DE10003296A1 - Neue Triazolotriazinone und ihre Verwendung - Google Patents
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Classifications
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
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Abstract
Es werden neue Triazolotriazinone der allgemeinen Formel (I) DOLLAR F1 ein Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre pharmazeutische Verwendung beschrieben.
Description
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Triazolotriazinone, Verfahren zu ihrer
Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel, insbesondere als Inhibitoren
cGMP-metabolisierender Phosphodiesterasen.
In J. Heterocycl. Chem. (1993), 30(5), 1341-9, sowie in J. Heterocycl. Chem. (1984),
21(3), 697-9 und in Nucleosides Nucleotides (1995), 14(7), 1601-12 werden
6-Aminotriazolotriazinone mit antiviraler Wirkung beschrieben.
In J. Med. Chem. (1986), 29(11), 2231-5 werden ebenfalls 6-Amino
triazolotriazinone als Nucleosidanaloga mit Antitumorwirkung beschrieben.
Triazolotriazinone mit den in der vorliegenden Erfindung beschriebenen
Substituenten und mit inhibitorischer Wirkung gegen cGMP-metabolisierende
Phosphodiesterasen sind nicht bekannt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind potente Inhibitoren der cyclischen
Guanosin 3',5'-monophophat metabolisierenden Phosphodiesterasen (cGMP-PDE's).
Entsprechend der Nomenklatur von Beavo und Reifsnyder (Trends in Pharmacol. Sci.
11, 150-155, 1990) handelt es sich um die Phosphodiesterase Isoenzyme PDE-I,
PDE-II und PDE-V.
Ein Anstieg der cGMP-Konzentration kann zu heilsamen, antiaggregatorischen,
antithrombotischen, antiproliferativen, antivasospastischen, vasodilatierenden,
natriuretischen und diuretischen Effekten führen. Es kann die Kurz- oder
Langzeitmodulation der vaskulären und kardialen Inotropie, den Herzrhythmus und die
kardiale Erregungsleitung beeinflussen (J. C. Stoclet, T. Keravis, N. Komas and C.
Kugnier, Exp. Opin. Invest. Drugs (1995), 4 (11), 1081-1100). Die Inhibition der
cGMP-PDE's kann auch eine Verstärkung der Erektion bewirken. Daher sind solche
Verbindungen zur Behandlung zur erektilen Dysfunktion geeignet.
Die vorliegende Erfindung betrifft nun Triazolotriazinone der allgemeinen Formel
in welcher
R1 für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder für (C3-C8)-Cycloalkyl steht,
R2 für Wasserstoff oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht,
R3 und R4 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, (C1-C6)-Alkoxy oder für (C1-C6)-Alkyl stehen, das gegebenenfalls bis zu 3-fach, gleich oder verschieden durch Hydroxy, (C1-C5)-Alkoxy, Phenoxy oder durch Reste der Formeln
R1 für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder für (C3-C8)-Cycloalkyl steht,
R2 für Wasserstoff oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht,
R3 und R4 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, (C1-C6)-Alkoxy oder für (C1-C6)-Alkyl stehen, das gegebenenfalls bis zu 3-fach, gleich oder verschieden durch Hydroxy, (C1-C5)-Alkoxy, Phenoxy oder durch Reste der Formeln
substituiert ist,
worin
R5, R6, R7 und R8 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl oder Phenyl bedeuten,
oder
R7 und R8 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 6-gliedrigen, gesättigten Heterocyclus bilden, der noch ein weiteres Heteroatom aus der Reihe S und O enthalten kann,
und/oder seinerseits (C1-C6)-Alkyl gegebenenfalls durch Phenyl substituiert ist, das gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxy, Halogen oder durch (C1-C6)-Alkyl substituiert ist, das seinerseits wiederum durch Hydroxy oder (C1-C6)- Alkoxy substituiert ist, oder Phenyl gegebenenfalls durch Reste der Formeln -SO2-NR9R10 oder -NR11R12 substituiert ist,
worin
R9, R10, R11 und R12 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl oder Phenyl bedeuten,
oder
R11 und R12 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 6-gliedrigen, gesättigten Heterocyclus bilden, der noch ein weiteres Heteroatom aus der Reihe S und O enthalten kann,
oder
R3 für Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl steht,
und
R4 für Reste der Formel
worin
R5, R6, R7 und R8 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl oder Phenyl bedeuten,
oder
R7 und R8 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 6-gliedrigen, gesättigten Heterocyclus bilden, der noch ein weiteres Heteroatom aus der Reihe S und O enthalten kann,
und/oder seinerseits (C1-C6)-Alkyl gegebenenfalls durch Phenyl substituiert ist, das gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxy, Halogen oder durch (C1-C6)-Alkyl substituiert ist, das seinerseits wiederum durch Hydroxy oder (C1-C6)- Alkoxy substituiert ist, oder Phenyl gegebenenfalls durch Reste der Formeln -SO2-NR9R10 oder -NR11R12 substituiert ist,
worin
R9, R10, R11 und R12 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl oder Phenyl bedeuten,
oder
R11 und R12 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 6-gliedrigen, gesättigten Heterocyclus bilden, der noch ein weiteres Heteroatom aus der Reihe S und O enthalten kann,
oder
R3 für Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl steht,
und
R4 für Reste der Formel
steht,
oder
für Phenyl steht, das gegebenenfalls bis zu 3-fach, gleich oder verschieden durch Halogen, (C1-C6)-Alkoxy, Hydroxy, durch einen Rest der Formel
oder
für Phenyl steht, das gegebenenfalls bis zu 3-fach, gleich oder verschieden durch Halogen, (C1-C6)-Alkoxy, Hydroxy, durch einen Rest der Formel
oder durch (C1-C6)-Alkyl substituiert ist, das seinerseits durch Hydroxy oder
(C1-C6)-Alkoxy substituiert sein kann,
oder
R3 und R4 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Rest der Formel
oder
R3 und R4 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Rest der Formel
bilden,
worin
R13 Wasserstoff, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, Pyridyl, Pyrimidyl oder (C1-C6)-Alkyl bedeutet, das gegebenenfalls durch Hydroxy substituiert ist,
R14 und R15 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Hydroxy oder (C1-C6)-Alkyl bedeuten, das gegebenenfalls durch Hydroxy oder durch einen Rest der Formel -P(O)(OR18)(OR19) substituiert ist,
worin
R18 und R19 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl bedeuten,
oder
R14 und R15 gemeinsam einen Rest der Formel =N-OH bilden,
R16 und R17 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl bedeuten, das gegebenenfalls durch Hydroxy substituiert ist,
und deren Salze, N-Oxide und isomere Formen.
worin
R13 Wasserstoff, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, Pyridyl, Pyrimidyl oder (C1-C6)-Alkyl bedeutet, das gegebenenfalls durch Hydroxy substituiert ist,
R14 und R15 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Hydroxy oder (C1-C6)-Alkyl bedeuten, das gegebenenfalls durch Hydroxy oder durch einen Rest der Formel -P(O)(OR18)(OR19) substituiert ist,
worin
R18 und R19 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl bedeuten,
oder
R14 und R15 gemeinsam einen Rest der Formel =N-OH bilden,
R16 und R17 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl bedeuten, das gegebenenfalls durch Hydroxy substituiert ist,
und deren Salze, N-Oxide und isomere Formen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in stereoisomeren Formen, die sich
entweder wie Bild und Spiegelbild (Enantiomere), oder die sich nicht wie Bild und
Spiegelbild (Diastereomere) verhalten, existieren. Die Erfindung betrifft sowohl die
Enantiomeren oder Diastereomeren oder deren jeweiligen Mischungen. Die Racemfor
men lassen sich ebenso wie die Diastereomeren in bekannter Weise in die stereoisomer
einheitlichen Bestandteile trennen.
Die erfindungsgemäßen Stoffe können auch als Salze vorliegen. Im Rahmen der
Erfindung sind physiologisch unbedenkliche Salze bevorzugt.
Physiologisch unbedenkliche Salze können Salze der erfindungsgemäßen Verbin
dungen mit anorganischen oder organischen Säuren sein. Bevorzugt werden Salze
mit anorganischen Säuren wie beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure,
Phosphorsäure oder Schwefelsäure, oder Salze mit organischen Carbon- oder
Sulfonsäuren wie beispielsweise Essigsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure,
Zitronensäure, Weinsäure, Milchsäure, Benzoesäure, oder Methansulfonsäure,
Ethansulfonsäure, Phenylsulfonsäure, Toluolsulfonsäure oder Naphthalindisulfon
säure.
Physiologisch unbedenkliche Salze können ebenso Metall- oder Ammoniumsalze der
erfindungsgemäßen Verbindungen sein. Besonders bevorzugt sind z. B. Natrium-,
Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze, sowie Ammoniumsalze, die abgeleitet
sind von Ammoniak, oder organischen Aminen, wie beispielsweise Ethylamin, Di-
bzw. Triethylamin, Di- bzw. Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethyl
aminoethanol, Arginin, Lysin, Ethylendiamin oder 2-Phenylethylamin
(C3-C8)-Cycloalkyl bzw. (C3-C6)-Cycloalkyl steht für Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclobutyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder Cyclooctyl. Bevorzugt seien genannt: Cyclopropyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl.
(C1-C6)-Alkyl steht für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt: Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, n-Pentyl und n-Hexyl. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Besonders bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen.
(C1-C6)-Alkoxy steht für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt: Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy, tert.-Butoxy, n-Pentoxy und n-Hexoxy. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Besonders bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen.
(C1-C6)-Alkoxycarbonyl steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxycarbonylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt: Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n-Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl und tert.Butoxycarbonyl. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxycarbonylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Besonders bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxycarbonylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen.
Halogen steht im allgemeinen für Fluor, Chlor, Brom und Jod. Bevorzugt sind Fluor, Chlor und Brom. Besonders bevorzugt sind Fluor und Chlor.
Ein 5- bis 6-gliedriger aromatischer Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, O und/oder N steht beispielsweise für Pyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Thiazolyl, Oxazolyl oder Imidazolyl. Bevorzugt sind Pyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Furyl und Thienyl.
(C3-C8)-Cycloalkyl bzw. (C3-C6)-Cycloalkyl steht für Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclobutyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder Cyclooctyl. Bevorzugt seien genannt: Cyclopropyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl.
(C1-C6)-Alkyl steht für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt: Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, n-Pentyl und n-Hexyl. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Besonders bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen.
(C1-C6)-Alkoxy steht für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt: Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy, tert.-Butoxy, n-Pentoxy und n-Hexoxy. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Besonders bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen.
(C1-C6)-Alkoxycarbonyl steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxycarbonylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt: Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n-Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl und tert.Butoxycarbonyl. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxycarbonylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Besonders bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxycarbonylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen.
Halogen steht im allgemeinen für Fluor, Chlor, Brom und Jod. Bevorzugt sind Fluor, Chlor und Brom. Besonders bevorzugt sind Fluor und Chlor.
Ein 5- bis 6-gliedriger aromatischer Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, O und/oder N steht beispielsweise für Pyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Thiazolyl, Oxazolyl oder Imidazolyl. Bevorzugt sind Pyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Furyl und Thienyl.
Bevorzugt sind erfindungsgemäße Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
in welcher
R1 für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen steht, oder
für Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl steht,
R2 für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht,
R3 und R4 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Methoxy oder für (C1-C5)-Alkyl stehen, das gegebenenfalls bis zu 3-fach, gleich oder verschieden durch Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Phenoxy oder durch Gruppen der Formeln
in welcher
R1 für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen steht, oder
für Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl steht,
R2 für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht,
R3 und R4 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Methoxy oder für (C1-C5)-Alkyl stehen, das gegebenenfalls bis zu 3-fach, gleich oder verschieden durch Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Phenoxy oder durch Gruppen der Formeln
substituiert ist,
worin
R5, R6, R7 und R8 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl oder Phenyl bedeuten,
oder
R7 und R8 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Morpholin-, Piperidin- oder Pyrrolidinring bilden,
und/oder seinerseits (C1-C5)-Alkyl gegebenenfalls durch Phenyl substituiert ist, das gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy oder durch (C1-C4)-Alkyl substituiert sein kann, das seinerseits wiederum durch Hydroxy oder (C1-C4)-Alkoxy substituiert ist, oder Phenyl gegebenenfalls durch Reste der Formeln -SO2-NR9R10 oder -NR11R12 substituiert ist,
worin
R9, R10, R11 und R12 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl oder Phenyl bedeuten,
oder
R11 und R12 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Morpholin-, Piperidin- oder Pyrrolidinring bilden,
oder
R3 für Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl steht,
und
R4 für Reste der Formel
worin
R5, R6, R7 und R8 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl oder Phenyl bedeuten,
oder
R7 und R8 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Morpholin-, Piperidin- oder Pyrrolidinring bilden,
und/oder seinerseits (C1-C5)-Alkyl gegebenenfalls durch Phenyl substituiert ist, das gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy oder durch (C1-C4)-Alkyl substituiert sein kann, das seinerseits wiederum durch Hydroxy oder (C1-C4)-Alkoxy substituiert ist, oder Phenyl gegebenenfalls durch Reste der Formeln -SO2-NR9R10 oder -NR11R12 substituiert ist,
worin
R9, R10, R11 und R12 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl oder Phenyl bedeuten,
oder
R11 und R12 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Morpholin-, Piperidin- oder Pyrrolidinring bilden,
oder
R3 für Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl steht,
und
R4 für Reste der Formel
steht,
oder
für Phenyl steht, das gegebenenfalls bis zu 3-fach, gleich oder verschieden durch Fluor, (C1-C4)-Alkoxy, Hydroxy, durch einen Rest der Formel
oder
für Phenyl steht, das gegebenenfalls bis zu 3-fach, gleich oder verschieden durch Fluor, (C1-C4)-Alkoxy, Hydroxy, durch einen Rest der Formel
oder durch (C1-C4)-Alkyl substituiert ist, das seinerseits durch Hydroxy oder
(C1-C3)-Alkoxy substituiert sein kann,
oder
R3 und R4 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Rest der Formel
oder
R3 und R4 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Rest der Formel
bilden,
worin
R13 Wasserstoff, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Pyridyl, Pyrimidyl oder (C1-C5)-Alkyl bedeutet, das gegebenenfalls durch Hydroxy substituiert ist,
R14 und R15 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder (C1-C5)-Alkyl bedeuten, das gegebenenfalls durch Hydroxy oder durch einen Rest der Formel -P(O)(OR18)(OR19) substituiert ist,
worin
R18 und R19 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeuten,
oder
R14 und R15 gemeinsam einen Rest der Formel =N-OH bilden,
R16 und R17 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Hydroxy oder (C1-C3)-Alkyl bedeuten, das gegebenenfalls durch Hydroxy substituiert ist,
und deren Salze, N-Oxide und isomere Formen.
worin
R13 Wasserstoff, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Pyridyl, Pyrimidyl oder (C1-C5)-Alkyl bedeutet, das gegebenenfalls durch Hydroxy substituiert ist,
R14 und R15 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder (C1-C5)-Alkyl bedeuten, das gegebenenfalls durch Hydroxy oder durch einen Rest der Formel -P(O)(OR18)(OR19) substituiert ist,
worin
R18 und R19 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeuten,
oder
R14 und R15 gemeinsam einen Rest der Formel =N-OH bilden,
R16 und R17 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Hydroxy oder (C1-C3)-Alkyl bedeuten, das gegebenenfalls durch Hydroxy substituiert ist,
und deren Salze, N-Oxide und isomere Formen.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
in welcher
R1 für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen steht oder für Cyclopentyl steht,
R2 für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen steht,
R3 und R4 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Methoxy oder für (C1-C4)-Alkyl stehen, das gegebenenfalls bis zu 3-fach, gleich oder verschieden durch Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Phenoxy oder durch Gruppen der Formeln
in welcher
R1 für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen steht oder für Cyclopentyl steht,
R2 für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen steht,
R3 und R4 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Methoxy oder für (C1-C4)-Alkyl stehen, das gegebenenfalls bis zu 3-fach, gleich oder verschieden durch Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Phenoxy oder durch Gruppen der Formeln
substituiert ist,
worin
R5, R6, R7 und R8 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (C1-C3)-Alkyl oder Phenyl bedeuten,
oder
R7 und R8 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Morpholin-, Piperidin- oder Pyrrolidinring bilden,
und/oder seinerseits (C1-C4)-Alkyl gegebenenfalls durch Phenyl substituiert ist, das gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Hydroxy, (C1-C3)-Alkoxy, Fluor oder durch (C1-C3)-Alkyl substituiert ist, das seinerseits wiederum durch Hydroxy oder (C1-C4)-Alkoxy substituiert ist, oder Phenyl gegebenenfalls durch Reste der Formeln -SO2-NR9R10 oder -NR11R12 substituiert ist,
worin
R9, R10, R11 und R12 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (C1-C3)-Alkyl oder Phenyl bedeuten,
oder
R11 und R12 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Morpholin-, Piperidin- oder Pyrrolidinring bilden,
oder
R3 für Wasserstoff oder Methyl steht,
und
R4 für Reste der Formel
worin
R5, R6, R7 und R8 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (C1-C3)-Alkyl oder Phenyl bedeuten,
oder
R7 und R8 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Morpholin-, Piperidin- oder Pyrrolidinring bilden,
und/oder seinerseits (C1-C4)-Alkyl gegebenenfalls durch Phenyl substituiert ist, das gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Hydroxy, (C1-C3)-Alkoxy, Fluor oder durch (C1-C3)-Alkyl substituiert ist, das seinerseits wiederum durch Hydroxy oder (C1-C4)-Alkoxy substituiert ist, oder Phenyl gegebenenfalls durch Reste der Formeln -SO2-NR9R10 oder -NR11R12 substituiert ist,
worin
R9, R10, R11 und R12 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (C1-C3)-Alkyl oder Phenyl bedeuten,
oder
R11 und R12 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Morpholin-, Piperidin- oder Pyrrolidinring bilden,
oder
R3 für Wasserstoff oder Methyl steht,
und
R4 für Reste der Formel
steht,
oder
für Phenyl steht, das gegebenenfalls bis zu 3-fach, gleich oder verschieden durch Fluor, Methoxy, Hydroxy, durch einen Rest der Formel
oder
für Phenyl steht, das gegebenenfalls bis zu 3-fach, gleich oder verschieden durch Fluor, Methoxy, Hydroxy, durch einen Rest der Formel
oder durch (C1-C4)-Alkyl substituiert ist, das seinerseits durch Hydroxy oder
Methoxy oder Ethoxy substituiert sein kann,
oder
R3 und R4 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Rest der Formel
oder
R3 und R4 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Rest der Formel
bilden,
worin
R13 Wasserstoff, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl, Cyclopentyl, Pyrimidyl oder (C1-C3)-Alkyl bedeutet, das gegebenenfalls durch Hydroxy substituiert ist,
R14 und R15 gleich oder verschieden sind und (C1-C3)-Alkyl bedeuten, das gegebenenfalls durch Hydroxy oder durch einen Rest der Formel -P(O)(OR18)(OR19) substituiert ist,
worin
R18 und R19 Ethyl bedeuten,
oder
R14 und R15 gemeinsam einen Rest der Formel =N-OH bilden,
R16 und R17 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder (C1-C3)-Alkyl bedeuten, das gegebenenfalls durch Hydroxy substituiert ist,
und deren Salze, N-Oxide und isomere Formen.
worin
R13 Wasserstoff, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl, Cyclopentyl, Pyrimidyl oder (C1-C3)-Alkyl bedeutet, das gegebenenfalls durch Hydroxy substituiert ist,
R14 und R15 gleich oder verschieden sind und (C1-C3)-Alkyl bedeuten, das gegebenenfalls durch Hydroxy oder durch einen Rest der Formel -P(O)(OR18)(OR19) substituiert ist,
worin
R18 und R19 Ethyl bedeuten,
oder
R14 und R15 gemeinsam einen Rest der Formel =N-OH bilden,
R16 und R17 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder (C1-C3)-Alkyl bedeuten, das gegebenenfalls durch Hydroxy substituiert ist,
und deren Salze, N-Oxide und isomere Formen.
Ganz besonders bevorzugt sind die in der folgenden Tabelle aufgeführten
Verbindungen:
Außerdem wurde ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen
Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gefunden, dadurch gekennzeichnet, daß
man
Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
in welcher
R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben,
mit Chlorsulfonsäure (ClSO3H) gegebenenfalls in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base zu den Verbindungen der allgemeinen Formel (III)
R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben,
mit Chlorsulfonsäure (ClSO3H) gegebenenfalls in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base zu den Verbindungen der allgemeinen Formel (III)
in welcher
R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben,
umsetzt und abschließend mit Aminen der allgemeinen Formel (IV)
R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben,
umsetzt und abschließend mit Aminen der allgemeinen Formel (IV)
HNR3R4 (IV),
in welcher
R3 und R4 die oben angegebene Bedeutung haben,
umsetzt.
R3 und R4 die oben angegebene Bedeutung haben,
umsetzt.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann durch folgendes Formelschema beispielhaft
erläutert werden:
Als Lösemittel für die einzelnen Schritte eignen sich die üblichen organischen
Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören
bevorzugt Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether, oder
Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cyclohexan oder Erdöl
frakionen, oder Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetra
chlormethan, Dichlorethan, Trichlorethylen oder Chlorbenzol, oder Essigester, Dime
thylformamid, Hexamethylphosphorsäuretriamid, Acetonitril, Aceton, Dimethoxyethan
oder Pyridin. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösemittel zu ver
wenden.
Die Reaktionstemperaturen können im allgemeinen in einem größeren Bereich
variieren. Im allgemeinen arbeitet man in einem Bereich von -20°C bis 200°C,
bevorzugt von 0°C bis 70°C.
Die erfindungsgemäßen Verfahrensschritte werden im allgemeinen bei Normaldruck
durchgeführt. Es ist aber auch möglich, bei Überdruck oder bei Unterdruck durchzu
führen (z. B. in einem Bereich von 0,5 bis 5 bar).
Die Umsetzungen können beispielsweise in einem Temperaturbereich von 0°C bis
Raumtemperatur und bei Normaldruck erfolgen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) sind neu und können hergestellt
werden, indem man durch Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel (V)
R1-CO2H (V),
in welcher
R1 die oben angegebene Bedeutung hat,
mit Thiocarbohydrazid
R1 die oben angegebene Bedeutung hat,
mit Thiocarbohydrazid
die Verbindungen der allgemeinen Formel (VI)
in welcher
R1 die oben angegebene Bedeutung hat,
herstellt, diese durch Umsetzung mit H2O2/CH3CO2H in die Verbindungen der allgemeinen Formel (VII)
R1 die oben angegebene Bedeutung hat,
herstellt, diese durch Umsetzung mit H2O2/CH3CO2H in die Verbindungen der allgemeinen Formel (VII)
in welcher
R1 die oben angegebene Bedeutung hat,
überführt, in einem weiteren Schritt durch Umsetzung mit Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII)
R1 die oben angegebene Bedeutung hat,
überführt, in einem weiteren Schritt durch Umsetzung mit Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII)
in welcher
R2 die oben angegebene Bedeutung hat,
die Verbindungen der allgemeinen Formel (IX)
R2 die oben angegebene Bedeutung hat,
die Verbindungen der allgemeinen Formel (IX)
in welcher
R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben,
herstellt, diese anschließend mit Diethylcarbonat in Verbindungen der allgemeinen Formel (X)
R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben,
herstellt, diese anschließend mit Diethylcarbonat in Verbindungen der allgemeinen Formel (X)
in welcher
R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben,
überführt und abschließend durch Erhitzen zu den Verbindungen der allgemeinen Formel (II) cyclisiert.
R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben,
überführt und abschließend durch Erhitzen zu den Verbindungen der allgemeinen Formel (II) cyclisiert.
Als Lösemittel für die einzelnen Schritte eignen sich die üblichen organischen
Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören
bevorzugt Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether, oder
Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cyclohexan oder Erdöl
frakionen, oder Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetra
chlormethan, Dichlorethan, Trichlorethylen oder Chlorbenzol, oder Essigester, Dime
thylformamid, Hexamethylphosphorsäuretriamid, Acetonitril, Aceton, Dimethoxyethan
oder Pyridin. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösemittel zu ver
wenden.
Die Reaktionstemperaturen können im allgemeinen in einem größeren Bereich
variieren. Im allgemeinen arbeitet man in einem Bereich von -20°C bis 200°C,
bevorzugt von 0°C bis 70°C.
Die erfindungsgemäßen Verfahrensschritte werden im allgemeinen bei Normaldruck
durchgeführt. Es ist aber auch möglich, bei Überdruck oder bei Unterdruck durchzu
führen (z. B. in einem Bereich von 0,5 bis 5 bar).
Die Umsetzungen können beispielsweise in einem Temperaturbereich von 0°C bis
Raumtemperatur und bei Normaldruck erfolgen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (III), (IX) und (X) sind neu und können
beispielsweise wie oben beschrieben hergestellt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (IV), (V), (VI), (VII) und (VIII) sind
bekannt oder können nach üblichen Methoden hergestellt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zeigen ein nicht
vorhersehbares, wertvolles pharmakologisches Wirkspektrum.
Sie inhibieren entweder eine oder mehrere der c-GMP metabolisierenden Phospho
diesterasen (PDE I, PDE II und PDE V). Dies führt zu einem Anstieg von c-GMP. Die
differenzierte Expression der Phosphodiesterasen in verschiedenen Zellen, Geweben
und Organen, ebenso wie die differenzierte subzelluläre Lokalisation dieser Enzyme,
ermöglichen in Verbindung mit den erfindungsgemäßen selektiven Inhibitoren, eine
selektive Adressierung der verschiedenen von cGMP regulierten Vorgänge.
Außerdem verstärken die erfindungsgemäßen Verbindungen die Wirkung von Substan
zen, wie beispielsweise EDRF (Endothelium derived relaxing factor), ANP (atrial
natriuretic peptide), von Nitrovasodilatoren und allen anderen Substanzen, die auf eine
andere Art als Phosphodiesterase-Inhibitoren die cGMP-Konzentration erhöhen.
Daher sind die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeine Formel (I) geeignet
zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Erkrankungen, bei denen ein Anstieg der
cGMP-Konzentration heilsam ist, d. h. Erkrankungen, die im Zusammenhang mit
cGMP regulierten Vorgängen stehen (im Englischen meist einfach als 'cGMP-related
diseases' bezeichnet). Hierzu zählen kardiovaskuläre Erkrankungen, Erkrankungen des
Urogenitalsystems sowie cerebrovaskuläre Erkrankungen.
Unter dem Begriff "kardiovaskulären Erkrankungen" im Sinne der vorliegenden
Erfindung fallen Erkrankungen wie beispielsweise Bluthochdruck, neuronale
Hypertonie, stabile und instabile Angina, periphere und kardiale Gefäßerkrankungen,
Arrhythmien, thromboembolische Erkrankungen und Ischämien wie Myokardinfarkt,
Hirnschlag, transistorische und ischämische Attacken, Angina pectoris, periphere
Durchblutungsstörungen, Verhinderung von Restenosen nach Thrombolysetherapie,
percutaner tranaluminaler Angioplastie (PTA), percutan transluminaler Koronarangio
plastien (PTCA) und Bypass.
Weiterhin können die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeine Formel (I)
auch Bedeutung für cerebrovaskuläre Erkrankungen haben. Hierzu zählen
beispielsweise cerebrale Ischämie, Hirnschlag, Reperfusionsschäden, Hirntrauma,
Ödeme, cerebrale Thrombose, Demenz und Alzheimer'sche Erkrankung
Die relaxierende Wirkung auf glatte Muskulatur macht sie geeignet für die Behandlung
von Erkrankungen des Urogenitalsystems wie Prostatahypertrophie, Inkontinenz sowie
insbesondere zur Behandlung der erektilen Dysfunktion und der weiblichen sexuellen
Dysfunktion.
Die cGMP-stimulierbare PDE II, die cGMP-hemmbare PDE III und die cAMP-spezifi
sche PDE IV wurden entweder aus Schweine- oder Rinderherzmyokard isoliert. Die
Ca2+-Calmodulin stimulierbare PDE I wurde aus Schweineaorta, Schweinehirn oder
bevorzugt aus Rinderaorta isoliert. Die c-GMP spezifische PDE V wurde aus Schwei
nedünndarm, Schweineaorta, humanen Blutplättchen und bevorzugt aus Rinderaorta
gewonnen. Die Reinigung erfolgte durch Anionenaustauschchromatographie an
MonoQR Pharmacia im wesentlichen nach der Methode von M. Hoey and Miles D.
Houslay, Biochemical Pharmacology, Vol. 40, 193-202 (1990) und C. Lugman et al.
Biochemical Pharmacology Vol. 35 1743-1751 (1986).
Die Bestimmung der Enzymaktivität erfolgt in einem Testansatz von 100 µl in 20 mM
Tris/HCl-Puffer pH 7,5 der 5 mM MgCl2, 0,1 mg/ml Rinderserumalbumin und
entweder 800 Bq 3HcAMP oder 3HcGMP enthält. Die Endkonzentration der ent
sprechenden Nucleotide ist 10-6 mol/l. Die Reaktion wird durch Zugabe des Enzyms
gestartet, die Enzymmenge ist so bemessen, daß während der Inkubationszeit von
30 min ca. 50% des Substrates umgesetzt werden. Um die cGMP-stimulierbare PDE II
zu testen, wird als Substrat 3HcAMP verwendet und dem Ansatz 10-6 mol/l nicht
markiertes cGMP zugesetzt. Um die Ca2+-Calmodulinabhängige PDE I zu testen,
werden dem Reaktionsansatz noch 1 µM CaCl2 und 0,1 µM Calmodulin zugesetzt. Die
Reaktion wird durch Zugabe von 100 µl Acetonitril, das 1 mM cAMP und 1 mM AMP
enthält, gestoppt. 100 µl des Reaktionsansatzes werden mittels HPLC getrennt und die
Spaltprodukte "Online" mit einem Durchflußscintillationszähler quantitativ bestimmt.
Es wird die Substanzkonzentration gemessen, bei der die Reaktionsgeschwindigkeit um
50% vermindert ist. Zusätzlich wurde zur Testung der "Phosphodiesterase [3H] cAMP-
SPA enzyme assay" und der "Phosphodiesterase [3H] cGMP-SPA enzyme assay" der
Firma Amersham Life Science verwendet. Der Test wurde nach dem vom Hersteller
angegebenen Versuchsprotokoll durchgeführt. Für die Aktivitätsbestimmung der
PDE II wurde der [3H] cAMP SPA assay verwendet, wobei dem Reaktionsansatz
10-6 M cGMP zur Aktivierung des Enzyms zugegeben wurde. Für die Messung der
PDE I wurden 10-7 M Calmodulin und 1 µM CaCl2 zum Reaktionsansatz zugegeben.
Die PDE V wurde mit dem [3H] cGMP SPA assay gemessen.
Grundsätzlich führt die Inhibition einer oder mehrerer Phosphodiesterasen dieses Typs
zu einer Erhöhung der cGMP-Konzentration. Dadurch sind die Verbindungen interes
sant für alle Therapien, in denen eine Erhöhung der cGMP-Konzentration als heilsam
angenommen werden kann.
Die Untersuchung der kardiovaskulären Wirkungen wurden an normotonen und an SH-
Ratten und an Hunden durchgeführt. Die Substanzen wurden intravenös oder oral
appliziert.
Die Untersuchung auf erektionsauslösende Wirkung wurde am wachen Kaninchen
durchgeführt [H. Naganuma, T. Egashira, J. Fuji, Clinical and Experimental Phar
macology and Physiology 20, 177-183 (1993)]. Die Substanzen wurden oral oder
parenteral appliziert.
Die neuen Wirkstoffe sowie ihre physiologisch unbedenklichen Salze (z. B. Hydro
chloride, Maleinate oder Lactate) können in bekannter Weise in die üblichen Formu
lierungen überführt werden, wie Tabletten, Dragees, Pillen, Granulate, Aerosole,
Sirupe, Emulsionen, Suspensionen und Lösungen, unter Verwendung inerter, nicht
toxischer, pharmazeutisch geeigneter Trägerstoffe oder Lösungsmittel. Hierbei soll die
therapeutisch wirksame Verbindung jeweils in einer Konzentration von etwa 0,5 bis
90 Gew.-% der Gesamtmischung vorhanden sein, d. h. in Mengen, die ausreichend
sind, um den angegebenen Dosierungsspielraum zu erreichen.
Die Formulierungen werden beispielsweise hergestellt durch Verstrecken der Wirk
stoffe mit Lösungsmitteln und/oder Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung
von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei z. B. im Faul der Benutzung
von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösungsmittel als
Hilfslösungsmittel verwendet werden können.
Die Applikation erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise oral, transdermal oder
parenteral, z. B. perlingual, buccal, intravenös, nasal, rektal oder inhalativ.
Für die Anwendung beim Menschen werden bei oraler Administration im allgemeinen
Dosierungen von 0,001 bis 50 mg/kg vorzugsweise 0,01 mg/kg-20 mg/kg verabreicht.
Bei parenteraler Administration, wie z. B. über Schleimhäute nasal, buccal, inhalativ,
ist eine Dosierung von 0,001 mg/kg-0,5 mg/kg sinnvoll.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzu
weichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht bzw. der Art des Applika
tionsweges, vom individuellen Verhalten gegenüber dem Medikament, der Art von
dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchen die Verabreichung
erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der oben
genannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte
obere Grenze überschritten werden muß. Im Falle der Applikation größerer Mengen
kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind auch zur Anwendung in der Tiermedizin
geeignet. Für Anwendungen in der Tiermedizin können die Verbindungen oder ihre
nicht toxischen Salze in einer geeigneten Formulierung in Übereinstimmung mit den
allgemeinen tiermedizinischen Praxen verabreicht werden. Der Tierarzt kann die Art
der Anwendung und die Dosierung nach Art des zu behandelnden Tieres festlegen.
In den folgenden Herstellungsbeispielen der Vorstufen und Endprodukte ist in
Strukturformeln mit einer oder mehreren ungesättigten Valenzen am Stickstoff- oder
Sauerstoffatom stets ein Wasserstoff zu ergänzen.
D. h. Strukturen z. B. mit einem Strukturelement "-N-" meint eigentlich "-NH-" und
Strukturen z. B. mit einem Strukturelement mit "-O" meint eigentlich "-OH".
34.29 g (323 mmol) feingemörsertes Thiocarbohydrazid werden in 38.5 ml
(355.3 mmol) Cyclopentancarbonsäure suspendiert und 20 min auf 165°C erhitzt.
Bis zum Auftreten eines gelblichen Kondensates wird dabei entstehendes
Reaktionswasser abdestilliert. Nach Erkalten wird die Suspension mit 250 ml
Dichlormethan/Methanol 95 : 5 versetzt und es wird vom Niederschlag abfiltriert. Das
Filtrat wird konzentriert und an Silicagel säulenfiltriert (Dichlormethan/Methanol
98 : 2). Nach Trocknen im Hochvakuum wird das Produkt als farbloser Feststoff
erhalten.
Ausbeute: 34.37 g, 75% Reinheit (43.3% der Theorie)
MS(ESI-pos.): m/z(%) = 185 (M + H) (53), 184 (M+) (100), 143 (85)
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 1.58-2.17 (m, 8H); 2.70-2.82 (m, 1H); 3.20-3.35
(m, 1H); 4.51 (s, 2H).
34.4 g (75% Reinheit, 140 mmol) der Verbindung aus Beispiel I werden in 250 ml
Essigsäure vorgelegt und unter Rückfluß mit 66 ml 30%iger Wasserstoffperoxid-
Lösung portionsweise versetzt. Nach Ende dei Zugabe wird 30 min bei Rückfluß
gerührt, nach Abkühlen wird konzentriert und mit 3 N Natriumhydroxidlösung
basisch gestellt. Die wäßrige Phase wird sechsmal mit Dichlormethan extrahiert.
Nach Vereinigung der organischen Phasen wird mit wenig gesättigter
Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und
konzentriert. Der anfallende leicht gelbliche Feststoff wird aus Dichlormethan/Ether
kristallisiert.
Ausbeute: 3.99 g (15.4% der Theorie)
MS(DCI, NH3): m/z(%) = 153 (M + H) (100)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.65-1.98 (m, 7H); 2.03-2.12 (m, 2H); 3.27 (qui,
1H); 4.86 (s, 2H); 8.10 (s, 1H).
Zu einer Suspension von 0.34 g (60%, 8.42 mmol) NaH in 24 ml trockenem 1,4-
Dioxan (ausgeheizter Kolben, unter Argon) wird die Verbindung aus Beispiel II als
Feststoff (1.22 g, 8.02 mmol) gegeben. Die Suspension wird 30 min bei 90°C
gerührt, bevor 1.30 g (8.82 mmol) 2-Ethoxybenzonitril hinzugefügt werden. Die
resultierende Suspension wird über Nacht bei 90°C gerührt. Nach Zugabe von
Wasser wird mit Dichlormethan extrahiert (viermal). Die vereinigten organischen
Phasen werden mit wenig gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über
Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Einengen auf circa 20 ml wird Cyclohexan
zugesetzt und der ausgefallene Feststoff durch Abfiltrieren isoliert.
Ausbeute: 1.58 g (65.8% der Theorie)
MS(DCI, NH3): m/z(%) = 300 (M + H) (100)
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 1.51 (t, 3H); 1.56-2.12 (m, 8H); 3.14 (qui, 1H);
4.22 (q, 2H); 6.49 (bs, 2H); 7.02-7.15 (m, 2H); 7.49 (dt, 1H); 8.04 (s, 1H); 8.18
(dd, 1H).
Zu einer Suspension von 0.23 g (60%, 5.8 mmol) Natriumhydrid in 26 ml trockenem
1,4-Dioxan (ausgeheizter Kolben, Argon) werden 1.58 g (5.28 mmol) der
Verbindung aus Beispiel III als Feststoff gegeben und 1.02 ml (8.4 mmol)
Diethylcarbonat zugetropft. Die Suspension wird bei 90°C über Nacht gerührt. Nach
Abkühlen werden weitere 120 mg Natriumhydrid und 1.02 ml Diethylcarbonat
zugefügt und die Mischung wird zusätzliche 4 h bei 90°C gerührt, bevor nach
Abkühlen mit 1 N Salzsäurelösung neutralisiert und anschließend im Vakuum
konzentriert wird. Der Rückstand wird mit wenig Wasser behandelt und mit
Dichlormethan extrahiert (viermal). Die vereinigten organischen Phasen werden mit
wenig gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat
getrocknet, eingeengt und am Hochvakuum getrocknet.
Ausbeute: 2.14 g, 90% Reinheit (98.2% der Theorie)
MS(DCI, NH3): m/z(%) = 372 (M + H) (100)
Eine Lösung aus 2.14 g (90%, 5.19 mmol) der Verbindung aus Beispiel IV in 20 ml
2-Ethoxyethanol wird über Nacht unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen wird die
Mischung am Hochvakuum einrotiert und an der Ölpumpe getrocknet. Der feste
Rückstand wird mit heißem Ether behandelt, der ausgefallene Feststoff wird
abfiltriert und am Hochvakuum getrocknet.
Ausbeute: 1.367 g (81% der Theorie)
MS(DCI, NH3): m/z(%) = 326 (M + H) (100)
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 1.62 (t, 3H); 1.72-2.30 (m, 8H); 3.68 (qui, 1H);
4.34 (q, 2H); 7.08-7.21 (m, 2H); 7.04 (dt, 1H); 8.25 (dd, 1H); 10.85 (bs, 1H).
In 1.68 ml (25.2 mmol) eisgekühlte Chlorsulfonsäure werden 683 mg (2.1 mmol) der
Verbindung aus Beispiel V portionsweise eingetragen. Die Mischung wird nach
Erwärmen auf Raumtemperatur über Nacht nachgerührt. Nach Abkühlen auf 0°C
wird mit Dichlormethan verdünnt und auf Eiswasser gegossen. Die organische Phase
wird abgetrennt. Man extrahiert die wäßrige Phase nochmals mit Dichlormethan,
vereinigt die organischen Phasen, wäscht mit wenig gesättigter
Natriumchloridlösung, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft ein.
Ausbeute: 801 mg (90% der Theorie)
MS(DCI, NH3): m/z(%) = 424 (M + H) (100)
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 1.65 (t, 3H); 1.72-2.32 (m, 8H); 3.71 (qui, 1H);
4.47 (q, 2H); 7.30 (d, 1H); 8.22 (dd, 1H); 8.77 (d, 1H); 10.76 (bs, 1H).
Zu einer Suspension aus 395 mg (0.92 mmol) des Sulfonsäurechlorids aus Beispiel
VI in 3 ml Dichlormethan werden 394 mg (2.8 mmol) N-Hydroxyethylpiperazin und
eine kleine Spatelspitze 4-N-Dimethylaminopyridin (DMAP) gegeben, die
resultierende klare Lösung wird bei Raumtemperatur gerührt, bevor nach 7 Stunden
mit Dichlormethan verdünnt wird, mit wenig Wasser sowie gesättigter
Natriumchlorid gewaschen, über Magnesiumchlorid getrocknet und im Vakuum
konzentriert wird. Der Rückstand wird aus wenig Dichlormethan/Ether kristallisiert.
Ausbeute: 368 mg (72.5% der Theorie)
MS(DCI, NH3): m/z(%) = 518 (M + H) (100)
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 1.62 (t, 3H); 1.68-2.30 (m, 8H); 2.52-2.70 (m,
6H); 3.05-3.17 (m, 4H); 3.52-3.71 (m, 3H); 4.49 (q, 2H); 7.22 (d, 1H); 7.91 (dd,
1H); 8.43 (bs, 1H); 10.64 (bs, 1H).
Zu einer Suspension aus 395 mg (0.93 mmol) des Sulfonsäurechlorids aus Beispiel
VI in 3 ml Dichlormethan werden 546 mg (2.8 mmol) N-Methylhomoveratrylamin
und eine kleine Spatelspitze 4-DMAP gegeben. Die resultierende klare Lösung wird
bei Raumtemperatur gerührt, bevor nach 7 h mit Dichlormethan verdünnt wird, mit 1 N
Salzsäurelösung (zweimal) sowie gesättigter Natriumchlorid gewaschen, über
Magnesiumchlorid getrocknet und im Vakuum konzentriert wird. Der Rückstand
wird aus wenig Dichlormethan/Ether kristallisiert.
Ausbeute: 299 mg (55.1% der Theorie)
MS(DCI, NH3): m/z(%) = 583 (M + H) (100)
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 1.63 (t, 3H); 1.68-2.23 (m, 8H); 2.78-2.90 (m,
2H); 2.82 (s, 3H); 3.32 (t, 2H); 3.63 (qui, 1H); 3.84 (s, 6H); 4.39 (q, 2H); 6.68-
6.80 (m, 3H); 7.17 (d, 1H); 7.89 (dd, 1H); 8.49 (d, 1H); 10.66 (bs, 1H).
Die in den folgenden Tabellen aufgeführten Sulfonamide wurden mittels
automatisierter Parallelsynthese aus dem entsprechenden Sulfonsäurechlorid
(Beispiel VI) und den entsprechenden Aminen nach einer der drei folgenden
Standardvorschriften hergestellt.
Die Reinheit der Endprodukte wurde mittels HPLC bestimmt, ihre
Charakterisierungen durch LC-MS Messung vorgenommen. Der in der Spalte
% (HPLC) angegebene Zahlenwert gibt den Gehalt des durch den Molpeak
charakterisierten Endprodukts an. Standardvorschrift A wurde angewendet bei
Aminen mit aciden Funktionalitäten, Standardvorschrift B bei Aminen mit neutralen
Funktionalitäten, Standardvorschrift C bei Aminen mit zusätzlichen basischen
Funktionalitäten.
Bei Verbindungen, die in den folgenden Tabellen aufgeführt sind und die optisch
eine freie Stickstoffvalenz aufzeigen, sind diese grundsätzlich als -NH-Rest zu
verstehen.
Zunächst werden 0,05 mmol Amin, 0,042 mmol Sulfonsäurechlorid und 0,10 mmol
Na2CO3 vorgelegt und 0,5 ml eines Gemisches aus THF/H2O von Hand zupipettiert.
Nach 24 h bei RT wird mit 0,5 ml 1 M H2SO4 Lösung versetzt und über eine
zweiphasige Kartusche filtriert (500 mg Extrelut (Oberphase) und 500 mg SiO2,
Laufmittel Essigester). Nach dem Einengen des Filtrates im Vakuum erhält man das
Produkt.
Zunächst werden 0,125 mmol Amin vorgelegt und vom Synthesizer 0,03 mmol
Sulfonsäurechlorid als Lösung in 1,2-Dichlorethan zupipettiert. Nach 24 h wird das
Gemisch mit 0,5 ml 1 M H2SO4 versetzt und über eine zweiphasige Kartusche
(500 mg Extrelut (Oberphase) und 500 mg SiO2, Laufmittel: Essigester) filtriert. Das
Filtrat wird im Vakuum eingeengt.
Zunächst werden 0,05 mmol Amin vorgelegt und vom Synthesizer 0,038 mmol
Sulfonsäurechlorid als Lösung in 1,2-Dichlorethan und 0,05 mmol Triethylamin als
Lösung in 1,2-Dichlorethan zupipettiert. Nach 24 h wird zunächst mit 3 ml
gesättigter NaHCO3-Lösung versetzt und das Reaktionsgemisch über eine
zweiphasige Kartusche filtriert. Nach dem Einengen des Filtrates im Vakuum erhält
man das Produkt.
Alle Reaktionen werden dünnschichtchromatographisch verfolgt. Für den Fall das
nach 24 Stunden bei RT keine vollständige Umsetzung erfolgt ist, wird für weitere
12 Stunden auf 60°C erhitzt und im Anschluß der Versuch beendet.
Claims (20)
1. Neue Triazolotriazinone der allgemeinen Formel (I)
in welcher
R1 für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder für (C3-C8)-Cycloalkyl steht,
R2 für Wasserstoff oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht,
R3 und R4 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, (C1-C6)-Alkoxy oder für (C1-C6)-Alkyl stehen, das gegebenenfalls bis zu 3-fach, gleich oder verschieden durch Hydroxy, (C1-C5)-Alkoxy, Phenoxy oder durch Reste der Formeln
substituiert ist,
worin
R5, R6, R7 und R8 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl oder Phenyl bedeuten,
oder
R1 und R8 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 6-gliedrigen, gesättigten Heterocyclus bilden, der noch ein weiteres Heteroatom aus der Reihe S und O enthalten kann,
und/oder seinerseits (C1-C6)-Alkyl gegebenenfalls durch Phenyl substituiert ist, das gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxy, Halogen oder durch (C1-C6)-Alkyl substituiert ist, das seinerseits wiederum durch Hydroxy oder (C1-C6)- Alkoxy substituiert ist, oder Phenyl gegebenenfalls durch Reste der Formeln -SO2-NR9R10 oder -NR11R12 substituiert ist,
worin
R9, R10, R11 und R12 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl oder Phenyl bedeuten,
oder
R11 und R12 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 6-gliedrigen, gesättigten Heterocyclus bilden, der noch ein weiteres Heteroatom aus der Reihe S und O enthalten kann,
oder
R3 für Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl steht,
und
R4 für Reste der Formel
steht,
oder
für Phenyl steht, das gegebenenfalls bis zu 3-fach, gleich oder verschieden durch Halogen, (C1-C6)-Alkoxy, Hydroxy, durch einen Rest der Formel
oder durch (C1-C6)-Alkyl substituiert ist, das seinerseits durch Hydroxy oder (C1-C6)-Alkoxy substituiert sein kann,
oder
R3 und R4 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Rest der Formel
bilden,
worin
R13 Wasserstoff, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, Pyridyl, Pyrimidyl oder (C1-C6)-Alkyl bedeutet, das gegebenenfalls durch Hydroxy substituiert ist,
R14 und R15 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Hydroxy oder (C1-C6)-Alkyl bedeuten, das gegebenenfalls durch Hydroxy oder durch einen Rest der Formel -P(O)(OR18)(OR19) substituiert ist,
worin
R18 und R19 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl bedeuten,
oder
R14 und R15 gemeinsam einen Rest der Formel =N-OH bilden,
R16 und R17 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl bedeuten, das gegebenenfalls durch Hydroxy substituiert ist,
und deren Salze, N-Oxide und isomere Formen.
in welcher
R1 für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder für (C3-C8)-Cycloalkyl steht,
R2 für Wasserstoff oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht,
R3 und R4 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, (C1-C6)-Alkoxy oder für (C1-C6)-Alkyl stehen, das gegebenenfalls bis zu 3-fach, gleich oder verschieden durch Hydroxy, (C1-C5)-Alkoxy, Phenoxy oder durch Reste der Formeln
substituiert ist,
worin
R5, R6, R7 und R8 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl oder Phenyl bedeuten,
oder
R1 und R8 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 6-gliedrigen, gesättigten Heterocyclus bilden, der noch ein weiteres Heteroatom aus der Reihe S und O enthalten kann,
und/oder seinerseits (C1-C6)-Alkyl gegebenenfalls durch Phenyl substituiert ist, das gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxy, Halogen oder durch (C1-C6)-Alkyl substituiert ist, das seinerseits wiederum durch Hydroxy oder (C1-C6)- Alkoxy substituiert ist, oder Phenyl gegebenenfalls durch Reste der Formeln -SO2-NR9R10 oder -NR11R12 substituiert ist,
worin
R9, R10, R11 und R12 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl oder Phenyl bedeuten,
oder
R11 und R12 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 6-gliedrigen, gesättigten Heterocyclus bilden, der noch ein weiteres Heteroatom aus der Reihe S und O enthalten kann,
oder
R3 für Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl steht,
und
R4 für Reste der Formel
steht,
oder
für Phenyl steht, das gegebenenfalls bis zu 3-fach, gleich oder verschieden durch Halogen, (C1-C6)-Alkoxy, Hydroxy, durch einen Rest der Formel
oder durch (C1-C6)-Alkyl substituiert ist, das seinerseits durch Hydroxy oder (C1-C6)-Alkoxy substituiert sein kann,
oder
R3 und R4 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Rest der Formel
bilden,
worin
R13 Wasserstoff, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, Pyridyl, Pyrimidyl oder (C1-C6)-Alkyl bedeutet, das gegebenenfalls durch Hydroxy substituiert ist,
R14 und R15 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Hydroxy oder (C1-C6)-Alkyl bedeuten, das gegebenenfalls durch Hydroxy oder durch einen Rest der Formel -P(O)(OR18)(OR19) substituiert ist,
worin
R18 und R19 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl bedeuten,
oder
R14 und R15 gemeinsam einen Rest der Formel =N-OH bilden,
R16 und R17 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl bedeuten, das gegebenenfalls durch Hydroxy substituiert ist,
und deren Salze, N-Oxide und isomere Formen.
2. Neue Triazolotriazinone der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1,
in welcher
R1 für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen steht, oder
für Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl steht,
R2 für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen stet,
R3 und R4 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Methoxy oder für (C1-C5)-Alkyl stehen, das gegebenenfalls bis zu 3-fach, gleich oder verschieden durch Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Phenoxy oder durch Gruppen der Formeln
substituiert ist,
worin
R5, R6, R7 und R8 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl oder Phenyl bedeuten,
oder
R7 und R8 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Morpholin-, Piperidin- oder Pyrrolidinring bilden,
und/oder seinerseits (C1-C5)-Alkyl gegebenenfalls durch Phenyl substituiert ist, das gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy oder durch (C1-C4)-Alkyl substituiert sein kann, das seinerseits wiederum durch Hydroxy oder (C1-C4)-Alkoxy substituiert ist, oder Phenyl gegebenenfalls durch Reste der Formeln -SO2-NR9R10 oder -NR11R12 substituiert ist,
worin
R9, R10, R11 und R12 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl oder Phenyl bedeuten,
oder
R11 und R12 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Morpholin-, Piperidin- oder Pyrrolidinring bilden,
oder
R3 für Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl steht,
und
R4 für Reste der Formel
steht,
oder
für Phenyl steht, das gegebenenfalls bis zu 3-fach, gleich oder verschieden durch Fluor, (C1-C4)-Alkoxy, Hydroxy, durch einen Rest der Formel
oder durch (C1-C4)-Alkyl substituiert ist, das seinerseits durch Hydroxy oder (C1-C3)-Alkoxy substituiert sein kann,
oder
R3 und R4 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Rest der Formel
bilden,
worin
R13 Wasserstoff, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Pyridyl, Pyrimidyl oder (C1-C5)-Alkyl bedeutet, das gegebenenfalls durch Hydroxy substituiert ist,
R14 und R15 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder (C1-C5)-Alkyl bedeuten, das gegebenenfalls durch Hydroxy oder durch einen Rest der Formel -P(O)(OR18)(OR19) substituiert ist,
worin
R18 und R19 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeuten,
oder
R14 und R15 gemeinsam einen Rest der Formel =N-OH bilden,
R16 und R17 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Hydroxy oder (C1-C3)-Alkyl bedeuten, das gegebenenfalls durch Hydroxy substituiert ist,
und deren Salze, N-Oxide und isomere Formen.
in welcher
R1 für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen steht, oder
für Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl steht,
R2 für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen stet,
R3 und R4 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Methoxy oder für (C1-C5)-Alkyl stehen, das gegebenenfalls bis zu 3-fach, gleich oder verschieden durch Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Phenoxy oder durch Gruppen der Formeln
substituiert ist,
worin
R5, R6, R7 und R8 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl oder Phenyl bedeuten,
oder
R7 und R8 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Morpholin-, Piperidin- oder Pyrrolidinring bilden,
und/oder seinerseits (C1-C5)-Alkyl gegebenenfalls durch Phenyl substituiert ist, das gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy oder durch (C1-C4)-Alkyl substituiert sein kann, das seinerseits wiederum durch Hydroxy oder (C1-C4)-Alkoxy substituiert ist, oder Phenyl gegebenenfalls durch Reste der Formeln -SO2-NR9R10 oder -NR11R12 substituiert ist,
worin
R9, R10, R11 und R12 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl oder Phenyl bedeuten,
oder
R11 und R12 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Morpholin-, Piperidin- oder Pyrrolidinring bilden,
oder
R3 für Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl steht,
und
R4 für Reste der Formel
steht,
oder
für Phenyl steht, das gegebenenfalls bis zu 3-fach, gleich oder verschieden durch Fluor, (C1-C4)-Alkoxy, Hydroxy, durch einen Rest der Formel
oder durch (C1-C4)-Alkyl substituiert ist, das seinerseits durch Hydroxy oder (C1-C3)-Alkoxy substituiert sein kann,
oder
R3 und R4 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Rest der Formel
bilden,
worin
R13 Wasserstoff, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Pyridyl, Pyrimidyl oder (C1-C5)-Alkyl bedeutet, das gegebenenfalls durch Hydroxy substituiert ist,
R14 und R15 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder (C1-C5)-Alkyl bedeuten, das gegebenenfalls durch Hydroxy oder durch einen Rest der Formel -P(O)(OR18)(OR19) substituiert ist,
worin
R18 und R19 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeuten,
oder
R14 und R15 gemeinsam einen Rest der Formel =N-OH bilden,
R16 und R17 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Hydroxy oder (C1-C3)-Alkyl bedeuten, das gegebenenfalls durch Hydroxy substituiert ist,
und deren Salze, N-Oxide und isomere Formen.
3. Neue Triazolotriazinone der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1,
in welcher
R1 für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen steht oder für Cyclopentyl steht,
R2 für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen steht,
R3 und R4 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Methoxy oder für (C1-C4)-Alkyl stehen, das gegebenenfalls bis zu 3-fach, gleich oder verschieden durch Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Phenoxy oder durch Gruppen der Formeln
substituiert ist,
worin
R5, R6, R7 und R8 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (C1-C3)-Alkyl oder Phenyl bedeuten,
oder
R7 und R8 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Morpholin-, Piperidin- oder Pyrrolidinring bilden,
und/oder seinerseits (C1-C4)-Alkyl gegebenenfalls durch Phenyl substituiert ist, das gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Hydroxy, (C1-C3)-Alkoxy, Fluor oder durch (C1-C3)-Alkyl substituiert ist, das seinerseits wiederum durch Hydroxy oder (C1-C4)-Alkoxy substituiert ist, oder Phenyl gegebenenfalls durch Reste der Formeln -SO2-NR9R10 oder -NR11R12 substituiert ist,
worin
R9, R10, R11 und R12 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (C1-C3)-Alkyl oder Phenyl bedeuten,
oder
R11 und R12 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Morpholin-, Piperidin- oder Pyrrolidinring bilden,
oder
R3 für Wasserstoff oder Methyl steht,
und
R4 für Reste der Formel
steht,
oder
für Phenyl steht, das gegebenenfalls bis zu 3-fach, gleich oder verschieden durch Fluor, Methoxy, Hydroxy, durch einen Rest der Formel
oder durch (C1-C4)-Alkyl substituiert ist, das seinerseits durch Hydroxy oder Methoxy oder Ethoxy substituiert sein kann,
oder
R3 und R4 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Rest der Formel
bilden,
worin
R13 Wasserstoff, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl, Cyclopentyl, Pyrimidyl oder (C1-C3)-Alkyl bedeutet, das gegebenenfalls durch Hydroxy substituiert ist,
R14 und R15 gleich oder verschieden sind und (C1-C3)-Alkyl bedeuten, das gegebenenfalls durch Hydroxy oder durch einen Rest der Formel -P(O)(OR18)(OR19) substituiert ist,
worin
R18 und R19 Ethyl bedeuten,
oder
R14 und R15 gemeinsam einen Rest der Formel =N-OH bilden,
R16 und R17 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder (C1-C3)-Alkyl bedeuten, das gegebenenfalls durch Hydroxy substituiert ist,
und deren Salze, N-Oxide und isomere Formen.
in welcher
R1 für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen steht oder für Cyclopentyl steht,
R2 für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen steht,
R3 und R4 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Methoxy oder für (C1-C4)-Alkyl stehen, das gegebenenfalls bis zu 3-fach, gleich oder verschieden durch Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Phenoxy oder durch Gruppen der Formeln
substituiert ist,
worin
R5, R6, R7 und R8 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (C1-C3)-Alkyl oder Phenyl bedeuten,
oder
R7 und R8 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Morpholin-, Piperidin- oder Pyrrolidinring bilden,
und/oder seinerseits (C1-C4)-Alkyl gegebenenfalls durch Phenyl substituiert ist, das gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Hydroxy, (C1-C3)-Alkoxy, Fluor oder durch (C1-C3)-Alkyl substituiert ist, das seinerseits wiederum durch Hydroxy oder (C1-C4)-Alkoxy substituiert ist, oder Phenyl gegebenenfalls durch Reste der Formeln -SO2-NR9R10 oder -NR11R12 substituiert ist,
worin
R9, R10, R11 und R12 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (C1-C3)-Alkyl oder Phenyl bedeuten,
oder
R11 und R12 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Morpholin-, Piperidin- oder Pyrrolidinring bilden,
oder
R3 für Wasserstoff oder Methyl steht,
und
R4 für Reste der Formel
steht,
oder
für Phenyl steht, das gegebenenfalls bis zu 3-fach, gleich oder verschieden durch Fluor, Methoxy, Hydroxy, durch einen Rest der Formel
oder durch (C1-C4)-Alkyl substituiert ist, das seinerseits durch Hydroxy oder Methoxy oder Ethoxy substituiert sein kann,
oder
R3 und R4 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Rest der Formel
bilden,
worin
R13 Wasserstoff, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl, Cyclopentyl, Pyrimidyl oder (C1-C3)-Alkyl bedeutet, das gegebenenfalls durch Hydroxy substituiert ist,
R14 und R15 gleich oder verschieden sind und (C1-C3)-Alkyl bedeuten, das gegebenenfalls durch Hydroxy oder durch einen Rest der Formel -P(O)(OR18)(OR19) substituiert ist,
worin
R18 und R19 Ethyl bedeuten,
oder
R14 und R15 gemeinsam einen Rest der Formel =N-OH bilden,
R16 und R17 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder (C1-C3)-Alkyl bedeuten, das gegebenenfalls durch Hydroxy substituiert ist,
und deren Salze, N-Oxide und isomere Formen.
4. Neue Triazolotriazinone der allgemeinen Formel (I), gemäß Anspruch 1 bis 3
mit folgenden Strukturen:
5. Verfahren zur Herstellung von Triazolotriazinonen gemäß Ansprüchen 1 bis 4,
dadurch gekennzeichnet, daß man
Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
in welcher
R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben,
mit Chlorsulfonsäure (ClSO3H) gegebenenfalls in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base zu den Verbindungen der allgemeinen Formel (III)
in welcher
R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben,
umsetzt und abschließend mit Aminen der allgemeinen Formel (IV)
HNR3R4 (IV),
in welcher
R3 und R4 die oben angegebene Bedeutung haben,
umsetzt.
in welcher
R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben,
mit Chlorsulfonsäure (ClSO3H) gegebenenfalls in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base zu den Verbindungen der allgemeinen Formel (III)
in welcher
R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben,
umsetzt und abschließend mit Aminen der allgemeinen Formel (IV)
HNR3R4 (IV),
in welcher
R3 und R4 die oben angegebene Bedeutung haben,
umsetzt.
6. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Ansprüchen 1 bis 4 zur
Prophylaxe und/oder Behandlung von Erkrankungen.
7. Arzneimittel oder pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend mindestens
eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1
bis 4 sowie einen oder mehrere pharmakologisch unbedenkliche Hilfs- und
Trägerstoffe.
8. Arzneimittel oder pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 7 zur
Prophylaxe und/oder Behandlung von Erkrankungen, die im Zusammenhang
mit cGMP-regulierten Vorgängen stehen ('cGMP-related diseases').
9. Arzneimittel oder pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 7
oder 8 zur Prophylaxe und/oder Behandlung von kardiovaskulären
Erkrankungen, Erkrankungen des Urogenitalsystems sowie cerebrovaskulären
Erkrankungen.
10. Arzneimittel oder pharmazeutische Zusammensetzung gemäß einem der
Ansprüche 7 bis 9 zur Prophylaxe und/oder Behandlung von
kardiovaskulären Erkrankungen wie Bluthochdruck, neuronale Hypertonie,
stabile und instabile Angina, periphere und kardiale Gefäßerkrankungen,
Arrhythmien, thromboembolische Erkrankungen und Ischämien wie
Myokardinfarkt, Hirnschlag, transistorische und ischämische Attacken, Angina
pectoris, periphere Durchblutungsstörungen, Verhinderung von Restenosen
nach Thrombolysetherapie, percutaner transluminaler Angioplastie (PTA),
percutan transluminaler Koronarangioplastien (PTCA) und Bypass.
11. Arzneimittel oder pharmazeutische Zusammensetzung gemäß einem der
Ansprüche 7 bis 9 zur Prophylaxe und/oder Behandlung von
cerebrovaskulären Erkrankungen wie cerebrale Ischämie, Hirnschlag,
Reperfusionsschäden, Hirntrauma, Ödeme, cerebrale Thrombose, Demenz
und Alzheimer'sche Erkrankung.
12. Arzneimittel oder pharmazeutische Zusammensetzung gemäß einem der
Ansprüche 7 bis 9 zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Erkrankungen
des Urogenitalsystems wie Prostatahypertrophie, Inkontinenz sowie
insbesondere erektile Dysfunktion und weibliche sexuelle Dysfunktion.
13. Arzneimittel oder pharmazeutische Zusammensetzung gemäß einem der
Ansprüche 7 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass das Arzneimittel oder die
pharmazeutische Zusammensetzung intravenös oder oral appliziert wird.
14. Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß einem der
Ansprüche 1 bis 4 zur Herstellung von Arzneimitteln oder pharmazeutischen
Zusammensetzungen zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Krankheiten.
15. Verwendung gemäß Anspruch 14 zur Herstellung eines Arzneimittels oder
einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Prophylaxe und/oder
Behandlung von Erkrankungen, die im Zusammenhang mit cGMP regulierten
Vorgängen stehen ('cGMP-related diseases').
16. Verwendung gemäß Anspruch 14 oder 15 zur Herstellung eines Arzneimittels
oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Prophylaxe und/oder
Behandlung von kardiovaskulären Erkrankungen, Erkrankungen des
Urogenitalsystems sowie cerebrovaskulären Erkrankungen.
17. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 14 bis 16 zur Herstellung eines
Arzneimittels oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Prophylaxe
und/oder Behandlung von kardiovaskulären Erkrankungen wie
Bluthochdruck, neuronale Hypertonie, stabile und instabile Angina, periphere
und kardiale Gefäßerkrankungen, Arrhythmien, thromboembolische
Erkrankungen und Ischämien wie Myokardinfarkt, Hirnschlag, transistorische
und ischämische Attacken, Angina pectoris, periphere Durchblutungsstörungen,
Verhinderung von Restenosen nach Thrombolysetherapie, percutaner
transluminaler Angioplastie (PTA), percutan transluminaler Koronarangio
plastien (PTCA) und Bypass.
18. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 14 bis 16 zur Herstellung eines
Arzneimittels oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Prophylaxe
und/oder Behandlung von cerebrovaskulären Erkrankungen wie cerebrale
Ischämie, Hirnschlag, Reperfusionsschäden, Hirntrauma, Ödeme, cerebrale
Thrombose, Demenz und Alzheimer'sche Erkrankung.
19. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 14 bis 16 zur Herstellung eines
Arzneimittels oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Prophylaxe
und/oder Behandlung von Erkrankungen des Urogenitalsystems wie Prostata
hypertrophie, Inkontinenz sowie insbesondere erektile Dysfunktion und
weibliche sexuelle Dysfunktion.
20. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 14 bis 19, dadurch gekennzeichnet,
dass die Arzneimittel oder Zusammensetzungen intravenös oder oral
appliziert werden.
Priority Applications (10)
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|---|---|---|---|
| DE2000103296 DE10003296A1 (de) | 2000-01-27 | 2000-01-27 | Neue Triazolotriazinone und ihre Verwendung |
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| EP00993612A EP1261609B1 (de) | 1999-12-24 | 2000-12-12 | Triazolotriazinone und ihre verwendung |
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| DE2000103296 Withdrawn DE10003296A1 (de) | 1999-12-24 | 2000-01-27 | Neue Triazolotriazinone und ihre Verwendung |
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2000
- 2000-01-27 DE DE2000103296 patent/DE10003296A1/de not_active Withdrawn
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