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Verfahren zur Herstellung von 5-Sulfanilamidopyrazolen Die Herstellung
von heterocyclisch substituierten Sulfanilamiden erfolgt üblicherweise durch Umsetzung
eines Sulfonsäurehalogenids, das in p-Stellung einen in die Aminogruppe überführbaren
Rest trägt, mit einer heterocyclischen Aminoverbindung oder durch Umsetzung der
entsprechenden heterocyclischen Halogenverbindung mit einem Sulfonamid bzw. dessen
Alkalisalz (vgl. deutsche Patentschrift 952 809 sowie belgische Patentschrift 557
254).
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Diese bekannten Verfahren weisen aber verschiedene Nachteile auf.
So ist z. B. die zweitgenannte Methode nicht bei allen halogensubstituierten Heterocyclen
anwendbar; im Falle der 5-Halogenpyrazole versagt sie z. B. völlig. Bei der erstgenannten
Methode dagegen besteht die Gefahr, daß das Sulfonylhalogenid auch mit dem Ringstickstoff
reagiert und somit entweder die den gewünschten Sulfonamiden isomeren kernsubstituierten
Verbindungen entstehen oder eine Doppelsubstitution eintritt. In manchen Fällen
sind die Amino-heterocyclen nur schwache Basen, die einer direkten Reaktion mit
dem Sulfonylhalogenid nicht zugänglich sind, so daß noch eine Hilfsbase zugesetzt
werden muß, z. B. Pyridin.
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Vielfach müssen jedoch wesentlich stärkere Basen (wie Trimethylamin)
angewandt werden; hierbei entstehen meist Verbindungen, welche zwei Sulfonylreste
an der Aminogruppe tragen. Die Umwandlung dieser isomeren bzw. doppelt substituierten
Sulfonamide in die gewünschten Verbindungen erfordert besondere Maßnahmen und ist
oft mit dem Verlust der halben Menge an eingesetztem Sulfonylhalogenid verbunden.
Im Falle der 5-Sulanilamido-pyrazole kommt noch hinzu, daß die als Ausgangsprodukte
benötigten Aminopyrazole zum Teil sehr schwer zugänglich sind.
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Es wurde nun gefunden, daß die therapeutisch interessanten 5-Sulfanilamido-pyrazole
nach einem neuen Verfahren hergestellt werden können, welches die oben geschilderten
Nachteile vermeidet und insbesondere eine gesicherte Position der Sulfonamidgruppe
am Pyrazolring gewährleistet.
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Das Verfahren der vorliegenden Erfindung besteht darin, daß man in
der Methylengruppe gegebenenfalls substituierte N1-Acylacetyl-sulfonamide mit Hydrazin
bzw. monosubstituierten Hydrazinen oder ihren reaktionsfähigen Derivaten in saurem
Milieu kondensiert.
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Zur Erläuterung des erfindungsgemäßen Verfahrens sei die Herstellung
des 5-Sulfanilamido-3-methyl-1 -phenylpyrazols aus Sulfanilsäureacetoacetylamid
und Phenylhydrazin in der folgenden Gleichung dargestellt:
X = Aminogruppe oder ein in die Aminogruppe überführbarer Rest (z. B. Nitro- oder
Acylaminogruppe).
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Die Durchführbarkeit dieser Ringschlußreaktion ist als überraschend
zu bezeichnen. Die ß-Ketoacyl-sulfonamide besitzen zwar zwei Sauerstoff-Funktionen,
die an sich zur Reaktion mit Hydrazinen geeignet erscheinen.
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Es ist jedoch bekannt, daß beim Pyrazolringschluß von ß-Ketosäurederivaten
im allgemeinen der an der Säuregruppe befindliche Rest (Ester- oder Amidgruppe)
abgesprengt wird, wobei es zur Bildung von 5-Oxy-pyrazolen (= Pyrazolonen) kommt.
Dies war auch im vorliegenden Fall zu erwarten, um so mehr, als eine Sulfonamidgruppe
einen besonders leicht abspaltbaren Substituenten
einer Säuregruppe darstellt. Tatsächlich
konnte auch bislang bei der Umsetzung von Nl-Acylacetyl-sulfonamiden mit Phenylhydrazin
nur die Bildung von Oxy-pyrazolen und Sulfamiden beobachtet werden (Chem. Ber.,
83, 555 [1950]).
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Bei Ausführung des erfindungsgemäßen Verfahrens werden die Acylacetyl-sulfonamide
zweckmäßig mit einem geringen Überschuß an den Hydrazinen umgesetzt.
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Die bevorzugten Reaktionstemperaturen liegen zwischen O" C und Zimmertemperatur
(Eiskühlung). Als Hydrazinkomponente können die freien Hydrazine sowie deren reaktionsfähige
Derivate (z. B. Hydrazone, Acylhydrazine, Semicarbazid, Azine sowie die durch Umsetzung
von
Diket- oder -aldazinen iiiit reaktionsfähigen Alkylestern erhaltenen quartären Ammoniumverbindungen)
verwendet werden. Im letzteren Falle erfolgt der Ringschluß unter Abspaltung des
an der Hydrazingruppe befindlichen Restes (d. h., es wird beispielsweise der Aldehyd
bzw. das Keton frei). Die Reaktion kann mit allen üblichen sauren Kondensationsmitteln
durchgeführt werden; sie gelingt z. B. schon bei Anwendung der Hydrazinhydrochloride
bzw. -sulfate. Werden als Ausgangsprodukte die freien Hydrazine eingesetzt (d. h.,
der Ringschluß erfolgt unter Wasserabspaltung), so erhält man erheblich gesteigerte
Ausbeuten, wenn man ein saures Kondensationsmittel mit der Fähigkeit zur Bindung
des entstehenden Reaktionswassers verwendet; als besonders vorteilhaft hat sich
eine Mischung aus Phosphorsäure und Phosphorpentoxyd erwiesen. Jedoch lassen sich
auch andere für die Durchführung von Kondensationsreaktionen in wasserfreiem Medium
geeignete Kondensationsmittel verwenden, wie starke wasseranziehende Säuren oder
Lewis-Säuren. Voraussetzung für die Durchführbarkeit der Reaktion ist nur, daß die
sauren Kondensationsmittel eine ausreichende Löslichkeit für beide Reaktionspartner
besitzen oder diese durch Zufügung eines geeigneten inerten Lösungsmittels erlangen.
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Die für das Verfahren der vorliegenden Erfindung als Ausgangsprodukte
zur Anwendung gelangenden Nl-Acylacetyl-sulfonamide sind bis auf die in Chem. Ber.,
83, S. 556 (1950), beschriebenen Vertreter neue Verbindungen. Sie können durch Umsetzung
der Sulfonamid-Alkalisalze mit ß-Ketocarbonsäure-phenylestern nach dem in der deutschen
Patentschrift 926491 für die Herstellung von N1-Acyl-sulfonamiden beschriebenen
Verfahren erhalten werden. Für die Acetoacytyl-sulfonamide besteht außerdem die
Diketon-Methode zur Verfügung (vgl. Chem. Ber., 83, S. 558 [1950]).
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Die Ringschlußreaktion gemäß vorliegender Erfindung kann sowohl mit
den freien N1-Acylacetyl-sulfanilamiden
durchgeführt werden als auch mit solchen
Benzolsulfonamiden, welche in p-Stellung einen nachträglich in die Aminogruppe überführbaren
Rest (Nitro- bzw. Acylaminogruppe, insbesondere Acetyl- und Carboxyäthylaminogruppe)
tragen. Wegen der leichten Verseifbarkeit der Ketocarbonsäure-Sulfonamid-Bindung
ist es jedoch vorteilhaft, die - technisch wohl meist verwendete -Acylaminogruppe
erst nach erfolgter Ringbildung in die freie Aminogruppe zu verwandeln.
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Das erfindungsgemäße neue Verfahren soll an Hand der nachstehenden
Beispiele erläutert werden.
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1. 5-Sulfanilamido-3-methyl-1-phenyl-pyrazol 85 ccm wasserfreie Phosphorsäure
werden im Eisbad mit 21 ccm Phenylhydrazin versetzt. Nach 30 Minuten Rühren hat
sich das Phenylhydrazinphosphat gelöst, und man fügt bei 10° C 32,4 g Acetylsulfanilsäure-acetoacetylamid
(F. 205 bis 207° C) zu. Nach istündigem Rühren bei 100 C werden unter Eiskühlung
18,7 g Phosphorpentoxyd zugegeben. Man rührt die allmählich zäh werdende Mischung
noch 3 Stunden bei 10° C und arbeitet dann wie folgt auf: Durch Zugabe von 375 ccm
Wasser läßt sich die Hauptmenge (etwa 8001o) des 5-Acetyl-sulfanilamido-3-methyl-1-phenyl-pyrazols
ausfällen. Aus der wäßrigen Lösung können durch Neutralisieren oder Ausschütteln
mit Essigester weitere 5 bis 10 °/0 gewonnen werden. F. 108 bis 110° C.
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Die Verseifung wird durch Erhitzen mittels 3 Mol 4n-Natronlauge auf
dem Dampfbad bewirkt. Aus dem Verseifungsgemisch kann das 5-Sulfanilamido-3-methyll-phenyl-pyrazol
(F. 178 bis 180°C) mit verdünnter Salzsäure ausgefällt werden. Ausbeute (bezogen
auf eingesetztes Acetylsulfanilsäure-acetoacetylamid) etwa 70 °/0 der Theorie.
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2. Die folgenden 5-Sulfanilamido-pyrazole können in analoger Weise,
wie im Beispiell beschrieben, hergestellt werden:
| Gesamt- |
| 5-Sulfanilamido-pyrazol F. F. der Acetyl- Bemerkungen ausbeute |
| verbindung |
| 3-Methyl- 252 bis 254O C 247 bis 2480 C Verwendung von Hydrazinphosphat
55% |
| 3-Phenyl- .............. 251 bis 253°C 227 bis 228°C F. des
Acetylsulfanilsäure-benzoyl-acetyl- |
| amids: 168 bis 1720 C 6001o |
| 3-Phenyl-l-methyl- ...... 209 bis 210°C 248 bis 251°C Verwendung
von Methylhydrazinsulfat 52% |
| 1,3-Dimethyl4-äthyl- 182 bis 185°C 229 bis 230°C F. des Acetylsulfanilsäure-(äthyl-aceto- |
| acetyl) -amids: 210"C 5401o |
3. 5-Sulfanilamido-1,3-dimethyl-pyrazol 126 ccm wasserfreie Phosphorsäure werden
im Eisbad mit 32 g Methylhydrazin-sulfat versetzt. Nach 30 Minuten Rühren fügt man
bei 10O C 45 g Acetylsulfanilsäureaceto-acetylamid zu (F. 205 bis 207° C). Man rührt
1 Stunde bei 10O C und fügt unter Eiskühlung 27 g Phosphor-pentoxyd zu. Die allmählich
zäh werdende Mischung wird noch 3 Stunden bei 10° C gerührt und dann mit Wasser
und so viel konzentriertem Ammoniak versetzt, bis sie nur mehr schwach sauer reagiert.
Das 5-Acetyl-sulfanilamido-1,3-dimethyl-pyrazol fällt in einer Ausbeute von 75,5%
der Theorie aus; F. 199 bis 200° C.
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Die Verseifung dieser Acetylverbindung wird durch Erhitzen mittels
3 Mol 4 n-Natronlauge auf dem Dampfbad bewirkt. Aus dem Verseifungsgemisch kann
das 5-Sulfanilamido-l ,3-dimethyl-pyrazol mit verdünnter Salzsäure ausgefällt werden;
F. 213 bis 215" C. Ausbeute 870/o der Theorie.
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4. 5-Sulfanilamido-3-propyl-1-methyl-pyrazol 0,15 Mol Acetylsulfanilsäure-butyroacetylamid
(F. 177 bis 1800 C) und 0,22 Mol Methylhydrazin-sulfat werden unter analogen Bedingungen,
wie im Beispiel 3 beschrieben, zur Kondensation gebracht. F. des 5-Acetylsulfanilamido-3-propyl-1-methyl-pyrazols:142
bis 145°C.
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Ausbeute 7301o der Theorie. Die in üblicher Weise durchgeführte Verseifung
ergibt in 880jger Ausbeute das 5-Sulfanilamido-3-propyl-1-methyl-pyrazol vom F.
168 bis 169" C.
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5. 5-Sulfanilamido-3-methyl-1 -butyl-pyrazol Führt man das im Beispiel
3 beschriebene Verfahren unter Verwendung von 0,15 Mol Acetylsulfanilsäureacetoacetylamid
und 0,18 Mol Butylhydrazin durch, so erhält man in etwa 700!eiger Ausbeute das 5-Sulfanilamido-3-methyl-1-butyl-pyrazol
vom F. 173 bis 1750 C (F. der Acetylverbindung 145 bis 148° C).
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6. 5-Sulfanilamido-3-methyl-1-cyclohexyl-pyrazol 0,15 Mol Acetylsulfanilsäure-acetoacetylamid
und 0,18 Mol Cyclohexylhydrazin-hydrochlorid werden, wie im Beispiel 3 beschrieben,
zur Umsetzung gebracht. F. der erhaltenen Acetylverbindung: 230 bis 2310 C. F. des
5-Sulfanilamido-3-methyl-1-cyclohexyl-pyrazols: 220 bis 223° C. Gesamtausbeute 69
0t0 der Theorie.
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7. In analoger Weise erhält man die folgenden 5-Sulfanilamido-pyrazole:
| 5-Sulfanilamido-pyrazol Fp. Fp. der Acetyl- Verfahren |
| verbindung |
| l-Äthyl-3-propyl- ....... 140 bis 141°C 144 bis 147°C analog
Beispiel 3 aus Acetylsulfanilsäure-butyroacetyl- |
| amid + Äthylhydrazin-sulfat |
| l-Propyl-3-methyl- ...... 193 bis 195°C 148 bis 152°C analog
Beispiel 3 aus Acetylsulfanilsäure-acetoacetyl- |
| amid + Propylhydrazin |
| l-Isopropyl-3-methyl- .... 176 bis 178°C 169 bis 1700C analog
Beispiel 3 aus Acetylsulfanilsäure-acetoacetyl- |
| amid + Isopropylhydrazin-hydrochlorid |
| l-Äthyl-3-methyl- ....... 166 bis 168°C 148 bis 152°C analog
Beispiel 3 aus Acetylsulfanilsäure-acetoacetyl- |
| amid + Äthylhydrazinsulfat |