DE10025949A1 - Arzneimittel zur Bekämpfung von Atemdepression - Google Patents
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Abstract
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel I und/oder eines ihrer Diastereomeren und/oder eines ihrer Enantiomeren und/oder eines der entsprechenden physiologisch verträglichen Salze zur Herstellung eines Arzneimittels zur Bekämpfung von Atemdepression.
Description
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung wenigstens einer Verbindung der
allgemeinen Formel I und/oder eines ihrer Diastereomeren und/oder eines ihrer
Enantiomeren und/oder eines der entsprechenden physiologisch verträgliche Salze
zur Herstellung eines Arzneimittels zur Bekämpfung von Atemdepression.
Das Auftreten von Atemdepression, wie z. B. bei Verabreichung von Verbindungen
mit opioider Wirksamkeit, bei Schockzuständen, bei Verabreichung von
Psychopharmaka oder bei zentralen Atemregulationsstörungen stellt eine in der
Klinik relativ häufig auftretende, für den Patienten nicht selten lebensbedrohende
Situation dar. Es besteht daher ein weltweiter Bedarf an wirksamen Therapien zur
Bekämpfung der Atemdepression, der sich auch in der großen Anzahl
wissenschaftlicher Arbeiten dokumentiert, die auf diesem Gebiet sowohl aus dem
Bereich der Klinik als auch der Grundlagenforschung in letzter Zeit erschienen sind.
Die der Erfindung zugrundeliegende Aufgabe bestand daher darin, Arzneimittel zur
Verfügung zu stellen, die sich zur Bekämpfung von Atemdepression, insbesondere
zur Bekämpfung von Atemdepression bei Verabreichung von Verbindungen mit
opioider Wirksamkeit, bei Schockzuständen, bei Verabreichung von
Psychopharmaka oder bei zentralen Atemregulationsstörungen eignen.
Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß sich die Verbindungen der
allgemeinen Formel I, deren Enantiomere, deren Diastereomere und jeweils die
entsprechenden physiologisch verträglichen Salze zur Bekämpfung von
Atemdepression, insbesondere zur Bekämpfung von Atemdepression bei
Verabreichung von Verbindungen mit opioider Wirksamkeit, bei Schockzuständen,
bei Verabreichung von Psychopharmaka oder bei zentralen
Atemregulationsstörungen eignen.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher die Verwendung wenigstens einer
Verbindung der allgemeinen Formel I,
worin der Rest R für eine der nachfolgenden Gruppen a) bis f) steht
a)
a)
b)
c)
d)
e)
f)
und die Reste R1, R2, R3, gleich oder verschieden, einen H- oder einen CH3-Rest
bedeuten und/oder wenigstens eines ihrer Enantiomeren und/oder eines ihrer
Diasteromeren und/oder wenigstens eines entsprechenden physiologisch
verträglichen Salzes zur Herstellung eines Arzneimittels zur Bekämpfung von
Atemdepression, vorzugsweise zur Herstellung eines Arzneimittels zur Bekämpfung
von Atemdepression bei Verabreichung von Verbindungen mit opioider Wirksamkeit
und/oder bei Schockzuständen und/oder bei Verabreichung von Psychopharmaka
und/oder bei zentralen Atemregulationsstörungen.
Die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie deren
Enantiomeren, Diastereorneren und der entsprechenden physiologisch verträglichen
Salze kann gemäß der Offenbarung in DE-PS-24 49 167, EP-0 429 245 oder J. Med.
Chem., 1990, 33(8), Seiten 2130 ff. durch Umsetzung der entsprechenden, dem
Fachmann bekannten Carbonsäuren erfolgen.
Erfindungsgemäß können zur Herstellung eines Arzneimittels zur Bekämpfung von
Atemdepression die Verbindungen der allgemeinen Formel I, deren Enantiomere,
Diastereomere und die entsprechenden physiologisch verträglichen Salze einzeln
oder in Gemischen aus wenigstens zwei dieser Verbindungen eingesetzt werden.
Vorzugsweise wird nur eine Verbindung der allgemeinen Formel I, eines ihrer
Enantiomeren, eines ihrer Diastereomeren oder eines der entsprechenden
physiologisch verträglichen Salze zur Herstellung des Arzneimittels eingesetzt.
In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird wenigstens
eine Verbindung der allgemeinen Formel I eingesetzt, in der der Rest R für die
Gruppe f) steht, R1 für einen CH3-Rest steht und R2 für einen H-Rest steht und/oder
wenigstens eines ihrer Enantiomeren und/oder eines ihrer Diastereomeren und/oder
wenigstens eines ihrer physiologisch verträglichen Salze eingesetzt.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird eine
Verbindung der allgemeinen Formel I eingesetzt, in der der Rest R für die Gruppe a)
steht, die Reste R1, R2 und R3 jeweils gleich H bedeuten und/oder wenigstens eines
ihrer Enantiomeren und/oder eines ihrer Diastereomeren und/oder wenigstens eines
ihrer entsprechenden physiologisch verträglichen Salze.
Ebenfalls bevorzugt wird eine Verbindung der allgemeinen Formel 1 eingesetzt, in der
der Rest R für die Gruppe c) steht, der Rest R1 für einen CM3-Rest steht und der
Rest R2 einen H-Rest bedeutet und/oder wenigstens eines ihrer Enantiomeren
und/oder eines ihrer Diastereomeren und/oder wenigstens eines ihrer
entsprechenden physiologisch verträgliches Salze.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird
die Verbindung der allgemeinen Formel I eingesetzt, in der der Rest R für die Gruppe
f) steht, R1 für einen CH3-Rest steht und R2 für einen H-Rest steht (Montirelin)
und/oder wenigstens eines ihrer physiologisch verträglichen Salze eingesetzt.
Als physiologisch verträgliches Salz der Verbindungen der allgemeinen Formel I
und/oder deren Enantiomeren und/oder deren Diastereomeren kann vorzugsweise
das Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Sulfonat, Phosphat, Tartrat, Embonat,
Formiat, Acetat, Propionat, Benzoat, Oxalat, Succinat, Citrat, Glutamat, Fumarat,
Aspartat, Glutarat, Stearat, Butyrat, Malonat, Lactat, Mesylat oder ein Gemisch aus
wenigstens zwei dieser Salze eingesetzt werden.
Die oben genannten Arzneimittel liegen bevorzugt als Tabletten, Kautabletten
Kaugummis, Dragees, Kapseln, Tropfen, Säfte, Sirupe, Suppositorien, Lösungen,
Emulsionen, Suspensionen, Pulver oder Sprays vor. Besonders bevorzugt liegen die
Arzneimittel als Tabletten, Kapseln, Tropfen oder Lösungen vor.
Ebenfalls bevorzugt liegen die oben genannten Arzneimittel zur Bekämpfung von
Atemdepression in multipartikulärer Form, vorzugweise als Mikrotabletten,
Mikrokapseln, Spheroide, Ionenaustauscherresinate, Granulate, Wirkstoffkristalle
oder Pellets, besonders bevorzugt als Mikrotabletten, Granulate oder Pellets
formuliert, ggf. in Kapseln abgefüllt oder zu Tabletten verpreßt, vor. Pellets im Sinne
der vorliegenden Erfindung umfassen auch durch Extrusion und Spheronisation
hergestellte Pellets oder Aufbaupellets.
Vorzugsweise eignen sich die Arzneimittel zur oralen, intravenösen, intramuskulären,
subkutanen, intrathekalen, epiduralen, bukkalen, sublingualen, pulmonalen, rektalen,
transdermalen, nasalen oder intracerebroventrikularen Applikation, wobei
Arzneimittel zur oralen oder intravenösen Applikation besonders bevorzugt sind.
Für die orale Applikation eignen sich vorzugsweise Zubereitungen in Form von
Tabletten, Kautabletten, Kaugummis, Dragees, Kapseln, Granulaten, Tropfen,
Säften, und Sirupen. Zur buccalen Applikation eignet sich bevorzugt ein
transmucales therapeutisches System. Für die parenterale, topische und inhalative
Applikation eignen sich vorzugsweise Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, leicht
rekonstituierbare Trockenzubereitungen, Microspheroide, Sprays, Suppositorien oder
Pflaster (z. B. transdermale therapeutische Systeme). Besonders bevorzugt werden
zur parenteralen Applikation Suppositorien oder Lösungen, zur topischen Applikation
transdermale therapeutische Systeme und zur inhalativen Applikation Pulver oder
Lösungen zur Inhalation eingesetzt.
Zur Zubereitung der Arzneimittel können neben wenigstens einer Verbindung der
allgemeinen Formel I und/oder eines ihrer Enantiomeren und/oder eines ihrer
Diasteromeren und/oder wenigstens einem der entsprechenden physiologisch
verträglichen Salze weitere Trägermaterialien, Füllstoffe, Lösungsmittel,
Verdünnungsmittel, Farbstoffe, Aromastoffe, Bindemittel oder Gemische aus
wenigstens zwei dieser Materialien eingesetzt werden. Die Auswahl dieser Hilfsstoffe
sowie deren Mengen hängt davon ab, auf welche Art und Weise das Arzneimittel
appliziert werden soll. Dem Fachmann sind die für die jeweilige Applikationsform
geeigneten Hilfsstoffe sowie deren Mengen bekannt. Die Herstellung der Arzneimittel
kann nach den üblichen, dem Fachmann bekannten Methoden erfolgen.
Die oben genannten Arzneimittel zur Bekämpfung von Atemdepression können auch
wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formel I, eines ihrer Enantiomeren,
eines ihrer Diastereomeren und/oder eines der entsprechenden physiologisch
verträglichen Salze in retardierter Form enthalten.
Die Retardierung des jeweiligen Wirkstoffes erfolgt vorzugsweise durch einen
retardierenden Überzug, durch Fixierung an einem Ionenaustauscherharz, durch
Einbettung in eine retardierende Matrix oder durch eine Kombination aus diesen
Retardierungen.
Geeignete, retardierende Überzüge umfassen wasserunlösliche Wachse oder
Polymere, wie z. B. Acrylharze, vorzugsweise Poly(meth)acrylate, oder
wasserunlösliche Cellulosen, vorzugsweise Ethylcellulose. Diese Materialien sind
aus dem Stande der Technik, z. B. Bauer, Lehmann, Osterwald, Rothgang
"Überzogene Arzneiformen", Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart,
1988, Seite 69 ff., bekannt. Sie werden hiermit als Referenz eingeführt und gelten
somit als Teil der Offenbarung.
Neben den wasserunlöslichen Polymeren können gegebenenfalls zur Einstellung der
Freisetzungsgeschwindigkeit des jeweiligen Wirkstoffes die retardierenden Überzüge
auch nicht retardierende, vorzugsweise wasserlösliche Polymere in Mengen bis 30
Gew.-%, wie Polyvinylpyrrolidon oder wasserlösliche Cellulosen, vorzugsweise
Hydroxypropylmethylcellulose oder Hydroxypropylcellulose, und/oder hydrophile
Porenbildner, wie Saccharose, Natriumchlorid oder Mannitol und/oder die bekannten
Weichmacher enthalten.
Außerdem kann die jeweilige Arzneimittelformulierung ggf. weitere Überzüge
aufweisen. Als Überzüge können auch solche vorhanden sein, die sich pH-abhängig
auflösen. So kann erreicht werden, daß die Arzneimittelformulierung den Magentrakt
unaufgelöst passiert und der jeweilige Wirkstoff erst im Darmtrakt zur Freisetzung
gelangt. Es können auch Überzüge verwendet werden, die der Verbesserung des
Geschmackes dienen.
Eine weitere übliche Verfahrensweise der Retardierung ist die Fixierung des des
jeweiligen Wirkstoffes an Ionenaustauscherharzen. Zur Retardierung dieser
Wirkstoffe werden Kationenaustauscherharze, vorzugsweise Polystyrolsulfonate
eingesetzt.
Zur Retardierung kann der jeweilige Wirkstoff auch in einer retardierenden Matrix,
vorzugsweise gleichmäßig verteilt, vorliegen. Als Matrixmaterialien können
physiologisch verträgliche, hydrophile Materialien verwendet werden, welche dem
Fachmann bekannt sind. Vorzugsweise werden als hydrophile Matrixmaterialien
Polymere, besonders bevorzugt Celluloseether, Celluloseester und/oder Acrylharze
verwendet. Ganz besonders bevorzugt werden als Matrixmaterialien Ethylcellulose,
Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxymethylcellulose,
Poly(meth)acrylsäure und/oder deren Derivate, wie deren Salze, Amide oder Ester
eingesetzt.
Ebenfalls bevorzugt sind Matrixmaterialien aus hydrophoben Materialien, wie
hydrophobe Polymere, Wachse, Fette, langkettigen Fettsäuren, Fettalkohole oder
entsprechenden Ester oder Ether oder deren Gemische. Besonders bevorzugt
werden als hydrophobe Materialien Mono- oder Diglyceride von C12-C30-Fettsäuren
und/oder C12-C30-Fettalkohole und/oder Wachse oder deren Gemische eingesetzt.
Es ist auch möglich, Mischungen der genannten hydrophilen und hydrophoben
Materialien als retardierendes Matrixmaterial einzusetzen.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung enthält
das oben genannte Arzneimittel wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formel
I und/oder eines ihrer Enantiomeren und/oder eines ihrer Diastereomeren und/oder
eines der entsprechenden physiologisch verträglichen Salze neben der retardierten
Form auch in der unretardierten Form. Durch Kombination mit dem sofort
freigesetzten Wirkstoff läßt sich eine hohe Initialdosis zur sofortigen Bekämpfung der
Atemdepression erzielen. Die langsame Freisetzung aus der retardierten Form
verhindert dann ein erneutes Auftreten der Atemdepression.
Die an den Patienten zu verabreichende Menge des Wirkstoffes variiert z. B. in
Abhängigkeit vom Gewicht des Patienten, von der Art der Applikation, der Indikation
sowie dem Schweregrad der Atemdepression.
Vorzugsweise werden die zu verabreichende Menge sowie die Freisetzung des/der
jeweiligen Wirkstoffe(s) so eingestellt, daß eine Applikation höchstens zweimal,
vorzugsweise nur einmal täglich erfolgen muß.
Bei einer einmaligen Applikation pro Tag werden dem Patienten vorzugsweise 0,1
bis 100 mg, besonders bevorzugt 0,5 bis 50 mg einer Verbindung der allgemeinen
Formel I und/oder eines ihrer Diastereomeren und/oder eines ihrer Enantiomeren
und/oder eines der entsprechenden physiologisch verträglichen Salze verabreicht.
Bei einer zweimaligen Applikation pro Tag werden dem Patienten vorzugsweise 0,05
bis 50 mg, besonders bevorzugt 0,25 bis 25 mg von einer Verbindung der
allgemeinen Formel I und/oder eines ihrer Diastereomeren und/oder eines ihrer
Enantiomeren und/oder eines der entsprechenden physiologisch verträglichen Salze
verabreicht.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, deren Enantiomere, deren
Diastereomere und die entsprechenden physiologisch verträglichen Salze zeigen
überraschenderweise eine sehr gute Wirkung bei der Bekämpfung von
Atemdepression, insbesondere bei der Bekämpfung von Atemdepression bei
Verabreichung von Verbindungen mit opioider Wirksamkeit und/oder bei
Schockzuständen und/oder bei Verabreichung von Psychopharmaka und/oder bei
zentralen Atemregulationsstörungen.
Zur Untersuchung der Atemfrequenz wurden wache männliche Sprague Dawley
Ratten (Janvier, Frankreich) mit einem Gewicht von 190 bis 315 g in Röhren aus
Plexiglas immobilisiert. Zur intravenösen Applikationen der Arzneimittellösungen
wurden die Ratten jeweils mit einem Katheter in der Schwanzvene versehen. Die
Atemfrequenz der Ratten wurde über einen mit Wasser gefüllten Ballonkatheter
gemessen, der jeweils lateral zwischen der Ratte und dem Plexiglasrohr plaziert
wurde. Der Ballonkatheter wurde mit einem Druckaufnehmer und einem
Schnellschreibgerät (Gould, Dietzenbach) verbunden.
Nach einer Periode zur Einstellung des Gleichgewichtes von 30 Minuten wurde ein
Grundlinienwert für die Atemfrequenz bestimmt. Anschließend wurde die
entsprechende Wirkstofflösung intravenös verabreicht und die Atemfrequenz wurde
unmittelbar nach sowie 1, 2, 5, 10 und 15 Minuten nach der Applikation der
jeweiligen Lösung gemessen. Jede Ratte erhielt eine einmalige Gabe pro Tag.
Im folgenden wird die Erfindung anhand von Beispielen erläutert. Diese Beispiele
dienen der Erläuterung der Erfindung, schränken aber den allgemeinen
Erfindungsgedanken nicht ein.
Zur Untersuchung des Einflusses auf die Atemdepression bei Verabreichung von
Verbindungen mit opioider Wirksamkeit wurde einer Gruppe von 8 Ratten jeweils
eine 0,9%ige Kochsalzlösung enthaltend 10 mg Morphin pro kg Körpergewicht der
Ratte und 0,215 mg von der Verbindung der allgemeinen Formel I, worin der Rest R
für die Gruppe f) steht, der Rest R1 = CH3 und der Rest R2 = H (Montirelin) bedeutet
pro kg Körpergewicht der Ratte intravenös verabreicht.
Zur Untersuchung des Einflusses auf die Atemdepression bei Verabreichung von
Verbindungen mit opioider Wirksamkeit wurde einer zweiten Gruppe von 8 Ratten
eine 0,9%ige Kochsalzlösung enthaltend 46,4 mg von der Verbindung der
allgemeinen Formel I, worin der Rest R für die Gruppe c) steht, der Rest R1 für einen
CH3- Rest und der Rest R2 für einen H steht, pro kg Körpergewicht der Ratte und 10
mg Morphin pro kg Körpergewicht der Ratte intravenös verabreicht.
Zum Vergleich wurde einer dritten Gruppe von 8 Ratten jeweils eine 0,9%ige
Kochsalzlösung enthaltend nur 10 mg Morphin pro kg Körpergewicht der Ratte
intravenös verabreicht.
Zum Vergleich wurde einer vierten Gruppe von 8 Ratten jeweils eine 0,9%ige
Kochsalzlösung in einem Volumen von 1 ml pro kg Körpergewicht der Ratte
intravenös verabreicht.
Die Ergebnisse dieser Untersuchungen sind in den Fig. 1 und 2 dargestellt.
Wie aus den Fig. 1 und 2 ersichtlich ist, führt die Applikation einer Lösung
gemäß Vergleichsbeispiel 1, die lediglich Morphin enthält, zu einer deutlichen
Verringerung der Atemfrequenz.
Die Applikation einer Lösung gemäß den Beispielen 1 und 2, die neben dem Morphin
auch jeweils eine Verbindung der allgemeinen Formei 1 enthalten, führt dagegen zu
keiner Verringerung der Atemfrequenz, sondern die Atemfrequenz nach Applikation
dieser Lösungen entspricht vielmehr der normalen Atemfrequenz der Ratten, wie sie
auch bei Applikation einer Lösung gemäß Vergleichsbeispiel 2 zu beobachten ist,
oder ist gegenüber dieser normalen Atemfrequenz geringfügig erhöht.
Claims (21)
1. Verwendung wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel I,
worin der Rest R für eine der nachfolgenden Gruppen a) bis f) steht
a)
b)
c)
d)
e)
f)
und die Reste R1, R2 und R3, gleich oder verschieden, einen H- oder einen CH3-Rest bedeuten und/oder wenigstens eines ihrer Enantiomeren und/oder wenigstens eines ihrer Diasterorneren und/oder wenigstens eines entsprechenden physiologisch verträglichen Salzes zur Herstellung eines Arzneimittels zur Bekämpfung von Atemdepression.
worin der Rest R für eine der nachfolgenden Gruppen a) bis f) steht
a)
b)
c)
d)
e)
f)
und die Reste R1, R2 und R3, gleich oder verschieden, einen H- oder einen CH3-Rest bedeuten und/oder wenigstens eines ihrer Enantiomeren und/oder wenigstens eines ihrer Diasterorneren und/oder wenigstens eines entsprechenden physiologisch verträglichen Salzes zur Herstellung eines Arzneimittels zur Bekämpfung von Atemdepression.
2. Verwendung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß wenigstens eine
Verbindung der allgemeinen Formel I, in der der Rest R für die Gruppe f) steht,
R1 für einen CH3-Rest steht und R2 für einen H-Rest steht und/oder eines ihrer
Enantiomeren und/oder eines ihrer Diastereomeren und/oder wenigstens ein
entsprechendes physiologisch verträgliches Salz eingesetzt wird.
3. Verwendung gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung
der allgemeinen Formel I, in der der Rest R für die Gruppe f) steht, R1 für einen
CH3-Rest steht und R2 für einen H-Rest steht und/oder wenigstens eines ihrer
physiologisch verträglichen Salze eingesetzt wird.
4. Verwendung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß wenigstens eine
Verbindung der allgemeinen Formel I, in der der Rest R für die Gruppe a) steht
und die Reste R1, R2 und R3 jeweils gleich H bedeuten und/oder eines ihrer
Enantiomeren und/oder eines ihrer Diastereomeren und/oder wenigstens ein
entsprechendes physiologisch verträgliches Salz eingesetzt wird.
5. Verwendung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß wenigstens eine
Verbindung der allgemeinen Formel I, in der der Rest R für die Gruppe c) steht,
der Rest R1 für einen CH3-Rest steht und der Rest R2 gleich H bedeutet
und/oder eines ihrer Enantiomeren und/oder eines ihrer Diastereomeren
und/oder wenigstens ein entsprechendes physiologisch verträgliches Salz
eingesetzt wird.
6. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß
als physiologisch verträgliches Salz das Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat,
Sulfonat, Phosphat, Tartrat, Formiat, Acetat, Propionat, Benzoat, Oxalat,
Succinat, Citrat, Glutamat, Embonat, Fumarat, Aspartat, Glutarat, Stearat,
Butyrat, Malonat, Lactat, Mesylat oder ein Gemisch aus wenigstens zwei dieser
Salze eingesetzt wird.
7. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6, zur Bekämpfung von
Atemdepression bei Verabreichung von Verbindungen mit opioider Wirksamkeit,
vorzugsweise von Morphin oder Fentanyl.
8. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6, zur Bekämpfung von
Atemdepression bei Schockzuständen.
9. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6, zur Bekämpfung von
Atemdepression bei Verabreichung von Psychopharmaka, vorzugsweise von
Benzodiazepinen.
10. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6, zur Bekämpfung von
Atemdepression bei zentralen Atemregulationsstörungen.
11. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet,
daß das Arzneimittel in Form von Tabletten, Kautabletten, Kaugummis, Dragees,
Kapseln, Suppositorien, transmucosalen therapeutischen Sytemen,
transdermalen therapeutischen Systemen, Tropfen oder als Saft, Sirup, Lösung,
Emulsion, Suspension, Pulver, leicht rekonstituierbare Trockenzubereitung oder
als Spray, vorzugsweise in Form von Tabletten, Kapseln, Tropfen oder als
Lösung, vorliegt.
12. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet,
daß das Arzneimittel in multipartikulärer Form, vorzugsweise in Form von
Mikrotabletten, Mikrokapseln, Spheroiden, Ionenaustauscherresinaten,
Granulaten, Wirkstoffkristallen oder Pellets, besonders bevorzugt in Form von
Mikrotabletten, Granulaten oder Pellets, ggf. in Kapseln abgefüllt oder zu
Tabletten verpreßt, vorliegt.
13. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet,
daß sich das Arzneimittel zur oralen, intravenösen, intramuskulären, subkutanen,
intrathekalen, epiduralen, bukkalen, sublingualen, rektalen, pulmonalen,
transdermalen, nasalen oder intracerebroventrikularen, bevorzugt zur oralen
oder intravenösen Applikation eignet.
14. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet,
daß wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formel I in retardierter Form
vorliegt.
15. Verwendung gemäß Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß die
Retardierung des jeweiligen Wirkstoffes durch einen retardierenden Überzug,
Fixierung an einem Ionenaustauscherharz, Einbettung in eine retardierende
Matrix oder einer Kombination daraus erfolgt ist.
16. Verwendung gemäß Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß der Überzug
auf einem wasserunlöslichen Polymeren oder Wachs basiert.
17. Verwendung gemäß Anpruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß als
wasserunlösliches Polymeres ein Polyacrylharz oder Cellulosederivat,
vorzugsweise Alkylcellulose, eingesetzt ist.
18. Verwendung gemäß Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß Ethylcellulose
und/oder ein Poly(meth)acrylat als Polymeres eingesetzt ist.
19. Verwendung gemäß Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß die Matrix
hydrophiles Matrixmaterial, vorzugsweise Polymere, besonders bevorzugt
Celluloseether, Celluloseester und/oder Acrylharze, ganz besonders bevorzugt
Ethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylcellulose,
Hydroxymethylcellulose, Poly(meth)acrylsäure und/oder deren Salze, Amide
und/oder Ester enthält.
20. Verwendung gemäß Anspruch 15 oder 19, dadurch gekennzeichnet, daß die
Matrix hydrophobes Matrixmaterial, vorzugsweise Polymere, Wachse, Fette,
langkettigen Fettsäuren, Fettalkohole oder entsprechende Ester oder Ether oder
deren Gemische, besonders bevorzugt Mono- oder Diglyceride von C12-C30-
Fettsäuren und/oder C12-C30-Fettalkohole und/oder Wachse oder deren
Gemische enthält.
21. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 14 bis 20, dadurch gekennzeichnet,
daß wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formel I neben der
retardierten Form auch in unretardierter Form vorliegt.
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