DE10025555A1 - Verwendung von Aryloximen zur Prophylaxe von Erythembildung und/oder Entzündungsreaktionen der Haut - Google Patents

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von mindestens einem Aryloxim der Formel (I) DOLLAR F1 worin bedeuten: DOLLAR A Y, Z unabhängig voneinander H, C¶1-18¶-Alkyl, C¶2-18¶-Alkenyl, C¶2-18¶-Carboxyalkyl, C¶3-18¶-Carboxyalkenyl oder C¶2-18¶-Alkanoyl; DOLLAR A R C¶1-18¶-Alkyl, C¶2-18¶-Alkenyl, C¶3-8¶-Cycloalkyl, Aryl, Aralkyl, Heteroaryl, Heteroaralkyl oder kondensierte Systeme; DOLLAR A R¶1¶, R¶2¶, R¶3¶, R¶4¶ unabhängig voneinander H, C¶1-12¶-Alkyl, C¶2-12¶-Alkenyl, C¶1-12¶-Alkoxy, C¶3-8¶-Cycloalkoxy, Aryl, Aryloxy, Aralkyl, Heteroaryl, Heteroaralkyl, Carboxy, Hydroxy, Chlor, Dialkylamin oder Sulfonyl, DOLLAR A zur Prophylaxe von Erythembildung und/oder Entzündungsreaktionen der Haut. DOLLAR A Durch die prophylaktische Verwendung dieser Verbindung kommt es bereits im Vorfeld bei klinischen hautgesunden Patienten und/oder im klinisch erscheinungsfreien Intervall zur Suppression einer Erythembildung oder Entzündungsreaktionen der Haut.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von mindestens einem Aryloxim zur Prophylaxe von Erythembildung und/oder Entzündungsreaktionen der Haut.

Bei vielen Krankheiten sind Entzündungen als Symptome zu beobachten, die entweder ursächlich oder infolge krankhafter Veränderungen sekundär in Erscheinung treten. Sie können ebenfalls durch chemische oder physikalische Noxen, Bakterien, Viren und Fil­ zen hervorgerufen werden. Eine Entzündung ist ein multifunktioneller Vorgang von un­ terschiedlichen morphologischen und funktionellen Faktoren. Diese Faktoren betreffen dabei sowohl Störungen im zellulären Bereich, bei der Blutzirkulation, entzündungsbe­ dingte Trans- und Exsudation, Infiltration und Proliferation. Im Gefolge dieser Störungen können weitere Veränderungen auftreten, so daß u. a. Spongiose, Akanthose oder Para­ keratose auftreten.

Bei Auslösung, dem Ablauf und der Steuerung vieler dieser Vorgänge sind Mediator­ systeme beteiligt. So sind die von sensibilisierten T-Lymphozyten abgegebenen Lymphokinine maßgeblich mit einer großen Zahl biologischer Wirkungen an der zellulä­ ren Immunantwort beteiligt (Schöpf, E., Korting, G. W. (Herausgeber) Dermatologie u. Praxis, Bd. 1, Thieme: Stuttgart, New York (1980)). Weiterhin sind in diesem Zusam­ menhang die Wirkung von Kininen, aktivierten Komplementfaktoren, lysosomalen En­ zymen, zyklischen Nukleotiden und verschiedenen epidermalen Faktoren bekannt. Eine besondere Rolle spielen die Prostaglandine und Leukotriene. Als Beispiel einer Prostaglandinwirkung ist eine chemotaktische Wirkung auf Leukotriene bekannt, die zeitlich nach den Kininen die Gefäßpermeabilität vermindert. Dagegen wirken Leukotrie­ ne chemotaktisch auf Granulozyten und beeinflussen die Kontraktibilität und Permeabi­ lität von Gefäßen.

Ein UV-B Erythem wird, abgesehen von der Histaminfreisetzung, durch die Arachidon­ säurekaskade vermittelt, wobei eine gesteigerte Cyclooxygenase-vermittelte Prostaglandinsynthese, insbesondere von PGE₂ und PGF₂, vorliegt. Der Lipoxygenaseweg über 5-HPETE und LTA4 führt zu wesentlichen Elementen der Entzündung, wie zelluläre Infiltration des entzündeten Gewebes und Ödembildung (Übersicht bei: Gallin, J., Goldstein, I. M., Snyderman R. (Herausgeber), Inflamation. Basic principles and clinical correlates, New York, Raven Press (1988)).

Zur Behandlung von Entzündungen sind verschiedene Wirkstoffe bekannt. Die größte Bedeutung in der Behandlung der vorstehend genannten Mechanismen, die zu unter­ schiedlichen Hauterkrankungen führen, haben Corticosteroide. Schwache bis mittelstar­ ke Corticosteroide, meist nicht fluorierte Derivate des Hydrocortison, werden vorwiegend zur Therapie entzündlicher, allergischer und pruriginöser Hauterkrankungen eingesetzt. Allerdings treten bei der Behandlung mit Corticosteroiden in Abhängigkeit von dem an­ gewandten Wirkstoff, der Art und Dauer der Behandlung unerwünschte Nebenwirkungen auf, die unbedingt bei der Anwendung dieser Substanzen beachtet und berücksichtigt werden müssen (Übersicht: Symposium in Topical Corticosteroids. In: Drugs Bd. 36, 5 (1988)). Aus diesen Gründen werden vorzugsweise nichtsteroidale entzündungshem­ mende Wirkstoffe eingesetzt, wobei von den bisher bekannten Substanzen die thera­ peutische Effektivität allerdings sehr begrenzt ist und meist unter der von Hydrocortison liegt. Das betrifft Wirkstoffe, wie Salicylsäure, Acetylsalicylsäure, Bufexamac, Bendazac, Phenylbutazon, Oxyphenbutazon, Diflumidon, Indometacin und teilweise auch Anti­ histaminika (Gloor, M.: Pharmakologie dermatologischer Externa. Springer Verlag Berlin Heidelberg New York, (1982)).

In der EP-A-0149 242 werden als Wirkstoffe u. a. zur Behandlung von Hauterkrankungen 1-(2-Hydroxyaryl)-alkan-1-on-oxime vorgeschlagen. Die Wirkstoffe können dabei oral, perlingual, rektal, parenteral, intravenös oder percutan sowie als Aerosol angewendet werden. Als pharmazeutische Zubereitung werden u. a. Suspensionen und Emulsionen, Pasten, Salben, Gele, Cremes und Lotionen genannt. In einem Beispiel wurde 2-Hydroxy-5-methyl-laurophenon-oxim intraperitonal appliziert, und die Hemmung des Carrageeninödems der Rattenpfote wurde untersucht.

Die vorstehend genannten Wirkstoffe werden jedoch nur als entzündungshemmend be­ schrieben, sind also bei der Behandlung von Entzündungen geeignet. Es werden in den vorstehend genannten Druckschriften jedoch keine Angaben über Wirkstoffe gemacht, die bereits prophylaktisch eine Erythembildung oder Entzündungsreaktion der Haut verhindern können. Es ist jedoch von Vorteil, nicht nur nach einem Auftreten von Erythem­ bildung oder Entzündungsreaktionen diese zu behandeln, sondern bereits bei hautge­ sunden Menschen diese Erythembildung oder Entzündungen zu verhindern.

Es ist deshalb die Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein Mittel zur Verfügung zu stel­ len, das zur Prophylaxe von Erythembildung und/oder Entzündungsreaktionen der Haut geeignet ist, so daß diese Erkrankungen wirksam vermieden werden können oder daß Patienten mit z. B. atopischem Ekzem in den erscheinungsfreien Intervallen prophylak­ tisch behandelt werden können, um die Entwicklung einer klinisch manifesten Erkran­ kung zu verhindern.

Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß gelöst durch die Verwendung von mindestens einem Aryloxim der Formel (I)

worin bedeuten:
Y, Z unabhängig voneinander H, C_1-18-Alkyl, C_2-18-Alkenyl, C_2-18- Carboxyalkyl, C_3-18-Carboxyalkenyl oder C_2-18-Alkanoyl;
R C_1-18-Alkyl, C_2-18-Alkenyl, C_3-8-Cycloalkyl, Aryl, Aralkyl, Heteroaryl, Heteroaralkyl oder kondensierte Systeme;
R₁, R₂, R₃ und R₄ unabhängig voneinander H, C_1-12-Alkyl, C_2-12-Alkenyl, C_1-12-Alkoxy, C_3-8-Cycloalkoxy, Aryl, Aryloxy, Aralkyl, Heteroaryl, Heteroaralkyl, Carboxy, Hydroxy, Chlor, Dialkylamin oder Sulfonyl,
zur Prophylaxe von Erythembildung und/oder Entzündungsreaktionen der Haut.

Es wurde überraschend gefunden, daß Aryloxime der Formel (I) nicht nur bei der Be­ handlung von Entzündungen eingesetzt werden können, sondern daß es bereits im Vorfeld bei klinisch hautgesunden Patienten und/oder im klinisch erscheinungsfreien Intervall zur Suppression einer Erythembildung oder Entzündungsreaktion der Haut kommt.

Das erfindungsgemäß verwendete Aryloxim wird durch die Formel (I) dargestellt:

worin bedeuten:
Y, Z unabhängig voneinander H, C_1-18-Alkyl, C_2-18-Alkenyl, C_2-18- Carboxyalkyl, C_3-18-Carboxyalkenyl oder C_2-18-Alkanoyl;
R C_1-18-Alkyl, C_2-18-Alkenyl, C_3-8-Cycloalkyl, Aryl, Aralkyl, Heteroaryl, Heteroaralkyl oder kondensierte Systeme;
R₁, R₂, R₃ und R₄ unabhängig voneinander H, C_1-12-Alkyl, C_2-12-Alkenyl, C_1-12-Alkoxy, C_3-8-Cycloalkoxy, Aryl, Aryloxy, Aralkyl, Heteroaryl, Heteroaralkyl, Carboxy, Hydroxy, Chlor, Dialkylamin oder Sulfonyl.

Alkyl, Alkenyl, Carboxyalkyl, Carboxyalkenyl, Alkanoyl, Cycloalkyl, Alkoxy, Aryl, Aryloxy und Aralkyl können unsubstituiert oder substituiert sein. Als Substituenten dieser Grup­ pen kommen vorzugsweise Alkyl, Alkoxy, Alkenyl, Aryl, Aryloxy, Aralkyl, Heteroaryl, Heteroaralkyl, Hydroxy, Carboxy, Carboxyalkyl, Dialkylamin, Sulfonyl und Kombinatio­ nen davon in Frage.

Alkyl bedeutet jeweils geradkettiges oder verzweigtes Alkyl und bedeutet daher bevor­ zugt Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl, Decyl, Undecyl, Dodecyl, Tridecyl, Tetradecyl, Pentadecyl, Hexadecyl, Heptade­ cyl und Octadecyl.

Alkenyl bedeutet, daß in dem spezifizierten Alkylen eine oder mehrere Doppelbindungen vorhanden sein können.

Aryl steht für einen aromatischen C_6-20-Kohlenwasserstoffrest und bedeutet vorzugswei­ se Phenyl.

Aralkyl bedeutet eine mit Aryl substituierte Alkylgruppe und hat vorzugsweise die Be­ deutung von Benzyl oder Phenethyl.

Cycloalkyl bedeutet eine cyclische Alkylgruppe und ist vorzugsweise Cyclopropyl, Cyc­ lobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder Cyclooctyl.

Heteroaryl steht für einen aromatischen Ring mit Heteroatomen, vorzugsweise für einen stickstoffhaltigen Ring, wie Pyridinyl oder Pyrimidinyl.

Heteroaralkyl bedeutet eine mit Heteroaryl substituierte Alkylgruppe und ist vorzugswei­ se Pyridinylmethyl und Pyrimidinylmethyl.

Als kondensierte Systeme kommen vorzugsweise die Reste Naphthyl, Benzofuryl, Chi­ nolinyl, Indolyl oder Cinnolinyl in Betracht.

Dialkylamin steht für NR₅R₆, wobei R₅ und R₆ gleich oder unterschiedlich sein können und C_1-12-Alkyl bedeuten.

2 und Y sind vorzugsweise unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine C_1-6- Alkylgruppe, die mindestens einen Substituenten, ausgewählt aus -OH, -COOH, -SO₃H oder NR₅R₆, besitzen kann, eine Alkanoylgruppe, dargestellt durch -C(O)R₇, worin R₇ eine C_1-6-Alkylgruppe, die mindestens einen Substituenten, ausgewählt aus -OH -COOH oder -SO₃H besitzen kann, oder eine CONHR₈-Gruppe, worin R₈ eine C_6-20- Arylgruppe bedeutet. Besonders bevorzugt sind Z und Y unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, -(CH₂)_1-6COOH, -CH₂CH(OH)CH₂OH, -(CH₂)_1-6SO₃H, -(CH₂)_1-6NR₅R₆ oder C(O)(CH₂)_1-6COOH.

Der Substituent R ist vorzugsweise eine C_1-12-Alkylgruppe, insbesondere bevorzugt sind C_1-5 und C₁₁-Alkylgruppen.

Der Substituent R₁ ist vorzugsweise ein Wasserstoff- oder Chloratom.

Der Substituent R₂ ist vorzugsweise ein Wasserstoff- oder Chloratom oder eine C_1-6-Alkylgruppe. Besonders bevorzugt sind ein Wasserstoffatom, ein Chloratom und eine Methylgruppe.

Der Substituent R₃ ist vorzugsweise ein Wasserstoffatom oder eine C_1-6-Alkylgruppe, eine C_1-6-Alkoxygruppe, eine O-Cyclohexylgruppe oder eine Benzylgruppe.

Der Substituent R₄ ist vorzugsweise ein Wasserstoff- oder Chloratom.

R₁, R₂, R₃ und R₄ können, wenn möglich, vorzugsweise mit -OH, -COOH, -SO₃H oder -NR₅R₆ substituiert sein, um z. B. die Wasserlöslichkeit zu erhöhen.

Bevorzugte Beispiele des erfindungsgemäß verwendeten Aryloxims beinhalten:

4-Methyl-2-hydroxy-caprophenon-oxim, 5-Methyl-2-hydroxy-caprophenon-oxim, 5-Methyl-2-hydroxy-caprophenon-(N-phenylcarbamoyl)-oxim, 5-Methyl-2-hydroxy- laurophenon-oxim (2-Hydroxy-5-methyl-laurophenon-oxim), 3-Chlor-2-hydroxy- caprophenon-oxim, 4-Pentoxy-2-hydroxy-acetophenon-oxim, 4-Decyloxy-2-hydroxy- acetophenon-oxim, 4-Benzyloxy-2-hydroxy-acetophenon-oxim, 4-Decyloxy-2-hydroxy- propiophenon-oxim, 4-Butoxy-5-n-hexyl-2-hydroxy-acetophenon-oxim, 4-Pentoxy-2- hydroxy-caprophenon-oxim, 4-Decyloxy-2-hydroxy-caprophenon-oxim, 4-Octyloxy-2- hydroxy-laurophenon-oxim, 4-Cyclohexyl-oxy-2-hydroxy-propiophenon-oxim, 5-Chlor-2- hydroxy-caprophenon-oxim, 3-Chlor-2-hydroxy-laurophenon-oxim, 5-Chlor-2-hydroxy- laurophenon-oxim, 4-Butoxy-2-hydroxy-acetophenon-oxim, 4-Dodecyloxy-2-hydroxy- propiophenon-oxim, 4-Hexadecyloxy-2-hydroxy-acetophenon-oxim, 4 Octadecyloxy-2- hydroxy-acetophenon-oxim, 4-Decyloxy-2-hydroxy-laurophenon-oxim, sowie die folgen­ den Oximderivate von 2-Hydroxy-5-methyl-laurophenon-oxim:

sowie Mischungen dieser Verbindungen.

Besonders bevorzugt sind 2-Hydroxy-5-methyl-laurophenon-oxim sowie seine vorste­ hend genannten Oximderivate.

Die Aryloxime der Formel (I) werden erfindungsgemäß üblicherweise in Form einer topi­ schen Zusammensetzung verwendet.

Mindestens ein Aryloxim der Formel (I) wird erfindungsgemäß in der topischen Zusam­ mensetzung in einer ausreichenden Menge verwendet, um für eine prophylaktische An­ wendung geeignet zu sein. Üblicherweise wird mindestens ein 1-(2-Hydroxyaryl)-alkan- 1-on-oxim der Formel (I) in der topischen Zusammensetzung in einer Menge von 0,005 bis 5 Gew.%, vorzugsweise 0,02 bis 2 Gew.%, noch bevorzugter 0,05 bis 1,5 Gew.%, verwendet.

Die Herstellung der topischen Zusammensetzung erfolgt, indem mindestens eine der erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen, gegebenenfalls mit Hilfs- und/oder Trä­ gerstoffen, in eine geeignete Formulierungsform gebracht werden. Die Hilfs- und Trä­ gerstoffe stammen aus der Gruppe der Trägermittel, Konservierungsstoffe und anderer üblicher Hilfsstoffe.

Die topischen Zusammensetzung auf der Grundlage mindestens einer erfindungsgemäß verwendeten Verbindung wird äußerlich auf der Haut oder den Hautadnexen prophylak­ tisch angewendet.

Als Anwendungsform seien z. B. genannt: Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Pas­ ten, Salben, Gele, Cremes, Lotionen, Stifte, Puder, Seifen, tensidhaltige Reinigungsprä­ parate, Öle und Sprays. Zusätzlich zu einer oder mehreren erfindungsgemäß verwen­ deten Verbindungen werden der Zusammensetzung beliebige übliche Trägerstoffe, Hilfsstoffe und gegebenenfalls weitere Wirkstoffe zugesetzt.

Bevorzugte Hilfsstoffe stammen aus der Gruppe der Konservierungsstoffe, Antioxidan­ tien, Stabilisatoren, Lösungsvermittler, Vitamine, Färbemittel und Geruchsverbesserer.

Salben, Pasten, Cremes und Gele können neben einer oder mehreren erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen die üblichen Trägerstoffe enthalten, z. B. tierische und pflanzliche Fette, Wachse, Paraffine, Stärke, Traganth, Cellulosederivate, Polyethylen­ glykole, Silicone, Bentonite, Kieselsäure, Talkum und Zinkoxid, Xanthangummi, Glyce­ rin, Carboxypolymethylen oder Gemische dieser Stoffe.

Puder und Sprays können neben einer oder mehreren erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen die üblichen Trägerstoffe enthalten, z. B. Milchzucker, Talkum, Kieselsäu­ re, Aluminiumhydroxid, Calciumsilikat und Polyamid-Pulver oder Gemische dieser Stof­ fe. Sprays können zusätzlich die üblichen Treibmittel, z. B. Chlorfluorkohlenwasserstoffe, Propan/Butan oder Dimethylether, enthalten.

Lösungen und Emulsionen können neben einer oder mehreren erfindungsgemäß ver­ wendeten Verbindungen die üblichen Trägerstoffe, wie Lösungsmittel, Lösungsvermittler und Emulgatoren, z. B. Wasser, Ethanol, Isopropanol, Ethylcarbonat, Ethylacetat, Ben­ zylalkohol, Benzylbenzoat, Propylenglykol, 1,3-Butylglykol, Öle, insbesondere Baum­ wollsaatöle, Erdnußöl, Maiskeimöl, Olivenöl, Rizinusöl und Sesamöl, Glycerinfettsäure­ ester, Polyethylenglykole, Xanthangummi, Glycerin, Carboxypolymethylen und Fettsäu­ reester des Sorbitans oder Gemische dieser Stoffe, enthalten.

Suspensionen können neben einer oder mehreren erfindungsgemäß verwendeten Ver­ bindungen die üblichen Trägerstoffe, wie flüssige Verdünnungsmittel, z. B. Wasser, Ethanol oder Propylenglykol, Suspendiermittel, z. B. ethoxylierte Isostearylalkohole, Po­ lyoxyethylensorbitester und Polyoxyethylensorbitanester, mikrokristalline Cellulose, Aluminiummetahydroxid, Bentonit, Agar-Agar und Traganth, Xanthangummi, Glycerin, Carboxypolymethylen oder Gemische dieser Stoffe, enthalten.

Seifen können neben einer oder mehreren erfindungsgemäß verwendeten Verbindun­ gen die üblichen Trägerstoffe, wie Alkalisalze von Fettsäuren, Salze von Fettsäurehalb­ estern, Fettsäureeiweißhydrolysaten, Isothionate, Lanolin, Fettalkohol, Pflanzenöle, Pflanzenextrakte, Glycerin, Zucker oder Gemische dieser Stoffe, enthalten.

Tensidhaltige Reinigungsprodukte können neben einer oder mehreren erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen die üblichen Trägerstoffe, wie Salze von Fettalkoholsulfaten, Fettalkoholethersulfaten, Sulfobernsteinsäurehalbestern, Fettsäureeiweißhydrolysaten, Isothionaten, Imidazoliniumderivate, Methyltaurate, Sarkosinate, Fettsäureamidether­ sulfate, Alkylamidobetaine, Fettalkohole, Fettsäureglyceride, Fettsäurediethanolamide, pflanzliche und synthetische Öle, Lanolinderivate, ethoxylierte Glycerinfettsäureester oder Gemische dieser Stoffe, enthalten.

Gesichts- und Körperöle können neben einer oder mehreren erfindungsgemäß verwen­ deten Verbindungen die üblichen Trägerstoffe, wie synthetische Öle, wie Fettsäureester, Fettalkohole, Silikonöle, natürliche Öle, wie Pflanzenöle und ölige Pflanzenauszüge, Paraffinöle, Lanolinöle oder Gemische dieser Stoffe, enthalten.

Weitere typisch kosmetische Anwendungsformen sind auch Lippenstifte, Lippenpflege­ stifte, Mascara, Eyeliner, Lidschatten, Rouge, Puder-, Emulsions- und Wachs-Make up sowie Sonnenschutz-, Prä-Sun- und After-Sun-Präparate.

Es ist besonders bevorzugt, daß neben einer oder mehreren erfindungsgemäß verwen­ deten Verbindungen zusätzlich als Emulgator mindestens ein Ester verwendet wird, dessen Carbonsäurerest sich von C₅- bis C₁₆-Säuren ableitet und dessen Hydroxylrest von Monomeren, Dimeren oder Trimeren der Milchsäure oder eines ihrer Salze oder einem Polyglycerin aus 2 bis 10 Molekülen Glycerin ableitet, wobei pro mol Polyglycerin 1 bis 3 mol Carbonsäure vorliegen. Dieser Emulgator dient dazu, eine verbesserte Sta­ bilität der erfindungsgemäß verwendeten Verbindung zu bewirken.

Der Carbonsäurerest dieser Ester leitet sich von C_5-16-Säuren, vorzugsweise C_8-12- Säuren ab. Die Kohlenstoffkette des Carbonsäurerests kann gesättigt oder teilweise ungesättigt sein. Bevorzugte Beispiele des Carbonäurerests beinhalten Hexansäure, Caprylsäure, Caprinsäure, Laurinsäure, Myristinsäure, Palmitinsäure, Stearinsäure, Be­ hensäure, Ölsäure, Linolsäure und Mischungen davon, z. B. Kokosfettsäure (deren Car­ bonsäurereste durch "Cocoyl" gekennzeichnet sind), die ein Gemisch aus den vorste­ hend genannten Fettsäuren darstellt.

Der Hydroxylrest des Esters kann sich von Monomeren, Dimeren oder Trimeren der Milchsäure oder eines ihrer Salze ableiten. Vorzugsweise wird ein Monomeres oder Di­ meres der Milchsäure eingesetzt. Es ist weiterhin bevorzugt, daß die Milchsäure in Salzform, d. h. als Lactylat, verwendet wird. Besonders bevorzugt sind Alkalimetall- und Erdalkalimetallsalze, wobei insbesondere Natriumsalze hervorzuheben sind. Außerdem läßt sich der Hydroxylrest des Esters aus einem Polyglycerin aus 2 bis 10 Molekülen Glycerin ableiten. Dabei liegen pro mol Polyglycerin 1 bis 3 mol Carbonsäure vor. Be­ sonders bevorzugt liegen pro mol Polyglycerin 2 bis 3 mol Carbonsäure vor.

Typische Beispiele dieses Emulgators beinhalten die Dispergierhilfsmittel, die in der DE-A-197 22 405 Spalte 2, Zeilen 38 bis 56 sowie in den Beispielen offenbart werden. Bevorzugt sind Polyglycerin-10-tricaprylat, Polyglycerin-10-trilaurat, Polyglycerin-2-oleat, Natriumlauryllactat, Natriumcocoyllactat, Caprin/Caprylsäuretriglycerid und Mischungen davon. Besonders bevorzugt sind Polyglycerin-2-oleat und Natriumcocoyllactylat.

Üblicherweise wird dieser Emulgator in einer Menge von 0,5 bis 30 Gew.%, vorzugswei­ se 0,5 bis 20 Gew.%, noch bevorzugter 1 bis 10 Gew.%, in der erfindungsgemäß ver­ wendeten topischen Zusammensetzung eingesetzt.

Um die Stabilität der erfindungsgemäß verwendeten topischen Zusammensetzung und der darin enthaltenen Aryloxime der Formel (I) zu gewährleisten, wird vorzugsweise weiterhin mindestens ein Coemulgator, ausgewählt aus Glycerin- und Sorbitanesterderi­ vaten sowie Cetearylalkohol und Esterderivaten davon und Mischungen dieser Verbin­ dungen, verwendet. Die Glycerin-, Sorbitan- und Cetearylesterderivate leiten sich übli­ cherweise von Estern ab, deren Carbonsäurereste sich von C_5-16-Säuren herleiten, de­ ren Kohlenstoffketten gesättigt oder teilweise ungesättigt sein können. Besonders be­ vorzugt sind davon Glycerinstearat, Sorbitanstearat, Sorbitanisostearat, Sorbitandi­ isostearat, Sorbitandioleat, Sorbitandistearat, Sorbitanlaurat, Sorbitanpalmitat, Sorbitan­ sesquiisostearat, Sorbitansesquioleat, Sorbitantriisostearat, Sorbitantrioleat, Sorbi­ tantristearat, Cetearyloctanoat, Ceterarylpalmitat, Cetearylisononanoat und Mischungen davon.

Dieser Coemulgator wird in der Regel in einer Menge von 0,1 bis 40 Gew.%, vorzugs­ weise 0,5 bis 15 Gew.%, noch bevorzugter 1 bis 10 Gew.%, in der erfindungsgemäß verwendeten topischen Zusammensetzung eingesetzt.

Zu einer weiteren Verbesserung der Löslichkeit der erfindungsgemäß verwendeten Ver­ bindungen ist vorzugsweise weiterhin mindestens ein lipophiles Lösungsmittel in der topischen Zusammensetzung enthalten. Übliche lipophile Lösungsmittel, die für eine topische Formulierung geeignet sind, beinhalten Dimethicon, Cyclomethicon, Mineralöl, Isostearylisostearat, Octylpalmitat, Propylenglycol/Dicaprat/Dicaprylat, C_12-15-Alkyl­ benzoat, Octyldecanol, Etherderivate von Cetylalkohol, wie Ceteth-1, Ceteth-2, Ceteth- 3, Ceteth-4, Ceteth-5, Ceteth-6 und Ceteth 10, Ethylbutylacetylaminopropionat, Ethanol, isopropanol, Isopropylmyristat und Mischungen davon. Davon sind Ethylbutylacetylami­ nopropionat, Ethanol, Isopropanol, Isopropylmyristat und Mischungen davon besonders bevorzugt.

Das lipophile Lösungsmittel wird üblicherweise in einer Menge von 0,1 bis 20 Gew.%, noch bevorzugter 0,3 bis 17 Gew.%, in der erfindungsgemäß verwendeten topischen Zusammensetzung eingesetzt.

Vorzugsweise werden neben einer oder mehreren erfindungsgemäß verwendeten Ver­ bindungen mindestens ein Antioxidationsmittel verwendet. Die Antioxidationsmittel dienen zu einem Schutz vor einer Zellschädigung durch Radikale.

Es können erfindungsgemäß die aus der Fachliteratur bekannten Antioxidationsmittel verwendet werden, z. B. Flavonoide, Coumaranone, Aminosäuren (z. B. Glycin, Histidin, Tyrosin, Tryptophan) und deren Derivate, Imidazole, (z. B. Urocaninsäure) und derer Derivate, Peptide, wie D,L-Carnosin, D-Carnosin, L-Carnosin und deren Derivate (z. B. Anserin), Carotinoide, Carotine (z. B. α-Carotin, β-Carotin, Lycopin) und deren Derivate, Chlorogensäure und deren Derivate, Liponsäure und deren Derivate (z. B. Dihydrolipon­ säure), Aurothioglucose, Propylthiouracil und andere Thiole (z. B. Thioredoxin, Glutathi­ on, Cystein, Cystin, Cystamin und deren Glycosyl-, N-Acetyl-, Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Amyl-, Butyl- und Lauryl-, Palmitoyl-, Oleyl-, γ-Linoleyl, Cholesteryl- und Glycerylestar) sowie deren Salze, Diaurylthiodipropionat, Distearylthiodipropionat, Thiodipropiosäure und deren Derivate (Ester, Ether, Peptide, Lipide, Nukleotide, Nukleoside und Salze) sowie Sulfoximinverbindungen (z. B. Buthioninsulfoximine, Homocysteinsulfoximin, Buthioninsulfone, Penta-, Hexa-, Heptathioninsulfoximin), ferner (Metall-)Chelatoren (z. B. α-Hydroxyfettsäuren, Palmitinsäure, Phytinsäure, Lactoferrin), α-Hydroxysäuren (z. B. Citronensäure, Milchsäure, Äpfelsäure), Huminsäure, Gallensäure, Gallenextrakte, Bilirubin, Biliverdin, EDTA, EGTA und deren Derivate, ungesättigte Fettsäuren und de­ ren Derivate, Vitamin C und Derivate (z. B. Ascorbylpalmitat, Magnesium-Ascorbyl­ phosphat, Ascorbylacetat) sowie Koniferylbenzoat des Benzoeharzes, Rutinsäure und deren Derivate, α-Glycosylrutin, Ferulasäure, Furfurylidenglucitol, Carnosin, Butylhydro­ xyltoluol (BHT), Butylhydroxyanisol, Nordohydroguajaretsäure, Trihydroxybutyrophenon, Harnsäure und deren Derivate, Mannose und deren Derivate, Zink und dessen Derivate (z. B. ZnO, ZnSO₄), Selen und dessen Derivate (z. B. Selenmethionin), Stilbene und de­ ren Derivate (z. B. Stilbenoxid, trans-Stilbenoxid).

Mischungen von Antioxidationsmitteln sind ebenfalls geeignet. Bekannte und käufliche Mischungen sind beispielsweise Mischungen, enthaltend als aktive Inhaltsstoffe Leci­ thin, L-(+)-Ascorbylpalmitat und Zitronensäure (z. B. Oxynex® AP), natürliche Tocophe­ role, L-(+)-Ascorbylpalmitat, L-(+)-Ascorbinsäure und Zitronensäure (z. B. Oxynex® K LIQUID), Tocopherolextrakte aus natürlichen Quellen, L-(+)-Ascorbylpalmitat, L-(+)-Ascorbinsäure und Zitronensäure (z. B. Oxynex® L LIQUID), DL-α-Tocopherol, L-(+)-Ascorbylpalmitat, Zitronensäure und Lecithin (z. B. Oxynex® LM) oder Butylhydro­ xytoluol (BHT), L-(+)-Ascorbylpalmitat und Zitronensäure (z. B. Oxynex® 2004).

In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird als Antioxidationsmittel Butyl­ hydroxytoluol verwendet.

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform wird als Antioxidationsmittel eine oder mehrere Verbindungen, ausgewählt aus Flavonoiden und/oder Coumaranonen, verwen­ det.

Als Flavanoide werden die Glycoside von Flavanonen, Flavonen, 3-Hydroxyflavonen (= Flavanolen), Auronen, Isoflavonen und Rotenoiden aufgefaßt (Römpp Chemie Lexi­ kon, Band 9, 1993). Im Rahmen der vorliegenden Erfindung werden hierunter jedoch auch die Aglykone, d. h. die zuckerfreien Bestandteile, und die Derivate der Flavonoide und der Aglykone verstanden. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung werden unter Coumaranonen auch deren Derivate verstanden.

Bevorzugte Flavonoide leiten sich von Flavanonen, Flavonen, 3-Hydroxyflavonen, Auro­ nen und Isoflavonen, insbesondere von Flavanonen, Flavonen, 3-Hydroxyflavonen und Auronen, ab.

Die Flavanone sind durch folgende Grundstruktur gekennzeichnet:

Die Flavone sind durch folgende Grundstruktur gekennzeichnet:

Die 3-Hydroxyflavone (Flavonole) sind durch folgende Grundstruktur gekennzeichnet

Die Isoflavone sind durch folgende Grundstruktur gekennzeichnet:

Die Aurone sind durch folgende Grundstruktur gekennzeichnet:

Die Coumaranone sind durch folgende Grundstruktur gekennzeichnet:

Vorzugsweise werden die Flavonoide und Coumaranone ausgewählt aus den Verbin­ dungen der Formel (1):

worin bedeuten:
Z₁ bis Z₄ jeweils unabhängig voneinander H, OH, Alkoxy, Hydroxyalkoxy, Mono- oder Oligoglycosidreste, und wobei die Alkoxy- und Hydroxyalkoxygruppen verzweigt und unverzweigt sein und 1 bis 18 C-Atome aufweisen können und wobei an die Hydro­ xygruppen der genannten Reste auch Sulfat oder Phosphat gebunden sein kann,
A ausgewählt wird aus der Gruppe, bestehend aus den Teilformen (1A), (1B) und (1C),

Z₅ H, OH oder OR,
R einen Mono- oder Oligoglycosidrest,
Z₆ bis Z₁₀ die Bedeutung der Reste Z₁ bis Z₄ besitzen, und

Die Alkoxygruppen sind vorzugsweise linear und besitzen 1 bis 12, vorzugsweise 1 bis 8 C-Atome. Diese Gruppen entsprechen somit der Formel -O-(CH₂)_m-H, wobei m 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 und insbesondere 1 bis 5 bedeutet.

Die Hydroxyalkoxygruppen sind vorzugsweise linear und besitzen 2 bis 12, vorzugswei­ se 2 bis 8 C-Atome. Diese Gruppen entsprechen somit der Formel -O-(CH₂)_n-OH, wobei n 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8, insbesondere 2 bis 5 und besonders bevor­ zugt 2 bedeutet.

Die Mono- und Oligoglycosidreste sind vorzugsweise aus 1 bis 3 Glycosideinheiten auf­ gebaut. Vorzugsweise werden diese Einheiten ausgewählt aus der Gruppe der Hexosyl­ reste, insbesondere der Rhamnosylreste und Glucosylreste. Aber auch andere Hexosyl­ reste, beispielsweise Allosyl, Altrosyl, Galactosyl, Gulosyl, Idosyl, Mannosyl und Talosyl, sind gegebenenfalls vorteilhaft zu verwenden. Es kann auch erfindungsgemäß vorteil­ haft sein, Pentosylreste zu verwenden.

In einer bevorzugten Ausführungsform besitzen
Z₁ und Z₃ die Bedeutung H,
Z₂ und Z₄ eine andere Bedeutung als H, insbesondere bedeuten sie OH, Methoxy, Ethoxy oder 2-Hydroxyethoxy,
Z₅ die Bedeutung H, OH oder einen Glycosidrest, der aus 1 bis 3, vorzugs­ weise aus 1 oder 2, Glycosideinheiten aufgebaut ist.
Z₆, Z₉ und Z₁₀ die Bedeutung H, und
Z₇ und Z₈₁ eine andere Bedeutung als H, insbesondere bedeuten sie OH, Methoxy, Ethoxy oder 2-Hydroxyethoxy.

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform, insbesondere, wenn die Wasserlöslich­ keit der Flavonoide und Coumaranone gesteigert werden soll, ist an die Hydroxyguppen eine Sulfat- oder Phosphatgruppe gebunden. Geeignete Gegenionen sind beispielsweise die Ionen der Alkali- oder Erdalkalimetalle, wobei diese z. B. aus Natrium oder Kalium ausgewählt werden.

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform werden die Flavonoide ausgewählt aus folgenden Verbindungen: 4,6,3',4'-Tetrahydroxyauron, Quercetin, Rutin, Isoquercetin, Anthocyanidin (Cyanidin), Eriodictyol, Taxifolin, Luteolin, Trishydroxyethylquercetin (Troxequercetin), Trishydroxyethylrutin (Troxerutin), Trishydroxyethylisoquercetin (Troxeisoquercetin), Trishydroxyethylluteolin (Troxeluteolin) sowie deren Sulfaten und Phosphaten.

Unter den Flavonoiden sind insbesondere Rutin und Troxerutin bevorzugt. Besonders bevorzugt ist Troxerutin.

Unter den Coumaranonen ist 4,6,3',4'-Tetrahydroxybenzylcoumaranon-3 bevorzugt.

Die Antioxidationsmittel werden in der Regel in einer Menge von 0,001 bis 5 Gew.%, vorzugsweise 0,5 bis 5 Gew.% erfindungsgemäß in der topischen Zusammensetzung verwendet.

Weiterhin können vorzugsweise neben einer oder mehreren erfindungsgemäß verwen­ deten Verbindungen mindestens ein UV-Filter verwendet werden. Es können erfin­ dungsgemäß die aus der Fachliteratur bekannten UV-Filter verwendet werden. Übliche Mengen an UV-Filter, die erfindungsgemäß verwendet werden, betragen 0,05 bis 30 Gew.%, vorzugsweise 0,1 bis 20 Gew.%, noch bevorzugter 1 bis 15 Gew.%.

Als geeignete organische UV-Filter kommen alle dem Fachmann bekannten UVA- als auch UVB-Filter in Frage. Für beide UV-Bereiche gibt es viele aus der Fachliteratur bekannte und bewährte Substanzen, z. B.
Benzylidenkampferderivate, wie

• - 3-(4'-Methylbenzyliden)-dl-kampfer (z. B. Eusolex®6300),
• - 3-Benzylidenkampfer (z. B. Mexoryl® SD),
• - Polymere von N-{(2 und 4)-[(2-oxoborn-3-yliden)methyl]benzyl}acrylamid (z. B Mexo­ ryl® SW),
• - N,N,N-Trimethyl-4-(2-oxoborn-3-ylidenmethyl)anilinium-methylsulfat (z. B. Mexoryl® SK) oder
• - α-(2-Oxoborn-3-yliden)toluol-4-sulfonsäure (z. B. Mexoryl® SL),

Benzoyl- oder Dibenzoylmethane, wie

• - 1-(4-tert-Butylphenyl)-3-(4-methoxyphenyl)propan-1,3-dion (z. B. Eusolex® 9020) oder
• - 4-Isopropyldibenzoylmethan (z. B. Eusolex® 8020),

Benzophenone, wie

• - 2-Hydroxy-4-methoxybenzophenon (z. B. Eusolex® 4360) oder
• - 2-Hydroxy-4-methoxybenzophenon-5-sulfonsäure und ihr Natriumsalz (z. B. Uvinul® MS-40),

Methoxyzimtsäureester; wie

• - p-Methoxyzimtsäure-2-ethylhexylester (z. B. Eusolex® 2292),
• - p-Methoxyzimtsäureisopentylester, z. B. als Gemisch der Isomere (z. B. Neo Heliopan® E 1000),

Salicylatderivate, wie

• - 2-Ethylhexylsalicylat (z. B. Eusolex® OS),
• - 4-Isopropylbenzylsalicylat (z. B. Megasol®) oder
• - 3,3,5-Trimethylcyclohexylsalicylat (z. B. Eusolex® HMS),

4-Aminobenzoesäure und Derivate davon, wie

• - 4-Aminobenzoesäure,
• - 4-(Dimethylamino)benzoesäure-2-ethylhexylester (z. B. Eusolex® 6007),
• - ethoxylierte 4-Aminobenzoesäureethylester (z. B. Uvinul® P25),

und weitere Substanzen, wie

• - 2-Cyano-3,3-diphenylacrylsäure-2-ethylhexylester (z. B. Eusolex® OCR),
• - 2-Phenylbenzimidazol-5-sulfonsäure sowie ihre Kalium-, Natrium- und Triethanol­ aminsalze (z. B. Eusolex® 232),
• - 3,3'-(1,4-Phenylendimethylen)-bis-(7,7-dimethyl-2-oxobicyclo[2.2.1]hept-1- ylmethansulfonsäure sowie ihre Salze (z. B. Mexoryl® SX) und
• - 2,4,6-Trianilino-(p-carbo-2'-ethylhexyl-1'-oxi)-1,3,5-triazin (z. B. Uvinul® T 150).

Diese organischen UV-Filter werden in der Regel in einer Menge von 0,5 bis 10 Gew.%, vorzugsweise 1 bis 8 Gew.%, in der erfindungsgemäß verwendeten topi­ schen Zusammensetzung eingesetzt.

Weitere geeignete organische UV-Filter sind z. B.

• - 2-(2H-Benzotriazol-2-yl)-4-methyl-6-(2-methyl-3-(1,3,3,3-tetramethyl-1- (trimethylsilyloxy)disiloxanyl)propyl)phenol (z. B. Silatrizole®),
• - 4,4'-[(6-[4-((1,1-Dimethylethyl)aminocarbonyl)phenylamino]-1,3,5-triazin-
• - 2,4-diyl)diimino]bis(benzoesäure-2-ethylhexylester) (z. B. Uvasorb® HEB),
• - α-(Trimethylsilyl)-ω[trimethylsilyl)oxy]poly[oxy(dimethyl] [und ca. 6% methyl[2-[p-[2,2-bis(ethoxycarbonyl]vinyl]phenoxy]-1-methylenethyl] und ca. 1,5% methyl[3-[p-[2,2-bis(ethoxycarbonyl)vinyl)phenoxy)- propenyl) und 0,1 bis 0,4% (methylhydrogen]silylen]] (n ≈ 60) (z. B. Parsol® SLX,
• - 2,2'-Methylen-bis-(6-(2H-benzotriazol-2-yl)-4-(1,1,33-tetramethyl­ butyl)phenol (z. B. Tinosorb® M),
• - 2,2-(1,4-Phenylen)bis-1H-benzimidazol-4,6-disulfonsäure, Mononatriumsalz,
• - 2,2'-(1,4-Phenylen)bis-1H-benzimidazol-5-sulfonsäure, Mononatriumsalz,
• - 2,2'-(1,4-Phenylen)bis-1H-benzimidazol-5-sulfonsäure, Monokaliumsalz und
• - 2,4-bis-{[4-(2-Ethyl-hexyloxy)-2-hydroxyl]-phenyl}-6-(4-methoxyphenyl)-1,3,5-triazin (z. B. Tinosorb® S).

Diese organischen Filter werden in der Regel in einer Menge von 0,5 bis 20 Gew.%, vorzugsweise 1 bis 15 Gew.%, in der erfindungsgemäß verwendeten topischen Zusam­ mensetzung eingesetzt.

Als anorganische UV-Filter sind solche aus der Gruppe der Titandioxide, z. B. ge­ coatetes Titandioxid (z. B. Eusolex® T-2000 oder Eusolex® T-Aqua), Zinkoxide (z. B. Sachtotec®), Eisenoxide oder auch Ceroxide denkbar. Diese anorganischen UV-Filter werden in der Regel in einer Menge von 0,5 bis 20 Gew.%, vorzugsweise 2 bis 10 Gew.%, in der erfindungsgemäß verwendeten topischen Zusammensetzung eingesetzt.

Bevorzugte UV-Filter sind Zinkoxid, Titandioxid, 3-(4'-Methylbenzyliden)-dl-kampfer, 1-(4-tert-Butylphenyl)-3-(4-methoxyphenyl)propan-1,3-dion, 4-Isopropyldibenzoyl­ methan, 2-Hydroxy-4-methoxybenzophenon, Methoxyzimtsäure-2-ethylhexylester, 3,3,5-Trimethylcyclohexylsalicylat, 4-(Dimethylamino)benzoesäure-2-ethylhexylester, 2-Cyano-3,3-diphenylacrylsäure-2-ethylhexylester, 2-Phenylbenzimidazol-5-sulfonsäure sowie ihre Kalium-, Natrium- und Triethanolaminsalze.

Besonders bevorzugte UV-Filter sind Zinkoxid und Titandioxid.

Wird Titandioxid erfindungsgemäß verwendet, ist es bevorzugt, daß neben Titandioxid zusätzlich ein oder mehrere weitere UV-Filter, ausgewählt aus 3-(4'-Methylbenzyliden)- dl-kampfer, 1-(4-tert-Butylphenyl)-3-(4-methoxyphenyl)propan-1,3-dion, 4-Isopropyl­ dibenzoylmethan, 2-Hydroxy-4-methoxybenzophenon, Methoxyzimtsäure-2- ethylhexylester, 3,3,5-Trimethylcyclohexylsalicylat, 4-(Dimethylamino)benzoesäure-2- ethylhexylester, 2-Cyano-3,3-diphenylacrylsäure-2-ethylhexylester, 2-Phenylbenz­ imidazol-5-sulfonsäure sowie ihre Kalium-, Natrium- und Triethanolaminsalze, verwen­ det werden.

Es ist insbesondere bevorzugt, daß neben Titandioxid zusätzlich die UV-Filter 2-Hydroxy-4-methoxybenzophenon und/oder Methoxyzimtsäure-2-ethylhexylester ver­ wendet werden.

Zur Verbesserung des Hautschutzes und einer Immunsuppression der Haut ist die Kombination von Aryloximen mit Ectoin und Ectoinderivaten besonders gut wirksam.

Die Erfindung wird anhand des folgenden Beispiels näher erläutert.

Beispiel Untersuchung der prophylaktischen Wirkung Material und Methoden

Als Prüfsubstanz wurde eine 10%ige Lösung von 2-Hydroxy-5-methyl-laurophenon-oxim in absolutem Ethanol verwendet. Die Radiomarkierung erfolgte mit 2-Hydroxy-5-methyl- [1-¹⁴C]-laurophenon-oxim, spezifische Aktivität: 110 MBq/g, so daß für die Tests 100 µl einer 10%igen Lösung eine Aktivität von 27,46 µCi enthielt.

Die Untersuchungen wurden auf humaner Haut von Operationspräparaten nach Mam­ maamputation durchgeführt. Postoperativ wurde die Subkutis abpräpariert, die Haut auf die zum Test notwendige Flächengröße zugeschnitten, in Aluminiumfolie verpackt und kurzfristig bei -20°C gelagert. Das Testverfahren wurde gemäß Dermatol. Mon. schr. 167 (1981) S. 277-283 durchgeführt.

Das zu untersuchende Hautstück wurde ohne Spannung auf einem Kunstfasersieb an den Ecken mit Nadeln befestigt, nachdem auf der Haut eine Fläche von 4 cm² gekenn­ zeichnet wurde. Auf das Testareal wurden 20 µl der ¹⁴C-markierten Wirkstofflösung auf­ gebracht und im Testareal gleichmäßig verstrichen. Unmittelbar nach der Applikation wurde das Kunstfasersieb in einem Glasgefäß mit physiologischer NaCl-Lösung so be­ festigt, daß die mit einem Magnetrührer ständig bewegte NaCl-Lösung Kontakt mit der unteren Fläche der Haut hatte. Die gesamte Apparatur wurde in einen Brutschrank montiert, so daß während der gesamten Versuchsdauer eine Temperatur von 32°C kon­ stant gehalten werden konnte.

Die Penetrationsmessungen wurden an jeweils zwei oder drei verschiedenen Opera­ tionspräparaten durchgeführt. Die Aufarbeitung der Haut erfolgte 30, 300 und 1000 Mi­ nuten nach der Applikation der Substanzlösung. Dazu wurde die Hautoberfläche zunächst mit Watte abgewischt und auf einer Kunststoffunterlage befestigt. Danach wurde auf dem Testareal eine Schablone befestigt, in der eine Fläche von 1 cm² ausgespart wurde. Auf dieser Fläche erfolgte die schichtweise Abtragung der Hornschicht mit einem Klebefilm durch Abrisse, wobei jeder Abriß einzeln in ein Probeglas überführt wurde.

Nach Entfernung der Hornschicht wurden mittels einer schnell rotierenden Stanze (Durchmesser 4 mm) mehrere Hautzylinder ausgestanzt und am Gefriermikrotom Hori­ zontalschnitte angefertigt. Zunächst wurden 20 µm Schnitte bis zu einer Gewebetiefe von 200 µm hergestellt, wobei vereinfacht als Epidermis eine Hauttiefe bis 160 µm an­ gesehen wurde. Das übrige Gewebe, die Dermis, wurde in 40 µm Schnitten vollständig aufgearbeitet. Jeder Schnitt kam, wie bei den Hornschichtabrissen, einzeln in ein Pro­ beglas. Zur Szintillationsmessung wurden die Gewebeschnitte zur Solubilisierung mit je 0,2 ml Protosol (New England Nuclear) für ca. 12 Stunden inkubiert und anschließend mit 2 ml Methanol versetzt. Zur Messung im Flüssigkeitsszintillationsspektrophotometer wurden alle Probegläser mit je 10 ml Szintillatorflüssigkeit (4,0 g PPO + 0,1 g POPOP + 1000 ml Toluol) beschickt. Der jeweilige Quench wurde mit Hilfe eines externen Stan­ dards berücksichtigt. Zur Umrechnung von cpm in dpm dienten Eichkurven. Über weite­ re Eichkurven wurden die dpm in µCi umgerechnet. Durch Kenntnis der applizierten Substanzmenge der spezifischen Aktivität, der Fläche der gestrippten Hautstelle, des Volumens (Fläche und Schichtdicke) der histologischen Schnitte sowie deren Zuord­ nung zu den einzelnen Hautschichten konnte die Menge der penetrierten Substanz in Prozent der aufgetragenen Menge oder in molarer Konzentration in der entsprechenden Hautschicht berechnet werden.

Die Ergebnisse werden in Tabelle 1 gezeigt.

Durch Zusammenfassung aller in den Hornschichtabrissen wiedergefundenen Aktivitä­ ten läßt sich für jede Penetrationszeit der prozentuale Anteil der in der Hornschicht pe­ netrierten Menge des extern applizierten Wirkstoffs bestimmen. Entsprechendes ist durch die Summation der Meßwerte der Gewebeschnitte bis zu einer Schichttiefe von 160 µm für die Epidermis und der übrigen Meßwerte für die Dermis möglich.

Es Läßt sich nach den aus Tabelle 1 ersichtlichen Meßergebnissen feststellen, daß die überwiegende in die menschliche Haut eingedrungene Wirkstoffmenge in der Hornschicht zu finden ist. Die Verteilung der in das Stratum corneum penetrierten Wirkstoff­ mengen innerhalb der Hornschicht wird in Tabelle 2 gezeigt. Der Wirkstoff dringt relativ schnell in die oberflächlichen Hornlagen ein mit einem deutlichen Konzentrationsgefälle zu den tieferen Hornschichten. Dieses Verhältnis verschiebt sich mit zunehmender Ein­ wirkungsdauer immer mehr, so daß nach 1000 Minuten eine über die gesamte Horn­ schicht nahezu gleichmäßig verteilte Wirkstoffmenge vorliegt.

Dem entsprechen die erreichten Wirkstoffkonzentrationen in den einzelnen Hautschich­ ten mit zunehmender Einwirkungszeit, wie in Tabelle 3 gezeigt wird. So läßt sich erst nach längeren Einwirkungszeiten ein Anstieg der epidermalen Wirkstoffkonzentra­ tion erkennen, der im dermalen Bereich deutlich niedriger ausfällt.

Insgesamt zeigen diese Ergebnisse, daß 2-Hydroxy-5-methyl-laurophenon-oxim ein Wirkstoffdepot bildet, das die prophylaktische Verwendung bzw. Pflege zum Schutz der Haut gegen pro-inflammatorische Faktoren ermöglicht.

Claims (6)

1. Verwendung von mindestens einem Aryloxim der Formel (I)
worin bedeuten:
Y, Z unabhängig voneinander H, C_1-18-Alkyl, C_2-18-Alkenyl, C_2-18-Carboxyal­ kyl, C_3-18-Carboxyalkenyl oder C_2-18-Alkanoyl;
R C_1-18-Alkyl, C_2-18-Alkenyl, C_3-8-Cycloalkyl, Aryl, Aralkyl, Heteroaryl, Hete­ roaralkyl oder kondensierte Systeme;
R₁, R₂, R₃, R₄ unabhängig voneinander H, C_1-12-Alkyl, C_2-12-Alkenyl, C_1-12-Alkoxy, C_3-8- Cycloalkoxy, Aryl, Aryloxy, Aralkyl, Heteroaryl, Heteroaralkyl, Carboxy, Hydroxy, Chlor, Dialkylamin oder Sulfonyl,
zur Prophylaxe von Erythembildung und/oder Entzündungsreaktionen der Haut.

2. Verwendung nach Anspruch 1 in Form einer topischen Zusammensetzung.

3. Verwendung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß mindestens ein Aryloxim der Formel (I) in einer topischen Zusammensetzung in einer Menge von 0,02 bis 2 Gew.%, bezogen auf die Zusammensetzung, vorliegt.

4. Verwendung nach Anspruch 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß die topische Zu­ sammensetzung weiterhin mindestens ein Antioxidationsmittel und/oder mindestens ei­ nen UV-Filter enthält.

5. Verwendung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß das Antioxidationsmittel in der topischen Zusammensetzung in einer Menge von 0,001 bis 5 Gew.%, bezogen auf die Zusammensetzung, vorliegt.

6. Verwendung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß der UV-Filter in der topi­ schen Zusammensetzung in einer Menge von 0,01 bis 30 Gew.%, bezogen auf die Zu­ sammensetzung, vorliegt.