DE1087599B - Process for the preparation of therapeutically active steroid compounds - Google Patents
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
Landscapes
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Description
Verfahren zur Herstellung von therapeutisch wirksamen, Steroidverbindungen Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 1-Dehydro-6-methyl-9a-fluor-16a-oxyhydrocortison, dessen 11-Ketoanalogen und dessen Estern.Process for the production of therapeutically active steroid compounds The invention relates to a process for the preparation of 1-dehydro-6-methyl-9a-fluoro-16a-oxyhydrocortisone, its 11-keto analogs and its esters.
Erfindungsgemäß erfolgt die Herstellung dieser Verbindungen nachfolgendem Reaktionsschema: in dem Ac den Acylrest einer organischen Carbonsäure mit vorzugsweise 1 bis 12 C-Atomen, R und R' Wasserstoff oder einen Acylrest der obigen Bedeutung und X ein Halogenatom mit der Ordnungszahl 17-35 darstellen.According to the invention, these compounds are prepared using the following reaction scheme: in which Ac is the acyl radical of an organic carboxylic acid having preferably 1 to 12 carbon atoms, R and R 'are hydrogen or an acyl radical of the above meaning and X is a halogen atom with the atomic number 17-35.
Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens, dessen einzelne Stufen an sich bekannt sind, wird ein 6 - Methyl -11 ß,21- dioxy - 4,16 - pregnadien - 3,20 - dion-21-acylat (I) mit Osmiumtetroxyd zum 6-Methyl-11ß,16 a,17 a,21-tetraoxyd-4-pregnen-3,20-dion-21-acylat (6-Methyl-16a-oxy-hydrocortison-21-acylat) (IIa) umgesetzt, das zum 6-Methyl-16a-oxyhydrocortison (IIb) hydrolysiert und dann in den entsprechenden 16,21-Diester übergeführt werden kann. Der Diester (IIc) kann auch durch Veresterung des Monoesters (II a) erhalten werden. Durch Umsetzung der so erhaltenen Verbindungen mit einem N-Halogenacylamid oder -imid und anschließende Behandlung mit Schwefeldioxyd erhält man das 6 - Methyl -16a,17 a,21- trioxy - 4,9 (11) - pregnadien-3,20-dion bzw. dessen Ester (III). Diese werden mit einer unterhalogenigen Säure oder mit einer eine solche Säure bildenden Verbindung, wie einem N-Halogenacylamid oder N-Halogenacylimid in Gegenwart von Perchlor- oder verdünnter Schwefelsäure, in das 6-Methyl-9a-halogen-11ß,16a,17a, 21-tetraoxy-4-pregnen-3,20-dion (IV) bzw. dessen Ester übergeführt. Die nachfolgende Behandlung mit einer schwachen Base, wie Natrium- oder Kaliumacetat, oder der kleinsten, eine Halogenwasserstoffabspaltung bewirkenden Menge einer starken Base ergibt das 6-Methyl-9ß,11ß-oxido-16a,17a,21-trioxy-4-pregnen-3,20-dion (V) bzw. dessen Ester. Die erhaltene Oxidoverbindung wird dann mit Fluorwasserstoff zum 6-Methyl-9 a-fluor-11 ß,16 a,17 a,21-tetraoxy-4-pregnen-3,20 -dion (6-Methyl-9a-fluor-16a-oxyhydrocortison) (VI) bzw. dessen Estern umgesetzt, deren Inkubierung mit in 1(2)-Stellung eine Doppelbindung einführenden Mikroorganismen, z. B. solchen der Gattung Septomyxa, Corynebacterium, FusariumProaminobacter, Mycobacterium, Streptomyces (z. B. lavendulae), Pseudomonas (z. B. testosteroni), Ophiobolus, Calonectria, Alternaria, Dydimella, Cylindrocarpon, Listeria, Colletotrichum, Erysipelothrix, Bacillus, (insbesondere B. sphaericus), Nocardia, Mikroorganismen der Familie Tuberculariaceae, Micromonospora u. dgl., vorzugsweise Mikroorganismen der Gattung Septomyxa affinis, das 6-Methyl-9 a-fluor-11ß,16 a,17 a,21-tetraoxy-1,4-pregnadien-3,20-dion (VIIa) (1-Dehydro-6-methyl-9a-fluor-16a-oxy-hydrocortison) ergibt. Die nachfolgende Veresterung mit einem Acylierungsmittel, z. B. einem Säurehalogenid oder Säureanhydrid einer organischen Carbonsäure, führt zum entsprechenden Diester, 6-Methyl-9a - fluor - 11ß,16a,17a,21 - tetraoxy - 1,4 - pregnadien-3,20-dion-16,21-diacylat (VIIb).To carry out the method according to the invention, its individual Levels are known per se, is a 6 - methyl -11 ß, 21-dioxy - 4,16 - pregnadiene - 3,20 - dione-21-acylate (I) with osmium tetroxide to 6-methyl-11ß, 16 a, 17 a, 21-tetraoxide-4-pregnen-3,20-dione-21-acylate (6-methyl-16a-oxy-hydrocortisone-21-acylate) (IIa) converted to 6-methyl-16a-oxyhydrocortisone (IIb) are hydrolyzed and then converted into the corresponding 16,21-diester can. The diester (IIc) can also be obtained by esterification of the monoester (II a) will. By reacting the compounds thus obtained with an N-haloacylamide or -imide and subsequent treatment with sulfur dioxide gives 6-methyl -16a, 17 a, 21-trioxy - 4,9 (11) - pregnadiene-3,20-dione or its ester (III). These are formed with a hypohalous acid or with one that forms such an acid Compound such as an N-haloacylamide or N-haloacylimide in the presence of Perchloric acid or dilute sulfuric acid, into the 6-methyl-9a-halogen-11ß, 16a, 17a, 21-tetraoxy-4-pregnen-3,20-dione (IV) or its ester converted. The following Treatment with a weak base, such as sodium or potassium acetate, or the smallest, this gives an amount of a strong base which splits off hydrogen halide 6-methyl-9β, 11β-oxido-16a, 17a, 21-trioxy-4-pregnen-3,20-dione (V) or its ester. The oxido compound obtained is then converted to 6-methyl-9 a-fluoro-11 with hydrogen fluoride ß, 16 a, 17 a, 21-tetraoxy-4-pregnen-3,20 -dione (6-methyl-9a-fluoro-16a-oxyhydrocortisone) (VI) or its esters implemented, their incubation with a double bond in the 1 (2) position importing microorganisms, e.g. B. those of the genus Septomyxa, Corynebacterium, FusariumProaminobacter, Mycobacterium, Streptomyces (e.g. lavendulae), Pseudomonas (e.g. testosteroni), Ophiobolus, Calonectria, Alternaria, Dydimella, Cylindrocarpon, Listeria, Colletotrichum, Erysipelothrix, Bacillus, (especially B. sphaericus), Nocardia, microorganisms of the family Tuberculariaceae, Micromonospora and the like, preferably microorganisms of the genus Septomyxa affinis, the 6-methyl-9a-fluoro-11ß, 16 a, 17 a, 21-tetraoxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione (VIIa) (1-dehydro-6-methyl-9a-fluoro-16a-oxy-hydrocortisone) results. The subsequent esterification with an acylating agent, e.g. B. an acid halide or acid anhydride of an organic carboxylic acid, leads to the corresponding diester, 6-methyl-9a-fluoro-11β, 16a, 17a, 21-tetraoxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione-16,21-diacylate (VIIb).
Das 1-Dehydro-6-methyl-9a-fluor-16a-oxy-hydrocortison und dessen Ester können auch dadurch erhalten werden, daß man das durch Behandlung mit Osmiumtetroxyd erhaltene 6-Methyl-1lß,16a,17a,21-tetraoxy-4-pregnen-3,20-dion (IIb) oder dessen Mono-(Ha) oder Diacylat (II c) einer mikrobiologischen Dehydrierung unterwirft und dann in das erhaltene 6-Methyl-llß,16a, 17a,21-tetraoxy-1,4-pregnadien-3,20-dion (VIIIa), das mit einem Acylierungsmittel in den entsprechenden Diester übergeführt werden kann, auf die oben angegebene Weise ein 9a-ständiges Fluoratom einführt.1-Dehydro-6-methyl-9a-fluoro-16a-oxy-hydrocortisone and its esters can also be obtained by treating with osmium tetroxide obtained 6-methyl-1β, 16a, 17a, 21-tetraoxy-4-pregnen-3,20-dione (IIb) or its Mono- (Ha) or diacylate (II c) subjected to microbiological dehydration and then into the 6-methyl-11ß, 16a, 17a, 21-tetraoxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione obtained (VIIIa), which is converted into the corresponding diester with an acylating agent can be, introduces a 9a fluorine atom in the manner indicated above.
Das 1-Dehydro-6-methyl-9a-fluor-16a-oxy-hydrocortison in Form seines 16,21-Diacylates kann anschließend mit einem Oxydationsmittel, wie Chromsäureanhydrid in Essigsäure, zum entsprechenden 11-Ketoderivat umgesetzt werden, das, um den freien Alkohol zu erhalten, nachfolgend hydrolysiert werden muß, z. B. mit einer Alkalimetallbase unter Stickstoff. Als Ausgangsstoffe für das erfindungsgemäße Verfahren werden solche bevorzugt, in denen die 6-ständige Methylgruppe a-Konfiguration besitzt. Auch die Endprodukte sollen vorzugsweise eine 6a-ständige Methylgruppe enthalten.The 1-dehydro-6-methyl-9a-fluoro-16a-oxy-hydrocortisone in the form of his 16,21-diacylates can then be treated with an oxidizing agent such as chromic anhydride in acetic acid, to be converted to the corresponding 11-keto derivative, the to the free To obtain alcohol, subsequently has to be hydrolyzed, e.g. B. with an alkali metal base under nitrogen. The starting materials for the process according to the invention are those preferred in which the 6-position methyl group has a-configuration. Also the End products should preferably contain a 6a methyl group.
Die erfindungsgemäß erhältlichen neuen Verbindungen, insbesondere ihre 6a-Epimeren, stellen hochwirksame Nebennierenrindenhormone dar, deren glucocorticoide Wirksamkeit größer ist als die des Hydrocortisons oder Cortisons. So ist z. B. die glucocorticoide Wirksamkeit des 1-Dehydro-6a-methyl-9a-fluor-16a-oxy-hydrocortisons 30- bis 35mal so groß wie die des Hydrocortisons. Seine entzündungswidrige Wirkung beträgt das 10,6fache des Hydrocortisons. Da die Verbindungen der Erfindung zusätzlich diuretische Wirksamkeit besitzen und Salzverluste hervorrufen, eignen sie sich insbesondere für die Behandlung von chronischen, kongestiven Herzschäden, von Leberzirrhose, nephrotischen und adrenogenitalen Syndromen sowie zur Behandlung von Eklampsie und Präeklampsie. Hierzu können sie in oral, parenteral oder örtlich anzuwendenden therapeutischen Zubereitungen verabreicht werden, in denen die Steroidverbindungen zusammen mit geeigneten, in der pharmazeutischen Praxis üblichen Trägern und gegebenenfalls weiteren Wirkstoffen, wie Antibiotika, Sulfonamiden u. dgl., enthalten sind.The novel compounds obtainable according to the invention, in particular their 6a epimers represent highly effective adrenal cortical hormones, their glucocorticoids Effectiveness is greater than that of hydrocortisone or cortisone. So is z. B. the glucocorticoid efficacy of 1-dehydro-6a-methyl-9a-fluoro-16a-oxy-hydrocortisone 30 to 35 times as large as that of hydrocortisone. Its anti-inflammatory effects is 10.6 times that of hydrocortisone. As the compounds of the invention additionally If they have diuretic effectiveness and cause salt losses, they are particularly suitable for the treatment of chronic, congestive heart damage, cirrhosis of the liver, nephrotic and adrenogenital syndromes as well as for the treatment of eclampsia and Pre-eclampsia. For this purpose, they can be applied therapeutically orally, parenterally or locally Preparations are administered in which the steroid compounds together with suitable carriers customary in pharmaceutical practice and optionally others Active ingredients such as antibiotics, sulfonamides and the like are included.
Für die parenterale Verabreichung eignen sich insbesondere wasserlösliche Ester mehrbasischer Säuren und deren Salze, wie das Natriumsalz des 21-Hemisuccinats oder Hemi-ß,ß-dimethylglutarats.Water-soluble ones are particularly suitable for parenteral administration Polybasic acid esters and their salts, such as the sodium salt of 21-hemisuccinate or hemi-ß, ß-dimethylglutarate.
Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren Beispiel
1 a) 6a-Methyl-llß,16a,17a,21-tetraoxy-4-pregnen-3,20-dion Das als Ausgangsstoff
verwendete 6a-Methyl-11ß,21-dioxy-4,16-pregnadien-3,20-dion-21-acetat wurde in der
Weise hergestellt, daß man aus 1,65g Semicarbazidhydrochlorid und 10 ccm Wasser
eine Lösung herstellte und diese zu einer Lösung von 1 g 6a-Methyl-hydrocortisonacetat
(Spero et a1., J. Am. Chem. Soc., Bd. 7, 1956, 78, A. 6213) in 1,2 ccm Pyridin und
40 ccm Methanol gab. Dieses Gemisch wurde 18 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Darauf
engte man auf 20 ccm ein und goß in 500 ccm eiskaltes Wasser. Dann wurde das Reaktionsgemisch
6 Stunden auf 0°C gehalten und anschließend filtriert. Der Niederschlag wurde mit
Eiswasser gewaschen und getrocknet. Die 1,216 g farblose Kristalle, die das 3,20-Disemicarbazonvon
6 a-Methyl-hydrocortison-21-acetat darstellten, schmolzen über 300°C; [a]Dl= +173°
(in Dioxan). Analyse für C"H4o0sN6: Berechnet ... C 58,63, H 7,57; gefunden
... C 58,40, H 7,46. 1 g des so hergestellten 6a-Methylhydrocortison-acetat-3,20-disemicarbazons
wurde in 20 ccm Eisessig und 1 ccm Essigsäureanhydrid gelöst. Dieses Gemisch wurde
eine Stunde unter Stickstoff und unter Rückfluß erhitzt. Darauf wurde das Reaktionsgemisch
im Vakuum auf etwa 12 ccm eingeengt, mit 6 ccm Brenztraubensäure behandelt und anschließend
40 Stunden auf Raumtemperatur gehalten. Dann wurde 2 Stunden auf 60°C erhitzt, gekühlt
und mit 600 ccm Wasser verdünnt. Das wäßrige Gemisch wurde dreimal mit je 400 ccm
Chloroform extrahiert und die Chloroformextrakte zweimal mit je 100 ccm 5°/Qiger
Natriumkarbonatlösung und dreimal mit je 100 ccm Wasser gewaschen. Die gewaschenen,
vereinigten
Chloroformextraktewurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne
eingedampft. Der rohe, 6a-Methyl-11ß,21-dioxy-4,16-pregnadien-3,20-dion 21-acetat
enthaltende Rückstand wurde dann, wie in Tabelle I gezeigt, über 70 g Aluminiumoxyd
chromatographiert, wobei Fraktionen von jeweils 60 ccm aufgefangen wurden.
Berechnet ... C 71,97, H 8,05; gefunden ... C 70,99, H 8,07. Ein Gemisch aus 90 mg 6a-Methyl-11ß,21-dioxy-4,16-pregnadien-3,20-dion 21-acetat, 65 mg Osmiumtetroxyd in 2,5 ccm Benzol und 0,12 ccm Pyridin ließ man 95 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Darauf wurde dem Gemisch unter Rühren eine Lösung von 0,7 g wasserfreiem Natriumsulfit und 0,7 g Kaliumbikarbonat in 65 ccm Wasser zugegeben und noch 16 Stunden gerührt. Dann wurde mit 10 ccm Chloroform verdünnt und filtriert. Der Filterrückstand wurde mit insgesamt 100 ccm heißem Chloroform gewaschen. Die Chloroformwaschlösungen und das Filtrat wurden vereinigt und mit einer Salzlösung gesättigt, die Chloroformschicht abgetrennt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der etwa 100 mg wiegende Rückstand wurde zweimal aus Aceton-Äther umkristallisiert und ergab 39 mg 6 a-Methyl-l 1ß,16 a,17a,21-tetraoxy-4-pregnen-3,20-dion mit einem Schmelzpunkt von 215 bis 217°C; [a]D = +68° (Dioxan). Analyse für C22 Hsa 0 s Berechnet ... C 67,32, H 8,22; gefunden . . . - C 66,76, H 8,37. a1) Ein Gemisch aus 200 mg 6a-Methyl-llß,21-dioxy-4,16-pregnadien-3,20-dion 21-acetat, 145 mg Osmiumtetroxyd in 6 ccm Benzol und 0,30 ccm Pyridin ließ man 76 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Darauf wurde unter Rühren eine Lösung von 1,5 g wasserfreiem Natriumsulfit und 1,5 g Kaliumbikarbonat in 140 ccm Wasser zugegeben und noch eine Stunde gerührt. Das Gemisch wurde mit 25 ccm Chloroform verdünnt und filtriert und der Filterrückstand mit insgesamt 200 ccm heißem Chloroform gewaschen. Die Chloroformvvaschlösungen und das Filtrat wurden vereinigt und mit Salzlösung gesättigt, die Chloroformschicht abgetrennt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde zur Gewinnung des 6 a-Methyl-11ß,16 a,17a,21=tetraoxy=4-pregnen-3,20-dion-21-acetats zweimal aus Aceton-Äther umkristallisiert. b) 6a-Methyl-llß,16a,17a,21-tetraoxy-4-pregnen-3,20-dion (6a-Methyl-16a-oxyhydrocortison) 0,5 g des erhaltenen 6a-Methyl-11ß,16a,17a,21-tetraoxy-4-pregnen-3,20-dion-21-acetats wurden in 20 ccm einer Lösung von 0,3 g Natriumhydroxyd in 18 ccm Methanol und 2 ccm Wasser gelöst und 6 Stunden unter Stickstoff stehengelassen. Darauf wurde mit 100 ccm Wasser verdünnt und auf 0 bis 5°C gekühlt. Das wäßrige Gemisch wurde filtriert und der Niederschlag zweimal aus Aceton-Hexankohlenwasserstoffen umkristallisiert. Man erhielt reines 6a-Methyl-11ß,16a,17a,21-tetraoxy-4-pregnen-3,20-dion.Calculated ... C 71.97, H 8.05; found ... C 70.99, H 8.07. A mixture of 90 mg of 6α-methyl-11β, 21-dioxy-4,16-pregnadiene-3,20-dione 21-acetate, 65 mg of osmium tetroxide in 2.5 cc of benzene and 0.12 cc of pyridine was left for 95 hours Stand room temperature. A solution of 0.7 g of anhydrous sodium sulfite and 0.7 g of potassium bicarbonate in 65 cc of water was then added to the mixture while stirring, and the mixture was stirred for a further 16 hours. It was then diluted with 10 cc of chloroform and filtered. The filter residue was washed with a total of 100 cc of hot chloroform. The chloroform washing solutions and the filtrate were combined and saturated with a saline solution, the chloroform layer was separated, dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated to dryness. The residue, weighing about 100 mg, was recrystallized twice from acetone-ether and gave 39 mg of 6α-methyl-l 1ß, 16a, 17a, 21-tetraoxy-4-pregnen-3,20-dione with a melting point of 215 to 217 ° C; [a] D = + 68 ° (dioxane). Analysis for C22 Hsa 0 s Calculated ... C 67.32, H 8.22; found . . . - C 66.76, H 8.37. a1) A mixture of 200 mg of 6α-methyl-11ß, 21-dioxy-4,16-pregnadiene-3,20-dione 21-acetate, 145 mg of osmium tetroxide in 6 cc of benzene and 0.30 cc of pyridine was left in for 76 hours Stand room temperature. A solution of 1.5 g of anhydrous sodium sulfite and 1.5 g of potassium bicarbonate in 140 cc of water was then added with stirring and the mixture was stirred for a further hour. The mixture was diluted with 25 cc of chloroform and filtered and the filter residue was washed with a total of 200 cc of hot chloroform. The washing chloroform solutions and the filtrate were combined and saturated with brine, the chloroform layer separated, dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated to dryness. The residue was recrystallized twice from acetone-ether to obtain 6α-methyl-11β, 16a, 17a, 21 = tetraoxy = 4-pregnen-3,20-dione-21-acetate. b) 6a-methyl-11ß, 16a, 17a, 21-tetraoxy-4-pregnen-3,20-dione (6a-methyl-16a-oxyhydrocortisone) 0.5 g of the 6a-methyl-11ß, 16a, 17a obtained, 21-tetraoxy-4-pregnene-3,20-dione-21-acetate were dissolved in 20 cc of a solution of 0.3 g of sodium hydroxide in 18 cc of methanol and 2 cc of water and left to stand for 6 hours under nitrogen. It was then diluted with 100 ccm of water and cooled to 0 to 5 ° C. The aqueous mixture was filtered and the precipitate was recrystallized twice from acetone-hexane hydrocarbons. Pure 6a-methyl-11ß, 16a, 17a, 21-tetraoxy-4-pregnen-3,20-dione were obtained.
c) 6a-Methyl-llß,16a,17a,21-tetraoxy-4-pregnen-3,20-dion-16,21-diacetat (6a-Methyl-16a-oxyhydrocortison-16,21-diacetat) Ein Gemisch aus 0,2 g 6a-Methyl-11ß,16a,17a,21-tetraoxy-4-pregnen-3,20-dion, 0,1 ccm Essigsäureanhydrid und 1 ccm Pvridin ließ man 4 Stunden stehen. Darauf wurde in 15 ccm Wasser gegossen, das wäßrige Gemisch auf 0 bis 5°C gekühlt und filtriert. Der- so gesammelte Niederschlag wurde wiederholt mit Wasser gewaschen und dann aus Methanol umkristallisiert. Man erhielt 6a-Methyl-11ß, 16a,17a,21-tetraoxy-4-pregnen-3,20-dion-16,21-diacetat, d) 6a-Methyl-16a,17a,21-trioxy-4,9(11)-pregnadien-3,20-dion-16,21-diacetat Ein Gemisch aus 1 g 6a-Methyl-11ß,16a,21-tetraoxy-4-pregnen-3,20-dion-16,21-diacetat, 650 mg N-Bromacetamid und 6 ccm Pyridin würde im Dunkeln 30 Minuten gerührt. Dann wurde in einem Eiswasserbad gekühlt und ein Schwefeldioxydstrom so lange auf die Oberfläche des gerührten Gemisches geleitet, bis die Probe auf Kaliumjodid-Stärke-Papier negativ war. Dann versetzte man mit 50 ccm Wasser und hielt 30 Minuten auf etwa 5°C. Der ausgefällte weiße Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und unter Vakuum getrocknet. Nach der Umkristallisation aus Aceton erhielt man 6a-Methyl-16a,17a,21-trioxy-4,9(11)-pregnadien-3,20-dion-16,21-diacetat. e) 6a-Methyl-9a-brom-l1ß,16a,17a,21-tetraoxy-4-pregnen-3,20-dion-16,21-diacetat Eine Lösung von 0,5g 6a-Methyl-16a,17a,21-trioxy-4,9(11)-pregnadien-3,20-dion-16,21-diacetat in 20 ccm Methylenchlorid wurde mit einer Lösung von 1 ccm 71 o/oiger Perchlorsäure in 10 ccm Wasser und 200 mg N-Bromacetamid in 50 ccm tert. Butylalkohol versetzt. Die Lösung wurde 15 Minuten auf Raumtemperatur gehalten und dann mit einer Lösung von 0,3 g Natriumsulfit in 12 ccm Wasser vermischt. Das Gemisch wurde so lange unter vermindertem Druck destilliert, bis die Lösung im Kolben wolkig wurde. Darauf fällte man das Produkt durch Zugabe von 100 ccm eines Eis-Wasser-Gemisches aus. Der. weiße kristalline Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus einem Gemisch von Aceton und Hexankohlenwasserstoffen umkristallisiert. Er ergab 6a-Methyl-9a-brom-llß,16a, 17a,21-tetraoxy-4-pregnen-3,20-dion-16,21-diacetat.c) 6a-methyl-11ß, 16a, 17a, 21-tetraoxy-4-pregnen-3,20-dione-16,21-diacetate (6a-methyl-16a-oxyhydrocortisone-16,21-diacetate) A mixture of 0.2 g 6a-methyl-11ß, 16a, 17a, 21-tetraoxy-4-pregnen-3,20-dione, 0.1 cc of acetic anhydride and 1 cc of pvridine were allowed to stand for 4 hours. Then it was Poured into 15 cc of water, the aqueous mixture cooled to 0 to 5 ° C and filtered. The precipitate thus collected was repeatedly washed with water and then washed out Recrystallized methanol. 6a-methyl-11ß, 16a, 17a, 21-tetraoxy-4-pregnen-3,20-dione-16,21-diacetate were obtained, d) 6a-methyl-16a, 17a, 21-trioxy-4,9 (11) -pregnadiene-3,20-dione-16,21-diacetate. A mixture from 1 g of 6a-methyl-11ß, 16a, 21-tetraoxy-4-pregnen-3,20-dione-16,21-diacetate, 650 mg N-bromoacetamide and 6 cc pyridine were stirred in the dark for 30 minutes. Then became cooled in an ice water bath and a stream of sulfur dioxide so long on the surface The stirred mixture is passed until the sample is negative on potassium iodide starch paper was. Then 50 cc of water were added and the mixture was kept at about 5 ° C. for 30 minutes. Of the precipitated white solid was filtered off, washed with water and under vacuum dried. After recrystallization from acetone, 6a-methyl-16a, 17a, 21-trioxy-4,9 (11) -pregnadiene-3,20-dione-16,21-diacetate was obtained. e) 6a-methyl-9a-bromo-l1ß, 16a, 17a, 21-tetraoxy-4-pregnene-3,20-dione-16,21-diacetate A solution of 0.5 g of 6a-methyl-16a, 17a, 21-trioxy-4,9 (11) -pregnadiene-3,20-dione-16,21-diacetate in 20 cc of methylene chloride was mixed with a solution of 1 cc of 71% perchloric acid in 10 ccm of water and 200 mg of N-bromoacetamide in 50 ccm of tert. Butyl alcohol added. The solution was kept at room temperature for 15 minutes and then with a solution of 0.3 g of sodium sulfite mixed in 12 cc of water. The mixture was taking so long distilled under reduced pressure until the solution in the flask became cloudy. It fell the product is selected by adding 100 cc of an ice-water mixture. Of the. white crystalline precipitate was filtered off, washed with water, dried and from a mixture of acetone and hexane hydrocarbons recrystallized. It gave 6a-methyl-9a-bromo-11ß, 16a, 17a, 21-tetraoxy-4-pregnen-3,20-dione-16,21-diacetate.
f) 6a-Methyl-9(11)-oxido-16a,17a,21-trioxy-4-pregnen-3,20-dion-16,21-diacetat Ein Gemisch aus 0,45g 6a-Methyl-9a-brom-11ß,16a, 17a,21-tetraoxy-4-pregnen-3,20-dion-16,21-diacetat, 0,45 g wasserfreiem Kaliumacetat und 20 ccm Aceton wurde 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Dann wurde gekühlt in Wasser gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Methylenchloridextrakt wurde getrocknet und auf eine Säule aus 25 g synthetischem Magnesiumsilikat gebracht. Die Säule wurde mit Hexankohlenwasserstoffen entwickelt, die zunehmende Anteile Aceton enthielten. Das Eluat aus Hexankohlenwasserstoffen + 10 % Aceton enthielt das 6a-Metliyl-9ß,11ß-oxido-16a,17a,21-trioxy-4-pregnen-3,20-dion-16,21-diacetat. g) 6a-Methyl-9a-fluor-1lß,16a,17a,21-tetraoxy-4-pregnen-3,20-dion-16,21-diacetat 1 g 6a-Methyl-9ß,llß-oxido-16a,17a,21-trioxy-4-pregnen-3,20-dion-16,21-diacetat wurde in 50 ccm Methylenchlorid gelöst und mit 5 ccm 48°/oiger Fluorwasserstoffsäure und 0,5 ccm 71°/oiger Perchlorsäure versetzt. Das Gemisch wurde 6 Stunden kräftig gerührt und darauf in einen überSChuß kalter, wäßriger, 5%iger Natriumbikarbonatlösung gegossen. Die Methylenchloridschicht wurde abgetrennt, mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, zur Trockne eingedampft und der so erhaltene Rückstand aus Aceton und Hexankohlenwasserstoffen umkristallisiert. Er ergab 6a-Methyl-9a-fluor-11ß,16a,17a, 21-tetraoxy-4-pregnen-3,20-dion-16,21-diacetat. h) 6a-Methyl-9a-fluor-11ß,16a,17a,21-tetraoxy-4-pregnen-3,20-dion (6a-Methyl-9a-fluor-16a-oxyhydrocortison) Aus 0,5 g 6a-Methyl-9a-fluor-11ß,16a,17a,21-tetraoxy-4-pregnen-3,20-dion-16,21-diacetat und 100 mg Kaliumhydroxyd in 10 ccm 1 ccm Wasser enthaltendem Methanol wurde eine Lösung hergestellt. Diese wurde 6 Stunden unter Stickstoff stehengelassen, in 50 ccm Eiswasser gegossen und mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure neutralisiert. Anschließend wurde auf etwa 5°C gekühlt, 2 Stunden bei dieser Temperatur stehengelassen und filtriert. Der so erhaltene Niederschlag wurde mit Wasser gewaschen und zweimal aus Aceton-Hexankohlenwasserstoffen umkristallisiert. Er ergab 6a-Methyl-9a-fluor-1 lß,16a,17a,21-tetraoxy-4-pregnen-3,20-dion. i) 6a-Methyl-9a-fluor-11ß,16a,17a,21-tetraoxy-1,4-pregnadien-3,20-dion (1-Dehydro-6a-methyl-9a-fluor-16a-oxyhydrocortison) Je 100 ccm eines Mediums aus 10/0 Glukose, 2 % Maisquellwasser (60 °/o Feststoffe) und Leitungswasser in drei 250 ccm fassenden Erlenmeyer-Kolben wurden auf einen p11-Wert von 4,9 eingestellt. Diese Medien wurden 45 Minuten bei einem Druck von 1;05 kg/cm2 sterilisiert und mit einem 1 bis 2 Tage alten Wachstum von Septomyxa affinis A. T. C. C. 6737 geimpft. Die Erlenmeyer-Kolben wurden 3 Tage bei Raumtemperatur (etwa 26 bis 28°C) geschüttelt. Nach Ablauf dieser Zeit wurden die gesamten 300 ccm als Impfstoff für 51 des gleichen Mediums aus Glukose und Maisquellwasser verwendet, das zusätzlich 5 ccm eines Antischaummittels (ein Gemisch aus Specköl und Oktadekanol) enthielt. Der Gärbehälter wurde in ein Wasserbad von 28°C gestellt und sein Inhalt gerührt (300 UpM) und belüftet (0,31 Luft je 51 Gärmedium). Nach 20stündiger Inkubation, als sich ein gutes Wachstum entwickelt hatte, wurden 1 g 6a-Methyl-9a-fluor-11ß,16a,17a,21-tetraoxy-4-pregnen-3,20-dion und 1/2 g 3-Ketobienor-4-cholen-22-al, gelöst in 16 ccm Dimethylformamid, zugegeben und die Inkubation bei der gleichen Temperatur (28°C) und Belüftung 72 Stunden fortgesetzt (endgültiger p11-Wert 8,3). Das Mycel wurde abfiltriert und dreimal mit j e 200 ccm Methylenchlorid extrahiert. Darauf wurden die Extrakte des Gärmediums vereinigt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und der erhaltene Rückstand dreimal aus Aceton-Hexankohlenwasserstoffen umkristallisiert. Er ergab 6a-Methyl-9a-fluor-11ß,16a,17a, 21-tetraoxy-1,4-pregnadien-3,20-dion (1-Dehydro-6amethyl-9a-fluor-16a-oxyhydrocortison) vom Schmelzpunkt 242 bis 247°C; 2, 95 % Athanol max. = 239 mp..f) 6a-methyl-9 (11) -oxido-16a, 17a, 21-trioxy-4-pregnen-3,20-dione-16,21-diacetate A mixture of 0.45g 6a-methyl-9a-bromo- 11β, 16a, 17a, 21-tetraoxy-4-pregnen-3,20-dione-16,21-diacetate, 0.45 g of anhydrous potassium acetate and 20 cc of acetone were refluxed for 5 hours. It was then poured into water, cooled, and extracted with methylene chloride. The methylene chloride extract was dried and placed on a column of 25 g synthetic magnesium silicate. The column was developed with hexane hydrocarbons containing increasing amounts of acetone. The eluate from hexane hydrocarbons + 10 % acetone contained 6a-methyl-9ß, 11ß-oxido-16a, 17a, 21-trioxy-4-pregnene-3,20-dione-16,21-diacetate. g) 6a-methyl-9a-fluoro-1ß, 16a, 17a, 21-tetraoxy-4-pregnen-3,20-dione-16,21-diacetate 1 g 6a-methyl-9ß, 11ß-oxido-16a, 17a , 21-trioxy-4-pregnene-3,20-dione-16,21-diacetate was dissolved in 50 cc of methylene chloride and 5 cc of 48% hydrofluoric acid and 0.5 cc of 71% perchloric acid were added. The mixture was stirred vigorously for 6 hours and then poured into an overhead of cold aqueous 5% sodium bicarbonate solution. The methylene chloride layer was separated, dried with anhydrous sodium sulfate, evaporated to dryness and the residue thus obtained was recrystallized from acetone and hexane hydrocarbons. It gave 6a-methyl-9a-fluoro-11ß, 16a, 17a, 21-tetraoxy-4-pregnen-3,20-dione-16,21-diacetate. h) 6a-methyl-9a-fluoro-11ß, 16a, 17a, 21-tetraoxy-4-pregnen-3,20-dione (6a-methyl-9a-fluoro-16a-oxyhydrocortisone) From 0.5 g of 6a-methyl -9a-fluoro-11ß, 16a, 17a, 21-tetraoxy-4-pregnen-3,20-dione-16,21-diacetate and 100 mg of potassium hydroxide in 10 cc of 1 cc of water-containing methanol a solution was prepared. This was left to stand under nitrogen for 6 hours, poured into 50 cc of ice water and neutralized with dilute hydrochloric acid. The mixture was then cooled to about 5 ° C., left to stand at this temperature for 2 hours and filtered. The precipitate thus obtained was washed with water and recrystallized twice from acetone-hexane hydrocarbons. It gave 6a-methyl-9a-fluoro-1 lß, 16a, 17a, 21-tetraoxy-4-pregnen-3,20-dione. i) 6a-methyl-9a-fluoro-11ß, 16a, 17a, 21-tetraoxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione (1-dehydro-6a-methyl-9a-fluoro-16a-oxyhydrocortisone) 100 each cc of a medium of 10/0 glucose, 2% corn steep liquor (60% solids) and tap water in three 250 cc Erlenmeyer flasks were adjusted to a p11 value of 4.9. These media were sterilized for 45 minutes at a pressure of 1.05 kg / cm 2 and inoculated with a 1 to 2 day old growth of Septomyxa affinis ATCC 6737. The Erlenmeyer flasks were shaken for 3 days at room temperature (about 26 to 28 ° C). At the end of this time, the entire 300 cc was used as a vaccine for 51 of the same medium of glucose and corn steep liquor, which additionally contained 5 cc of an antifoam (a mixture of lard oil and octadecanol). The fermentation tank was placed in a water bath at 28 ° C. and its contents were stirred (300 rpm) and aerated (0.31 air per 51 fermentation medium). After 20 hours of incubation, when good growth had developed, 1 g of 6a-methyl-9a-fluoro-11β, 16a, 17a, 21-tetraoxy-4-pregnen-3,20-dione and 1/2 g of 3-ketobienor were obtained -4-cholen-22-al, dissolved in 16 cc dimethylformamide, was added and the incubation continued at the same temperature (28 ° C) and aeration for 72 hours (final p11 value 8.3). The mycelium was filtered off and extracted three times with 200 cc of methylene chloride each time. The extracts of the fermentation medium were then combined, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated, and the residue obtained was recrystallized three times from acetone-hexane hydrocarbons. It gave 6a-methyl-9a-fluoro-11ß, 16a, 17a, 21-tetraoxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione (1-dehydro-6amethyl-9a-fluoro-16a-oxyhydrocortisone) of melting point 242 bis 247 ° C; 2.95% ethanol max. = 239 mp ..
Dieses kann anschließend in 16,21-Diester übergeführt werden. Geht man bei der Veresterung von einem 21-Acylat aus, so können sich die Acylatgruppen des Endproduktes von zwei verschiedenen ein- oder mehrbasischen, gesättigten oder ungesättigten Carbonsäuren ableiten. Die Oxydation dieser 16,21-Dieseter ergibt das entsprechende 11-Keto-Analoge, das durch Hydrolyse, die vorzugsweise unter Stickstoff ausgeführt wird, in den freien Alkohol übergeht. Beispiel 2 a) 6a-Methyl-11ß,16a,17a,21-tetraoxy-1,4-pregnadien-3,20-dion Je 100 ccm eines Mediums aus 1 % Glukose, 2 % Maisquellwasser (600/, Feststoffe) und Leitungswasser in sechs 250 ccm fassenden Erlenmeyer-Kolben wurden auf einen pH-Wert von 5,9 eingestellt. Diese Medien wurden 45 Minuten bei einem Druck von 1,05 kg/cm' sterilisiert und mit einem 1 bis 2 Tage altem Wachstum von Septomyxa affinis ATCC 6737 geimpft. Dann wurde 3 Tage bei Raumtemperatur (etwa 24°C) geschüttelt. Nach Ablauf dieser Zeit wurden die gesamten 600 ccm als Impfstoff für 101 des gleichen Mediums aus Glukose und Maisquellwasser verwendet, das zusätzlich 10 ccm eines Antischaummittels (ein Gemisch aus Specköl und 1 °/o Oktadekanol) enthielt. Der Gärbehälter wurde in ein Wasserbad von 28°C gestellt und sein Inhalt gerührt (300 UpM) und belüftet (0,51 Luft j e 101 - Gärmedium). Nach 17stündiger Inkubation, als sich ein gutes Wachstum entwickelt hatte und der pH-Wert auf 6,7 gestiegen war, fügte man 2 g 6a-Methyl-11ß,16a,17a,21-tetraoxy-4-pregnen-3,20-dion-21-acetat und 1 g 3-Ketobisnor-4-cholen-22-al, gelöst in 115 ccm Dimethylformamid, zu. Die Inkubation wurde bei der gleichen Temperatur und Belüftung 24 Stunden fortgesetzt. Dann wurde das Mycel abfiltriert, das Steroidmaterial mit Methylenchlorid extrahiert, die Methylenchloridextrakte zur Trockne eingedampft und der erhaltene Rückstand über eine Säule aus 200 g synthetischem Magnesiumsilikat (Florisil) chromatographiert. Die Säule wurde mit 400 ccm Fraktion aus Methylenchlorid, Hexankohlenwasserstoff-Aceton-Gemischen im Verhältnis 9: 1, 8: 2, 7: 3, 1 : 1 und Methanol entwickelt. Die mit Hexankohlenwasserstoff-Aceton (7: 3) eluierte Fraktion wurde zweimal aus Aceton umkristallisiert und ergab 1-Dehydro-6a-methyl 16a-oxyhydrocortison (6a-Methyl-llß,16a,17a,21-tetraoxy-1,4-pregnadien-3,20-dion).This can then be converted into 16,21-diester. If the esterification is based on a 21-acylate, the acylate groups of the end product can be derived from two different mono- or polybasic, saturated or unsaturated carboxylic acids. Oxidation of these 16,21-dies gives the corresponding 11-keto analogue, which is converted into the free alcohol by hydrolysis, which is preferably carried out under nitrogen. Example 2 a) 6a-methyl-11ß, 16a, 17a, 21-tetraoxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione 100 cc of a medium each of 1 % glucose, 2 % corn steeple (600 % solids) and tap water six 250 cc Erlenmeyer flasks were adjusted to a pH of 5.9. These media were sterilized for 45 minutes at a pressure of 1.05 kg / cm 'and inoculated with a 1-2 day old Septomyxa affinis ATCC 6737 growth. It was then shaken for 3 days at room temperature (about 24 ° C.). At the end of this time, the entire 600 cc was used as a vaccine for 101 of the same medium of glucose and corn steep liquor, which additionally contained 10 cc of an antifoam (a mixture of lard oil and 1% octadecanol). The fermentation tank was placed in a water bath at 28 ° C. and its contents were stirred (300 rpm) and aerated (0.51 air per 101 - fermentation medium). After 17 hours of incubation, when good growth had developed and the pH had risen to 6.7, 2 g of 6a-methyl-11β, 16a, 17a, 21-tetraoxy-4-pregnen-3,20-dione were added -21-acetate and 1 g of 3-ketobisnor-4-cholen-22-al, dissolved in 115 cc of dimethylformamide. Incubation was continued at the same temperature and aeration for 24 hours. The mycelium was then filtered off, the steroid material was extracted with methylene chloride, the methylene chloride extracts were evaporated to dryness and the residue obtained was chromatographed on a column of 200 g of synthetic magnesium silicate (Florisil). The column was developed with a 400 cc fraction of methylene chloride, hexane hydrocarbon-acetone mixtures in the ratio 9: 1, 8: 2, 7: 3, 1: 1 and methanol. The fraction eluted with hexane hydrocarbon-acetone (7: 3) was recrystallized twice from acetone to give 1-dehydro-6a-methyl 16a-oxyhydrocortisone (6a-methyl-11ß, 16a, 17a, 21-tetraoxy-1,4-pregnadiene- 3,20-dione).
b) 1-Dehydro-6-methyl-16a-hydrocortison-16,21-diacetat (1-Dehydro-6a-methyl-16a-hydrocortison-16,21-diacetat) Eine Mischung aus 200 mg 6a-Methyl-11ß,16a,17a, 21-tetraoxy-1,4-pregnadien-3,20-dion, 1 ccm Essigsäureanhydrid und 2 ccm Pyridin ließ man 5 Stunden bei Raumtemperatur stehen und goß sie dann in 25 ccm Wasser. Die wäßrige Lösung wurde auf etwa 5°C gekühlt und abfiltriert. Der Niederschlag ergab, zweimal aus MethanoI umkristallisiert, 6a-Methyl-11ß,16a,17a,21-tetraoxy-1,4-pregnadien-3,20-dion-16,21-diacetat (1-Dehydro-6a-methyl-16a-oxyhydrocortison-16,21-diacetat). In gleicher Weise lassen sich auch andere 16,21-Diacylate des 6a-Methylllß,16a,17a,21-tetraoxy-1,4-pregnadien-3,20-dions herstellen.b) 1-dehydro-6-methyl-16a-hydrocortisone-16,21-diacetate (1-dehydro-6a-methyl-16a-hydrocortisone-16,21-diacetate) A mixture of 200 mg 6a-methyl-11ß, 16a, 17a, 21-tetraoxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione, 1 cc of acetic anhydride and 2 cc of pyridine were left for 5 hours at room temperature stand and then pour them into 25 cc of water. The aqueous solution was brought to about 5 ° C chilled and filtered off. The precipitate yielded twice from methanol recrystallized, 6a-methyl-11ß, 16a, 17a, 21-tetraoxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione-16,21-diacetate (1-Dehydro-6a-methyl-16a-oxyhydrocortisone-16,21-diacetate). Leave in the same way there are also other 16,21-diacylates of 6a-methyll3, 16a, 17a, 21-tetraoxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione produce.
c) 6a-Methyl-16a,17a,21-trioxy-1,4,9(11)-pregnatrien-3,20-dion-16,21-diacetat Ein Gemisch aus 1 g 6a-Methyl-11ß,16a,17a,21-tetraoxy-1,4-pregnadien-3,20-dion-16,21-diacetat, 650 mg N-Bromacetamid und 6 ccm Pyridin wurde 30 Minuten im Dunkeln gerührt. Dann wurde in einem Eis-Wasser-Bad gekühlt und ein Schwefeldioxydstrom so lange auf die Oberfläche des gerührten Gemisches geleitet, bis die Probe mit Kaliumjodid-Stärkepapier negativ war. Darauf wurde das Gemisch mit 50 ccm Wasser versetzt und 30 Minuten bei etwa 5° C stehengelassen. Der ausgefallene weiße Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und unter Vakuum getrocknet. Nach der Umkristallisation aus Aceton erhielt man 6a-Methyl-16a,17a,21-trioxy-1,4,9(11)-pregnatrien-3,20-dion-16,21-diacetat. d) 6a-Methyl-9a-brom-11ß,16a,17a,21-tetraoxy-1,4-pregnadien-3,20-dion-16,21-diacetat Zu einer Lösung von 0,5 g 6a-Methyl-16a,17a,21-trioxy-1,4,9(11)-pregnätrien-3,20-dion-16,21-diacetat in 20 ccm Methylenchlorid wurde eine Lösung von 1 ccm 71 °/oiger Perchlorsäure in 10 ccm Wasser und 200 mg N-Bromacetamid in 50 ccm tert. Butylalkohol gegeben. Man ließ darauf 15 Minuten bei Raumtemperatur stehen und gab dann eine Lösung von 0,3 g Natriumsulfit in 12 ccm Wasser zu. Das Gemisch wurde so lange unter vermindertem Druck destilliert, bis der Kolbeninhalt wolkig wurde. Darauf fällte man das Produkt durch Zugabe von 100 ccm einer Eis-Wasser-Mischung aus. Der weiße kristalline Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser getvaschen, getrocknet und aus einem Gemisch von Aceton und Hexankohlenwasserstoffen umkristallisiert. Er ergab 6a-Methyl-9a-brom-11ß,16a,17a,21-tetraoxy-1,4-pregnadien-3,20-dion-16,21-diacetat. e) 6a-Methyl-9ß,11ß-oxido-16a,17a,21-trioxy-1,4-pregnadien-3,20-dion-16,21-diacetat Ein Gemisch aus 0,45g 6a -.Methyl-9a-brom-11ß,16a, 17a,21-tetraoxy-1,4-pregnadien-3,20-dion-16,21-diacetat, 0,45g wasserfreiem Kahumacetat und 20 ccm Aceton wurde 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Darauf wurde das Gemisch gekühlt, in Wasser gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Methylenchloridextrakt wurde getrocknet und auf eine Säule aus 25 g synthetischem Magnesiumsilikat (Florisil) gebracht. Die Säule wurde mit Hexankohlenwasserstoffen, die zunehmende Anteile Aceton enthielten, entwickelt. Das mit Hexankohlenwasserstoffen + 10 °/o Aceton erhaltene Eluat enthielt das gewünschte 6a-Methyl-9ß,11ß-oxido-16a,17a,21-trioxy-1,4-pregnadien-3,20-dion-16,21-diacetat. f) 6a-Methyl-9a-fluoi-llß,16a,17a,21-tetraoxy-1,4-pregnadien-3,20-dion-16,21-diacetat Zu einer Lösung von 1 g 6a-Methyl-9ß,11ß-oxido-16a,17a,21-trioxy-1,4-pregnadien-3,20-dion-16,21-diacetat in 50 ccm Methylenchlorid wurden 5 ccm 48 °/oige Fluorwasserstoffsäure und 0,5 ccm 71 °/oige Perchlorsäure gegeben. Das Gemisch wurde 6 Stunden kräftig gerührt und dann in überschüssige, kalte, wäßrige 5°/eige Natriumbikarbonatlösung gegossen. Die Methylenchloridschicht wurde abgetrennt, mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, eingedampft und der so erhaltene Rückstand aus Aceton und Hexankohlenwasserstoffen umkristallisiert. Er ergab reines 6a-Methyl-9a-fluor-11ß,16a,17a, 21-tetraoxy-1,4-pregnadien-3,20-dion-16,21-diacetat, das durch Hydrolyse mit einer Base unter Stickstoff in ein Produkt übergeht, das mit dem des Beispiels 1 identisch ist. Selbstverständlich kann das in den Beispielen beschriebene Verfahren auch mit dem 6ß-Methyl Epimeren durchgeführt werden, worauf man 1-Dehydro-6ß-methyl-9a-fluor-16a-oxy-hydröcörtison erhält.c) 6a-methyl-16a, 17a, 21-trioxy-1,4,9 (11) -pregnatriene-3,20-dione-16,21-diacetate A mixture of 1 g of 6a-methyl-11ß, 16a, 17a, 21-tetraoxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione-16,21-diacetate, 650 mg of N-bromoacetamide and 6 cc of pyridine were stirred for 30 minutes in the dark. then was cooled in an ice-water bath and a stream of sulfur dioxide on the Surface of the stirred mixture is passed until the sample is covered with potassium iodide starch paper was negative. The mixture was then treated with 50 cc of water and 30 minutes left to stand at about 5 ° C. The precipitated white solid was filtered off, washed with water and dried under vacuum. After recrystallization from Acetone gave 6a-methyl-16a, 17a, 21-trioxy-1,4,9 (11) -pregnatriene-3,20-dione-16,21-diacetate. d) 6a-methyl-9a-bromo-11ß, 16a, 17a, 21-tetraoxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione-16,21-diacetate To a solution of 0.5 g of 6a-methyl-16a, 17a, 21-trioxy-1,4,9 (11) -pregnatriene-3,20-dione-16,21-diacetate in 20 ccm of methylene chloride was a solution of 1 ccm of 71% perchloric acid in 10 ccm of water and 200 mg of N-bromoacetamide in 50 ccm of tert. Given butyl alcohol. Man then left to stand at room temperature for 15 minutes and then gave a solution of 0.3 g of sodium sulfite in 12 cc of water. The mixture was so long under reduced Pressure distilled until the contents of the flask became cloudy. The product was then felled by adding 100 cc of an ice-water mixture. The white crystalline precipitate was filtered off, washed with water, dried and made from a mixture of acetone and hexane hydrocarbons recrystallized. It gave 6a-methyl-9a-bromo-11β, 16a, 17a, 21-tetraoxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione-16,21-diacetate. e) 6α-methyl-9β, 11β-oxido-16a, 17a, 21-trioxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione-16,21-diacetate A mixture of 0.45 g of 6a-methyl-9a-bromo-11ß, 16a, 17a, 21-tetraoxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione-16,21-diacetate, 0.45 g of anhydrous potassium acetate and 20 cc of acetone were refluxed for 5 hours heated. The mixture was then cooled, poured into water and washed with methylene chloride extracted. The methylene chloride extract was dried and applied to a column of 25 g synthetic magnesium silicate (Florisil) brought. The column was filled with hexane hydrocarbons, containing increasing proportions of acetone. That with hexane hydrocarbons The eluate obtained from + 10% acetone contained the desired 6α-methyl-9β, 11β-oxido-16a, 17a, 21-trioxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione-16,21-diacetate. f) 6a-methyl-9a-fluoi-11ß, 16a, 17a, 21-tetraoxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione-16,21-diacetate To a solution of 1 g of 6a-methyl-9ß, 11ß-oxido-16a, 17a, 21-trioxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione-16,21-diacetate in 50 cc of methylene chloride were 5 cc of 48% hydrofluoric acid and 0.5 cc 71% perchloric acid given. The mixture was stirred vigorously for 6 hours and then poured into excess, cold, aqueous 5% sodium bicarbonate solution. The methylene chloride layer was separated, dried with anhydrous sodium sulfate, evaporated and the residue thus obtained from acetone and hexane hydrocarbons recrystallized. It gave pure 6a-methyl-9a-fluoro-11ß, 16a, 17a, 21-tetraoxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione-16,21-diacetate, which is converted into a product by hydrolysis with a base under nitrogen, which is identical to that of Example 1. Of course this can be done in the examples The method described can also be carried out with the 6β-methyl epimers, whereupon 1-dehydro-6β-methyl-9a-fluoro-16a-oxy-hydröcörtisone is obtained.
Claims (1)
Applications Claiming Priority (1)
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| US1087599XA | 1957-12-11 | 1957-12-11 |
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ID=22323889
Family Applications (1)
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|---|---|---|---|
| DEU5818A Pending DE1087599B (en) | 1957-12-11 | 1958-12-08 | Process for the preparation of therapeutically active steroid compounds |
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-
1958
- 1958-12-08 DE DEU5818A patent/DE1087599B/en active Pending
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