DE1095287B - Verfahren zur Herstellung hustenstillender Verbindungen - Google Patents

Description

• Verfahren zur Herstellung hustenstWender Verbindungen Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer hustenstillenden Verbindungen der allgemeinen Formel in der Z einen Vinylen- oder Äthylenrest, R einen niedrigen Alkylrest und R' sowie R", die gleich oder verschieden sein können, einen niedrigen Alkylrest oder Wasserstoff bedeuten.
• Die Verbindungen der Erfindung gehören auf Grund pharmakologischer Untersuchungen zu den zentral wirkenden Hustenmitteln. Sie besitzen keine narkotische Wirkung und sind in dieser Hinsicht verschiedenen natürlichen und synthetischen Arzneimitteln überlegen, die gewöhnlich zur Hustenbehandlung angewendet werden.
• Die in den letzten Jahren bezüglich zentral wirkender, nicht narkotischer Hustenmittel durchgeführten Forschungsarbeiten führten zur Ermittlung verschiedener, therapeutisch wirksamer Substanzen, die imstande sind, die Empfindlichkeitsschwelle des Hustenzentrums des verlängerten Marks gegenüber zentripetalen Hustenimpulsen ohne unerwünschte narkotische Wirkung zu erhöhen. Es wurde nun gefunden, daß die Verbindungen der Erfindung eine mit Codein vergleichbare hustenstillende Wirkung zeigen, die unerwünschten Nebenwirkungen der gewöhnlich angewendeten Arzneimittel jedoch nicht besitzen. Die folgende Tabelle gibt die durchschnittliche vor Husten schützende Dosis in mg%kg einiger Verbindungen der Erfindung an. Der Husten wurde bei Meerschweinchen durch Einatmung von Acrolein als Aerosol verursacht.

  Durchschnittliche schützende Dosis in mg/kg

  2-Methyl-4,5-dihydro-3-pyridazinon-

  6-carbonsäureamid........................ 5

  2-Methyl-3-pyridazinon-6-carbonsäureamid .... 2

  2-Methyl-3-pyridazinon-6-carbonsäure-

  methylamid . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10

  2-Methyl-3-pyridazinon-6-carbonsäure-

  diäthylamid ............................. 5

  2-Butyl-4,5-dihydro-3-pyridazinon-

  6-carbonsäureamid........................ 10

  Codein .................................... 5

  Eine andere günstige Eigenschaft der erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen ist ihre sehr geringe akute und chronische Toxizität, die die häufige Verabreichung hoher Dosen gestattet. In der folgenden Tabelle ist die akute Giftigkeit der Verbindungen der Erfindung mit derjenigen der gewöhnlich angewendeten Hustenmittel verglichen.

  :Mittlere letale Dosis bei Mäusen (mg/kg)

  Subkutan Oral

  2-Methyl-4,5-dihydro-3-pyridazinon-

  6-carbonsäureamid ............ > 1500 > 1500

  2-Methyl-3-pyridazinon-6-carbon-

  säureamid ................... > 1500 > 1500

  2-Methyl-3-pyridazinon-6-carbon-

  säuremethylamid . . . . . . . . . . . . . 1200 > 1500

  2-Methyl-3-pyridazinon-6-carbon-

  säurediäthylamid .............. 840 1220

  2-Butyl-4,5-dihydro-3-pyridazinon-

  6-carbonsäureamid ........... 1200 > 1500

  Codein ........................ 370 250

  Dextromethomorphan-hydro-

  bromid ..................... 275 165

  Nonoäthylenglykolmethyl-

  p-butylaminobenzoat .......... 230 700

  Auch die chronische Toxizität der Verbindungen der Erfindung ist sehr niedrig; Dosen bis zu 300 mg/kg wurden Hunden täglich 3 Monate lang ohne unerwünschte Nebenwirkungen verabreicht. Für therapeutische Zwecke können die Verbindungen der Erfindung allein oder zusammen mit einem Träger angewendet werden. Letzterer kann fest, flüssig oder sirupartig sein. Bei oraler Therapie, wie sie für Hustenmittel üblich ist, werden die Substanzen als Pulver, Kapseln, Tabletten oder in anderen festen Formen verabreicht. Bei parenteraler Anwendung kann man als Lösungsmittel steriles destilliertes Wasser, in dem einige Verbindungen sehr gut löslich sind, verwenden. Obgleich klinisch feststellbare Effekte bereits mit Dosen von 5 bis 20 mg erreicht werden, ist die zweckmäßige Dosis gewöhnlich höher und kann in hartnäckigen Fällen ohne Gefahr 500 mg und mehr erreichen.
• Das Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen besteht in der Umsetzung eines 2-Alkyl-3-pyridazinon-6-carbonsäurechlorids oder -alkylesters der Formel - worin Z einen Vinylen- oder Athylenrest und X einen niedrigen Alkoxyrest oder, Chlor bedeutet, mit überschüssigem Ammoniak oder mit einem primären oder sekundären Amin in einem)-Lösungsmittel. Dieses Verfahren führt in den meisten Fällen zu hervorragenden Ergebnissen. Man kann jedoch als Ausgangsverbindungen auch solche Substanzen verwenden, in denen sich die substituierte oder unsubstituierte Carbamidgruppe bereits am 6-ständigen C-Atom des Pyridazinrings befindet und das in 2-Stellung befindliche Stickstoffatom unsubstituiert ist. In diesem Falle wird zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Ausgangsstoff mit einem Halogenalkyl oder mit einem anderen geeigneten Alkylierungsmittel umgesetzt.
• Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren. Beispiel l Eine Mischung aus 10 g 4,5-Dihydro-3-pyridazinon-6-carbonsäure und 100 ccm 2°/@ger Chlorwasserstofflösung in Methylalkohol wird unter Rückfluß 6 Stunden erhitzt. Beim Kühlen fällt 6-Carbomethoxy-4,5-dihydro-3-pyridazinon aus, das filtriert und getrocknet wird. Ausbeute 9 g (85 0/,); Schmp. 136 bis 137° C. Das Carbäthoxya.naloge kann nach demselben Verfahren unter Verwendung von Äthylalkohol an Stelle von Methylalkohol hergestellt werden. Ausbeute 850/,. Schmp. 135 bis 136° C. 10 g 6-Carbomethoxy-4,5-dihydro-3-pyridazinon werden in einer Lösung aus 1,5 g Natrium und 100 ccm Methylalkohol gelöst. Dann werden bei Zimmertemperatur 10 g Methyljodid zugesetzt und die Mischung 1 Stunde bei Zimmertemperatur und etwa 1 Stunde bei 50 bis 60 'C gerührt, bis keine alkalische Reaktion mehr auftritt. Das als Nebenprodukt gebildete Dinatriuma-oxo-glutarat wird abfiitriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit Chloroform extrahiert, das Chloroform abdestilliert und der Rückstand aus Methylalkohol umkristallisiert. Ausbeute 6,5 g (60 °/o) 6-Carbomethoxy-2-methyl-4,5-dihydro-3-pyridazinon, Schmp. 90 bis 95' C.
• 10 g der oben erhaltenen Verbindung werden mit 25ccm konzentriertem Ammoniak gemischt; die feste Masse löst sich langsam; dann bildet sich ein Niederschlag. Nach 2stündigem Stehen bei Zimmertemperatur wird dieser filtriert und aus Äthylalkohol umkristallisiert. Weitere Mengen Produkt werden durch Einengen der Mutterlaugen erhalten. Ausbeute 6 g (66 °; o) 6-Carbamid-2-methyl-4,5-dihydro-3-pyridazinon, Schmp. 170 bis 172° C.
• Beispiel 2 Einer Lösung von 13,9 g 3(2H)-Pyridazinon-6-carbonsäureamid werden 230 ccm Natriummethylatlösung (entsprechend 2,3 g Natrium), 800 ccm Methylalkohol und 14,2 g Methyljodid zugesetzt.'Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, der Rückstand sorgfältig getrocknet und aus Äthylalkohol umkristallisiert. Ausbeute 850/, 2-Methyl-3-pyridazinon-6-carbonsäureamid, Schmp. 198 bis 200° C. Diese Verbindung kann auch nach Beispiel 1 durch Umsetzung von 2-Methyl-3-pyridazinon-6-carbonsäuremethylester mit konzentriertem Ammoniak hergestellt werden. Ausbeute 900/, Beispiel 3 Eine Mischung aus 40 g 2-Methyl-3-pyridazinon-6-carbonsäure und 160 ccm Thionylchlorid wird unter Rückfluß 3 Stunden erhitzt. Dann wird zur Trockne eingedampft und der Rückstand aus Äthyläther umkristallisiert. Ausbeute 900/, 2-Methyl-3-pyridazinon-6-carbonsäurechlorid, Schmp. 116° C. Eine Lösung von 15 g 2-Methyl-3-pyridazinon-6-carbonsäurechlorid in 300 ccm Chloroform wird auf etwa 0° C gekühlt, dann wird langsam unter Umrühren eine 25°joige wäßrige Methylaminlösung zugesetzt. Die Chloroformschicht wird abgetrennt, die wäßrige Schicht mit Chloroform extrahiert, die vereinigten Chloroformextrakte zur Trockne eingedampft und der Rückstand aus Propylalkohol umkristallisiert. Ausbeute: 920/0 2-Methyl-3-pyridazinon-6-carbonsäuremethylamid, Schmp. 155 bis 157° C. Beispiel 4 Einer Lösung von 15 g 2-Methyl-3-pyridazinon-6-carbonsäurechlorid in 500 ccm Äthyläther wird eine Lösung von 17,5 ccm Diäthylamin in 150 ccm Äthyläther zugesetzt. Nach 1/2 Stunde wird der ausgefallene Niederschlag (Diäthylaminhydrochlorid) abfiltriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft. Man erhält ein Öl, das nach längerem Stehen kristallisiert. Es wird aus Propylalkohol umkristallisiert. Ausbeute: 841)/, 2-Methyl-3-pyridazinon-6-carbonsäurediäthylamid, Schmp. 73 bis 75' C. Beispiel 5 Eine Mischung aus 20 g 2-Butyl-4,5-dihydro-3-pyridazinon-6-carbonsäuremethylester und 50 ccm konzentriertem Ammoniak wird 1 Stunde stehengelassen. Danach wird der gebildete Niederschlag filtriert und aus Äthylalkohol umkristallisiert. Ausbeute: 92°/o 2-Butyl-4,5-dihydro-3-pyridazinon-6-carbonsäureamid, Schmp.172 bis 174° C.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung hustenstillender Verbindungen der Formel in der Z einen Vinylen- oder Athylenrest, R einen niedrigen Alkylrest und R' sowie R", die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder einen niedrigen Alkylrest bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daB man a) eine Verbindung der Formel: in der X Chlor oder einen Alkoxyrest bedeutet und Z und R die obige Bedeutung haben, mit überschüssigem Ammoniak, einen prim. oder sek. niedrigen Alkylamin in einem Lösungsmittel umsetzt, oder b) auf eine Verbindung der Formel in der Z, R' und R" die obige Bedeutung haben, ein Alkylierungsmittel einwirken läBt.