74%.

Beispiel 72

Ausbeute: 90%.
¹H-NMR (400 MHz, 300 K, CD₂Cl₂, δ/ppm):
2,00-2,24 (m, 8 H), 2,28-2,38 (m, 2 H), 2,41-2,51 (m, 2 H), 2,58-2,70 (m, 2 H), 7,20 (d, 1 H), 7,24 (dd, 1 H), 7,79 (d, 1 H).
MS (ESI, Acetonitril/Wasser 7 : 3 + 1% Essigsäure): 439 [M+H]⁺

Beispiel 73

Ausbeute: 20%
¹H-NMR (400 MHz, 300 K, DMSO-D₆, δ/ppm): 1,50-1,80 (m, 2 H), 1,80-1,90 (m, 2 H), 1,90-2,13 (m, 4 H), 2,15-2,30 (m, 2 H), 2,30-2,70 (m, 2 H), 3,00-3,30 (m, 2 H), 3,70-4,00 (m, 2 H), 5,05-5,18 (m, 2 H), 7,20-7,42 (m, 6 H), 7,50 (t, 1 H), 7,60-7,70 (m, 1 H), 7,90-7,99 (m, 1 H), 8,10-8,20 (m, 1 H).
MS (DCI/NH₃): 525 [M+NH₄]⁺

Beispiel 74

3-(2-Cyanoethyl)-7-(3-cyanophenyl)-spiro[2H-1-benzopyran-2,1'- cyclobutan]-4(3H)-on

Eine Lösung von 0,05 g (0,16 mmol) der Verbindung aus Beispiel 44 und 0,03 g (0,23 mmol) 3-Cyanophenylboronsäure in 10 ml Dioxan wird unter Argon mit 2 ml 2 N wässriger Natriumcarbonat-Lösung und 0,01 g (0,01 mmol) Tetrakis(triphenyl phosphinpalladium (II) versetzt und über Nacht unter Rückfluss gerührt. Nach Ab destillieren des Lösungsmittels wird der Rückstand in Dichlormethan/Methanol auf genommen, über Natriumsulfat getrocknet und durch Flash-Chromatographie an Kie selgel (V 4 : 1) gereinigt. Man erhält 36,5 mg (62%) der Zielverbindung.
¹H-NMR (200 MHz, 300 K, DMSO-D₆, δ/ppm):
1,63-2,60 (m, 10 H), 2,80 (dd, 1 H), 7,42-7,55 (m, 2 H), 7,62-7,75 (m, 1 H), 7,81 (d, 1 H), 7,90 (d, 1 H), 8,10 (d, 1 H), 8,21-8,30 (m, 1 H).
MS (DCI/NH₃: 360 [M+NH₄]⁺.

Analog Beispiel 74 wurden die nachfolgenden Verbindungen erhalten:

Beispiel 75

Ausbeute: 38%
Fp. 61-63°C; R_f-Wert: 0,33 (I, 100 : 1)
MS (DCI): 364 [M+H]⁺

Beispiel 76

Ausbeute: 42%
Fp. 86-90°C; R_f-Wert: 0,28 (II)
MS (DCI): 360 [M+H]⁺

Beispiel 77

Ausbeute: 34%
R_f-Wert: 0,52 (I, 50 : 1)
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 1,30-1,45 (m, 4 H), 1,60 (m, 2 H), 1,80 (m, 2 H), 2,05 (m, 4 H), 2,45-2,55 (m, 3 H), 3,75 (br. s, 2 H), 6,80 (d, 1 H), 7,00 (s, 1 H), 7,10 (d, 1 H), 7,20-7,45 (m, 3 H), 7,85 (d, 1 H).
MS (DCI): 361 [M+H]⁺

Beispiel 78

Ausbeute: 58%
R_f-Wert: 0,3 (II)
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 1,25-2,10 (m, 12 H), 2,45-2,75 (m, 3 H), 7,45 (d, 1 H), 7,75 (dd, 1 H), 7,80 (m, 2 H), 8,05 (m, 2 H).
MS (DCI): 414 [M+H]⁺

Beispiel 79

Zu einer Lösung von 2,01 g (6,00 mmol) der Verbindung aus Beispiel 52 und 1,11 g (9,00 mmol) 4-Pyridyl-boronsäure in 30 ml Dimethoxyethan werden 4,50 ml wässrige 2 M Natriumcarbonat-Lösung sowie 0,21 g (0,30 mmol) Bis- (triphenylphosphin)-palladium(II)-chlorid gegeben. Nach 2 h unter Rückfluss werden weitere 1,11 g (9,00 mmol) 4-Pyridyl-boronsäure und 0,21 g (0.30 mmol) Bis- (triphenylphosphin)-palladium(II)-ehlorid zugegeben und erneut 2 h unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird mit 100 ml Dimethylformamid, 300 mg [1,1'- Bis-(diphenylphosphino)-ferrocen]-palladium(II)-chlorid und 300 mg Triphenyl phosphin versetzt. Es wird 20 h bei 90°C gerührt. Nach Abkühlen werden Essigsäureethylester und 5%-ige wässrige NaH₂PO₄-Lösung zugegeben, über Celite filtriert und die organische Phase abgetrennt. Nach Extraktion der wässrigen Phase mit Essigsäureethylester werden die organischen Phasen mit 5%-iger wässriger NaH₂PO₄-Lösung, Wasser und wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand chromatographisch an Kieselgel gereinigt (V 2 : 1). Anschließende Normalphasen- HPLC-Reinigung (V 35 : 65) und Umkristallisation aus Diethylether ergeben 0,805 g (40,36%) der Zielverbindung in Form farbloser Kristalle.
¹H-NMR (200 MHz, DMSO-D₆, δ/ppm): 1,55-2,20 (m, 10 H), 2,45-2,55 (m, 2 H), 2,60 (dd, 1 H), 7,15 (d, 1 H), 7,25 (d, 1 H), 7,50 (dd, 2 H), 7,92 (d, 1 H), 8,60-8,80 (m, 2 H).
MS (ESI Acetonitril/Wasser 7 : 3 + 0,1% Essigsäure): 333 [M+H]⁺.

Beispiel 80

Ausbeute: 75%.
¹H-NMR (200 MHz, 300 K, DMSO-D₆, δ/ppm): 1,62-2,20 (m, 6 H), 2,20-2,42 (m, 2 H), 2,52-2,60 (m, 2 H), 2,80 (dd, 1 H), 7,40-7,51 (m, 2 H), 7,80-7,91 (m, 3 H), 7,91-8,05 (m, 2 H).
MS (DCI/NH₃): 403 [M+NH₄]⁺.

Beispiel 81

Ausbeute: 60%.
¹H-NMR (200 MHz, 300 K, DMSO-D₆, δ/ppm):
1,64-2,24 (m, 6 H), 2,25-2,42 (m, 2 H), 2,50-2,60 (m, 2 H), 2,80 (dd, 1 H), 7,42-7,51 (m, 2 H), 7,80-7,88 (m,1 H), 7,95 (s, 4 H).
MS (DCI/NH₃): 360 [M+NH₄]⁺.

Beispiel 82

Eine Lösung von 4,70 g (14,06 mmol) der Verbindung aus Beispiel 52 und 2,66 g (16,88 mmol) 3,4-Difluorphenylboronsäure in 85 ml Dimethoxyethan wird mit 8,44 ml 2 M wässriger Natriumcarbonat-Lösung sowie 0,49 g (0,70 mmol) Bis-(triphen ylphosphin)-palladium(II)-chlorid versetzt. Nach 2 Stunden Rühren unter Rückfluss wird mit Essigsäureethylester versetzt, mit 5%-iger wässriger Natriumdihydro genphosphat-Lösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lö sungsmittel wird abdestilliert und der Rückstand an Kieselgel chromatographisch gereinigt (VI 1 : 1, V 10 : 1) und aus Diethylether und Diethylether/n-Pentan umkris tallisiert. Das Produkt wird in Form farbloser Kristalle in einer Ausbeute von 4,52 g (87%) erhalten.
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 1,55-2,25 (m, 10 H), 2,45-2,50 (m, 2 H), 2,55 (dd, 1 H), 7,05 (d, 1 H), 7,10-7,50 (m, 4 H), 7,90 (d, 1 H).
MS (ESI Acetonitril/Wasser 7 : 3 + 0,1% Essigsäure): 368 [M+H]⁺.
R_f-Wert: 0,48 (Cyclohexan/Essigsäureethylester 2 : 1)

Analog Beipiel 82 wurden die nachfolgenden Verbindungen erhalten:

Beispiel 83

Ausbeute: 88%.
¹H-NMR (400 MHz, 300 K, CDCl₃, δ/ppm): 1,60-2,20 (m, 10 H), 2,35-2,53 (m, 2 H), 2,55 (dd, 1 H), 6,80-6,90 (m, 1 H), 7,06-7,15 (m, 3 H), 7,20 (dd, 1 H), 7,90 (d, 1 H).
MS (ESI Acetonitril/Wasser 7 : 3 + 0,1% Essigsäure): 368 [M+H]⁺, 390 [M+Na]⁺.

Beispiel 84

Ausbeute: 33%.
¹H-NMR (400 MHz, 300 K, CD₂Cl₂, δ/ppm): 1,50-2,20 (m, 6 H), 2,40-2,70 (m, 6 H), 3,00-3,60 (m, 3 H), 4,40-4,70 (m, 1 H), 7,11-7,19 (m, 3 H), 7,22-7,31 (m, 7 H), 7,33-7,37 (m, 1 H), 7,74 (d, 1 H).
MS (ESI, Acetonitril/Wasser 7 : 3 + 1% Essigsäure): 497 [M+H]⁺

Beispiel 85

Ausbeute: 72%.
¹H-NMR (400 MHz, 300 K, CD₂Cl₂, δ/ppm):
1,50-2,30 (m, 6 H), 2,40-2,70 (m, 3 H), 3,10-3,70 (m, 3 H), 4,40-4,70 (m, 1 H), 7,00-7,30 (m, 4 H), 7,38-7,48 (m, 5 H), 7,91 (d, 1 H).
MS (ESI, Acetonitril/Wasser 7 : 3 + 1% Essigsäure): 505 [M+H]⁺

Beispiel 86

Fp. 89-93°C; Ausbeute: 67%.

Beispiel 87

Fp. 120-128°C; Ausbeute: 57%.

Beispiel 88

Fp. 91-99°C; Ausbeute: 58%.

Beispiel 89

Ausbeute: 68%.
¹H-NMR (400 MHz, 300 K, CD₂Cl_2, δ/ppm):
1,40-2,10 (m, 7 H), 2,20-2,50 (m, 3 H), 2,90-3,60 (m, 3 H), 7,10-7,15 (m, 2 H), 7,18- 7,26 (m, 5 H), 7,57 (s, 4 H), 7,74 (d, 1 H).
MS (ESI, Acetonitril/Wasser 7 : 3 + 1% Essigsäure): 519 [M+H]⁺

Beispiel 90

Fp. 88-92°C; Ausbeute: 74%.

Beispiel 91

Ausbeute: 68%.
¹H-NMR (400 MHz, 300 K, CD₂Cl₂, δ/ppm): 1,60-2,20 (m, 10 H), 2,34-2,53 (m, 2 H), 2,55 (dd, 1 H), 7,05-7,25 (m, 4 H), 7,90 (d, 1 H).
MS (ESI Acetonitril/Wasser 7 : 3 + 0,1% Essigsäure): 386[M+H]⁺, 408 [M+Na]⁺

Beispiel 92

Ausbeute: 83%.
¹H-NMR (400 MHz, 300 K, CD₂Cl₂, δ/ppm): 1,60-1,95 (m, 6 H), 1,95-2,20 (m, 4 H), 2,35-2,55 (m, 2 H), 2,60 (dd, 1 H), 7,10 (s, 1 H), 7,15-7,30 (m, 5 H), 7,90 (d,1 H).
MS (ESI Acetonitril/Wasser 7 : 3 + 0,1% Essigsäure): 368 [M+H]⁺, 390 [M+Na]⁺.

Beispiel 93

Ausbeute: 17%.
¹H-NMR (400 MHz, 300 K, CD₂Cl₂, δ/ppm): 4,20-4,70 (m, 6 H), 4,90 (s, 3 H), 5,00-5,10 (m, 1 H), 5,10-5,22 (m, 2 H), 5,30-5,38 (m, 2 H), 5,50-5,80 (m, 1 H), 6,00-6,20 (m, 1 H), 9,55-9,65 (m, 2 H), 9,67-9,75 (m, 2 H), 9,83-9,97 (m, 6 H), 10,28 (d, 1 H), 10,45 (s, 1 H).
MS (ESI, Acetonitril/Wasser 7 : 3 + 1% Essigsäure): 497 [M+H]⁺

Beispiel 94

Ausbeute: 29%.
¹H-NMR (400 MHz, 300 K, CD₂Cl₂, δ/ppm): 1,70-1,90 (m, 2 H), 1,90-2,30 (m, 4 H), 2,40-2,61 (m,2 H), 2,61-2,70 (m,1 H), 3,10-3,30 (m,3 H), 7,15-7,30 (m, 4 H), 7,30-7,52 (m, 7 H), 7,90 (d, 1 H).
MS (ESI Acetonitril/Wasser 7 : 3 + 0,1% Essigsäure): 469 [M+H]⁺, 491 [M+Na]⁺.

Beispiel 95

Ausbeute: 45%.
¹H-NMR (400 MHz, 300 K, CD₂Cl₂. δ/ppm):
1,40-2,20 (m. 7 H). 2,30-2,62 (m, 3 H), 3,00-3,20 (m, 1 H), 3,30-3,70 (m. 2 H). 6,98-7,20 (m, 5 H), 7,28-7,39 (m, 5 H), 7,82 (d, 1 H).
MS (ESI, Acetonitril/Wasser 7 : 3 + 1% Essigsäure): 487 [M+H]⁺

Beispiel 96

Ausbeute: 71%.
¹H-NMR (300 MHz, 300 K, CDCl₃, δ/ppm): 1,55-2,20 (m, 10 H), 2,35-2,50 (m, 2 H), 2,55 (dd, 1 H), 7,10-7,20 (m, 4 H), 7,53-7,62 (m, 2 H), 7,90 (d, 1 H).
MS (ESI Acetonitril/Wasser 7 : 3 + 0,1% Essigsäure): 350 [M+H]⁺, 372 [M+Na]⁺.

Beispiel 97

Ausbeute: 70%.
¹H-NMR (300 MHz, 300 K, CDCl₃, δ/ppm): 1,60-2,20 (m, 10 H), 2,36-2,55 (m, 2 H), 2,60 (dd, 1 H), 7,11 (d, 1 H), 7,20 (d, 1 H), 7,53-7,62 (m, 1 H), 7,68 (dd, 1 H), 7,81 (dd, 1 H), 7,88 (m, 1 H), 7,95 (d, 1 H).
MS (ESI Acetonitril/Wasser 7 : 3 + 0,1% Essigsäure): 357 [M+H]⁺, 379 [M+Na]⁺.

Beispiel 98

Ausbeute: 69%.
¹H-NMR (400 MHz, 300 K, CD₂Cl₂, δ/ppm): 1,61-1,99 (m, 6 H), 2,01-2,20 (m, 4 H), 2,38-2,61 (m, 3 H), 7,25 (d, 1 H), 7,35 (dd, 1 H), 7,42-7,50 (m, 1 H), 7,60-7,65 (m, 1 H), 7,75 (dd, 1 H), 7,85-7,95 (m, 2 H), 8,25 (dd, 1 H), 8,90 (dd, 1 H).
MS (ESI Acetonitril/Wasser 7 : 3 + 0,1% Essigsäure): 383 [M+H]⁺.

Beispiel 99

Ausbeute: 81%.
¹H-NMR (300 MHz, 300 K, CDCl₃, δ/ppm): 1,70-2,58 (m, 10 11), 2,71 (dd, 1 H), 7,12 (d, 1 H), 7,18 (dd, 1 H), 7,20-7,29 (m, 1 H), 7,29-7,35 (m, 1 l-1), 7,35-7,45 (m, 1 H), 7,90 (d, H).
MS (ESI Acetonitril/Wasser 7 : 3 + 0,1% Essigsäure): 354 [M+H]⁺, 376 [M+Na]⁺.

Beispiel 100

Ausbeute: 65%.
¹H-NMR (300 MHz, 300 K, CDCl₃, δ/ppm): 1,35 (s, 3 H), 1,55 (s, 3 H), 1,82-1,95 (m, 1 H), 1,98-2,12 (m, 1 H), 2,50-2,70 (m, 2 H), 2,71 (dd, 1 H), 7,05 (d, 1 H), 7,15 (dd, 1 H), 7,20-7,45 (m, 3 H), 7,88 (d, 1 H).
MS (ESI Acetonitril/Wasser 7 : 3 + 0,1% Essigsäure): 342 [M+H]⁺, 683 [2M+H]⁺.

Beispiel 101

Ausbeute: 78%.
¹H-NMR (300 MHz, 300 K, CDCl₃, δ/ppm): 1,72-2,57 (m, 10 H), 2,72 (dd, 1 H), 6,82-6,90 (m, 1 H), 7,05-7,13 (m, 2 H), 7,15 (d, 1 H), 7,20 (dd, 1 H), 7,90 (d, 1 H).
MS (ESI Acetonitril/Wasser 7 : 3 + 0,1% Essigsäure): 354[M+H]⁺, 376 [M+Na]⁺.

Beispiel 102

Ausbeute: 70%.
¹H-NMR (200 MHz, 300 K, CDCl₃, δ/ppm): 1,38 (s, 3 H), 1,60 (s, 3 H), 1,80-2,20 (m, 2 H), 1,95-2,70 (m, 2 H), 2,75 (dd, 1 H), 6,78-6,95 (m, 1 H), 7,02-7,20 (m, 4 H), 7,90 (d, 1 H).
MS (DCI/NH₃): 341 [M]⁺, 359 [M+NH₄]⁺.

Beispiel 103

Ausbeute: 83%.
¹H-NMR (200 MHz, 300 K, CDCl₃, δ/ppm): 1,35 (s, 3 H), 1,58 (s, 3 H), 1,80-2,18 (m, 2 H), 2,54-2,69 (m, 2 H), 2,72 (dd, 1 H), 7,10 (d, 1 H), 7,18 (dd, 1 H), 7,38-7,46 (m, 1 H), 7,70 (d, 1 H), 7,89 (d, 1 H).
MS (DCI/NH₃): 391 [M+NH₄]⁺.

Beispiel 104

Ausbeute: 79%.
¹H-NMR (400 MHz, 300 K, CD₂Cl₂, δ/ppm): 1,60-2,20 (m, 10 H), 2,35-2,55 (m, 2 H), 2,55 (dd, 1 H), 7,05-7,15 (m, 2 H), 7,22 (dd, 1 H), 7,31 (dd, 1 H), 7,40-7,50 (m, 2 H), 7,85-7,95 (m, 1 H).
MS (ESI Acetonitril/Wasser 7 : 3 + 0,1% Essigsäure): 350 [M+H]⁺, 372 [M+Na]⁺.

Beispiel 105

Ausbeute: 43%.
¹H-NMR (400 MHz, 300 K, CD₂Cl₂, δ/ppm): 1,60-1,95 (m, 6 H), 1,95-2,20 (m, 4 H), 2,35-2,55 (m, 2 H), 2,60 (dd, 1 H), 6,92-7,05 (m, 1 H), 7,05 (s, 1 H), 7,10 (dd, 1 H), 7,15-7,30 (m, 1 H), 7,90 (d, 1 H).
MS (ESI Acetonitril/Wasser 7 : 3 + 0,1% Essigsäure): 386 [M+H]⁺, 408 [M+Na]⁺.

Beispiel 106

Ausbeute: 56%.
¹H-NMR (400 MHz, 300 K, CD₂Cl₂, δ/ppm):
1,15 (t, 3 H), 1,60-1,70 (m, 1 H),1,75-1,95 (m, 9 H), 2,25-2,45 (m, 2 H), 2,50-2,58 (m, 2 H), 4,04 (q, 2 H), 7,07 (d, 1 H), 7,11 (dd, 1 H), 7,16-7,24 (m, 1 H), 7,26-7,32 (m, 1 H), 7,33-7,41 (m, 1 H), 7,78 (d, 1 H).
MS (ESI, Acetonitril/Wasser 7 : 3 + 1% Essigsäure): 454 [M+H]⁺

Beispiel 107

Ausbeute: 76%.
¹H-NMR (400 MHz, 300 K, CD₂Cl₂, δ/ppm):
1,50 (t, 3 H), 1,94-2,05 (m, 1 H), 2,08-2,30 (m, 9 H), 2,60-2,80 (m, 2 H), 2,85-2,92 (m, 2 H), 4,38 (q, 2 H), 7,09-7,17 (m, 1 H), 7,38-7,49 (m, 4 H), 8,13 (d, 1 H).
MS (ESI, Acetonitril/Wasser 7 : 3+ 1% Essigsäure): 454 [M+H]⁺

Beispiel 108

Ausbeute: 31%.
¹H-NMR (400 MHz, 300 K, CD₂Cl₂, δ/ppm):
1,25 (t, 3 H), 1,70-1,80 (m, 1 H), 1,80-2,05 (m, 9 H), 2,38-2,58 (m, 2 H), 2,60-2,68 (m, 2 H), 4,15 (q, 2 H), 7,20 (d, 1 H), 7,22 (dd, 1 H), 7,49 (dd, 1 H), 7,57 (d, 1 H), 7,75 (d, 1 H), 7,88 (d, 1 H).
MS (ESI, Acetonitril/Wasser 7 : 3 + 1% Essigsäure): 486 [M+H]⁺

Beispiel 109

Fp. 71-73°C; Ausbeute: 14%.

Beispiel 110

Ausbeute: 11%.
¹H-NMR (400 MHz, 300 K, CD₂Cl₂, δ/ppm):
1,18 (t, 3 H), 1,62-1,70 (m, 1 H), 1,75-1,98 (m, 9 H), 2,28-2,45 (m, 2 H), 2,53-2,59 (m, 2 H), 4,05 (q, 2 H), 7,05-7,17 (m, 4 H), 7,51-7,57 (m, 2 H), 7,77 (d, 1 H).
MS (DCI/NH₃): 453 [M+NH₄]⁺

Beispiel 111

Ausbeute: 33%.
¹H-NMR (400 MHz, 300 K, CD₂Cl₂, δ/ppm):
1,27 (t, 3 H), 1,70-1,80 (m,1 H), 1,83-2,05 (m, 9 H), 2,38-2,52 (m, 2 H), 2,62-2,68 (m, 2 H), 4,15 (q, 2 H), 7,21 (d, 1 H), 7,26 (dd, 1 H), 7,28-7,34 (m, 1 H), 7,37-7,42 (m, 2 H), 7,49-7,52 (m, 1 H), 7,87 (d, 1 H).
MS (DCI/NH₃): 481 [M+NH₄]⁺

Beispiel 112

Ausbeute: 24%.
¹H-NMR (400 MHz, 300 K, CD₂Cl₂, δ/ppm):
1,35 (t, 3 H), 1,80-1,88 (m, 1 H), 1,90-2,12 (m, 9 H), 2,43-2,63 (m, 2 H), 2,63-2,76 (m, 2 H), 4,22 (q, 2 H), 6,80-6,85 (m, 1 H), 7,00-7,05 (m, 1 H), 7,05-7,11 (m, 2 H), 7,26 (s, 1 H), 7,31 (d, 2 H), 7,91 (d, 1 H).
MS (DCI/NH₃): 450 [M+NH₄]⁺.

Beispiel 113

Ausbeute: 47%.
¹H-NMR (400 MHz, 300 K, CDCl₃, δ/ppm): 1,65-1,80 (m, 1 H), 1,84-2,12 (m, 5 H), 2,43-2,59 (m, 2 H), 2,60-2,67 (m. 1 H), 3,75-3,90 (m, 4 H), 6,82-6,92 (m, 1 H), 7,10-7,16 (m, 2 H), 7,21-7,25 (m, 2 H), 7,92 (d, 1 H).
MS (ESI Acetonitril/Wasser 7 : 3 + 0,1% Essigsigsäure): 384 [M+H]⁺.

Beispiel 114

Ausbeute: 52%.
¹H-NMR (300 MHz, 300 K, DMSO-D₆, δ/ppm): 1,65-1,95 (m, 4 H), 2,00--2, 2,13 (m, 1 H), 2,35-2,65 (m, 3 H), 2,70 (dd, 1 H), 3,60-3,80 (m, 4 H), 7,40-7,56 (m, 4 H), 7,70-7,75 (m, 1 H), 7,76-7,88 (m, 2 H).
MS (EI POS): 381 [M]⁺.

Beispiel 115

Ausbeute: 60%.
¹H-NMR (400 MHz, 300 K, CD₂Cl₂, δ/ppm): 1,38 (s, 3 H), 1,58 (s, 3 H), 1,85-1,95 (m, 1 H), 1,96-2,10 (m, 1 H), 2,50-2,60 (m, 1 H), 2,61-2,70 (m, 1 H), 2,72 (dd, 1 H), 7,07 (d, 1 H), 7,14 (dd, 1 H), 7,51 (t, 1 H), 7,62 (td, 1 H), 7,75-7,84 (m, 3 H).
MS (DCI/NH₃): 348 [M+NH₄]⁺

Beispiel 116

Ausbeute: 83%.
¹H-NMR (400 MHz, 300 K, CD₂Cl₂, δ/ppm):
1,53-2,11 (m, 10 H), 2,30-2,47 (m, 2 H), 2,52 (dd, 1 H), 7,16 (s, 1 H), 7,22 (d, 1 H), 7,59 (t, 1 H), 7,83-7,91 (m, 2 H), 8,17 (d, 1 H), 8,36-8,42 (m, 1 H).
MS (ESI, Acetonitril/Wasser 7 : 3 + 1% Essigsäure): 377 [M+H]⁺

Beispiel 117

Ausbeute: 51%.
¹H-NMR (400 MHz, 300 K, CD₂Cl₂, δ/ppm):
1,52-2,08 (m, 11 H), 2,26-2,50 (m, 5 H), 7,07 (d, 1 H),7,16 (dd, 1 H), 7,19-7,24 (m, 1 H), 7,27-7,32 (m, 2 H), 7,39-7,42 (m, 1 H).
MS (ESI, Acetonitril/Wasser 7 : 3 + 1% Essigsäure): 378 [M+H]⁺

Beispiel 118

Fp. 104.8°C; Ausbeute: 56%.

Beispiel 119

Ausbeute: 59%.
¹H-NMR (400 MHz, 300 K, CD₂Cl₂, δ/ppm):
1,60-2,19 (m, 10 H), 2,35-2,58 (m, 3 H), 3,89 (s, 3 H), 3,91 (s, 3 H), 6,97 (d, 1 H), 7,15 (t, 2 H), 7,20-7,27 (m, 2 H), 7,86 (d, 1 H).
MS (ESI, Acetonitril/Wasser 7 : 3 + 1% Essigsäure): 392 [M+H]⁺

Beispiel 120

Ausbeute: 61%.
¹H-NMR (400 MHz, 300 K, CD₂Cl₂, δ/ppm):
1,52-2,08 (m, 10 H), 2,27-2,50 (m, 3 H),3,78 (s, 3 H), 6,87 (ddd, 1 H), 7,06 (t, 1 H), 7,08 (d, 1 H), 7,10-7,15 (m, 1 H),7,17 (dd, 1 H), 7,30(t, 1 H), 7,79 (d, 1 H),
MS (ESI, Acetonitril/Wasser 7 : 3 + 1% Essigsäure): 362 [M+H]⁺

Beispiel 121

Fp. 72°C; Ausbeute: 23%.

Beispiel 122

Fp. 97.7°C; Ausbeute: 71%.

Beispiel 123

Fp. 112°C; Ausbeute: 28%.

Beispiel 124

Fp. 138.8°C; Ausbeute: 30%.

Beispiel 125

Ausbeute: 12,63%.
¹H-NMR (400 MHz, 300 K, CD₂Cl₂, δ/ppm): 1,40-1,62 (m, 2 H), 2,00-2,12 (m, 2 H), 2,12-2,30 (m, 2 H), 2,35-2,45 (m, 2 H), 3,40-3,62 (m, 2 H), 3,95-4,00 (m, 2 H), 4,22-4,30 (m, 1 H), 5,08 (s, 2 H), 7,12-7,45 (m, 8 H), 7,95 (d, 2 H),8,60-8,65 (m, 1 H), 8,82-8,90 (m, 1 H).
MS (DCI/NH₃): 482 [M+H]⁺.

Beispiel 126

Ausbeute: 28,41%.
¹H-NMR (400 MHz, 300 K, CD₂Cl₂, δ/ppm): 1,70-2,52 (m, 12 I-1), 2,75 (dd, 1 H), 7,25-7,30 (m, 2 H), 7,58-7,70 (m, 1 H), 7,95 (d, 1 H), 8,10-8,21 (m, 1 H). 8,60-8,72 (m, 1 H), 8,85-8,95 (m, 1 H).
MS (ESI Acetonitril/Wasser 7 : 3 + 0,1% Essigsäure): 319 [M+H]⁺, 341 [M+Na]⁺.

Beispiel 127

Fp. 145-149°C; Ausbeute: 32%.

Beispiel 128

Fp. 103-105°C; Ausbeute: 45%.

Beispiel 129

Ausbeute: 57%.
¹H-NMR (200 MHz, 300 K, CDCl₃, δ/ppm):
1,60-2,10 (m, 6 H), 2,45-2,65 (m, 3 H), 3,76-3,92 (m, 4 H), 3,94 (s, 3 H), 3,97 (s, 3 H), 6,91-7,00 (d, 1 H), 7,12 (d, 1 H), 7,16-7,29 (m, 3 H), 7,88 (d, 1 H).
MS (ESI, Acetonitril/Wasser 7 : 3 + 1% Essigsäure): 408 [M+H]⁺.

Beispiel 129 A

Ausbeute: 26%.
¹H-NMR (200 MHz, 300 K, CDCl₃, δ/ppm): 1,40 (s, 9 H), 1,60-2,10 (m, 6 H), 2,45-2,65 (m, 3 H), 3,70-3,90 (m, 4 H), 6,20-6,35 (m, 2 H), 6,95-7,05 (m, 2 H), 7,35-7,40 (m, 1 H), 7,81 (d, 1 H).
MS (ESI, Acetonitril/Wasser 7 : 3 + 0,1% Essigsäure): 437 [M+H]⁺, 459 [M+Na]⁺.

Beispiel 130

3-(2-Carboxy)-7-phenyl-spiro[2H-1-benzopyran-2,1'cyclohexan]-4(3H)-on

Eine Mischung aus 100 mg (0,25 mmol) der Verbindung aus Beispiel 47, 0,35 ml 1 N Natronlauge, 2 ml Ethanol und 2 ml Wasser wird zwei Stunden bei 50°C gerührt. Der Ansatz wird mit verdünnter Salzsäure auf pH 7 gebracht und bis zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird mit Isopropanol verrührt, abgesaugt und getrocknet.
Ausbeute: 58 mg (63%)
Schmelzpunkt: 196°C
MS (DCI): 365 [M+H]⁺
R_f-Wert: 0,32 (I, 20 : 1)

Beispiel 131

3-(2-Cyanoethyl)-7-(3-pyridyl)-spiro[2H-1-benzopyran-2,1'cyclo hexan]-4(3H)-on-Hydrochlorid

Es werden 20 mg der Verbindung aus Beispiel 49 in 5 ml 4 M Salzsäure-Lösung in Dioxan über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Alle flüchtigen Komponenten wer den unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand mit Isopropanol verrührt, abgesaugt und getrocknet.
Ausbeute: 14 mg (64%)

Beispiel 132

3-(2-Cyanoethyl)-7-(3-aminophenyl)-spiro[2H-1-benzopyran-2,1'- cyclohexan]-4(3H)-on-Hydrochlorid

Analog Beispiel 131 wird bei der Umsetzung der Verbindung aus Beispiel 77 mit Dioxan/Salzsäure die Titelverbindung erhalten.
Ausbeute: 60%

Beispiel 133

3-(2-Cyanoethyl)-6-fluor-7-(4-phenyl-piperazin-1-yl)-spiro[2H-1- benzopyran-2,1'cyclohexan]-4(3H)-on

Eine Lösung von 100 mg (0,33 mmol) der Verbindung aus Beispiel 51 und 160 mg (0,99 mmol) Phenylpiperazin in 3 ml DMSO wird 3 Stunden auf 100°C gehalten. Das Lösungsmittel wird abdestilliert, der Rückstand mit Wasser versetzt und mit Di chlormethan extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Nat riumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel entfernt. Das Rohprodukt wird mit Pet rolether verrührt und isoliert.
Ausbeute: 110 mg (75%)
Schmelzpunkt: 163-168°C
MS (DCI): 448 [M+H]⁺
R_f-Wert: 0,5 (I, 100 : 1)

Beispiel 134

3-(7-(4-Aminocarbonylphenyl)-spiro[2H-1-benzopyran-2,1'cyclo butanl-4(3H)-on-3-yl]propionamid

Unter Eiskühlung werden 18,20 mg (0,05 mmol) der Verbindung aus Beispiel 81 mit 14,69 mg (0,11 mmol) Kaliumcarbonat und 24,11 mg (0,02 ml, 0,21 mmol) Was serstoffperoxid in 2,00 ml DMSO versetzt und 3 Stunden bei Raumtemperatur ge rührt. Anschließend werden unter Eiskühlung noch einmal die gleichen Mengen an Wasserstoffperoxid und Kaliumcarbonat zugegeben. Nach 2 Stunden Rühren bei Raumtemperatur werden Wasser und Essigsäureethylester zugegeben, die organische Phase abgetrennt, mit Wasser und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Die chromatographische Reinigung an Kieselgel (I 10 : 1) ergibt I 5,1 mg (75%) farblose Kristalle.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-D₆, δ/ppm): 1,50-1,54 (m, 1 H), 1,70-1,82 (m, 1 H), 1,85-2,25 (m, 6 H), 2,30-2,45 (m, 2 H), 2,65 (dd, 1 H), 6,72 (br. s, 1 H), 7,25 (br. s, 1 H), 7,40-7,50 (m, 2 H), 7,75-7,90 (m, 2 H), 7,95 (d, 2 H), 8,05 (s, 1 H).
MS (ESI AcetonitrillWasser 7 : 3 + 0,1% Essigsäure): 379 [M+H]⁺, 401 [M+Na]⁺, 779 [2M+Na]⁺.

Analog Beipiel 134 wurden die nachfolgenden Verbindungen erhalten:

Beispiel 135

Ausbeute: 31%
MS (DCI/NH₃): 404 [M+H]⁺.
HPLC (XIII): RT = 4.98

Beispiel 136

Ausbeute: 50%.
¹H-NMR (200 MHz, 300 K, DMSO-D₆, δ/ppm): 1,20-2,20 (m, 8 H), 2,30-2,45 (m, 2 H), 2,65 (dd, 1 H), 6,75 (br. s, 2 H), 7,30 (br. s, 2 H), 7,40-7,50 (m, 2 H), 7,51-7,62 (m, 1 H), 7,75-7,85 (m, 1 H), 7,85-7,95 (m, 1 H), 8,10-8,20 (m, 1 H), 8,20-8,30 (m, 1 H).
MS (DCI/NH₃): 379 [M+H]⁺

Beispiel 137

¹H-NMR (200 MHz, 300 K, DMSO-D₆, δ/ppm): 1,35-2,15 (m, 15 H), 6,78 (br. s 1 H), 7,27 (br. s, 1 H), 7,31 (s, 1 H), 7,36 (d, 1 H), 7,48 (m, 3 H), 7,77 (m, 3 H).
MS (DCI/NH₃): 364 [M+H]⁺

Beispiel 138

Ausbeute: 36%.
¹H-NMR (400 MHz, 300 K, DMSO-D₆, δ/ppm):
1,78-1,90 (m, 3 H), 1,95-2,27 (m, 9 H), 2,39-2,48 (m, 2 H), 6,77 (br. s, 2 H), 7,38 (br. s, 2 H), 7,43-7,50 (m, 3 H), 7,58 (t, 1 H), 7,79 (d, 1 H), 7,90-7,95 (m, 2 H), 8,18 (br. s, 1 H), 8,24 (br. s. 1 H).
MS (ESI, Acetonitril/Wasser 7 : 3 + 1% Essigsäure): 450 [M+H]⁺, 472 [M+Na]⁺.

Beispiel 139

Ausbeute: 84%.
¹H-NMR (200 MHz, 300 K, DMSO-D₆, δ/ppm):
1,70-2,30 (m, 11 H), 2,34-2,50 (m, 3 H), 6,80(br. s, 2 H), 7,34 (br. s, 2 H), 7,40-7,50 (m, 2 H), 7,75-7,90 (m, 3 H), 7,98 (d, 2 H), 8,07 (br. s, 2 H).
MS (ESI, Acetonitril/Wasser 7 : 3 + 1% Essigsäure): 450 [M+H]⁺

Beispiel 140

3-(2-Cyanoethyl)-7-(4-amino-phenyl)-spiro[2H-1-benzopyran-2,1'- 4-azacyclohexan]-4(3H)-on

In 2 ml eines Gemisches aus Essigsäureethylester/Methanol (1 : 1) werden 0,03 g (0,05 mmol) der Verbindung aus Beispiel 57 gelöst und mit 0,12 ml Wasser sowie 0,02 ml konzentrierter Salzsäure versetzt. Anschließend wird unter Normaldruck in Gegenwart von 0,061 g Palladium auf Aktivkohle hydriert (Pd/C 10%). Nach Ab trennen des Katalysators und Abdestillieren des Lösungsmittels wird der Rückstand mit Hilfe von HPLC (XIV) gereinigt. Die Zielverbindung wird in einer Ausbeute von 3,8 mg (21,34%) erhalten.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-D₆, δ/ppm): 1,65-2,10 (m, 6 H), 2,30-2,45 (m, 1 H), 2,50-2,60 (m, 1 H), 2,65 (dd, 1 H), 3,00-3,22 (m, 4 H), 6,60 (d, 2 H), 7,20-7,30 (m, 2 H), 7,40 (d, 2 H), 7,65 (d, 1 H), 8, 10-8,30 (m, 1 H), 8,50-8,65 (m, 1 H).
MS (ESI Acetonitril/Wasser 7 : 3 + 0,1% Essigsäure): 362 [M+H]⁺, 384 [M+Na]⁺.

Beispiel 141

Zu einer Lösung von 50 mg (0,14 mmol) der Verbindung aus Beispiel 40 der EP-A 4624 in 2 ml Methanol werden bei -78°C 5,5 mg (0,14 mmol) Natriumborhydrid ge geben, und das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei dieser Temperatur gerührt. Nach Zugabe von weiteren 0,28 mmol Natriumborhydrid wird bei Raumtemperatur bis zur vollständigen Umsetzung des Eduktes gerührt. Anschließend wird 07449 00070 552 001000280000000200012000285910733800040 0002010043791 00004 07330Wasser zugegeben, die Kristalle abgesaugt und getrocknet. Die Zielverbindung wird in einer Ausbeute von 33,8 mg (67,21%) erhalten.
¹H-NMR (200 MHz, DMSO-D₆, d/ppm):
1,3-1,85 (m, 12 H), 2,09 (m, 1 H), 2,6-2,78 (m, 2 H), 4, 75 (dd, 1 H), 5,60 (d, 1 H, OH), 7,04 (s, 1 H), 7,21 (d, 1 H), 7,37 (dd, 1 H), 7,43 (m, 3 H), 7,63 (d, 2 H).
MS (DCI, NH₃): 365 [M+NH₄]⁺.

Testbeschreibung

Die antivirale Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen gegen das Hepatitis B Virus wurde in Anlehnung an die von M.A. Seils et al., Proc. Natl. Acad. Sci. 84, 1005-1009 (1987) und B.E. Korba et al., Antiviral Research 19, 55-70 (1992) be schriebenen Methoden untersucht.

Die antiviralen Tests wurden in 96-well-Mikrotiterplatten durchgeführt. Die erste vertikale Reihe der Platte erhielt nur Wachstumsmedium und HepG2.2.15-Zellen. Sie diente als Viruskontrolle.

Stammlösungen der Testverbindungen (50 mM) wurden zunächst in DMSO gelöst, weitere Verdünnungen wurden in Wachstumsmedium der HepG2.2.15 hergestellt.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden in der Regel in einer Testkonzentra tion von 100 µM (1. Testkonzentration) jeweils in die zweite vertikale Testreihe der Mikrotiterplatte pipettiert und anschließend in Zweierschritten 2¹⁰-fach in Wachs tumsmedium plus 2 Gew.-% fötales Kälberserum verdünnt (Volumen 25 µl).

Jeder Napf der Mikrotiterplatte erhielt dann 225 µl einer HepG2.2.15-Zellsuspension (5 × 10⁴ Zellen/ml) in Wachstumsmedium plus 2 Gew.-% fötales Kälberserum. Der Testansatz wurde 4 Tage bei 37°C und 5% CO₂ (v/v) inkubiert.

Anschließend wurde der Überstand abgesaugt und verworfen, und die Näpfe erhiel ten 225 µl frisch zubereitetes Wachstumsmedium. Die erfindungsgemäßen Verbin dungen wurden jeweils erneut als 10-fach konzentrierte Lösung in einem Volumen von 25 µl zugefügt. Die Ansätze wurden weitere 4 Tage inkubiert.

Vor der Ernte der Überstände und oder Zeilen zur Bestimmung des antiviralen Ef fektes wurden die HepG2.2.15-Zellen lichtmikroskopisch oder mittels biochemischer Nachweisverfahren (z. B. Alamar-Blue-Färbung oder Trypanblau-Färbung) auf zyto toxische Veränderungen untersucht.

Anschließend wurden die Überstände und/oder Zellen geerntet und mittels Vakuum auf mit Nylonmembran bespannten 96-Napf-Dot-Blot-Kammern (entsprechend den Herstellerangaben) gesogen.

Zytotoxizitätsbestimmung

Substanzinduzierte zytotoxische oder zytostatische Veränderungen der HepG2.2.15- Zellen wurden z. B. lichtmikroskopisch als Änderungen der Zellmorphologie ermit telt. Derartige Substanzinduzierte Veränderungen der HepG2.2.15-Zellen im Ver gleich zu unbehandelten Zellen wurden z. B. als Zellyse, Vakuolisierung oder verän derte Zellmorphologie sichtbar. 50% Zytotoxizität (Tox.-50) bedeuten, dass 50% der Zellen eine der entsprechenden Zellkontrolle vergleichbare Morphologie aufwei sen.

Die Verträglichkeit einiger der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde zusätzlich auf anderen Wirtszellen wie z. B. HeLa-Zellen, primäre periphere Blutzellen des Menschen oder transformierte Zellinien wie H-9-Zellen, getestet.

Es konnten keine zytotoxischen Veränderungen bei den antiviral wirksamen Testkon zentrationen der erfindungsgemäß zu verwendenden Verbindungen festgestellt wer den. In der Regel waren die erfindungsgemäß zu verwendenden Verbindungen bis zu 5 µM - zum Teil bis zu 25 µM - verträglich.

Bestimmung der antiviralen Wirkung

Nach Transfer der Überstände oder lysierten Zellen auf die Nylon-Membran der Blot-Apparatur (s. o.) wurden die intra- oder extrazellulären Überstände der HcpG2.2.15-Zellen denaturiert (1.5 M NaCl/0.5 N NaOH), neutralisiert (3 M NaCl/0.5 M Tris HCl, pH 7.5) und gewaschen (2 × SSC). Anschließend wurde die DNA durch Inkubation der Filter bei 120°C 2-4 Stunden an die Membran gebacken.

Hybridisierung der DNA

Der Nachweis der viralen DNA von den behandelten HepG2.2.15-Zellen auf den Nylonfiltern wurde in der Regel mit nichtradioaktiven, Digoxigenin-markierten Hepatitis-B-spezifischen DNA-Sonden durchgeführt, die jeweils nach Herstelleran gabe mit Digoxigenin markiert, gereinigt und zur Hybridisierung eingesetzt wurden.

Die Prähybridisierung und Hybridisierung erfolgten in 5 × SSC, 1 × Blockierungsrea genz, 0.1 Gew.-% N-Lauroylsarcosin, 0.02 Gew.-% SDS und 100 µg Sperma-DNA des Herings. Die Prähybridisierung erfolgte 30 Minuten bei 60°C, die spezifische Hybridisierung mit 20 bis 40 ng/ml der digoxigenierten, denaturierten HBV-spezifi schen DNA (14 Stunden, 60°C). Anschließend wurden die Filter gewaschen.

Nachweis der HBV-DNA durch Digoxigenin-Antikörper

Der immunologische Nachweis der Digoxigenin-markierten DNA erfolgte nach Her stellerangaben:
Die Filter wurden gewaschen und in einem Blockierungsreagenz (nach Hersteller angabe) prähybridisiert. Anschließend wurde mit einem Anti-DIG-Antikörper, der mit alkalischer Phosphatase gekoppelt war, 30 Minuten hybridisiert. Nach einem Waschschritt wurde das Substrat der alkalischen Phosphatase, CSPD, zugefügt, 5 Minuten mit den Filtern inkubiert, anschließend in Plastikfolie eingepackt und wei tere 15 Minuten bei 37°C inkubiert. Die Chemilumineszenz der Hepatitis-B-spezifi schen DNA-Signale wurde über eine Exposition der Filter auf einem Röntgenfilm sichtbar gemacht (Inkubation je nach Signalstärke: 10 Minuten bis 2 Stunden).

Die halbmaximale Hemmkonzentration (IC₅₀, inhibitorische Konzentration 50%) wurde als die Konzentration bestimmt, bei der gegenüber einer unbehandelten Probe die intra- oder extrazelluläre Hepatitis-B-spezifische Bande durch dic erfindungsge mäße Verbindung um 50% reduziert wurde.

Die Ergebnisse für die Verbindungen der Beispiele 76, 82, 97, 99, 116 und 132 erga ben IC₅₀[µM]-Werte von 0,002 bis 0,12 und Tox₅₀[µM]-Werte von 3 bis 25.

Die Behandlung der Hepatits-B-Virus produzierenden HepG2.2.15-Zellen mit den erfindungsgemäßen Verbindungen führte überraschenderweise zu einer Reduktion intra- oder extrazellulärer viraler DNA.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen eine nicht vorhersehbare Wirkung gegen Viren. Sie sind überraschenderweise antiviral gegen Hepatitis B (HBV) wirk sam und sind somit zur Behandlung von virusinduzierten Erkrankungen, insbeson dere von akut und chronisch persistenten Virusinfektionen des HBV geeignet. Eine chronische Viruserkrankung, hervorgerufen durch das HBV, kann zu unterschiedlich schweren Krankheitsbildern führen; bekanntermaßen führt die chronische Hepatitis- B-Virusinfektion in vielen Fällen zur Leberzirrhose und/oder zum hepatozellulären Karzinom.

Als Indikationsgebiete für die erfindungsgemäß verwertbaren Verbindungen können beispielsweise genannt werden:
Die Behandlung von akuten und chronischen Virusinfektionen, die zu einer infek tiösen Hepatitis führen können, beispielsweise die Infektionen mit Hepatitis-B-Viren. Besonders bevorzugt ist die Behandlung von chronischen Hepatitis-B-Infektionen und die Behandlung von akuter Hepatitis-B-Virusinfektion.

Claims

1. Verwendung von Verbindungen der Formel
worin
R¹ Brom, Phenyl, Pyrrolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Piperazinyl oder Chinolinyl, wovon die cyclischen Substituenten jeweils bis zu dreifach gleich oder verschieden durch Halogen, C₁-C₆-Alkyl, Trifluormethyl, C₁-C₆-Alkoxy, C₁-C₆-Alkoxycarbonyl, C₁-C₆-Alkylthio, Nitro, Cyano, Amino, Aminocarbonyl oder Benzyloxycarbonylamino substituiert sein können,
R² Wasserstoff oder
R¹ und R² gemeinsam mit zwei benachbarten Kohlenstoffatomen des Rings A einen annelierten Benzolring,
R³ und R⁴ unabhängig voneinander lineares oder verzweigtes C₁-C₆-Alkyl, das durch Carboxyl, C₁-C₄-Alkoxy und/oder C₁-C₄-Alkoxycarbonyl substituiert sein kann, oder
R³ und R⁴ gemeinsam einen gegebenenfalls durch C₁-C₄-Alkoxycarbonyl substituierten C₂-C₇-Alkylenrest, worin eine CH₂-Gruppe durch ein Sauerstoffatom oder durch NR⁹ (mit R⁹ = Wasserstoff, Benzoyl oder Benzyloxycarbonyl) ersetzt sein kann, oder zusammen mit dem Koh lenstoffatom, an dem sie stehen, einen Tetrahydro-2H-pyran-Ring,
R⁵ lineares oder verzweigtes C₂-C₆-Alkyl, das durch Cyano, C₁-C₄-Alk oxycarbonyl, Carboxyl oder Aminocarbonyl substituiert sein kann,
R⁶ Wasserstoff oder lineares oder verzweigtes C₂-C₆-Alkyl, das durch Cyano, C₁-C₄-Alkoxycarbonyl, Carboxyl oder Aminocarbonyl sub stituiert sein kann,
R⁷ Wasserstoff,
R⁸ Hydroxy oder
R⁷ und R⁸ gemeinsam eine Oxo-Gruppe bedeuten,
zur Herstellung von antiviralen Arzneimitteln.

2. Verwendung von Verbindungen I nach Anspruch 1, worin
R¹ Phenyl, Pyridyl oder Chinolinyl, die jeweils bis zu dreifach durch Fluor oder Chlor oder einfach durch Methyl, Trifluormethyl, Methoxy, Methylthio, Nitro, Cyano oder Amino substituiert sein kön nen; Pyridyl; Pyrrolyl, das durch tert.-Butoxycarbonyl substituiert sein kann;
R² Wasserstoff,
R³ und R⁴ jeweils Methyl oder
R³ und R⁴ gemeinsam einen C₃-C₅-Alkylenrest, worin eine CH₂-Gruppe durch ein Sauerstoffatom ersetzt sein kann, oder zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an dem sie stehen, einen Tetrahydro-2H-pyran- Ring,
R⁵ Cyanoethyl,
R⁶ Wasserstoff oder Cyanoethyl
bedeuten und
R⁷ und R⁸ die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen.

3. Verwendung von Verbindungen I nach Anspruch 1, worin
R¹ Phenyl, das bis zu dreifach durch Fluor, bis zu zweifach durch Chlor oder einfach durch Methyl, Trifluormethyl, Methoxy, Methylthio, Nitro, Cyano oder Amino substituiert sein kann; Pyridyl; Pyrrolyl, das durch tert.-Butoxycarbonyl substituiert sein kann;
R² Wasserstoff,
R³ und R⁴ jeweils Methyl oder
R³ und R⁴ gemeinsam einen C₃-C₅-Alkylenrest oder zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an dem sie stehen, einen Tetrahydro-2H-pyran- Ring,
R⁵ und R⁶ Cyanoethyl
bedeuten und
R⁷ und R⁸ die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen.

4. Verwendung nach Ansprüchen 1 bis 3 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und Prophylaxe von Hepatitis B.

5. Verbindungen der Formel I in Anspruch 1, worin
R¹ Brom, Phenyl, Pyrrolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Piperazinyl oder Chino linyl, wovon die cyclischen Substituenten jeweils bis zu dreifach gleich oder verschieden durch Halogen, C₁-C₆-Alkyl, Trilluormethyl, C₁-C₆- Alkoxy, C₁-C₆-Alkoxycarbonyl, C₁-C₆-Alkylthio, Nitro, Cyano, Amino, Aminocarbonyl oder Benzyloxycarbonylamino substituiert sein können, wobei aber Phenyl mindestens einen Substituenten tragen muss,
R² Wasserstoff,
R³ und R⁴ unabhängig voneinander lineares oder verzweigtes C₁-C₆-Alkyl, das durch Carboxyl, C₁-C₄-Alkoxy und/oder C₁-C₄-Alkoxycarbonyl substituiert sein kann, oder
R³ und R⁴ gemeinsam einen gegebenenfalls durch C₁-C₄-Alkoxycarbonyl substituierten C₂-C₇-Alkylenrest, worin eine CH₂-Gruppe durch ein Sauerstoffatom oder durch NR⁹ (mit R⁹ = Wasserstoff, Benzoyl oder Benzyloxycarbonyl) ersetzt sein kann, oder zusammen mit dem Kohlen stoffatom, an dem sie stehen, einen Tetrahydro-2H-pyran-Ring,
R⁵ lineares oder verzweigtes C₂-C₆-Alkyl, das durch Cyano, C₁-C₄-Alk oxycarbonyl, Carboxyl oder Aminocarbonyl substituiert sein kann,
R⁶ Wasserstoff oder lineares oder verzweigtes C₂-C₆-Alkyl, das durch Cy ano, C₁-C₄-Alkoxycarbonyl, Carboxyl oder Aminocarbonyl substituiert sein kann,
R⁷ Wasserstoff,
R⁸ Hydroxy oder
R⁷ und R⁸ gemeinsam eine Oxo-Gruppe bedeuten.

6. Verbindungen nach Anspruch 5, worin
R¹ Phenyl, Pyrrolyl, Pyridyl oder Chinolinyl, die jeweils bis zu dreifach durch Fluor oder Chlor oder einfach durch Methyl, Trifluormethyl, Methoxy, Methylthio, tert.-Butoxycarbonyl, Nitro, Cyano oder Amino substituiert sein können, wobei aber Phenyl mindestens einen Substi tuenten tragen muss,
R² Wasserstoff,
R³ und R⁴ jeweils Methyl oder
R³ und R⁴ gemeinsam einen C₃-C₅-Alkylenrest, worin eine CH₂-Gruppe durch ein Sauerstoffatom ersetzt sein kann, oder zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an dem sie stehen, einen Tetrahydro-2H-pyran- Ring,
R⁵ Cyanoethyl,
R⁶ Wasserstoff oder Cyanoethyl
bedeuten und
R⁷ und R⁸ die in Anspruch 5 angegebenen Bedeutungen besitzen.

7. Verbindungen nach Anspruch 5, worin
R¹ Phenyl, das bis zu dreifach durch Fluor, bis zu zweifach durch Chlor oder einfach durch Methyl, Trifluormethyl, Methoxy, Methylthio, Nitro, Cyano oder Amino substituiert sein kann, wobei aber Phenyl mindestens einen Substituenten tragen muss; Pyridyl; Pyrrolyl, das durch tert.-Butoxycarbonyl substituiert sein kann;
R² Wasserstoff,
R³ und R⁴ jeweils Methyl oder
R³ und R⁴ gemeinsam einen C₃-C₅-Alkylenrest oder zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an dem sie stehen, einen Tetrahydro-2H-pyran- Ring,
R⁵ und R⁶ Cyanoethyl
bedeuten und
R⁷ und R⁸ die in Anspruch 5 angegebenen Bedeutungen besitzen.

8. Verbindungen der Beispiele 76, 82, 97, 99, 116 und 132.

9. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Ansprüchen 5 bis 8, wo nach man entweder

A) Verbindungen der Formel
worin R¹ bis R⁸ die in den Ansprüchen 5 bis 8 angegebenen Bedeutungen be sitzen und X für Halogen, Pseudohalogen, Aryldiazoniumsalz oder Trifluor methylsulfonat steht,
mit Verbindungen der Formel R²B(OH)₂ einer Suzuki-Reaktion oder mit Verbindungen der Formel R²SnR₃ (worin R² die in den Ansprüchen 5 bis 8 angegebene Bedeutung besitzt und R Alkyl bedeutet) einer Stille- bzw. einer Migita-Stille-Kosugi-Kupplung unterwirft oder
B) Verbindungen der Formel
worin R¹ bis R⁸ die in den Ansprüchen 5 bis 8 angegebenen Bedeu tungen besitzen und Z für -B(OH)₂ oder -SnR₃ steht, wobei R die un ter A) angegebene Bedeutung besitzt,
mit Verbindungen der Formel R²X, wobei X die unter A) angegebene Bedeutung besitzt, im Sinne einer Stille- bzw. einer Migita-Stille- Kosugi-Kupplung umsetzt oder
C) Verbindungen der Formel
worin R¹ bis R⁸ die in den Ansprüchen 5 bis 8 angegebenen Bedeutungen besitzen,
mit α,β-ungesättigten Verbindungen, die zur Einführung der Substituenten R⁵ und/oder R⁶ geeignet sind, im Sinne einer Michael- Addition umsetzt und gegebenenfalls
D) das Reaktionsprodukt aus A), B) oder C) zum entsprechenden Chromanol hydriert.

10. Verbindungen nach Ansprüchen 5 bis 8 zur Bekämpfung von Viruserkran kungen.

11. Verbindungen nach Ansprüchen 5 bis 8 zur Bekämpfung von Hepatitis B.

12. Arzneimittel gegen Viruserkrankungen, enthaltend mindestens eine Verbin dung gemäß Ansprüchen 5 bis 8 und gegebenenfalls weitere pharmazeutische Wirkstoffe.