DE1094739B

DE1094739B - Process for the production of longer-acting oxytetracycline citrate

Info

Publication number: DE1094739B
Application number: DEC18786A
Authority: DE
Inventors: Dipl-Ing Laszlo Feuer; Dipl-Ing Sandor Szoeke; Dipl-Ing Peter Szentmiklossy
Original assignee: Chinoin Gyogyszer es Vegyeszeti Termekek Gyara Zrt
Current assignee: Chinoin Private Co Ltd
Priority date: 1958-04-14
Filing date: 1959-04-13
Publication date: 1960-12-15

Description

Verfahren zur Herstellung von länger wirksamem Oxytetracyclincitrat Bei der Behandlung mit Oxytetracyclin braucht man Präparate, die schnell vom Organismus resorbiert werden können und trotzdem einen hohen Blutspiegel sichern. Im Organismus sind die Ionen von Calcium, Eisen und anderen Metallen zugegen, die die Resorption der bisher bekannten Oxytetracyclinsalze hindern, da sie mit ihnen Komplexsalze bilden, welche vom Darmtrakt nicht aufgenommen werden.Process for making longer-acting oxytetracycline citrate When treating with oxytetracycline you need preparations that are quickly absorbed by the body can be absorbed and still ensure a high blood level. In the organism the ions of calcium, iron and other metals are present, which cause the resorption prevent the previously known oxytetracycline salts, as they are complex salts with them which are not absorbed by the intestinal tract.

Es wurde nun gefunden, daß die Bildung solcher Komplexsalze aus dem Antibiotikum und Metallen in Gegenwart von gewissen Citrationen verhindert wird, so daß das Antibiotikum im Darm vollständig resorbiert werden kann. It has now been found that the formation of such complex salts from the Antibiotic and metals are prevented in the presence of certain citrate ions, so that the antibiotic can be completely absorbed in the intestine.

Es wurde gefunden, daß Oxytetracyclincitrat eine Verbindung ist, die vom Organismus schnell resorbiert wird und einen bedeutend höheren Blutspiegel sichert als die bisher hergestellten und bekannten wasserlöslichen O xytetracyclinsalze. Oxytetracycline citrate has been found to be a compound which is quickly absorbed by the body and a significantly higher blood level secures than the previously produced and known water-soluble oxytetracycline salts.

Das neue Salz ist eine kristalline Substanz, deren physikalische Daten die folgenden sind : Schmelzpunkt................ 197 bis 202° C Aktives Material............... 8527°lo Asche........................ 0, 08°/o Mf in m/10 Citronensäure......-188 bis-191° Stickstoffgehalt............. 4, 9 °/0 Das Produkt ist leicht löslich in Wasser, Methanol, Propylenglykol und praktisch unlöslich in Aceton oder Äthanol. Die Lösung in Methanol bleibt nach 48stündigem Stehen bei Raumtemperatur in Gegenwart von Luft unverändert. Nach lstündigem Erwärmen auf 90°C zeigen die Kristalle keine Farbveränderung, und auch der aktive Materialgehalt bleibt unverändert. The new salt is a crystalline substance, its physical Data are the following: Melting point ................ 197 to 202 ° C Active material ............... 8527 ° lo ash ........................ 0, 08 ° / o Mf in m / 10 citric acid ......- 188 up to -191 ° nitrogen content ............. 4, 9 ° / 0 The product is easily soluble in Water, methanol, propylene glycol and practically insoluble in acetone or ethanol. The solution in methanol remains in the presence after standing for 48 hours at room temperature of air unchanged. After heating at 90 ° C. for 1 hour, the crystals do not show any Color change, and the active material content remains unchanged.

Bei der Ausführung des Verfahrens der Erfindung werden als Ausgangsstoffe Oxytetracyclin oder gegebenenfalls dessen anorganische Salze, z. B. das Hydrochlorid oder Phosphat, verwendet. Es ist sehr vorteilhaft, das Oxytetracyclin-Calciumchlorid-Doppelsalz zu verwenden. When carrying out the method of the invention are used as starting materials Oxytetracycline or optionally its inorganic salts, e.g. B. the hydrochloride or phosphate is used. It is very beneficial to use the oxytetracycline calcium chloride double salt to use.

Als weitere Komponente können Citronensäure oder ein organisches oder anorganisches Citrat angewendet werden.Citric acid or an organic or inorganic citrate can be used.

Die Reaktion wird vorteilhaft in einem organischen Lösungsmittel durchgeführt. Zu diesem Zweck kann ein Alkohol, z. B. Methanol, verwendet werden. Das Produkt scheidet sich entweder aus dem Reaktionsgemisch aus oder wird aus demselben mit einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch gefällt. Das Produkt kann auch durch Aussalzen erhalten werden, indem dem Reaktionsgemisch zweckmäßig vor Beginn der Reaktion ein gut lösliches Salz zugefügt wird. Bei Anwendung von Methanol ist das Ansalzen mit Calciumchlorid sehr vorteilhaft. Dieses Salz bleibt in'Lösung, während das Produkt frei von Asche und praktisch frei von Chloridionen anfällt. The reaction is conveniently carried out in an organic solvent carried out. For this purpose an alcohol, e.g. B. methanol can be used. The product either separates out of the reaction mixture or becomes from the same precipitated with a solvent or solvent mixture. The product can too can be obtained by salting out by adding the reaction mixture appropriately before the start a readily soluble salt is added to the reaction. When using methanol is salting with calcium chloride is very advantageous. This salt stays in the solution while the product is free of ash and practically free of chloride ions.

In den folgenden Beispielen wird das Verfahren der Erfindung erläutert. The process of the invention is illustrated in the following examples.

1. 50 g amphoteres Oxytetracyclin werden in 150 ml Methanol gelöst, welches 10°lo Calciumchlorid enthält. 1. 50 g of amphoteric oxytetracycline are dissolved in 150 ml of methanol, which contains 10 ° lo calcium chloride.

Die Lösung wird filtriert, worauf dem Gemisch eine gesättigte Lösung von 25 g Citronensäure in Methanol zugefügt wird. Das Reaktionsgemisch wird 10 bis 12 Stunden gerührt und gekühlt. Das ausgeschiedene kristalline Produkt wird abgenutscht, mit 50 ml absolutem Äthanol gewaschen und dann bei 50° C im Vakuum getrocknet. Das erhaltene Oxytetracyclincitrat fällt in einer Menge von 40 g an und enthält 880 IE/mg Oxytetracyclin. F. (unter Zersetzung) 198° C ; Asche 0, 1 °/0.The solution is filtered, leaving the mixture a saturated solution of 25 g of citric acid in methanol is added. The reaction mixture becomes 10 to Stirred and cooled for 12 hours. The precipitated crystalline product is filtered off with suction, washed with 50 ml of absolute ethanol and then dried at 50 ° C in vacuo. That Oxytetracycline citrate obtained is obtained in an amount of 40 g and contains 880 IU / mg oxytetracycline. Mp (with decomposition) 198 ° C; Ash 0.1 ° / 0.

2. 5 g Oxytetracyclin werden in 15 ml Methanol suspendiert ; dann werden 3 g Citronensäure hinzugegeben. 2. 5 g of oxytetracycline are suspended in 15 ml of methanol; then 3 g of citric acid are added.

Nach 10 Minuten Umrühren wird die Lösung in 150 ml eines Gemisches von Aceton und Äther im Verhältnis 1 : 1 gegossen und bei 0°C 20 Stunden kristallisiert. Die ausgeschiedenen gelben Kristalle werden filtriert und im Vakuum getrocknet. Man erhält 2, 8 g Oxytetracyclincitrat. Das Produkt schmilzt bei 199°C ; [a] 2D in m/10 Citronensäure =-191°. Aus der Mutterlauge kann weiteres Oxytetracyclincitrat gewonnen werden.After stirring for 10 minutes, the solution is dissolved in 150 ml of a mixture poured from acetone and ether in a ratio of 1: 1 and crystallized at 0 ° C for 20 hours. The precipitated yellow crystals are filtered and dried in vacuo. 2.8 g of oxytetracycline citrate are obtained. The product melts at 199 ° C; [a] 2D in m / 10 citric acid = -191 °. Further oxytetracycline citrate can be obtained from the mother liquor be won.

3. 5 g Triäthylamin werden in 50 ml Methanol gelöst, worauf 5 g Citronensäure hinzugefügt werden. Die Lösung wird mit 5 g Oxytetracyclinchlorid versetzt, das nach 10 bis 15 Minuten in Lösung geht. Der pH-Wert des Gemisches ist nahezu neutral. Hierauf werden 3 g Citronensäure hinzugefügt, worauf die erhaltene Lösung in 300 ml absolutes Aceton gegossen wird. Nach kurzem Stehen scheidet sich ein weißer, kristalliner Niederschlag aus, der filtriert wird. Das Filtrat wird mit 250 ml Äther versetzt, worauf Oxytetracyclincitrat ausfällt. F. 198°C ; Asche 0, 080/0 ; [a] 20 = Die vorteilhaften Eigenschaften des nach der Erfindung erhältlichen Verfahrensproduktes gehen aus dem nachstehenden Versuchsbericht her-vor. 3. 5 g of triethylamine are dissolved in 50 ml of methanol, whereupon 5 g of citric acid to be added. 5 g of oxytetracycline chloride are added to the solution goes into solution after 10 to 15 minutes. The pH of the mixture is almost neutral. 3 g of citric acid are then added, whereupon the solution obtained is dissolved in 300 ml of absolute acetone is poured. After a short standing, a white man separates crystalline precipitate from which is filtered. The filtrate is with 250 ml of ether offset, whereupon oxytetracycline citrate precipitates. 198 ° C .; Ash 0, 080/0; [a] 20 = The advantageous ones Properties of the process product obtainable according to the invention go out the following test report.

Es werden verglichen : Oxytetracyclincitrat, Oxytetracyclinchloridhydrat und Oxytetracyclindihydrat. The following are compared: oxytetracycline citrate, oxytetracycline chloride hydrate and oxytetracycline dihydrate.

Es wurde der Blutspiegel des Antibiotikums 1, 3 und 6 Stunden nach erfolgter peroraler Anwendung bestimmt, und zwar nach der Methode von Horvath und Wix (Acta Physiol. Hung, Bd. 4, 1953, S. 435). Der Mindestwert, der mit dieser Methode zu bestimmen ist, beträgt 0, 4 y/ml Oxytetracyclin (amphoter). In den Tabellen wurden deshalb die Werte, die mit der Methode nicht mehr zu bestimmen waren, mit <0, 4 bezeichnet. It was the blood level of the antibiotic 1, 3 and 6 hours after determined peroral application, namely according to the method of Horvath and Wix (Acta Physiol. Hung, Vol. 4, 1953, p. 435). The minimum value using this method to be determined is 0.4 μg / ml oxytetracycline (amphoteric). In the tables were therefore the values that could no longer be determined with the method with <0, 4 designated.

Tabelle I zeigt eine Reihe der an verschiedenen Patienten erhaltenen Resultate. Table I shows a number of those obtained on various patients Results.

Es werden zwei Werte angegeben : 1. Der Mittelwert der Resultate ; dieser wird so berechnet, daß die mit der angewandten Methode nicht meßbaren Blutspiegelwerte als 0 angenommen werden. Two values are given: 1. The mean of the results ; this is calculated in such a way that the method used does not measurable blood levels can be assumed to be 0.

In Klammern wird die Zahl der gesamten Fälle angegeben.The total number of cases is given in brackets.

Diese Werte liegen etwas niedriger als die Werte, die aus der Literatur bekannt sind. Der Grund hierfür liegt in der Bestimmungsmethode, gemäß welcher die Werte, die unter 0, 4 γ/ml liegen, nicht meßbar sind. These values are somewhat lower than the values obtained from the literature are known. The reason for this lies in the determination method according to which the Values below 0.4 γ / ml cannot be measured.

2. Der Prozentsatz der nicht meßbaren (<4) Blutspiegelwerte, berechnet auf die Zahl der untersuchten Fälle, zeigt die Wirksamkeit der betreffenden Verbindung am besten. Je kleiner diese Zahl ist, desto öfter kann mit dem Präparat ein meßbarer therapeutisch wirksamer Blutspiegel erzielt werden. 2. The percentage of undetectable (<4) blood level values, calculated on the number of cases studied, shows the effectiveness of the compound in question preferably. The smaller this number, the more often a measurable therapeutically effective blood levels can be achieved.

Die Tabelle zeigt, daß Oxytetracyclincitrat die Wirkung des Dihydrats und des Hydrochlorids übertrifft. The table shows that oxytetracycline citrate has the effect of the dihydrate and the hydrochloride.

Tabelle 2 zeigt einen Vergleich zwischen Citrat, Dihydrat und Hydrochlorid in den Fällen, wo diese Verbindungen an denselben Patienten verwendet werden. Table 2 shows a comparison between citrate, dihydrate and hydrochloride in those cases where these compounds are used on the same patient.

Auch hier ist es ohne weiteres ersichtlich, daß das Citrat dem Dihydrat im Hinblick auf den Blutspiegel überlegen ist.Here, too, it is readily apparent that the citrate is the dihydrate is superior in terms of blood levels.

Tabelle 1 Oxytetracyclin Citrat Chlorhydrat Dihydrat Name und Diagnose der Patienten 1 Stunde 3 Stunden 6 Stunden 1 Stunde 3 Stunden 6 Stunden 1 Stunde 3 Stunden 6 Stunden 1 Stunde 3 Stunden 6 Stunden 1 Stunde 3 Stunden 16 Stunden 1 Stunde 3 Stunden 1 6 Stunden I B. S. Hydrocele............ 0, 85 0, 92 0, 55 <0, 4 <0, 4 <0, 4 C. I. Appendicit............ 0, 49 0, 4 0, 4 H. G. Hydrocele............ <0, 4 <0, 4 <0, 4 <0, 4 <0, 4 <0, 4 G. B. hyp. prostat.......... <0, 4 <0, 42 <0, 4 <0, 4 <0, 4 <0, 50 B. S. cholelith.............. 0, 48 0, 52 <0, 4 S. F. hernia 0, 90 0, 83 0, 50 <0, 4 <0, 4 <0, 4 H. J. tu. Mandib ............... - <0,4 - <0,4 <0,4 <0,4 V. J. cholelith............. <0, 4 0, 44 <0, 4 K. I. hernia 0, 66 0, 82 0, 66 <0, 4 <0, 4 <0, 4 H. I. nodi hemor. <0, <0, <0, <0, <0, F. J. appendic.............. <0, 4 0, 50 <0, 4 L. M. calc. 0, 91 0, 57 0, 39 P. F. endart. 0, 72 0, 68 0, 4 0, 46 0, 42 <0, 4 B. M. nodi hemor. ........... <0,4 <0, <0, 4 <0, 4 1, 25-0, 60 V. F. tu capitis............. <0, 4 <0, 4 <0, 4 <0, 4 <0, 4 <0, 4 R. G. nodi hemor........... <0, 4 <0, 4 <0, 4 H. J. appendic............. <0, 4 <0, 4 <0, 4 J. M. cholelith............. 0, 44 0, 74 0, 66 C. J. cysta derm............-1, 24 1, 59 <0, 24 <0, 0, M. A. ulc. plantae........... 000 P. L. hernia ing............ <0, 4 <0, 4 <0, 4 V. M. varix................ <0, 4 0, 50 <0, 4 <0, 4 <0, 4 <0, 4 B. J. tu. 0, 60 <0, 4 <0, 4 0, 72 1, 50 1, 06 U. J. hernia in.............. <0, 4 <0, 4 <0, 4 A. M. tu. recti..............-<0, 4 <0, 4 P. B. varicos............... 0, 51 <0, 4 <0, 4 S. M. hernia ing............. <0, 4-0, 59 J. F. tu. colli .............. # <0,4 <0,4 C. J varicos H. I. nodi hemor .................. 0,60 hemor........... 49 0, 66 S. J. thrombophleb......... H. J. tu. recti.............. 0, 67 <0, 4 <0, 4 W. J. cholelith............. <0, 4 0, 45 <0, 4 <0, 4 <0, 4 <0, 4 G. M. hernia............... <0, 4 <0, 4 T. J. struma 0, 92 0, 100 0, 76 S. J. tu. colontos 0, 82 1, 06 1, 08 F. P. nodi hemor........... <0, 4 <0, 4 <0, 4 T. S. struma 0, 89 1, 14 0, 63 S. F. tu. recti.............. 0, 49 0, 77 0, 56 P. L. struma 0, 58 0, 44 0, 4 0,89 0,55 0,38 0, 40 0, 50 0, 35 0, 34 0, 31 0, 25 0, 15 0, 13 0, 11 (21) (22) (22) (10) (10) (10) (19) (18) (19) 43% 32% 50% 50% 60% 70% 79% 83% 84% Versuche bei denselben Patienten Tabelle 2 Oxytetracyclin Name und Diagnose der Patienten Citrat Dihydrat B. S. hydrocele .............................. 0,85 0,92 0,55 <0,4 <0,4 <0, 4 H. G. hydrocele <0, 4 <0, 4 <0, 4 <0, 4 j <0, 4 <0, 4 G. B. hypert. prost <0, 4 0, 4 <0, 4 <0, 4 <0, 4 0, 50 S. F. hermia 0, 90 0, 83 0, 50 <0, 4 <0, 4 <0, 4 H. J. tud. mAndib ...................... - <0,4 - <0,4 <0,4 <0,4 K. I. hermia ing. 0, 66 0, 82 0, 66 <0, 4 <0, 4 <0, 4 B. F. endart obl................................... 0, 720, 68<0, 40, 460, 42<0, 4 V. P. tu 4<0, 4<0, 4<0, 4<0, 4<0, 4 0, 45 0, 46 0, 24 0, 06 0, 05 0, 06 (7) (8) (7) (8) (8) (8) 43% 29% 57% 88% 88% 88% Table 1 Oxytetracycline Citrate hydrochloride dihydrate Name and diagnosis of the patient 1 hour 3 hours 6 hours 1 hour 3 hours 6 hours 1 hour 3 hours 6 hours 1 hour 3 hours 6 hours 1 hour 3 hours 16 hours 1 hour 3 hours 1 6 hours I. BS Hydrocele ............ 0.85 0.92 0.55 <0.4 <0.4 <0.4 CI Appendicit ............ 0, 49 0, 4 0, 4 HG Hydrocele ............ <0.4 <0.4 <0.4 <0.4 <0.4 <0.4 GB hyp. prostate .......... <0, 4 <0, 42 <0, 4 <0, 4 <0, 4 <0, 50 BS cholelith .............. 0, 48 0, 52 <0, 4 SF hernia 0, 90 0, 83 0, 50 <0, 4 <0, 4 <0, 4 HJ tu. Mandib ............... - <0.4 - <0.4 <0.4 <0.4 VJ cholelith ............. <0, 4 0, 44 <0, 4 KI hernia 0, 66 0, 82 0, 66 <0, 4 <0, 4 <0, 4 HI nodi hemor. <0, <0, <0, <0, <0, FJ appendic .............. <0, 4 0, 50 <0, 4 LM calc. 0, 91 0, 57 0, 39 PF endart. 0, 72 0, 68 0, 4 0, 46 0, 42 <0, 4 BM nodi hemor. ........... <0.4 <0, <0, 4 <0, 4 1, 25-0, 60 VF tu capitis ............. <0, 4 <0, 4 <0, 4 <0, 4 <0, 4 <0, 4 RG nodi hemor ........... <0, 4 <0, 4 <0, 4 HJ appendic ............. <0, 4 <0, 4 <0, 4 JM cholelith ............. 0, 44 0, 74 0, 66 CJ cysta derm ............- 1, 24 1, 59 <0, 24 <0, 0, MA ulc. plantae ........... 000 PL hernia ing ............ <0, 4 <0, 4 <0, 4 VM varix ................ <0, 4 0, 50 <0, 4 <0, 4 <0, 4 <0, 4 BJ do. 0, 60 <0, 4 <0, 4 0, 72 1, 50 1, 06 UJ hernia in .............. <0, 4 <0, 4 <0, 4 AM do. recti ..............- <0, 4 <0, 4 PB varicos ............... 0, 51 <0, 4 <0, 4 SM hernia ing ............. <0.4-0.59 JF do. colli .............. # <0.4 <0.4 C. J varicos HI nodi hemor .................. 0.60 hemor ........... 49 0.66 SJ thrombophleb ......... HJ tu. recti .............. 0.67 <0.4 <0.4 WJ cholelith ............. <0, 4 0, 45 <0, 4 <0, 4 <0, 4 <0, 4 GM hernia ............... <0, 4 <0, 4 TJ struma 0, 92 0, 100 0, 76 SJ do. colontos 0, 82 1, 06 1, 08 FP nodi hemor ........... <0, 4 <0, 4 <0, 4 TS struma 0, 89 1, 14 0, 63 SF do. recti .............. 0, 49 0, 77 0, 56 PL struma 0, 58 0, 44 0, 4 0.89 0.55 0.38 0, 40 0, 50 0, 35 0, 34 0, 31 0, 25 0, 15 0, 13 0, 11 (21) (22) (22) (10) (10) (10) (19) (18) (19) 43% 32% 50% 50% 60% 70% 79% 83% 84% Experiments in the same patients Table 2 Oxytetracycline Name and diagnosis of the patient citrate dihydrate BS hydrocele .............................. 0.85 0.92 0.55 <0.4 <0.4 < 0, 4 HG hydrocele <0, 4 <0, 4 <0, 4 <0, 4 j <0, 4 <0, 4 GB hypert. prost <0, 4 0, 4 <0, 4 <0, 4 <0, 4 0, 50 SF hermia 0, 90 0, 83 0, 50 <0, 4 <0, 4 <0, 4 HJ tud. mAndib ...................... - <0.4 - <0.4 <0.4 <0.4 KI Hermia ing. 0, 66 0, 82 0, 66 <0, 4 <0, 4 <0, 4 BF endart obl ................................... 0, 720, 68 <0, 40, 460, 42 <0.4 VP tu 4 <0, 4 <0, 4 <0, 4 <0, 4 <0, 4 0, 45 0, 46 0, 24 0, 06 0, 05 0, 06 (7) (8) (7) (8) (8) (8) 43% 29% 57% 88% 88% 88%

Claims

PATENT CLAIMS: 1. Process for the production of longer effective Oxytetracycline citrate, characterized in that one oxytetracycline or its Salts in a manner known per se with citric acid or a citric acid salt, advantageously in an organic solvent, advantageously in methanol.

2. The method according to claim 1, characterized in that as Oxytetracycline salt the cal- cium chloride complex salt of oxytetracycline is used.

3. The method according to claim 1 and 2, characterized in that one salting out the oxytetracycline citrate from its methanolic solution with calcium chloride.

Documents considered: British Patent No. 770065; U.S. Patent No. 2,791,609.