DE1058991B

DE1058991B - Process for the preparation of 6-methyl-9ª ‡ -fluoro-hydrocortisone and 6-methyl-9 ª ‡ -fluoro-cortisone, their 1 (2) -dehydro compounds and 21-esters

Info

Publication number: DE1058991B
Application number: DEU4904A
Authority: DE
Inventors: George Basil Spero
Original assignee: Upjohn Co
Current assignee: Pharmacia and Upjohn Co
Priority date: 1956-11-29
Filing date: 1957-11-06
Publication date: 1959-06-11

Description

Verfahren zur Herstellung von 6-Methyl-9a-fluor-hydrocortison und 6-Methyl-9 a-fluor-cortison, deren l(2)-Dehydroverbindungen und 21-Estern-Die Erfindüng bezieht sich auf ein Verfahren zur HersteRung von 6-iMethyl-9a-fluor-hydrocortison und 6-Methyl-9a-fluo-r-cortison, deren 1,(2)-Dehydroverbindungen und 21-Estern.Process for the preparation of 6-methyl-9a-fluoro-hydrocortisone and 6-methyl-9 a-fluoro-cortisone, its l (2) -dehydro compounds and 21-esters-The invention relates to a process for the production of 6-iMethyl-9a-fluoro-hydrocortisone and 6-methyl-9a-fluo-r-cortisone, their 1, (2) -dehydro compounds and 21-esters.

Das erfmdungsgemäße Verfahren wird durch die Formelbilder auf Spalten 3 und 4-dargestellt, in denen sich in l(2)-Stellung noch eine Doppelbindung befinden kann.The method according to the invention is represented by the formulas on columns 3 and 4, in which there may still be a double bond in the l (2) position.

Gemäß der Erfindung wird 6-Methyl-hydrocortison, 1-Dehydro-6-methyl-hydrocortison oder ein 21-Ester dieser Verbindungen mit einer Säure, z. B. Sch-wefelsäure oder Salzsäure, oder mit Thionylchlorid oder vorzugsweise mit einer unterhalogenigen Säure, die aus einem N-Halogenamid, z. B. N-Bromacetamid, in situ gebildet werden kann und anschließende Behandlung mit Schwefeldioxyd zum entsprechenden 6-Methyl-17a,21-dioxy-4,9(I1)-pregnadien-(bz-#v. 1,4,9(11)-pregilatrien)-3,20-dion oder deren 21-Estern dehydratisiert. Wird als Produkt ein 21-Ester erhalten, so kann dieser in üblicher Weise hydrolysiert werden. Der Zusatz unterhalogeniger Säure, wie unterchloriger oder unterbromiger Säure, die vorzugsweise in situ gebildet werden, führt zum 6-Methyl-9a-halogen-llß,17a,21-trioxy-4#pregnen-(bzw. 1,4-pregnadien)-3,20-dion oder dem entsprechenden 21-Ester, die durch Behandlung mit einer müden Base, wie wasserfreiem Kaliumacetat, in die Epoxyverbindung 6-Methyl-9ß,llfl-oxido-17a,21-dioxy-4-pregnen-(bzw. 1,4-pregnadien)-3,20-dion oder deren 21-Ester umgewandelt werden. Die Umsetzung der Epoxyverbindung mit Fluorwasserstoff oder anderen HF abgebenden Mitteln ergibt das physiologisch aktive Fluorderivat, 6-Metl-iyl-9a-fluorllß,17a,21 - trioxy - 4 - pregnen - (bzw. 1,4 - pregnadien)-. 3,20-dion oder deren -21-Ester (6-Methyl-9a-fluor-hydrocortison und 1-Dehydro-6-methyl-9a-fluor-hydrocortison, die auch auf die folgende Weise hergestellt werden können: 9a-Fluor-lIß,17a,'21#triöxy-4-pregnen-3,20-dion wird mit einem Alkylenglykol in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure in das entsprechende 3,20-bis-(Alkylenketal) übergeführt. Die Behandlung dieser Verbindung##mit einer Persäure ergibt 5a,6a-Oxido-9a-fluor-llp,17a,21-trioxy-allopregnan-3,20-dion-3,20-bis-(alkylenketal), das mit Methylmagnesiumbromid zum Sa,11fl,17a,21-tetraoxy-, 6a-methyl-9a-fluor-allopregnan-3,20-dion-3,20-bis- (alkylenketal) umgesetzt wird. Letzteres wird mit Schwefelsäure hydrolysiert und das gebildete 5a,llß,17a,?1-Tetraoxy-6a-methyl-9a-fluor-allopregnan-3,20-dion zum gewünschten 6a-Methyl-9a--fluor-hydrocortison dehydratisiert. Die Behandlung von 6-Methvl-9a-fluor-hydrocortison oder dessen Estern mit einem dehydrierend wirkenden Mikroorganismus, z. B. einem Pilz der Gattung Septomyxa, die vorteilhaft in Gegenwart eines Steroidaktivierungsmittels durchgeführt wird, oder mit Selendioxyd ergibt 1-Dehydro-6-methyl-9a-fluor-hydrocortison bzw. dessen Ester. Oxydiert man die veresterte Verbindung mit Chromsäure, in Essigsäure, so erhält man 6-Methyl-9a-fluor-17a,21-dio.-xy-4-pregnen-(bzw. 1,4-pregnadien)-3,11,20-trion-21-ac#lat. Durch Hydrolyse des Esters mit einer Base wird der entsprechende freie Al- kohol gewonnen (6-iMethyl-9a-fluor-cortison und 1-Dehydro-6-methyl-9a-fluor-cortison).According to the invention, 6-methyl-hydrocortisone, 1-dehydro-6-methyl-hydrocortisone or a 21-ester of these compounds with an acid, e.g. B. sulfuric acid or hydrochloric acid, or with thionyl chloride or preferably with a hypohalous acid derived from an N-haloamide, e.g. B. N-bromoacetamide, can be formed in situ and subsequent treatment with sulfur dioxide to give the corresponding 6-methyl-17a, 21-dioxy-4,9 (I1) -pregnadiene- (bz- # v. 1,4,9 (11 ) -pregilatrien) -3,20-dione or their 21-esters are dehydrated. If a 21-ester is obtained as the product, this can be hydrolyzed in the usual way. The addition of hypohalous acid, such as hypochlorous or hypobromous acid, which are preferably formed in situ, leads to 6-methyl-9a-halogen-llß, 17a, 21-trioxy-4 # pregnen- (or 1,4-pregnadiene) - 3,20-dione or the corresponding 21-ester, which by treatment with a tired base, such as anhydrous potassium acetate, into the epoxy compound 6-methyl-9β, llfl-oxido-17a, 21-dioxy-4-pregnen- (or. 1,4-pregnadiene) -3,20-dione or its 21-ester. The reaction of the epoxy compound with hydrogen fluoride-releasing or other RF agents provides the physiologically active fluoro derivative, 6-Metl-iyl-9a-fluorllß, 17a, 21 - trioxy - 4 - pregnene - (or 1,4 - pregnadiene) -. 3,20-dione or their -21-esters (6-methyl-9a-fluoro-hydrocortisone and 1-dehydro-6-methyl-9a-fluoro-hydrocortisone, which can also be prepared in the following way: 9a-fluoro lIß, 17a, '21 # triöxy-4-pregnen-3,20-dione is converted into the corresponding 3,20-bis (alkylene ketal) with an alkylene glycol in the presence of p-toluenesulfonic acid Peracid gives 5a, 6a-oxido-9a-fluoro-llp, 17a, 21-trioxy-allopregnan-3,20-dione-3,20-bis (alkylene ketal), which with methylmagnesium bromide to Sa, 11fl, 17a, 21- tetraoxy-, 6a-methyl-9a-fluoro-allopregnan-3,20-dione-3,20-bis (alkylene ketal) is reacted. The latter is hydrolyzed with sulfuric acid and the 5a, 11ß, 17a,? 1-tetraoxy- 6a-methyl-9a-fluoro-allopregnan-3,20-dione dehydrated to the desired 6a-methyl-9a-fluoro-hydrocortisone. The treatment of 6-methyl-9a-fluoro-hydrocortisone or its esters with a dehydrating microorganism, e.g. a fungus of the genus Septomyxa, which is beneficial is carried out in the presence of a steroid activating agent, or with selenium dioxide results in 1-dehydro-6-methyl-9a-fluoro-hydrocortisone or its ester. If the esterified compound is oxidized with chromic acid in acetic acid, 6-methyl-9a-fluoro-17a, 21-dio.-xy-4-pregnen- (or 1,4-pregnadiene) -3,11,20 is obtained -trion-21-ac # lat. The corresponding free Al is by hydrolysis of the ester with a base obtained alcohol (6-iMethyl-9a-fluoro-cortisone and 1-dehydro-6-methyl-9a-fluoro-cortisone).

Die einzelnen Stufen des erfindungsgemäßen Verfahrens stellen an sich bekannte Reaktionen dar.The individual stages of the process according to the invention are per se known reactions.

Die erAdungsgelmiß herstellbaren Verbindungen, näm-' lich das 6-Methyl-9a-fluor-hydrocortison und dessen 2f#Ester, das 6-Methyl-9a-fluor-cortison und dessen 21-Ester sowie die entsprechenden, in l(2)-Stellung ungesättigten Verbindungen, insbesondere die 6a-Epimeren der genannten Verbindungen, besitzen sehr starke Nebennierenrindenhormonwirksamkeit. Ihre glucocorticoide Wirk - ung übertrifft bei geringer Salzretention diejenige der natürlich vorkommenden Hormone. So ist z. B. die -glucocprticoide Wirkung des 1-Dehydro-6a-methyl-9a-'fluor-hydrocortisonacetats bei parenteraler Verabreichung 120mal und bei oraler Verabreichung 190mal so hoch wie die des Hydrocortisons. Außerdem haben sie eine außetordentlich starke entzündungswidrige Wirkung und können'daher zur Behandlung von Arthritis verwendet werden. Sie eignen sich für parenteral und topisch zu verabreichende Präparate und können in Kombination mit Trägern 'und Bindemitteln, wie Polyäthylenglykol 4000 oder 6000, Lactose, Saccharose u.-dgl., In diesem Schema bedeutet X ein Halogen mit einem Atomgewicht von 17 bis 35, d. h. Chlor oder Brom, und P, Wasserstoff oder den Acylrest einer organischen Carbonsäure mit vorzugsweise 1 bis 12 Kohlenstoffatomen. oral als Tabletten verabreicht werden. Besonders geeignet für diesen Zweck ist das 6a-Methyl-9a-fluor-hydrocortison und dessen l(2)-Dehydroderivat sowie -deren Ester. Zur topischen Anwendung kann man die Substanzen Salben, Lotionen, Gelees, Cremes, Suppositorien, Bougies, wäßrigen Suspensionen od. dgl. zusetzen. An Stelle der 6a-Methylepimeren können auch die 6P-Epimeren der obengenannten Verbindungen in therapeutisch äquivalenten Mengen mit gleichem Erfolg verwendet werden.The compounds that can be produced incorrectly, namely 6-methyl-9a-fluoro-hydrocortisone and its 2f # ester, 6-methyl-9a-fluoro-cortisone and its 21-ester, and the corresponding, in l (2) - Position of unsaturated compounds, in particular the 6a-epimers of the compounds mentioned, have a very strong adrenal cortical hormone activity. Their glucocorticoid action - ung exceeds by low salt retention that of the naturally occurring hormones. So is z. B. the -glucocprticoide effect of 1-dehydro-6a-methyl-9a-fluorohydrocortisone acetate 120 times when administered parenterally and 190 times as high as that of hydrocortisone when administered orally. In addition, they have an extremely strong anti-inflammatory effect and can therefore be used to treat arthritis. They are suitable for preparations to be administered parenterally and topically and can be used in combination with carriers and binders, such as polyethylene glycol 4000 or 6000, lactose, sucrose and the like. In this scheme, X represents a halogen having an atomic weight of 17 to 35, i. H. Chlorine or bromine, and P, hydrogen or the acyl radical of an organic carboxylic acid with preferably 1 to 12 carbon atoms. administered orally as tablets. 6a-methyl-9a-fluoro-hydrocortisone and its l (2) -dehydro derivative and esters thereof are particularly suitable for this purpose. For topical use, the substances can be added to ointments, lotions, jellies, creams, suppositories, bougies, aqueous suspensions or the like. Instead of the 6a-methyl epimers, the 6P-epimers of the abovementioned compounds can also be used in therapeutically equivalent amounts with the same success.

Ausgangsstoffe für das erfindungsgemäße Verfahren sind 6a-Methyl-hydrocortison- und 1-Dehydro-6a-methylhydrocortisonester bzw. 9a-Fluor-hydrocortison. An Stelle der 6a-Epiineren kann man auch die entsprechenden 6fl-Epimeren verwenden. Man erhält dann 6fl-Methyl-9a-fluor-hydrocortison und 6ß-Methyl-9a-fluor-cortison sowie die entsprechenden l(2)-Dehydro-Verbindungen bzw. die Ester der genannten Stoffe.Starting materials for the process according to the invention are 6a-methyl-hydrocortisone- and 1-dehydro-6a-methylhydrocortisone ester and 9a-fluoro-hydrocortisone, respectively. Instead of of the 6a epimers, the corresponding 6fl epimers can also be used. You get then 6fl-methyl-9a-fluoro-hydrocortisone and 6ß-methyl-9a-fluoro-cortisone as well as the corresponding l (2) -dehydro compounds or the esters of the substances mentioned.

Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren.The following examples explain the process according to the invention.

Beispiel 1 L a) 6a-Methyl-17a,21-dioxy-4,9(I1)-pregnadien-3,20-dion-21-acetat Einer Lösung von 8,5g 6a-Methyl-llß,17a,21-trioxy-4-pregnen-3,20-dion-21-acetat (6a-Methyl-hydrocortison-21-acetat) in 42,5ccm Pyridin wurden 5,63g N-Bromacetamid zugesetzt. Nach 15minutigem Stehen bei Zimmertemperatur kühlte man die Lösung auf 5 bis lO'C, und leitete unter Schütteln Schwefeldioxydgas über ihre Oberfläche bis mit angesäuertern Kaliumjodid-Stärke-Papier keine Reaktion mehr erhalten wurde. Während des Überleitens des Schwefeldioxydgases wurde das Reaktionsgemisch warm. Durch Kühlen von außen und Veränderung der Schwefeldioxydzufuhr wurde die Temperatur unter 30' C gehalten. Darauf wurden dem Reaktionsgemisch 400 ccm Eiswasser zugefügt, und die entstandene Fällung wurde abfiltriert. Sie wurde aus Aceton-Hexankohlenwasserstoffen umkristallisiert, worauf man 5,78 g 6a-Methyl-17a,21-dioxy-4,9(11)-pregna-,dien-3,20-dion-21-acetat vom Schmelzpunkt 165 bis 169' C erhielt. Die Miutterlaugen wurden zu einem teilweise kristallinen Rückstand von 1,82 g eingedampft. Er wurde in Methylenchlorid gelöst und über 75 g wasserfreies synthetisches Magnesiumsilikat, bekannt unter der Handelsbezeichnung »Florisil«, chromatographiert. Die Säule wurde mit 21 eines Gemisches aus 80/, Aceton und 92 0/0 Hexankohlenwasserstoffen und 11 eines Gemisches aus 15 "/, Aceton und 85 0/, Hexankohlenwasserstoffen eluiert. Das Eluat wurde in 200 ccm Fraktionen gesammelt. Die Fraktionen 3 bis 7 wurden vereinigt, eingedampft und der Rückstand aus Aceton-Hexankohlenwasserstoffen umkristallisiert, wobei man 0,88 g ,6a-Methyl-17a,21-dioxy-4,9(I1)-pregnadien-3,20-dion-21-acetat vom Schmelzpunkt 169 bis 172' C erhielt. Die Gesamtausbeute betrug demnach 6,66 g oder 82,40/,. Eine durch Umkristallisation aus Aceton-Hexankohlenwasserstoffen erhaltene Analysenprobe ergab 6a-Methyl-17a,21-dioxy-4,9(11)-pregnadien-3,20-dion-21-acetat vom Schmelzpunkt 175 bis 176' C und einer optischen Drehung von [a]D # + 91' (in Chloroform).Example 1 L a) 6a-methyl-17a, 21-dioxy-4,9 (I1) -pregnadiene-3,20-dione-21-acetate of a solution of 8.5 g of 6a-methyl-11ß, 17a, 21-trioxy -4-pregnen-3,20-dione-21-acetate (6a-methyl-hydrocortisone-21-acetate) in 42.5ccm pyridine was added to 5.63g of N-bromoacetamide. After standing for 15 minutes at room temperature, the solution was cooled to 5 to 10 ° C., and sulfur dioxide gas was passed over its surface with shaking until no further reaction was obtained with acidified potassium iodide starch paper. The reaction mixture became warm while the sulfur dioxide gas was passed over it. The temperature was kept below 30 ° C. by external cooling and changing the supply of sulfur dioxide. 400 cc of ice water were then added to the reaction mixture and the resulting precipitate was filtered off. It was recrystallized from acetone-hexane hydrocarbons, whereupon 5.78 g of 6a-methyl-17a, 21-dioxy-4,9 (11) -pregna-, diene-3,20-dione-21-acetate with a melting point of 165 to 169 'C received. The mother liquors were evaporated to a partially crystalline residue of 1.82 g. It was dissolved in methylene chloride and chromatographed over 75 g of anhydrous synthetic magnesium silicate, known under the trade name "Florisil". The column was eluted with 21% of a mixture of 80 /, acetone and 92 % hexane hydrocarbons and 11 % of a mixture of 15 "/, acetone and 85% , hexane hydrocarbons. The eluate was collected in 200 cc fractions. Fractions 3 to 7 were combined, evaporated and the residue recrystallized from acetone-hexane hydrocarbons, giving 0.88 g of 6a-methyl-17a, 21-dioxy-4,9 (I1) -pregnadiene-3,20-dione-21-acetate of melting point 169 to 172 ° C. The total yield was accordingly 6.66 g or 82.40%. An analytical sample obtained by recrystallization from acetone-hexane hydrocarbons gave 6a-methyl-17a, 21-dioxy-4,9 (11) -pregnadiene -3,20-dione-21-acetate with a melting point of 175 to 176 ° C and an optical rotation of [a] D # + 91 ' (in chloroform).

Analyse für C24H120.: Berechnet ... C 71,94, H 8,05; gefunden .... C 71,75, H 7,71. Analysis for C24H120 .: Calculated ... C 71.94, H 8.05; found .... C 71.75, H 7.71.

b) 6a-Methyl-9a-brom-llß,17a,21-trioxy-4-pregnen-3,20-dion-21-acetat (6a-Methyl-9a-brom-hydrocortison-21-acetat) Zu einer Lösung von 5,68g 6a-Methyl-17a,21-dioxy-4,9(11)-pregnadien-3,20-dion-21-acetat in 100 ccm Methylenchlorid und 250 ccm tert. Butylalkohol wurde eine Lösung von 14ccm 720/,iger Perchlorsäure in 100ccm Wasser sowie anschließend eine Lösung von 2,34g N-Bromacetamid in 60ccm tert.Butylalkohol gegeben. Nachdem das Reaktionsgemisch 151ffinuten gerührt worden war, fügte man eine Lösung von 2,8 g Natriumsulfit in 140 ccm Wasser zu und engte das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck bei etwa 50' C auf etwa 500 ccm ein, worauf Kristallisation einsetzte. Das Konzentrat wurde in einem Eisbad gekühlt und diesem unter Rühren 500 ccm. Wasser zugesetzt. Nach lstündigem Rühren wurden die Kristalle abfiltriert, mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet. Man erhielt 6,88 g (98,90f, der Theorie) 6a-Methyl-9a-brom-llß,17a,21-trioxy-4-pregnen-3,20-dion-21-acetat (6a-Methyl-9a-bromhydrocortison-21-acetat) vom Schmelzpunkt 159 bis 161' C (unter Zersetzung). Eine durch Umkristallisation aus verdünntem Aceton erhaltene Analysenprobe zeigte einen Schmelzpunkt von 153 bis 155' C und eine optische Drehung von [aID = + 148' (in Chloroform). b) 6a-methyl-9a-bromo-llß, 17a, 21-trioxy-4-pregnen-3,20-dione-21-acetate (6a-methyl-9a-bromo-hydrocortisone-21-acetate) to a solution of 5.68 g of 6a-methyl-17a, 21-dioxy-4,9 (11) -pregnadiene-3,20-dione-21-acetate in 100 cc of methylene chloride and 250 cc of tert. Butyl alcohol was given a solution of 14ccm 720% perchloric acid in 100ccm water and then a solution of 2.34g N-bromoacetamide in 60ccm tert-butyl alcohol. After the reaction mixture had been stirred for 15 minutes, a solution of 2.8 g of sodium sulfite in 140 cc of water was added and the reaction mixture was concentrated under reduced pressure at about 50 ° C. to about 500 cc, whereupon crystallization began. The concentrate was cooled in an ice bath and this with stirring 500 cc. Water added. After stirring for 1 hour, the crystals were filtered off, washed with water and air-dried. 6.88 g (98.90f of theory) 6a-methyl-9a-bromo-11ß, 17a, 21-trioxy-4-pregnen-3,20-dione-21-acetate (6a-methyl-9a bromohydrocortisone-21-acetate) from melting point 159 to 161 ° C (with decomposition). An analytical sample obtained by recrystallization from dilute acetone showed a melting point of 153 to 155 ° C. and an optical rotation of [aID = + 148 '(in chloroform).

Analyse für C"H"0,Br: Berechnet ... Br 16,07; gefunden .... Br 16101. Analysis for C "H" 0, Br: Calculated ... Br 16.07; found .... Br 16101.

c) 6a-Methyl-9ß,llß-oxido-17a,21-dioxy# 4-pregnen-3,20-dion-21-acetat Zu einer Lösung von 6,78 g 6a-Methyl-9a-bromllß,17a,21-trioxy-4-pregnen-3,20-dion-21-acetat in 175ccm Aceton wurden 6,78g Kaliumacetat gegeben, und die entstandene Suspension wurde 17 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde dann bei vermindertem Druck auf einem Dampfbad auf etwa 60 ccm. eingeengt, darauf mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridextrakte wurden vereinigt, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde in Methylenchlorid gelöst und über 200 g »Florisil« ehromatographiert. Die Säule wurde mit 1050 ccm eines Gemisches aus, 5 0/, Aceton und 95 0/0 Hexankohlenwasserstoffen, 1750 ccm eines Gemisches aus 8 0/, Aceton und 92 0/, Hexankohlenwasserstoffen, 3500 ccm eines Gemisches aus 10 0/, Aceton und 90 Of, Hexankohlenwasserstoffen und 350 ccm Aceton eluiert. Das Eluat wurde in 350 cem Fraktionen gesammelt. Die Fraktionen 6 bis 16 enthielten 4,981 g (88,10/, der Theorie) eines vollständig kristallinen Stoffes. Dieser wurde ohne weitere Reinigung für die nächste Verfahrensstufe verwendet. Eine Analysenprobe des 6a-Methyl-9fl,llß-oxido-17a,21-dioxy-4-pregnen-3,20-dion-21-acetats, die durch Umkristallisieren eines Teils der Spitzenfraktion aus Aceton-Hexankohlenwasserstoffen gewonnen worden war, hatte einen Schmelzpunkt von 180 bis 182' C und eine optische Drehung von MD + 65' (in Chloroform).c) 6a-methyl-9ß, llß-oxido-17a, 21-dioxy # 4-pregnen-3,20-dione-21-acetate To a solution of 6.78 g of 6a-methyl-9a-bromlß, 17a, 21 -trioxy-4-pregnen-3,20-dione-21-acetate in 175ccm acetone were added 6.78g potassium acetate, and the resulting suspension was refluxed for 17 hours. The mixture was then reduced to about 60 cc on a steam bath. concentrated, then diluted with water and extracted with methylene chloride. The methylene chloride extracts were combined, washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated. The residue was dissolved in methylene chloride and chromatographed over 200 g of "Florisil". The column was filled with 1050 ccm of a mixture of 5 0 /, acetone and 95 0/0 hexane hydrocarbons, 1750 ccm of a mixture of 8 0 /, acetone and 92 0 /, hexane hydrocarbons, 3500 ccm of a mixture of 10 0 /, acetone and 90 oF, hexane hydrocarbons and 350 cc acetone eluted. The eluate was collected in 350 cem fractions. Fractions 6 to 16 contained 4.981 g (88.10% of theory) of a completely crystalline substance. This was used for the next process step without further purification. An analytical sample of the 6a-methyl-9fl, llß-oxido-17a, 21-dioxy-4-pregnen-3,20-dione-21-acetate, which had been obtained by recrystallizing part of the top fraction from acetone-hexane hydrocarbons, had one Melting point from 180 to 182 'C and an optical rotation of MD + 65' (in chloroform).

Analyse für C"H"0,: Berechnet ... C 69,20, H 7,75; gefunden .... C 69,41, H 7,93. Analysis for C "H" 0 ,: Calculated ... C 69.20, H 7.75; found .... C 69.41, H 7.93.

d) 6a-Methyl-9a-fluor-Ilß,17a,21-triox37# 4-pregnen-3,20-dion-21-acetat (6a-Methyl-9a-fluor-hydrocortison-21-acetat) Zu etwa 1,3 g in einer Polyäthylenflasche befindlichem Fluorwasserstoff, der auf - 60' C gehalten wurde, wurden 2,3 ccm Tetrahydrofuran und darauf eine Lösung von 500 mg (0,0012 Mol) 6a-Methyl-9p,llß-oxido-17a,21-dioxy-4-pregnen-3,20-dion-21-acetat (vereinigte chromatographische Fraktionen in 2ccm Methylenchlorid) gegeben. Die Steroidlösung wurde mit einem weiteren Kubikzentimeter Methylenchlorid hineingespült. Die hellrotgefärbte Lösung wurde dann 1 Stunde: auf etwa - 30' C und 2 Stunden auf - 10' C gehalten. Nach Ablauf dieser Zeit wurde sie vorsichtig mit einem Überschuß kalter Natriumcarbonatlösung vermischt und die organische Substanz mit Methylerichlorid extrahiert. Die verelm*gten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und auf etwa 35 cem eingeengt. Diese Lösung wurde über 40 g »Florisüc( chromatographiert.. Die Säule. -wurde mit 400 ccm eines Gemisches auf 7 0/, Aceton und 93 0/, Hexankohlenwasserstoffen, 500 ccm eines Gemisches aus 10 0/, Aceton und 90 0/, Hexankphlenwasserstoffen, 1000 ccm eines Gemisches aus 12 0/, Aceton und 88 0/, Hexankohlenwasserstoffen und 100 ccm Aceton eluiert. Das Eluat wurde in 100 ccm Fraktionen gesammelt. Die Fraktionen 11 bis 17 wurden vereinigt und eingedampft, worauf man insgesamt 439 mg (84,2 0/,) kristallines Produkt erhielt. Die Umkristallisation aus Aceton-Ile xankohlenwasserstoffen ergab zwei Fraktionen: 0,23 g vom Schmelzpunkt 218 bis 220' C und 0,16 g vom Schmelzpunkt 201 bis 208' C; Gesamtausbeute. 74,7 11/0. Eine durch Umkristallisation aus Äthylacetat-Hexankohlenwasserstoffen in Form- von Nadeln erhaltene Analysenprobe von reinem 6a-Methyl-9a-fluor-hydrocortison-21-acetat hatte einen Schmelzpunkt von 219 bis 220' C und eine optische Drehung von [aID = 113' (in Aceton). d) 6a-methyl-9a-fluoro-ILß, 17a, 21-triox37 # 4-pregnen-3,20-dione-21-acetate (6a-methyl-9a-fluoro-hydrocortisone-21-acetate) to about 1, 3 g of hydrogen fluoride in a polyethylene bottle, which was kept at -60 ° C. , were mixed with 2.3 cc of tetrahydrofuran and then a solution of 500 mg (0.0012 mol) of 6a-methyl-9p, llß-oxido-17a, 21- dioxy-4-pregnen-3,20-dione-21-acetate (combined chromatographic fractions in 2ccm methylene chloride). The steroid solution was flushed in with another cubic centimeter of methylene chloride. The solution was then hellrotgefärbte 1 hour: about - kept C - 30 '10 C and 2 hours'. After this time it was carefully mixed with an excess of cold sodium carbonate solution and the organic substance was extracted with methylene chloride. The combined extracts were washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated to about 35 cem. This solution was 40 g »Florisüc (chromatographed .. The column. -Was with 400 cc of a mixture of 7 0 / acetone and 93 0 /, Hexankohlenwasserstoffen, 500 cc of a mixture of 10 0 /, acetone and 90 0 /, Hexane hydrocarbons, 1000 cc of a mixture of 12 0 /, acetone and 88 0 /, hexane hydrocarbons and 100 cc of acetone. The eluate was collected in 100 cc fractions. Fractions 11 to 17 were combined and evaporated, whereupon a total of 439 mg (84 2 0 /,) The crystalline product was recrystallized from acetone-Ile gave two fractions xankohlenwasserstoffen.:. 0.23 g of melting point 218-220 'C, and 0.16 g of melting point 201 to 208'C; overall yield 74.7 An analytical sample of pure 6a-methyl-9a-fluoro-hydrocortisone-21-acetate obtained by recrystallization from ethyl acetate-hexane hydrocarbons in the form of needles had a melting point of 219 to 220 ° C. and an optical rotation of [aID = 113 ' (in acetone).

Analyse für C,H"0,F: Berechnet ... C 66,03, H 7,62, F 4,35; gefunden .... C 65,69, H 7,49, F 4,29.Analysis for C, H "0, F: Calculated ... C 66.03, H 7.62, F 4.35; found ... C 65.69, H 7.49, F 4.29.

Das 6a-Methyl-9a-fluor-llß,17a,21-trioxy-4-pregnen-3,20-dion-21-acetat kann auch auf folgende Weise hergestellt werden: Aus 250mg 6a-Methyl-9p,llß-oxido-17a,21-dioxy-4-pregnen-3,20-dion-21-acetat und 5 ccm Methylenchlorid wird eine Lösung hergestellt und dieser 1 ccm einer 480/jgen wäßligen Fluorwasserstofflösuilg zugesetzt. Das Zweiphasengemisch wird 20 Stunden gerührt, dann mit 15 ccm Methylenchlorid verdünnt und sorgfältig in 40 ccm Wasser, das 3,5 g Natriumbicarbonat enthält, gegossen. Nachdem durch Schütteln der überschüssige Fluorwasserstoff neutralisiert ist, wird das Methylenchlorid abgetrennt und die wäßrige Phase mit weiterem Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Methylenchloridlösungen (etwa 75 ccm) werden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, mit 25 ccm Äther verdünnt und über 20 g »Florisü<c chromatographiert. Die Säule wird in folgender Weise eluiert: Tabelle 1 Fraktion Nr. Lösungsmittel (100 cem) Methylenehlorid-Ät.her (3: 1) 2 bis 6 (je 40 ccm) HexankQhlenwasserstoffe + 120/, Aceton 7 bis 16- (je 40 ccm) Hexankohlenwasserstoffe + 15 0/, Aceton 17 bis (j(#-40-c'cir# Hexankohlenwasserstoffe -IL 20 0/, Aceton 22111 2-6.- - -,Hexankohlenwasserstoffe + 25 Aceton -?7 1b15 30' (je-.40ccfh) -HexankoMenwasserstoffe+500/,Aceton, Die Fraktionen 3 bis 13 werden vereinigt, eingedampft und der erhaltene Rückstand a:us Äthylaceta.tLI-Iexankohlenwasserstoffen und aus Methylenchlorid umkristallisiert, worauf man 95 mg 6a-Metllyl-9a-fluor-1 lß,17a,21-trioxy-4-pregnen-3,20-dion-21-acetat erhält.The 6a-methyl-9a-fluoro-llß, 17a, 21-trioxy-4-pregnen-3,20-dione-21-acetate can also be prepared in the following way: From 250 mg 6a-methyl-9p, llß-oxido- 17a, 21-dioxy-4-pregnen-3,20-dione-21-acetate and 5 cc of methylene chloride, a solution is prepared and 1 cc of a 480 μg aqueous hydrogen fluoride solution is added to this. The two-phase mixture is stirred for 20 hours, then diluted with 15 cc of methylene chloride and carefully poured into 40 cc of water containing 3.5 g of sodium bicarbonate. After the excess hydrogen fluoride has been neutralized by shaking, the methylene chloride is separated off and the aqueous phase is extracted with further methylene chloride. The combined methylene chloride solutions (about 75 cc) are dried over anhydrous sodium sulfate, diluted with 25 cc of ether and chromatographed over 20 g of Florisu®. The column is eluted in the following way: Table 1 Fraction no solvent (100 cem) methylene chloride ether (3: 1) 2 to 6 ( 40 ccm each) hexane / hydrocarbons + 120 /, acetone 7 to 16- ( 40 cc each) hexane hydrocarbons + 15 0 /, acetone 17 to (j (# - 40-c'cir # hexane hydrocarbons -IL 20 0 /, acetone 22111 2-6.- - -, hexane hydrocarbons + 25 acetone -? 7 1b15 30 ' (per-.40ccfh) -Hexane hydrogens + 500 /, acetone, Fractions 3 to 13 are combined and evaporated, and the residue obtained is recrystallized from ethyl acetate.tLI-iexane hydrocarbons and from methylene chloride, whereupon 95 mg of 6a-metllyl-9a-fluoro-1, 17a, 21-trioxy-4-pregnen -3,20-dione-21-acetate is obtained.

e) 6a-Methyl-9a-fluor-17a,21-dioxy-4-pregnen-3,11,20#trion-21-acetat (6a-Methyl-9a-fluor-cortison-21-acetat) Aus 1 ccm Essigsäure und 50 mg 6a-Methyl-9a-fluor-11fl,17a,21-trioxy-4-pregnen-3,20-dion-21-acetat, 20 mg Chromsäureanhydrid und einem Tropfen (etwa 50 mg) Wasser wurde eine Lösung hergestellt. Diese wurde mehrere Male bei Zimmertemperatur geschüttelt und dann 4 Stunden stehengelassen. Darauf wurde sie in 10 ccni Wasser gegossen und 20 Stunden auf etwa 5' C gekühlt. Das aus dem wäßrigen Gemisch ausfallende Steroid wurde auf Filtrierpapier gesammelt und dreimal aus Aceton umkristallisiert, worauf 6a-Methyl-9a-fluor-17a,21-dioxy-4-pregnen-3,11,20-trion-21-acetat (6a-Miethyl-9a-fluor-cortison-21-acetat) erhalten wurde.e) 6a-methyl-9a-fluoro-17a, 21-dioxy-4-pregnen-3,11,20 # trione-21-acetate (6a-methyl-9a-fluoro-cortisone-21-acetate) From 1 cc of acetic acid and 50 mg of 6a-methyl-9a-fluoro-11fl, 17a, 21-trioxy-4-pregnen-3,20-dione-21-acetate, 20 mg of chromic anhydride and one drop (about 50 mg) of water, a solution was prepared. This was shaken several times at room temperature and then left to stand for 4 hours. It was then poured into 10 ccni of water and cooled to about 5 ° C. for 20 hours. The steroid which precipitated from the aqueous mixture was collected on filter paper and recrystallized three times from acetone, whereupon 6a-methyl-9a-fluoro-17a, 21-dioxy-4-pregnen-3,11,20-trione-21-acetate (6a Miethyl 9a-fluoro-cortisone-21-acetate) was obtained.

Auf die oben angegebene Weise werden unter Verwendung der entsprechenden 6ß-Isomeren als Ausgangsstoffe 6ß-Methyl-9a-fluor-llß,17a,21-trioxy-4-pregnen-3,20-dion-21-acetat und 6ß-Methyl-9a-fluor-17a,21-dioxy-4-pregnen-3,11,20-trion-21-acetat erhalten. An Stelle der Acetate können auch andere Ester als Ausgangsstoffe verwendet werden, wie der Propionsäure-, Buttersäure-, Isobuttersäure-, Valeriansäure-, Benzoesäure-, Capronsäure-, Onanthsäure-, Caprylsäure-, Phenylessigsäure-, Phenylpropionsäure- und Laurinsäureester u. a.In the manner indicated above, using the appropriate 6ß-isomers as starting materials 6ß-methyl-9a-fluoro-11ß, 17a, 21-trioxy-4-pregnen-3,20-dione-21-acetate and 6β-methyl-9a-fluoro-17a, 21-dioxy-4-pregnen-3,11,20-trione-21-acetate. Instead of the acetates, other esters can also be used as starting materials, like propionic acid, butyric acid, isobutyric acid, valeric acid, benzoic acid, Caproic acid, onanthic acid, caprylic acid, phenylacetic acid, phenylpropionic acid and lauric acid esters, among others.

f) 6a-Methyl-9a-fluor-Ilfl,17a,21-trioxy-4-pregnen-3,20-dion .(6a-Methyl-9a--fluor-hydrocortison) 3,25 g 6a-Methyl-9a-fluor-Ilß,17a,21-trioxy-4-pregnen-3,20-dion-21-acetat wurden in 325 ccm Methanol gelöst, das zuvor durch 10minutiges Durchleiten von Stickstoff von Luftsauerstoff befreit wurde. Dieser Lösung setzte man eine Lösung von 1,63 g Kaliumbicarbonat in 30 ccm Wasser zu, die in gleicher Weise von Sauerstoff befreit worden war. Das Gemisch wurde 5 Stunden bei Zimmertemperatur unter Stickstoff stehengelassen und darauf m it 2,14 ccm Essigsäure in 40 ccm Wasser neutralisiert. Dann wurde auf einem Wasserbad von 60' C bei vermindertem Druck auf etwa ein Drittel des Volumens eingeengt. Darauf wurden 250 ccm Wasser zugegeben und das Gemisch gekühlt. Das kristalline Produld wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, worauf man 2,43 g (83 0/,) rohes 6a-Methyl-9a-fluor-hydrocortison erhielt. Die Umkristallisation des Rohmaterials aus Methanol-und.Hexan1,--ohlenwasserstoffen ergab reines 6a-Methyl-9a-fluor-hydrocortison vom Schmelzpunkt 228. bis 230' C und einer optischen Drehung VOnfab + 112' (in Aceton). f) 6a-methyl-9a-fluoro-Ilfl, 17a, 21-trioxy-4-pregnen-3,20-dione. (6a-methyl-9a-fluoro-hydrocortisone) 3.25 g 6a-methyl-9a Fluor-ILß, 17a, 21-trioxy-4-pregnen-3,20-dione-21-acetate were dissolved in 325 cc of methanol, which had previously been freed from atmospheric oxygen by passing nitrogen through it for 10 minutes. A solution of 1.63 g of potassium bicarbonate in 30 cc of water, which had been freed of oxygen in the same way, was added to this solution. The mixture was left to stand for 5 hours at room temperature under nitrogen and then neutralized with 2.14 cc of acetic acid in 40 cc of water. It was then concentrated to about one third of the volume on a water bath at 60 ° C. under reduced pressure. 250 cc of water were then added and the mixture was cooled. The crystalline product was filtered off, washed with water and dried, whereupon 2.43 g (83 %) of crude 6a-methyl-9a-fluoro-hydrocortisone were obtained. The recrystallization of the raw material from methanol and hexane hydrocarbons gave pure 6a-methyl-9a-fluoro-hydrocortisone with a melting point of 228 to 230 ° C. and an optical rotation of from + 112 '(in acetone).

Analyse für C2211.10.F: Betechnet ... C 66,98, H 7,92, F 4,82, gefunden .... C 67,20, _H 8,01, Ü 5,47.Analysis for C2211.10.F: Betechnet ... C 66.98, H 7.92, F 4.82, found .... C 67.20, _H 8.01, T 5.47.

Weiteres (0,24g, 8,20/,) 6-Methyl-9a-fluor-hv-drocortison wurde durch. Sättigen des Filtrats- mit Natriumchlorid" Extrahieren mit Methylenchlorid, Trocknen der Extrakte über Natriumsulfat und Eindampfen und Umkristallisieren des so erhaltenen Rückstandes aus Benzol-Methanol erhalten. Die Verseifang -des. Acetats kann auch mit Natriumcarbonat in Äthanollösung unter Stickstoff durchgeführt werden. Das nach Beispiel I, e) erhaltene 6a-Methyl-9a-fluor>-17a,21-dioxy-4-pregnen-3,11,20-trion-21-acetat (6a-Miethyl-9a-fluor-cortison-21-acetat) läßt sich in gleicher Weise hydrolysieren. Die freien 21-Alkohole (6a-Methyl-9a-fluor-hydrocortisonund6a-Methyl-9a--fluo.rcortison) können dann nut Anhydriden oder Halogeniden organischer Carbonsäuren, insbesondere von Kohlenwasserstoffcarbonsäuren mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, in andere gewünschte 21-Ester übergeführt werden. Die Veresterung mit Anhydriden zweibasischer Säuren ergibt saure Halbester, die in wasserlösliche Salze, z. B. Natriumsalze, übergeführt werden können. Die obengenannten Umsetzungen können selbstverständlich auch mit den entsprechenden 6ß-Methylepimer.en durchgeführt werden.Another (0.24g, 8.20 /,) 6-methyl-9a-fluoro-hv-drocortisone was by. Saturate the filtrate with sodium chloride, extract with methylene chloride, dry the extracts over sodium sulfate and evaporate and recrystallize the residue obtained in this way from benzene-methanol. The saponification of the acetate can also be carried out with sodium carbonate in ethanol solution under nitrogen I, e) obtained 6a-methyl-9a-fluoro> -17a, 21-dioxy-4-pregnen-3,11,20-trione-21-acetate (6a-miethyl-9a-fluoro-cortisone-21-acetate) The free 21-alcohols (6a-methyl-9a-fluoro-hydrocortisone and 6a-methyl-9a-fluo.rcortisone) can then use anhydrides or halides of organic carboxylic acids, in particular of hydrocarbon carboxylic acids with 1 to 12 carbon atoms, Esterification with anhydrides of dibasic acids gives acidic half-esters which can be converted into water-soluble salts, for example sodium salts can also be carried out with the corresponding 6ß-Methylepimer.en.

II. 6a-Methyl-9a-fluor-hydrocortison aus 9a-Fluor-hydrocortison a) 9a-Fluor-Ilß,17a,21-trioxy-S-pregnen-3,20-dion-3,20-bis-(äthylenketal) [9a-Fluor-hydrocortison-3,20-bis-(äthylenketal)1 Einer Lösung von lOg 9a-Fluor-hydrocortisonacetat in 400 ccm Äthylenglycol wurden 300 mg p-Toluolsulfonsäure zugesetzt. Die Lösung wurde bei 70 bis 75' C und einem Druck von 2 bis 3 mm Hg unter Rückfluß erhitzt. Die Destillation wurde 3 bis 311, Stunden durchgeführt. Während dieser Zeit wurden allmählich etwa 100 ccm Destillat entfernt. Darauf wurde die Lösung gekühlt und 800 ccin Wasser zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde mit Natriumcarbonat alkalisch gemacht und dreimal mit insgesamt 300 ccin Methylendichlorid extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, dann wurden ein paar Tropfen Pyridin zugesetzt und die Lösung über 800 g »Florisil« chromatographiert.II. 6a-methyl-9a-fluoro-hydrocortisone from 9a-fluoro-hydrocortisone a) 9a-fluoro-ILß, 17a, 21-trioxy-S-pregnen-3,20-dione-3,20-bis- (ethylene ketal) [9a-fluoro-hydrocortisone-3,20-bis- (ethylene ketal) 1 300 mg of p-toluenesulfonic acid were added to a solution of 10 g of 9a-fluoro-hydrocortisone acetate in 400 cc of ethylene glycol. The solution was refluxed at 70 to 75 ° C. and a pressure of 2 to 3 mm Hg. The distillation was carried out for 3 to 311 hours. During this time about 100 cc of distillate was gradually removed. The solution was then cooled and 800 cc of water was added. The resulting mixture was made alkaline with sodium carbonate and extracted three times with a total of 300 cc of methylene dichloride. The organic layer was washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate, then a few drops of pyridine were added and the solution was chromatographed over 800 g of "Florisil".

Es wurden die folgenden Fraktionen von je 1600 ccm entfernt. Tabelle 2 Fr.k- Lösungsmittel Gewicht tion in mg 1 Hexankohlenwasserstoffe-Aceton 90: 10 54 2 90:10 126- 3 90:10 192 4 90:10 227 5 85:15 409 6 85:15 300 7 85:15 84 8 85:15 164 9 80:20 666 10 80:20 725 11 80:20 573 12 80:20 468 13 70:30 1143 14 70:30 917 15 70:30 560# Die Fraktionen 13 bis 15 wurden vereinigt, eingedampft und der Rückstand aus pyridinhaltigem Äthylacetat umkristallisiert und getrocknet. Man erhielt 540 mg 9a-Fluor-hydrocortison-3,20 -bis- (äthylenketal) vom Schmelzpunkt 187,5 bis 189' C. Während der Ketalisierung wird die Estergruppe in 21-Stellung verseift. Die zweimalige Umkristallisation aus Äthylacetat ergab reines 9a-Fluor-hydrocortison-3,20-bis-(äthylenketal) vom Schmelzpunkt 203 bis 205' C. The following fractions of 1600 cc each were removed. Table 2 Fr.k- solvent weight tion in mg 1 Hexankohlenwasserstoffe-acetone 90: 10 54 2 90:10 126- 3 90:10 192 4 90:10 227 5 85:15 409 6 85:15 300 7 85:15 84 8 85:15 164 9 80:20 666 10 80:20 725 11 80:20 573 12 80:20 468 13 70:30 1143 14 70:30 917 15 70:30 560 # Fractions 13 to 15 were combined and evaporated, and the residue was recrystallized from pyridine-containing ethyl acetate and dried. 540 mg of 9a-fluoro-hydrocortisone-3.20-bis (ethylene ketal) with a melting point of 187.5 to 189 ° C. were obtained. During the ketalization, the ester group in the 21-position is saponified. The recrystallization twice from ethyl acetate gave pure 9a-fluoro-hydrocortisone-3,20-bis (äthylenketal) of melting point 203 to 205 'C.

Analyse für C"H"0,F: Berechnet ... C 63,94, H 8,16; gefunden .... C 64,23, H 8,06. Analysis for C "H" O, F: Calculated ... C 63.94, H 8.16; found .... C 64.23, H 8.06.

b) 5a,6a-Oxido-9a-fluor-llß,17a,21-trioxy-allopregnan-3,20-dion-3,20-bis-(äthylenketal) Zu 508,5mg 9a-Fluor-llß,17a,21-trioxy-5-pregnen-3,20-dion-3,20-bis-(äthylenketal) [9a-Fluor-hydrocortison-3,20-bis-(äthylenketal)], die in 50 ccin Äthylacetat gelöst waren, wurden 1,3 Millimol Perbenzoesäure, gelöst in 3 cem Äthylacetat, gegeben. Nach 2tägigem Stehen waren auf Grund einer jodometrischen Titration 1,06 Moläquivalente Perbenzoesäure verbraucht. Darauf wurde das Reaktionsgemisch zweimal mit gesättigtem Natriumbicarbonat und einmal mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und über 50 g »Florisil« chromatographiert, wobei, wie in Tabelle 3 angegeben ist, Fraktionen von je 100 ccm verwendet wurden. Tabelle 3 Frak- Lösungsmittel Gewicht tion in mg 1 Hexankohlenwasserstoffe-Aceton 90: 10 2 2 90:10 18 3 90:10 35 4 90:10 42 5 90:10 25 6 85:15 15 7 85:15 12 8 85:15 10 9 80:20 8 10 80:20# 8 11 80:20 21 12 80:20 42 13 70:30 93 14 70:30 86 15 70:30 631 16 70:30 20 Die Fraktionen 12 bis 15 wurden vereinigt und aus pyridinhaltigem Äthylacetat umkristallisiert, worauf 210 mg reines 5a,6a-Oxido-9a--fluor-llß,17a,21-trioxy-allopregnan-3,20-dion-3,20-bis-(ätliylenketal) vom Schmelzpunkt 203 bis 205' C erhalten wurden. b) 5a, 6a-Oxido-9a-fluoro-llß, 17a, 21-trioxy-allopregnan-3,20-dione-3,20-bis- (ethylene ketal) To 508.5 mg 9a-fluoro-llß, 17a, 21 -trioxy-5-pregnen-3,20-dione-3,20-bis (ethylene ketal) [9a-fluoro-hydrocortisone-3,20-bis (ethylene ketal)], which were dissolved in 50 cc of ethyl acetate, were 1 , 3 millimoles perbenzoic acid, dissolved in 3 cem ethyl acetate, added. After standing for 2 days, an iodometric titration showed that 1.06 molar equivalents of perbenzoic acid had been consumed. The reaction mixture was then washed twice with saturated sodium bicarbonate and once with water, dried over anhydrous sodium sulfate and chromatographed over 50 g of "Florisil" using fractions of 100 cc each as indicated in Table 3. Table 3 Frak solvent weight tion in mg 1 hexane hydrocarbons-acetone 90: 10 2 2 90:10 18 3 90:10 35 4 90:10 42 5 90:10 25 6 85:15 15 7 85:15 12 8 85:15 10 9 80:20 8 10 80: 20 # 8 11 80:20 21 12 80:20 42 13 70:30 93 14 70:30 86 15 70:30 631 16 70:30 20 Fractions 12 to 15 were combined and recrystallized from pyridine-containing ethyl acetate, whereupon 210 mg of pure 5a, 6a-oxido-9a-fluoro-llß, 17a, 21-trioxy-allopregnan-3,20-dione-3,20-bis- (ätliylenketal) were obtained with a melting point 203 to 205 'C.

Analyse für C-..-H17O7F: Berechnet ... C 64,08, H 7,96; gefunden .... C 64,25, H 8,06. Analysis for C -..- H17O7F: Calculated ... C 64.08, H 7.96; found .... C 64.25, H 8.06.

c) 5a,llß,17a,21-Tetraoxy#6a-methyl-9a-fluorallopregnan-3,20-dion-3,20-bis-(äthylenketal) Eine Lösung aus -1,16 g 5a,6a-Oxido-9a-fluorllß,17a,21-trioxy-aJ1opregnan-3,20-dion-3,20-.bis-(äthylen7 ketal) in 165 ccm Tetrahydrofuran (zuvor über Lithium-# aluminiumhydrid destilliert) wurde tropfenweise zu 95 ccm einer viennolaren Lösung von Methyhnagnesium-' bromid in Äther gegeben. Darauf 'wurden 575 ccm Benzol zugesetzt und das erhaltene Reaktionsgemisch 24 Stunden gerührt und unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen Wurde das Reaktionsgemisch in 700 ccm Eis und gesättigte Ammoniumchloridlösung gegossen, 30 Minuten gerührt und die Benzolschicht abgetrennt. Die wäßrige Schicht wurde dreimal mit je 200 ccm Äthylacetat extrahiert und die Extrakte dem Benzol zugefügt. Die vereinigten Benzol-Äthylacetat-Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Man erhielt 1,36 g rohes festes 5a,llß,17a,21-Tetraoxy-6a-methyl-9a-fluor-aRopregnan-3,20-dion-3,20-bis-(äthylenketal). Das Rohmaterial wurde mit Äther verrieben und darauf aus - Äthylacetat umkristallisiert, worauf reines 5allß,17a,21-Tetraoxy-6a-methyl-9a-fluor-aUopregnan-3,20-dion-3,20-bis-(äthylenketal) gewonnen wurde.c) 5a, llß, 17a, 21-tetraoxy # 6a-methyl-9a-fluoroallopregnan-3,20-dione-3,20-bis (ethylene ketal) A solution of -1.16 g of 5a, 6a-oxido-9a -fluorllß, 17a, 21-trioxy-aJ1opregnan-3,20-dione-3,20-bis- (ethylene7 ketal) in 165 cc of tetrahydrofuran (previously distilled over lithium aluminum hydride) was added dropwise to 95 cc of a viennolar solution of Methyhnagnesium- bromide given in ether. Then 575 cc of benzene were added and the reaction mixture obtained was stirred and refluxed for 24 hours. After cooling, the reaction mixture was poured into 700 cc of ice and saturated ammonium chloride solution, stirred for 30 minutes and the benzene layer was separated off. The aqueous layer was extracted three times with 200 cc of ethyl acetate each time and the extracts were added to the benzene. The combined benzene-ethyl acetate extracts were washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated. 1.36 g of crude solid 5a, 11ß, 17a, 21-tetraoxy-6a-methyl-9a-fluoro-a-ropregnane-3,20-dione-3,20-bis (ethylene ketal) were obtained. The crude material was triturated with ether and then from - ethyl acetate recrystallized what pure 5allß, 17a, 21-tetraoxy-6-methyl-9a-fluoro-aUopregnan-3,20-dione-3,20-bis (äthylenketal) was obtained .

d) 5a,11fl,17a,21-Tetraoxy-6a-methyl-9a-fluorallopregnan-3,20-dion Zu einer Lösung von 50Omg 5a,11p,17a,21-Tetraoxy-6a-methyl-9a-fluor-allopregnan-3,20-dion-3,20-bis- 'äthylenketal).. in, 38 ccm Methanol wurden 7.,.7. ccm 3c!i,Wefelsäu'r-e-üegeben. Nachdem das Gemisch 1 Stunde mter Rückfluß erhitzt- worden war, wurde die Lösu-ng' nit verdünnteln NatriumbiC-arbonat- neutralisiert, unter v-ermindertem Druck auf 35 -bis 40 ccm eingeengt und 3,uf 0 bis 5' C gekühlt. Nachdem das, Gemisch. bei dieser l'emperatur 18 Stunden gestanden - hatte, wurde es filtriert und die so - erhaltene -Fällung aus Äthylacetat-Hexankohlenwasserstoffen umkristaläsiert, worauf man Beines 5a,llß,17a,21-Tetraoxy-6a-methyl-9a-fluor-allopregnan-3,20-dion erhielt.d) 5a, 11fl, 17a, 21-Tetraoxy-6a-methyl-9a-fluoroallopregnan-3,20-dione To a solution of 50Omg 5a, 11p, 17a, 21-Tetraoxy-6a-methyl-9a-fluoro-allopregnan 3,20-dione-3,20-bis- 'äthylenketal) .. in 38 cc of methanol was added 7.,. 7,. ccm 3c! i, Wefelsäu'r-e-üoben. After the mixture had been refluxed for 1 hour, the solution was neutralized with dilute sodium bicarbonate, concentrated to 35 to 40 cc under reduced pressure and cooled to 3 to 0 to 5 ° C. After that, mixture. at that emperature l'stood 18 hours - had, it was filtered and the so - obtained precipitation from ethyl acetate-Hexankohlenwasserstoffen umkristaläsiert, after which the leg 5a, LLSs, 17a, 21-tetraoxy-6a-methyl-9a-fluoro-allopregnan- 3,20-dione received.

e) 6a-Methyl-9a-fluor-hydrocortison Aus320mg5a,llß,17a,21-Tetraoxy-6a-methyl-9a-fluorallopregnan-3,20-dion und 80 ccm mit Methanol denaturierteni Äthanol wurde eine Lösung hergestellt. Durch diese Lösung wurde 10 Minuten sauerstofffreier Stickstoff geleitet und dann 3,3 cem einer in -gleicher Weise von Sauerstoff befreiten 0,1 n-Natriumhydroxydlösung zugegeben. Das Gemisch wurde bei Zimmerteniperatur (etwa 22 bis 25'C) 18 Stunden stehengelassen, darauf mit# Essigsäure angesäuert und ünter vermindertem Dreck zur Trockne eingedampft. Die Umkristallisation au,-r Aceion#Hexankohlenwasserstoffen ergab 185 mg 6a-Methyj-9a-euor-hydrocortison vom Schmelzpunkt 208 bis 212'#,... Diese wurden zweimal aus Aceton-Hexankoldenwgserstoffen umkristallisiert, worauf man eine Analysenprobe von reinem 6a-Methyl-9a-fluor-hydrocortison Vom Schmelzpunkt 228 bis 230'C und einer op#tjscheri. Drehung von [a]D = + 112' (in Aceton) erhielt. - ' - III. Mikrobiologigche - Dehydrierung #a, -Methyl-9a-fluor-llß,17a,21 -trioxy-l-,4-pregnadiei.i-3,20-dion (1-Dehydro-6a-Methyl-9ä-:ftuor-hydxocortispii) In drei 250 c#in fassende Erlenmeyerkolben wurden je 100 ccm eines Mediums. aus 10/, Glukose, 2 0/, Maigquellwasser (60"/, Feststoffe) und Leitungswasser gegeben und diese auf einen pH-Wert von 4,9 eingeste'11t. Das Medium wurde 45 Minuten bei einem Druck von etwa 1 kg/cm2 sterilisiert und mit einer 1 - bis 2 Tage ##1t(#n Kultur Septomyxa affinis A.T.C.C. 6737 geimpft. Die - Erlenmeyerkolben wurden bei Zimmertemperatur Jetwa 26 bis 28'C) 3 Tage. geschüttelt. Nach Ablauf dieser Zeit wurden die - 300 ccm als Impfstoff für 5 1 desselben Glukose-Maisquellwasser-Mediums verwendet, äas außerdem 5 ccm eines Autischaummittels (ein Gemisch aus Specköl und Oktadekanol) enthielt. Das Gärmedium wurde in ein Wasserbad gebracht, auf eine Temperatur von 28'C erwärmt und gerührt (300 Umdrehungen je Minute) und belüftet (0,31 Luft je 51 Gärinedium). Nach 20stündiger Bebrütung, nachdem sich ein gutes Wachstum entwickelt hatte, wurden 1- g 6a-Methyl-9a-fluor-hydrocortison und 0 5 g 3-Ketobisno'r-4-cholen-22-al, die in 16 ccm Dimeijylio=amid gelöst waren, zugegeben und die Bebrütung (bei der gleichen Temperatur von 28'C) und die Belüftung 72 Stunden fortgesetzt (End-pH-Wert # 8,3). Das Mycel wurde ab:filtriert und dreimal mit je 200 cem Aceton qxtrahiert. Das Gärmedium wurde dreimal mit je 11 Methylenchlorid extrahiert. Anschließend wurden die dar-medium- und Mycelextrakte vereinigt. Die Vera einigten Extrakte wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, eingedampft und der entstandene Rückstand über eine Säule-aus 100 g »Florisil« chromatographiert. Die Säule wurde -insgesamt fünfinal mit jeweils 200 cem Methylenchlorid und Gemischen aus Hexankohlenwasserstoffen und -.Acefon im Verhältnis 9:1, 8: 2, 7:3 und 1: 1 und mit Methanol entwickelt. Die mit einem Gemisch aus Hexankohlenwasserstoffen und Aceton im Verhältnis 8,-.--2 eluierte Fraktion wurde zweimal aus Aceton umkristallisiert. Man erhielt 315.mg 6a-Methyl- 9a-fluor-Ilß,1 7a,21-thoxy-1,4-pregnadien-3,20-dion vorn Schmelz' unkt -243 bis 250'C (unter Zersetzung) und p . .- einer optischen Drehung von [a]D = + 93' (in Aceton). Analyse für C.,H.9-0,F-. Berechnet .... C 67,33, H 7,45, F. 4,84; gefunden ..... C 67,48,. H 7,61, F. 5,02. In ähnlicher Weise kann unter Verwendung anderer Arten der-Gattung Septomyxa- und bekannten Fermen- tationsbedingungen, vorzugsweise in Gegenwart eines Aktivierungsmittels, wie 3-:Keto-bisnor-4-cholen-22-al, Progesteron, llß,21-Dioxy-1,4,17 (20)-pregnatrien-3-on, 3-Keto-bisnor-4-cholensäure u. dgl., aus 6-Methyl-9a-fluor- hydrocortison 1-Dehyciro-6-methyl-9a-:fluor-hydrocortison erhalten werden. Zur Einführung der l(2)-stänclige#n Doppelbindung-_eigngn,sich auch Arten anderer Gat- tungen, wie. Corynebacterium, Didymella, Calonectria, Alternaria, Collitotriclii#m, Cylindrocarpon, Fusarium, Liste-ria,. Erysip elothrix, Mycobacterium, Tricothecium, Leptosphaeria, Cucurbitaria, Nocardia und Enzyme von Fungi der Familie Tuberculariaceae. An Stelle des 6-,Keihyl-9a-e.fluor-hydrocortisons können für(:lieseReaktionauchdessen21-Ester,wiedas21-Acetat, -Propionat, - -Butyrat, . -Isobut at u. dgl., verwendet yr werden. Dabei wird die.-Es#ergruppe- jedoch gewöhnlich verseift, Chemische Dehydrierung 1-Dehydro-6a-methyl-9a-fluoi-hydrocortisonacetat aus 6a-MAthyl-9ä-fluor-hydrocortisonacetat Eine Lösung von 100 mg 6a-Methyl-9a-fluor-hydro- cortisonacetat in 6 ccm tert. Butylalkohol und 0,55 ccm, Essigsäure wurde , zusammen , mit 3Q mg . Selendioxyd unter Rührdii 24 Stunden auf 75'C erhitzt. Danach wurden weitere 30 mg Selendioxyd zugegeben und das Gemisch.',unter Rühren noch weitere 24 Stunden auf 75'C, erl#itzt. -Darauf wurde gekühlt, zur Entfernung des Selendioxyds filtliert und eingedampft. Der Rück- stand wurde viermal aus Aceton-Hexankohlenwasser- stoffen #unkristallisiert, worauf reines 1-Dehydro- 6a-methyl-9a-fluor-hydrocortisonacetat vom Schmelz- pünkt 237 bis'239'C und einer optischen Drehung von [a]D = + 87' (in Aceton) erhalten wurde. Die in Nujol- Mineralöl gemessene Infrarotabsorption ergab folgende Werte: Hydroxyl = 3430em-'; 21-Acetoxy-20-keto =1735,1717cm-';konjugierte3-Ketogruppe=1658cm-'; A #'4c#Doppelbindung = 1615, 1610 cm-'; Acetat-C-0- Bindung = 1270, 1239 cm-'. Analyse für C"H"0,F: Berechnet . -. . . -C 66,34, 1-1 7,19, F 4,37; gefunden ..... C 65,94, H 6,95, F 4,72. Beispiel 2 a) 6a-Methyl-17a,21-dioxy-1,4,9(I1)-pregnatrien- 3,20-dion-21-acetat Zu einer Lösung von 530 mg 6a-Methyl-llß,17a,21-tri- oxy-1,4-pregnadien-3,20-dion-21-acetat (1-Dehydro- 6a-Methyl-hydrocortison-21-acetat) in 5ccm Pyridin gibt man unter Stickstoff 225mg N-Bromacetamid. Nach 30n-iinutigem Stehen bei Zimmertemperatur unter Stickstoff kühlt man auf 10 bis 15'C und leitet unter Schütteln SO.-Gas über die Oberfläche, bis die Lösung gegenüber saurem Jodstärkepapier keine Farbreaktion mehr erzeugt. Während der Behandlung mit SO, wird die Mischung warm. Durch Kühlung von außen und Regelung der SO,-Z-ufuhr hält man die Temperatur unterhalb 30'C. Nach 15minutigem Stehen bei-Zimmertemperatur gießt man -in -30 c.cm Eiswasser und extrahiert - den entstandenen harzigen -Niederschlag mit 50 ccm.Äther. Der Ätherextrakt wird mit 50/,iger Salzsäure und Wasser gewaschen, eber wasserfreiem Natniumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Man erhält 371 mg Produkt-. Dieses wird -aus einem Gemisch aus Aceton und Hexankohlenwasser,5toffen. umkristallisiert, wobei man 318mg 6a-Methyl-17a,217dioxy-1,4,9(I1)-pregnatrien#3,20-dion-21-acetat vom Schmelzpunkt 188 bis 191,5'C erhält.e) 6a-methyl-9a-fluoro-hydrocortisone A solution was prepared from 320 mg5a, 11ß, 17a, 21-tetraoxy-6a-methyl-9a-fluoroallopregnane-3,20-dione and 80 ccm of ethanol denatured with methanol. Oxygen-free nitrogen was passed through this solution for 10 minutes and then 3.3 cem of a 0.1 N sodium hydroxide solution which had been deoxygenated in the same manner was added. The mixture was left to stand at room temperature (about 22 to 25 ° C.) for 18 hours, then acidified with acetic acid and evaporated to dryness under reduced dirt. Recrystallization from acion # hexane hydrocarbons yielded 185 mg of 6a-methyl-9a-euor-hydrocortisone with a melting point of 208 to 212 '#, ... These were recrystallized twice from acetone-hexane golds, whereupon an analytical sample of pure 6a-methyl -9a-fluorohydrocortisone from melting point 228 to 230'C and an op # tjscheri. Rotation of [a] D = + 112 '(in acetone) was obtained. - ' - III. Microbiological - Dehydration #a, -Methyl-9a-fluoro-llß, 17a, 21 -trioxy-l-, 4-pregnadiei.i-3,20-dione (1-dehydro-6a-methyl-9a-: ftuor-hydxocortispii ) In three 250 c # Erlenmeyer flasks each 100 ccm of a medium. of 10 /, glucose, 20 /, corn spring water (60 "/, solids) and tap water and this was adjusted to a pH of 4.9. The medium was left in for 45 minutes at a pressure of about 1 kg / cm2 sterilized and inoculated with a 1 to 2 day ## 1t (#n culture Septomyxa affinis ATCC 6737. The - Erlenmeyer flasks were shaken at room temperature about 26 to 28 ° C) for 3 days. After this time, the - 300 ccm were shaken as Vaccine used for 5 liters of the same glucose-corn steep liquor medium, which also contained 5 cc of an auto-foaming agent (a mixture of lard oil and octadecanol). The fermentation medium was placed in a water bath, heated to a temperature of 28 ° C and stirred (300 revolutions each Minute) and aerated (0.31 air per 51 fermentation medium). After 20 hours of incubation, after good growth had developed, 1 g of 6a-methyl-9a-fluoro-hydrocortisone and 0.5 g of 3-ketobisno'r-4 -cholen-22-al, which were dissolved in 16 ccm Dimeijylio = amide, added and the incubation (at the same temperature of 28'C) and aeration continued for 72 hours (final pH # 8.3). The mycelium was from: filtered and qxtrahiert three times with 200 cc of acetone. The fermentation medium was extracted three times with 11 liters of methylene chloride each time. The dar medium and mycelium extracts were then combined. The combined extracts were dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated, and the residue formed was chromatographed on a column of 100 g of "Florisil". The column was -total fünfinal j with in each case 200 cc of methylene chloride and mixtures of Hexankohlenwasserstoffen and -.Acefon in the ratio 9: 1, 8: 2, 7: 3 and 1: 1 and developed with methanol. With a mixture of hexane hydrocarbons and acetone Fraction eluted in a ratio of 8, -.-- 2 was made twice Recrystallized acetone. 315.mg 6a-methyl- 9a-fluoro-ILß, 17a, 21-thoxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione in front Melting point -243 to 250 ° C (with decomposition) and p. .- an optical rotation of [a] D = + 93 ' (in acetone). Analysis for C., H.9-0, F-. Calculated .... C 67.33, H 7.45, m.p. 4.84; found ..... C 67.48. H 7.61, F. 5.02. Similarly, using other can Species of the genus Septomyxa- and known Fermen- tation conditions, preferably in the presence of a Activating agent, such as 3-: keto-bisnor-4-cholen-22-al, Progesterone, llß, 21-dioxy-1,4,17 (20) -pregnatrien-3-one, 3-keto-bisnor-4-cholenic acid and the like, from 6-methyl-9a-fluoro hydrocortisone 1-Dehyciro-6-methyl-9a-: fluoro-hydrocortisone can be obtained. To introduce the l (2) -sted # n Double bond-suitable, also types of other species how. Corynebacterium, Didymella, Calonectria, Alternaria, Collitotriclii # m, Cylindrocarpon, Fusarium, List-ria ,. Erysip elothrix, Mycobacterium, Tricothecium, Leptosphaeria, Cucurbitaria, Nocardia and enzymes from Fungi of the Tuberculariaceae family. Instead of 6-, Keihyl-9a-e.fluorohydrocortisone can for (: this reaction also contains its 21-ester, like the 21-acetate, Propionate, - butyrate. -Isobut at and the like yr will. In doing so, however, the.-es # ergruppe- becomes common saponified, Chemical dehydration 1-dehydro-6a-methyl-9a-fluoi-hydrocortisone acetate from 6α-methyl-9ä-fluoro-hydrocortisone acetate A solution of 100 mg of 6a-methyl-9a-fluoro-hydro- cortisone acetate in 6 ccm tert. Butyl alcohol and 0.55 cc, Acetic acid, together with 3Q mg. Selenium dioxide heated to 75 ° C. with stirring for 24 hours. Thereafter another 30 mg of selenium dioxide were added and that Mixture. ', With stirring for a further 24 hours 75'C, worn out. - It was then cooled to remove it of selenium dioxide filtered and evaporated. The return was made four times from acetone-hexane hydro substances #uncrystallized, whereupon pure 1-dehydro- 6a-methyl-9a-fluoro-hydrocortisone acetate from the enamel point 237 to 239 C and an optical rotation of [a] D = + 87 ' (in acetone) was obtained. The Nujol Infrared absorption measured by mineral oil showed the following Values: hydroxyl = 3430 em- '; 21-acetoxy-20-keto = 1735.1717cm- '; conjugated 3-keto group = 1658cm-'; A # '4c # double bond = 1615, 1610 cm- '; Acetate-C-0- Binding = 1270, 1239 cm- '. Analysis for C "H" 0, F: Calculated . -. . . -C 66.34, 1-1 7.19, F 4.37; found ..... C 65.94, H 6.95, F 4.72. Example 2 a) 6a-methyl-17a, 21-dioxy-1,4,9 (I1) -pregnatriene- 3,20-dione-21-acetate To a solution of 530 mg of 6a-methyl-llß, 17a, 21-tri- oxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione-21-acetate (1-dehydro- 6a-methyl-hydrocortisone-21-acetate) in 5ccm pyridine 225 mg of N-bromoacetamide are added under nitrogen. After standing at room temperature for 30 minutes Nitrogen is cooled to 10 to 15 ° C and passed under Shake SO. gas over the surface until solution no color reaction to acidic iodine starch paper more generated. During treatment with SO, will the mixture warm. By cooling from the outside and Regulation of the SO, -Z-supply, the temperature is kept below 30'C. After 15minutigem standing at room temperature, it is poured - in -30 c.cm ice water and extracted - the resulting resinous precipitate with 50 ccm.Äther. The ether extract is washed with 50% hydrochloric acid and water, dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated to dryness. 371 mg of product are obtained. This is made from a mixture of acetone and hexane hydrocarbons. recrystallized, giving 318 mg of 6a-methyl-17a, 217dioxy-1,4,9 (I1) -pregnatriene # 3,20-dione-21-acetate with a melting point of 188 to 191.5 ° C.

b) 6a-iMethyl-9a-broin-llß,17a,21-trioxy-1,4-pregnaclien-3,20-dion-21-ac,#tat f 1-Dehydro-6a#methyl-#--9ä-bröm-hydrä#or-'tison7217acetat) -# - e Zu einer Lösung von 332 mg 6a-iMethyl-17a,21-dioxy-1,4,9(I1)-pregnatrien-3,20-dion-21-acetat in 5ccm Methylenchlorid und 9,9 ccm tert. Butylalkohol gibt man eine Lösung von 0,83 ccm 720/,iger Perchlorsäure in 5,8 ccm Wasser und dann eine Lösung von 142 mg N-Bromacetamid in 2,5 ccm tert. Butylalkohol. Nach 15minutigem Rühren wird eine Lösung von 142 mg Natriumsulfit in 7 ccm Wasser zugesetzt und die Mischung bei etwa 60'C unter vermindertem Druck auf ein Volumen von etwa 25 ccm eingeengt. Hier setzt die Kristallisation ein. Das Konzentrat wird im Eisbad gekühlt und unter Rühren mit 35 ccm Wasser versetzt. Nach 20minutigem Rühren wird das kristalline Produkt abfiltriert, die Kristalle werden mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet. Man erhält 406 mg 6a-Methyl-9a-brom-llß,17a,21 -trioxy-1,4-pregnadien-3,20-dion-21-aceta.t vom Schmelzpunkt 173 bis 177'C (Zersetzung). b) 6a-iMethyl-9a-broin-llß, 17a, 21-trioxy-1,4-pregnaclien-3,20-dione-21-ac, # tat f 1-dehydro-6a # methyl - # - 9ä- bröm-hydrä # or-'tison7217acetat) - # - e To a solution of 332 mg 6a-iMethyl-17a, 21-dioxy-1,4,9 (I1) -pregnatriene-3,20-dione-21-acetate in 5ccm methylene chloride and 9.9 ccm tert. Butyl alcohol is a solution of 0.83 ccm 720 /, iger perchloric acid in 5.8 ccm water and then a solution of 142 mg N-bromoacetamide in 2.5 ccm tert. Butyl alcohol. After stirring for 15 minutes, a solution of 142 mg of sodium sulfite in 7 cc of water is added and the mixture is concentrated at about 60 ° C. under reduced pressure to a volume of about 25 cc. This is where crystallization begins. The concentrate is cooled in an ice bath and mixed with 35 cc of water while stirring. After stirring for 20 minutes, the crystalline product is filtered off, the crystals are washed with water and air-dried. 406 mg of 6a-methyl-9a-bromo-11ß, 17a, 21-trioxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione-21-acetat with a melting point of 173 to 177 ° C. (decomposition) are obtained.

c) 6a-Methyl-9ß,llß-oxido-17a,21-dioxy-1,4-pregnadien-3,20-dion-21-acetat Zu einer Lösung von 406mg 6a-Methyl-9a-brom-11p,17a,21-trioxy-1,4-pregnadien-3,20-dion-21-acetat in 15ccm Aceton gibt man 406mg Kaliumacetat und erhitzt die Suspension 18Stunden unter Rückfluß. Die Mischung wird anschließend auf dem Dampfbad auf ein Volumen von 5 ccm eingeengt und dann mit 10 ccm Wasser versetzt. Dabei geht das Kaliumacetat in Lösung, und das Steroidprodukt kristallisiert aus. Man filtriert und kristallisiert aus Aceton um, wobei man in zwei Fraktionen 232 mg 6a-Methyl-9ß,Ilfl-oxido-17a,21-dioxy-1,4-pregnadien-3,20-dion-21-acetat vom Schmelzpunkt 255 bis 263'C erhält.c) 6a-methyl-9ß, llß-oxido-17a, 21-dioxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione-21-acetate To a solution of 406mg 6a-methyl-9a-bromo-11p, 17a, 21-trioxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione-21-acetate in 15ccm acetone is added 406mg potassium acetate and the suspension is refluxed for 18 hours. The mixture is then concentrated on the steam bath to a volume of 5 cc and then mixed with 10 cc of water. The potassium acetate goes into solution and the steroid product crystallizes out. It is filtered and recrystallized from acetone, 232 mg of 6a-methyl-9ß, Ilfl-oxido-17a, 21-dioxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione-21-acetate with a melting point of 255 to 263'C received.

d) 6a-Methyl-9a-fluor-Ilß,17a,21-trioxy-1,4-pregnadien-3,20-dion-21-acetat (1-Dehydro-6a-methyl-9a-fluor-hydrocortison-21-acetat) Zu einer Lösung von 230 mg 6a-Methyl-9ß, 1 lß-oxido-17a,21-dioxy-1,4-pregnadien-3,20-dion-21-acetat in 5 ccm Methylenchlorid gibt man 1,2 cem 48"/,ige Fluorwasserstoffsäure. Die Zweiphasenmischung wird 20 Stunden gerührt, dann mit 15 cem Methylenchlorid verdünnt und sorgfältig in 40 ccm Wasser gegossen, das 4 g Natriumbikarbonat enthält. Nach Schütteln zur Neutralisierung des überschügsigen Fluorwasserstoffs wird das Methylenchlorid abgetrennt und die wäßrige Phase mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Methylenchloridlösungen (etwa 75 ccm) werden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, mit 25 ccm Äther verdünnt und über eine Säule von 20 g synthetischem Magnesiumsilikat chromatographiert. Die Säule wurde wie folgt eluiert: Tabelle 4 - Fraktioirl,Zr. Lösungsmittel 1 Methylenchlorid-Äther (3: 1) (100 ccm) 2 bis 6 Hexankohlenwasserstoffe + 12 0/, Aceton #Je 40 ccm)# 7 bis 16 Hexankohlenwasserstoffe + 15 Aceton e 40 ccm) 'f7 - bis 21 Hex,ankohlenwasserstoffe + 20 -Aceton #j e 40 c#m) 22 bis 26 :Hexankohlenwasserstoffe + 2-Sß/,'Aceton (-je 40 27 bis 30 Hexankohlenwasserstoffe + 50 0/, Aceton (j e 40 ccm) Die Fraktionen 2 bis einschließlich 13 enthalten insgesamt 140 mg. Sie werden vereinigt, eingedampft und der Rückstand aus Hexankohlenwasserstoffen und Methylenchlorid umkristallisiert. Man erhält 89 mg 6a-Methyl-9a-ffuor-llß,17a,21-trioxy-1,4-pregnadien-3,20-dion-21-acetat (1-Dehydro-6a-methyl-9a-fluor-hydrocortison-21-acetat) vom Schmelzpunkt 233 bis 237'C. Ultraviolettabsorption Z238,5m#t; am=15325; Infrarotabsorption in Nujol-Mneralöl; Hydroxyl 3430cm-1, 21-Acetoxy-20-keto 1735,1717 cm-, konjugierte 3-Ketogruppe 1658 cm- ',A 1,4#Doppelbindungen 1615,1610 cm- 1, Acetat-C-O-Bindung 1270, 1239 cm-'. Es kann in bekannter Weise in 6a-Methyl-9a-fluor-17a,21-dioxy-1,4 - pregnadien - 3,11,20 - trion - 21 - acetat (1 - Dehydro-6a-methyl-9a-fluor-cortison-21-acetat) übergeführt oder wie oben beschrieben verseift werden. Die freien 21-Alkohole können, wie bei den 4-Pregnenderivaten beschrieben ist, in andere erwünschte 21-Ester übergeführt werden. d) 6a-methyl-9a-fluoro-ILß, 17a, 21-trioxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione-21-acetate (1-dehydro-6a-methyl-9a-fluoro-hydrocortisone-21- acetate) 1.2 cem are added to a solution of 230 mg of 6a-methyl-9ß, 1 lß-oxido-17a, 21-dioxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione-21-acetate in 5 cc of methylene chloride 48 "/, hydrofluoric acid. The two-phase mixture is stirred for 20 hours, then diluted with 15 cem methylene chloride and carefully poured into 40 cc of water containing 4 g of sodium bicarbonate. After shaking to neutralize the excess hydrogen fluoride, the methylene chloride is separated off and the aqueous phase with The combined methylene chloride solutions (about 75 cc) are dried over anhydrous sodium sulfate, diluted with 25 cc of ether and chromatographed on a column of 20 g of synthetic magnesium silicate. The column was eluted as follows: Table 4 - Fraktioirl, Zr. solvent 1 methylene chloride ether (3: 1) (100 ccm) 2 to 6 hexane hydrocarbons + 12 0 /, acetone # 40 cc each) # 7 to 16 hexane hydrocarbons + 15 acetone e 40 ccm) 'f7 - to 21 hex, hydrocarbons + 20 -acetone #j e 40 c # m) 22 to 26 : hexane hydrocarbons + 2-S /, 'acetone (-j e 40 27 to 30 hexane hydrocarbons + 50 0 /, acetone (each 40 ccm) Fractions 2 up to and including 13 contain a total of 140 mg. They are combined and evaporated, and the residue is recrystallized from hexane hydrocarbons and methylene chloride. 89 mg of 6a-methyl-9a-fluorine-11ß, 17a, 21-trioxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione-21-acetate (1-dehydro-6a-methyl-9a-fluoro-hydrocortisone- 21-acetate) from melting point 233 to 237'C. Ultraviolet absorption Z238.5m # t; am = 15325; Infrared absorption in nujol mineral oil; Hydroxyl 3430cm-1, 21-acetoxy-20-keto 1735.1717 cm-, conjugated 3-keto group 1658 cm- ', A 1.4 # double bonds 1615.1610 cm- 1, acetate-CO bond 1270, 1239 cm- '. It can be converted into 6a-methyl-9a-fluoro-17a, 21-dioxy-1,4 - pregnadiene -3,11,20- trione - 21 - acetate (1- dehydro-6a-methyl-9a-fluorine- cortisone-21-acetate) or saponified as described above. The free 21-alcohols can, as described for the 4-Pregnene derivatives, be converted into other desired 21-esters.

Claims

PATENT CLAIMS: 1. Process for the preparation of 6-methyl-9a-fluorohydrocortisone and 6-methyl-9a-fluorocortisone, their l (2) -dehydro compounds and 21-esters of the general formula the one in the l (2) position is another double bond may contain and in which R is a ß-hydroxyl group or keto oxygen and R 'denotes water substance or an acyl radical, characterized in that that a 6-methyl- llß, 17a, -21-trioxy-4-pregnen (or 1,4-pregnadiene) - 3,20-dione-21-acylate dehydrated, the obtained 6-methyl-17a, 21-dioxy-4,9 (11) -pregnadiene (resp. 1,4,9 (11) -pregnatriene) -3,20-dione-21-acylate epoxidized, the 6-methyl-9fl, lIß-oxido-17a, 21-dioxy- 4-pregnen (or 1,4-pregnadiene) -3,20-dione-21-acylate T-nit liTyl. #; F., f7, t- gpuebp.neTif2.11 #; the

1 β-hydroxyl group of the 6-methyl-9a-: fluoro-11ß, 17a, 21-thiioxy-4-pregnene (or 1,4-pregnadiene) -3,20-dione-21-acylate obtained, optionally the 21-position ester residue hydrolyzed and the hydroxyl group formed re-esterified or 9a-fluoro-ILß, 17a, 21-trioxy-4-pregnen-3,20-dione converted into the corresponding 3,20-bis (alkylene ketal), the compound obtained is epoxidized, the 5a, 6a-oxido-9a-fluoro-llß, 17a, 21-trioxy-allopregnan-3,20-dione-3,20-bis (alkylene ketal) formed with methylmagnesium bromide to 5a, llß, 17a, 21-tetraoxy 6a-methyl-9a-fluoro-allopregnan-3,20-dione-3,20-bis (alkylene ketal) is converted, the latter hydrolyzed and the resulting 5a, 11ß, 17a, 21-tetraoxy-6a-methyl-9a-fluoro allopregnan-3,20-dione is dehydrated in the 4 (5) position and, if appropriate, the 1 (2) position in ring A is dehydrated ferrnentatively or by treatment with selenium dioxide.

2. The method according to claim 1, characterized in that the fermentative dehydration is carried out with a fungus of the genus Septomyxa, Didymella, Corynebacterium, Calonectria, Alternaria, Colletotrichum, Cylindrocarpon, Ophiobolus, Fusarium, Listeria, Erysipelothrix, Mycobacterium, or Cucurbicosphaothecium Nocardia. drives through. - 3. The method according to claim 1 and 2, characterized in that the fermentative dehydration in the presence of a dehydration-promoting steroid, such as progesterone, 3-keto-bisnor-4-cholenic acid, 3-keto-bisnor-4-cholen-22 -al or llß, 21-dioxy-1,4,17 (20) -pregnatrien-3-one.