DE1000396B - Process for the preparation of 6-halo-3-oxybenzoic acid esters - Google Patents
Process for the preparation of 6-halo-3-oxybenzoic acid estersInfo
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Description
Verfahren zur Herstellung von 6-Halogen-3-oxybenzoesäureestern Zur Chemotherapie von Wurmkrankheiten bei Mensch und Tier ist bereits eine große Anzahl von ganz verschiedenen Stoffklassen angehörenden Verbindungen herangezogen worden. Neben verschiedenen Pflanzeninhaltsstoffen, wie Askaridol und Santonin, sind beispielsweise chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Tetrachloräthylen, substituierte Phenole und deren Derivate, wie p-Chlor-carvacrol, p-Bromthymol, Hexylresorcin, p-Tert.-amyl-phenol-propionat, empfohlen worden. Weitere Verbindungen, beispielsweise Farbstoffe, wie Kristallviolett, und verschiedene heterocyclische Verbindungen, wie Phenothiazin, können auf Grund ihrer abweichenden Konstitution außer Betracht bleiben. Es hat sich jedoch bei der praktischen Anwendung herausgestellt, daß die bekannten Verbindungen teilweise nur spezifische Wirkungen gegenüber bestimmten Helminthenarten besitzen und daß die therapeutische Breite all dieser Verbindungen relativ klein ist, so daß oft schon geringe Überschreitungen der therapeutischen Dosis unangenehme Erscheinungen zur Folge haben.Process for the preparation of 6-halo-3-oxybenzoic acid esters Zur Chemotherapy of worm diseases in humans and animals is already a large number Compounds belonging to very different classes of substances have been used. In addition to various plant ingredients such as askaridol and santonin, for example chlorinated hydrocarbons such as tetrachlorethylene, substituted phenols and their derivatives, such as p-chlorocarvacrol, p-bromothymol, hexylresorcinol, p-tert-amyl-phenol-propionate, recommended. Other compounds, for example dyes, such as crystal violet, and various heterocyclic compounds such as phenothiazine can be due to their deviating constitution remain out of consideration. However, the practical application found that the known compounds only partially have specific effects on certain types of helminths and that the therapeutic breadth of all these compounds is relatively small, so that often already minor excesses of the therapeutic dose cause unpleasant symptoms Have consequence.
Es wurde nun gefunden, daß man 6-Halogen-3-oxybenzoesäureester erhält, die neben einer zuverlässigen Wirkung auf den Parasiten gleichzeitig einen großen therapeutischen Index und ein breites Wirkungsspektrum besitzen, wenn man 6-Halogen-3-oxybenzoesäuren nach an sich bekannten Methoden mit aliphatischen Alkoholen verestert, die eine gerade oder verzweigte Kette mit 4 oder 5 Kohlenstoffatomen enthalten. Man kann die Herstellung dieser 6-Halogen-3-oxv-benzoesäureester auch durch Umesterung vornehmen.It has now been found that 6-halo-3-oxybenzoic acid esters are obtained which, in addition to having a reliable effect on the parasite, also have a large therapeutic index and a broad spectrum of activity when using 6-halo-3-oxybenzoic acids by methods known per se esterified aliphatic alcohols containing a straight or branched chain with 4 or 5 carbon atoms. These 6-halo-3-oxybenzoic acid esters can also be prepared by transesterification.
Als Veresterungskomponenten kommen beispielsweise n-Butylalkohol, Isobutylalkohol und Isoamylalkohol in Betracht.The esterification components are, for example, n-butyl alcohol, Isobutyl alcohol and isoamyl alcohol are considered.
Als Halogensubstituenten im Benzolkern sind Chlor, Brom und Jod geeignet.Chlorine, bromine and iodine are suitable as halogen substituents in the benzene nucleus.
Die Umsetzung nach dem Verfahren gemäß der Erfindung kann beispielsweise entsprechend den nachstehenden Methoden erfolgen: a) Durch direkte Veresterung in Gegenwart von katalytisch wirkenden Stoffen, beispielsweise in Gegenwart von gasförmigen Halogenwasserstoffen, von konzentrierter Schwefelsäure und von konzentrierter Phosphorsäure.The implementation by the method according to the invention can, for example according to the following methods: a) By direct esterification in Presence of catalytically active substances, for example in the presence of gaseous Hydrogen halides, concentrated sulfuric acid and concentrated phosphoric acid.
b) Durch Umesterung, die in üblicher Weise, z. B. in Gegenwart eines Alkoholates als Katalysator, durchgeführt werden kann.b) By transesterification, which is carried out in the usual way, e.g. B. in the presence of a Alcoholates as a catalyst, can be carried out.
Selbstverständlich können auch andere, für die Darstellung von Estern bekannte Methoden herangezogen werden.Of course, others can also be used for the representation of esters known methods can be used.
Man kann die Umsetzung gemäß der Erfindung in Gegenwart oder in Abwesenheit eines Verdünnungsmittels durchführen, wobei als solches vorteilhaft ein Überschuß des zur Veresterung benötigten Alkohols verwendet wird. Die Reaktion läßt sich sowohl bei Zimmertemperatur als auch bei erhöhten Temperaturen durchführen, wobei die Umsetzung bei höheren Temperaturen in kürzerer Zeit beendet ist.You can carry out the reaction according to the invention in the presence or in the absence carry out a diluent, an excess being advantageous as such of the alcohol required for esterification is used. The reaction can be both Carry out the reaction at room temperature as well as at elevated temperatures finished in a shorter time at higher temperatures.
Die nach dem Verfahren gemäß der Erfindung erhaltenen Verbindungen stellen wertvolle Arzneimittel dar und sind insbesondere als Wurmmittel geeignet. Sie besitzen als solche neben einer ausgesprochen guten Verträglichkeit eine beachtliche Wirksamkeit.The compounds obtained by the process according to the invention are valuable medicines and are particularly suitable as wormers. As such, in addition to being extremely well tolerated, they have a remarkable one Effectiveness.
Es ist bemerkenswert, daß die therapeutische Breite der nach dem Verfahren gemäß der Erfindung erhaltenen Verbindungen trotz des Vorhandenseins einer freien phenolischen Hydroxylgruppe erheblich größer ist als die der zur Zeit praktisch verwendeten AntheImintica, da bekanntlich die geringe therapeutische Breite verschiedener Wurmmittel auf Phenolbasis auf das Vorhandensein von freien phenolischen Hydroxylgruppen zurückgeführt wird. Wie gefunden wurde, kommt die gute Verträglichkeit nur den Benzoesäureestern zu, welche die in der nachstehenden Formel angegebene spezielle Konstituion besitzen, wobei Hal und R die bereits erwähnte Bedeutung haben. Ester anderer halogenierter Oxybenzoesäuren, beispielsweise Ester der 4-Chlor-2-oxy-benzoesäure oder der 5-Chlor-2-oxy-benzoesäure, zeigen hingegen bei relativ geringer Verträglichkeit auch eine geringe, teilweise aber überhaupt keine Wirkung. Auch die in der Patentschrift Nr. 85 des sowjetzonalen Amtes für Erfindungs- und Patentwesen beschriebenen Benzoesäureester, deren Phenylrest entweder durch Halogene oder durch Alkoxygruppen substituiert ist, z- . B. der 2, 4-Dichlor-benzoesä,ure-isoamylester, oder die in der Patentschrift Nr. 4596 des sowjetzonalen Amtes für Erfindungs--und Patentwesen beschriebenen Polyphenol-carbonsäureester haben sich sowohl hinsichtlich ihrer Verträglichkeit als auch hinsichtlich ihrer Wirksamkeit als unbefriedigend herausgestellt.It is noteworthy that the therapeutic breadth of the compounds obtained by the process according to the invention, in spite of the presence of a free phenolic hydroxyl group, is considerably greater than that of the anthelmintics used practically at the time, since it is known that the narrow therapeutic breadth of various phenol-based anthelmintics is based on the presence of free phenolic hydroxyl groups is returned. As has been found, the good compatibility is only due to the benzoic acid esters which have the special constitution indicated in the formula below have, where Hal and R have the meaning already mentioned. Esters of other halogenated oxybenzoic acids, for example esters of 4-chloro-2-oxy-benzoic acid or 5-chloro-2-oxy-benzoic acid, on the other hand, show a slight effect, but sometimes no effect at all, with relatively poor compatibility. Also, the benzoic acid esters described in the patent document no. 85 of the Soviet Office for Inventions and Patents, the phenyl radical is substituted either by halogen or by alkoxy groups, z. B. the 2, 4-dichloro-benzoic acid isoamyl ester, or the polyphenol-carboxylic acid esters described in Patent No. 4596 of the Soviet Zone Office for Invention and Patents have been found to be unsatisfactory in terms of both their compatibility and their effectiveness .
Während der nachstehend definierte Wirkungsindex für Ascaridol 5,o bis 6,5, für Hexylresorcin 5,o bis 6,o und für p-Bromthymol 5,o bis 6,o beträgt, ergibt sich für die erfindungsgemäßen Verbindungen ein erheblich größerer Index. Zum Beispiel besitzt der 6-Chlor-3-oxy-benzoesäure-n-butylester einen Wirkungsindex von 12 bis 14. Der Wirkungsindex stellt dabei den Quotienten aus der an der Maus per os ermittelten Dos. tol. max. pro kg und der am Hund gefundenen Dos. cur. pro kg dar. Die Zahlenangaben beziehen sich auf Versuche bei der Ascariden- und bei der Hakenwurm-Infektion des Hundes. Der 2,4-Dichlor-benzoesäure-isoamylester, gemäß Patentschrift Nr. 85 des sowjetzonalen Amtes für Erfindungs-und Patentwesen, zeigte am asearideninfizierten Hund in einer Dosis, die fast doppelt so groß ist wie die Dosis curativa des 6-Chlor-3-oxy-benzoesäure-n-butylesters, noch keine Wirkung.While the index of action defined below for ascaridol is from 5.o to 6.5, for hexylresorcinol from 5.o to 6.o and for p-bromothymol from 5.o to 6.o, the index for the compounds according to the invention is considerably higher. For example, the 6-chloro-3-oxy-benzoic acid n-butyl ester has an activity index of 12 to 14. The activity index represents the quotient of the dose determined per os on the mouse. tol. max. per kg and the dose found on the dog. cur. per kg . The figures relate to experiments with ascarids and hookworm infections in dogs. The 2,4-dichlorobenzoic acid isoamyl ester, according to patent specification No. 85 of the Soviet Zone Office for Invention and Patents, was shown in a dose of asearidene-infected dog in a dose that is almost twice as large as the dose of curativa des 6-chloro-3- oxy-benzoic acid n-butyl ester, no effect yet.
Die pharmakologischen Daten für einige der nach dem Verfahren der
Erfindung erhältlichen Verbindungen und deren überlegene Wirkungsindices gegenüber
dem bekannten 6-Chlor-3-oxy-benzoesäure-äthylester (Nr. 5) sind aus nachstehender
Tabelle ersichtlich:
Beispiel 2 6-Chlor-3-oxy-benzoesäure-isoamylester In eine auf etwa ioo' erwärmte Lösung von 86 g 6-Chlor-3-oxy-benzoesäure in 250 g Isoamylalkohol wurde innerhalb von 7 Stunden Chlorwasserstoffgas eingeleitet, dann noch weitere 7 Stunden auf ioo' erhitzt und entsprechend der im Beispiel i angegebenen Vorschrift aufgearbeitet. Der 6-Chlor-3-oxy-benzoesäure-isoamylester wird in Form eines nicht kristallisierenden, schwachgelblichen Öls vom KP- -, 173 bis 176' mit einer Ausbeute von ioo g (82 0/, der Theorie) erhalten.Example 2 Isoamyl 6-chloro-3-oxy-benzoate In a heated solution of 86 g of 6-chloro-3-oxy-benzoic acid in 250 g of isoamyl alcohol, hydrogen chloride gas was introduced over the course of 7 hours, then for a further 7 hours heated to 100 'and worked up according to the procedure given in Example i. The 6-chloro-3-oxy-benzoic acid isoamyl ester is obtained in the form of a non-crystallizing, pale yellowish oil of KP- , 173 to 176 'with a yield of 100 g (82 % of theory).
Beispiel 3 6-Chlor-3-oxy-benzoesäure-isobutylester Eine Mischung aus i2o g 6-Chlor-3-oxy-benzoesäure, 16o g Isobutylalkohol und 30 9 konzentrierter Schwefelsäure wurde 15 Stunden unter Rückfluß gekocht. Anschließend versetzte man mit Äther und schüttelte das Gemisch nacheinander mehrmals mit Wasser, mit Natriumbicarbonatlösung und wieder mit Wasser durch. Der nach dem Trocknen und Abdestillieren der Lösungsmittel verbleibende Rückstand wurde unter vermindertem Druck zweimal fraktioniert, wobei der 6-ChlOr-3-OxY-benzoesäure-isobutylester bei Kp.,-, 153 bis 154' als ein gelbliches Öl überging. Ausbeute ioo g (entspricht 7o der Theorie).Example 3 6-Chloro-3-oxy-benzoic acid isobutyl ester A mixture of i2o g of 6-chloro-3-oxy-benzoic acid, 16o g of isobutyl alcohol and 30 9 of concentrated sulfuric acid was boiled for 15 hours under reflux. Then ether was added and the mixture was shaken through several times with water, with sodium bicarbonate solution and again with water. The residue remaining after drying and distilling off the solvents was fractionated twice under reduced pressure, the 6-chloro-3-OxY-benzoic acid isobutyl ester at boiling point, 153 to 154 'passing over as a yellowish oil. Yield 100 g (corresponds to 70 of theory).
Beispiel 4 6-Brom-i-oxv-benzoesäure-n-butylester In eine siedende Lösung von ioo g 6-Brom-3-oxybenzoesäure in 240 g n-Butylalkohol wurde innerhalb von 6 Stunden Chlorwasserstoffgas eingeleitet und dann noch weitere 6 Stunden gekocht. Der Überschüssige Butylalkohol wurde unter vermindertem Druck möglichst vollständig abgedampft, der Rückstand in Äther aufgenommen und die ätherische Lösung mehrmals mit Natriumbicarbonatlösung durchgeschüttelt. Der nach dem Abdestillieren des Äthers verbleibende Rückstand wurde unter vermindertem Druck dreimal fraktioniert, wobei der 6-BrOM-3-oxy-benzoesäure-n-butylester bei Kp. 019-112 ip bis 176' als ein schwachgelb gefärbtes Öl überging. Ausbeute 78 g (67,0/, der Theorie).Example 4 6-Bromo-i-oxv-benzoic acid n-butyl ester In a boiling solution of 100 g of 6-bromo-3-oxybenzoic acid in 240 g of n-butyl alcohol, hydrogen chloride gas was introduced over the course of 6 hours and the mixture was then boiled for a further 6 hours. The excess butyl alcohol was evaporated as completely as possible under reduced pressure, the residue was taken up in ether and the ethereal solution was shaken several times with sodium bicarbonate solution. The residue remaining after the ether had been distilled off was fractionated three times under reduced pressure, the 6-BrOM-3-oxy-benzoic acid n-butyl ester passing over as a pale yellow oil at bp 019-112 ip to 176 '. Yield 78 g (67.0% of theory).
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| DE1954F0016458 DE1000396C2 (en) | 1954-12-27 | 1954-12-27 | Process for the preparation of 6-halo-3-oxybenzoic acid esters |
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-
1954
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Non-Patent Citations (1)
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