DE1082912B - Process for the preparation of substituted 2-hydroxy-benzo [a] quinolizines - Google Patents
Process for the preparation of substituted 2-hydroxy-benzo [a] quinolizinesInfo
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Description
DEUTSCHESGERMAN
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von substituierten 2-Hydroxy-benzo[a]chinolizinen der allgemeinen FormelThe invention relates to a method of manufacture of substituted 2-hydroxy-benzo [a] quinolizines of the general formula
.--R1 - R 1
I—R3 I-R 3
OHOH
in der R1 und R2 Wasserstoffatome, Hydroxy- oder Alkoxygruppen bedeuten oder zu einem Alkylendioxyrest verbunden sind, R3 eine gegebenenfalls ein ätherartig gebundenes Sauerstoffatom enthaltende Alkylgruppe, einen Alkenyl-, Aralkylrest oder den Tetrahydrofurfurylrest darstellt und der isocyclische Ring gegebenenfalls partiell hydriert ist, sowie deren Salzen.in which R 1 and R 2 denote hydrogen atoms, hydroxyl or alkoxy groups or are linked to form an alkylenedioxy group, R 3 denotes an alkyl group optionally containing an ether-like bonded oxygen atom, an alkenyl, aralkyl group or the tetrahydrofurfuryl group and the isocyclic ring is optionally partially hydrogenated, and their salts.
Das erfindungsgemäße Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man 2-Oxo-benzo[a]chinolizine der allgemeinen FormelThe process according to the invention is characterized in that 2-oxo-benzo [a] quinolizines of the general formula
.."R1 .. "R 1
— R3 - R 3
in welcher der isocyclische Ring gegebenenfalls partiell hydriert ist, entweder mittels Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators oder mit Alkalimetallen in Alkoholen oder mittels Alkalimetallhydriden reduziert und gegebenenfalls die erhaltenen Basen mit anorganischen oder organischen Säuren behandelt.in which the isocyclic ring is optionally partially hydrogenated, either by means of hydrogen in the presence a catalyst or with alkali metals in alcohols or by means of alkali metal hydrides and optionally reduced the bases obtained are treated with inorganic or organic acids.
Die als Ausgangsstoffe benötigten 2-Oxo-benzo[a]-chinolizine sind am isocyclischen Ring insbesondere durch niedere Alkoxygruppen, z. B. die Methoxy- oder die n-Butoxygruppe, substituiert. Die beiden Substituenten R1 und R2 zusammen bedeuten z. B. die Methylendioxygruppe. Der Substituent R3 stellt insbesondere einen niederen Alkylrest, z. B. den Methyl-, Äthyl-, η-Butyl-, Isobutyl- oder n-Hexylrest, einen niederen Alkenylrest, z. B. den AUylrest, oder z. B. den Benzylrest dar. Der isocyclische Ring kann z. B. durch Sättigung von zwei Doppelbindungen hydriert sein.The 2-oxo-benzo [a] -quinolizines required as starting materials are on the isocyclic ring in particular by lower alkoxy groups, eg. B. the methoxy or the n-butoxy group substituted. The two substituents R 1 and R 2 together mean, for. B. the methylenedioxy group. The substituent R 3 is in particular a lower alkyl radical, e.g. B. the methyl, ethyl, η-butyl, isobutyl or n-hexyl radical, a lower alkenyl radical, z. B. the AUyl radical, or z. B. the benzyl radical. The isocyclic ring can, for. B. be hydrogenated by saturation of two double bonds.
Die als Ausgangsmaterial dienenden 2-0xo-benzo[a]-chinolizine können z. B. gemäß Patent 1 032 255 hergestellt werden.Serving as starting material 2-0xo-benzo [a] -quinolizines can, for. B. manufactured according to patent 1,032,255 will.
Verfahren zur HerstellungMethod of manufacture
von substituierten 2-Hydroxy-of substituted 2-hydroxy
benzo [ajchinolizinenbenzo [ajquinolizines
Anmelder:Applicant:
F. Hoffmann-La Roche & Co.F. Hoffmann-La Roche & Co.
Aktiengesellschaft,Corporation,
Basel (Schweiz)Basel, Switzerland)
Vertreter: Dr. G. Schmitt, Rechtsanwalt,
Löriach (Bad.), Friedrichstr. 3Representative: Dr. G. Schmitt, lawyer,
Löriach (Bad.), Friedrichstr. 3
Beanspruchte Priorität:
Schweiz vom 8. Februar 1956Claimed priority:
Switzerland from February 8, 1956
Dr. Arnold Brossi, Dr. Otto SchniderDr. Arnold Brossi, Dr. Otto Schnider
und Dr. Max Walter, Basel (Schweiz),and Dr. Max Walter, Basel (Switzerland),
sind als Erfinder genannt wordenhave been named as inventors
Eine Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht darin, daß man die Reduktion durch katalytische Hydrierung vornimmt. Diese erfolgt zweckmäßig in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie Methanol oder Eisessig, z. B. mit vorhydriertem Platinoxydkatalysator bei Raumtemperatur, Wird als Katalysator Raneynickel verwendet, so wird zweckmäßig bei erhöhter Temperatur unter Druck, gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels, z. B. Methanol, hydriert. Ist der Substituent R3 ein Alkenylrest, so wird er bei der ka'talytischen Hydrierung der Oxo- in die Hydroxygruppe in den entsprechenden gesättigten Rest übergeführt. Die katalytische Hydrierung ist auch in allen jenen Fällen empfehlenswert, in denen R1 und/oder R2 eine phenolische Hydroxygruppe bedeuten.One embodiment of the process according to the invention consists in that the reduction is carried out by catalytic hydrogenation. This is expediently carried out in the presence of a solvent such as methanol or glacial acetic acid, e.g. B. with pre-hydrogenated platinum oxide catalyst at room temperature. If Raney nickel is used as the catalyst, it is expediently carried out at elevated temperature under pressure, optionally in the presence of a solvent, e.g. B. methanol, hydrogenated. If the substituent R 3 is an alkenyl radical, it is converted into the corresponding saturated radical in the catalytic hydrogenation of the oxo group into the hydroxyl group. Catalytic hydrogenation is also advisable in all those cases in which R 1 and / or R 2 represent a phenolic hydroxyl group.
Eine weitere Ausführungsform des Verfahrens besteht darin, daß die Reduktion mit Alkalimetallen in Alkoholen durchgeführt wird, insbesondere dann, wenn R1 und R2 Wasserstoffatome, Alkoxygruppen oder zusammen eine Alkylendioxygruppe darstellen. In diesem Fall ist es zweckmäßig, die 2-Oxo-benzo[a]chinolizine in einem Alkohol, wie n-Butanol, zu lösen und das Alkalimetall,A further embodiment of the process consists in that the reduction is carried out with alkali metals in alcohols, in particular when R 1 and R 2 represent hydrogen atoms, alkoxy groups or together an alkylenedioxy group. In this case it is advisable to dissolve the 2-oxo-benzo [a] quinolizine in an alcohol such as n-butanol and to dissolve the alkali metal,
z. B. Natrium, in die siedende Lösung einzutragen.z. B. sodium, to be added to the boiling solution.
Man kann die Reduktion ferner auch mit Hilfe von Alkalimetallhydriden, z. B. Lithiumaluminiumhydrid oder Natriumborhydrid, durchführen, insbesondere dann, wenn R1 und R2 Wasserstoffatome, Alkoxygruppen oderThe reduction can also be carried out using alkali metal hydrides, e.g. B. lithium aluminum hydride or sodium borohydride, especially when R 1 and R 2 are hydrogen atoms, alkoxy groups or
009 529/287009 529/287
3 43 4
zusammen eine Alkylendioxygruppe darstellen. In diesen unter Erwärmen gelöst, und die siedende Lösung wird
Fällen ist es zweckmäßig, die Reaktion in Gegenwart eines portionenweise mit insgesamt 580 g Natrium versetzt.
Lösungsmittels, wie absolutem Äther, oder eines Lösungs- Nach der Zugabe wird noch während 1 Stunde unter
mittelgemisches, z. B. absolutem Äther—Dioxan, und Rückfluß gekocht, durch Zugabe von verdünnter SaIzanschließendem
Kochen unter Rückfluß durchzuführen. 5 säure lackmussauer gestellt und das n-Butanol im Va-Die
gebildeten 2-Hydroxy-benzo[a]chinoKzine können kuum abdestüliert. Der Rückstand wird in Wasser aufnach
dem Einengen des Lösungsmittels durch Zugabe genommen und die Lösung mit 3 η-Ammoniaklösung bis
von Mineralsäure in Lösung gebracht werden. Bei Zusatz zur phenolphthaleinalkalischen Reaktion versetzt. Die
von Alkali bis zur lackmusalkalischen Reaktion werden ausgefällte Base wird anschließend in Benzol aufgedie
freien Basen ausgeschieden. Sie stellen kristalline, in i° nommen. Der nach dem Einengen der Benzollösung
Wasser schlecht lösliche Stoffe dar. Mit den gebrauch- erhaltene Rückstand wird mit Essigester kristallisiert
liehen anorganischen und organischen Säuren, z. B. Salz- und das gebildete 2-Hydroxy-3-äthyl-9,10-dimethoxysäure,
Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Schwefel- l,2,3,4,6,7-hexahydro-benzo[a]chinolizin aus Essigestersäure,
Weinsäure oder Zitronensäure, bilden sie in Petroläther umgelöst. Farblose Nadeln vom Schmelz-Wasser
lösliche Salze. 15 punkt 151 bis 152° C. Ausbeute 264 g. Die Base und die Die erfindungsgemäße Reduktion führt zu sterisch daraus gewonnenen Salze sind mit den nach den Beieinheitlichen
Produkten. Sowohl die Basen als auch ihre spielen 1 oder 2 gewonnenen Verbindungen identisch.
Salze zeichnen sich durch blutdrucksenkende, sedative,together represent an alkylenedioxy group. In these dissolved with warming, and the boiling solution is precipitated, it is advisable to add a total of 580 g of sodium to the reaction in portions in the presence of a. Solvent, such as absolute ether, or a solution. B. absolute ether — dioxane, and refluxed, to be carried out by adding dilute salt and then refluxing. 5 acid lacquer wall and the n-butanol in the Va-The 2-hydroxy-benzo [a] quinoKzine formed can be distilled off in a vacuum. The residue is taken up in water after the solvent has been concentrated by adding and the solution is brought into solution with 3η ammonia solution until mineral acid is dissolved. When added to the phenolphthalein-alkaline reaction. The base precipitated from alkali to the litmus alkaline reaction is then excreted in benzene on the free bases. They represent crystalline, assumed. After concentrating the benzene solution, water is poorly soluble substances. The residue obtained is crystallized with ethyl acetate borrowed inorganic and organic acids, eg. B. hydrochloric acid and the 2-hydroxy-3-ethyl-9,10-dimethoxy acid formed, hydrobromic acid, phosphoric acid, sulfuric acid, 2,3,4,6,7-hexahydro-benzo [a] quinolizine from acetic ester acid, tartaric acid or citric acid, they form dissolved in petroleum ether. Colorless needles from melt water soluble salts. 15 point 151 to 152 ° C. Yield 264 g. The base and the reduction according to the invention leads to salts obtained sterically therefrom with the products which are uniform according to the Beieuniform. Both the bases and their play 1 or 2 obtained compounds are identical.
Salts are characterized by antihypertensive, sedative,
analgetische, antipyretische und entzündungshemmende Beispiel 4
Wirkungen aus. Sie sollen als Heilmittel oder als Zwi- 2°analgesic, antipyretic and anti-inflammatory Example 4
Effects. They should be used as a remedy or as an intermediate 2 °
schenprodukte zur Herstellung von Heilmitteln verwendet .. 293 g 2-Oxo-3-äthyl-9,10-dimethoxy-l,2,3,4,6,7-hexa-used for the manufacture of medicinal products .. 293 g of 2-oxo-3-ethyl-9,10-dimethoxy-l, 2,3,4,6,7-hexa-
werden. hydro-benzo[a]chinolizin werden in 5000 cm3 Methanolwill. hydro-benzo [a] quinolizine are in 5000 cm 3 of methanol
Die Erfindung wird an Hand der folgenden Aus- gelöst und während 12 Stunden über 100 g RaneynickelThe invention is triggered by the following and over 100 g of Raney nickel over a period of 12 hours
führungsbeispiele eingehender erläutert. bei 50°C und einem Druck von 50 Atm. Wasserstoffexamples of management explained in more detail. at 50 ° C and a pressure of 50 atm. hydrogen
35 hydriert. Nach dem Abfiltrieren vom Katalysator wird35 hydrogenated. After filtering off the catalyst
Beispiel 1 eingeengt und der kristalline Rückstand aus Essigester—Example 1 concentrated and the crystalline residue from ethyl acetate
Petroläther umgelöst. Das 2-Hydroxy-3-äthyl-9,10-di-Redissolved petroleum ether. The 2-hydroxy-3-ethyl-9,10-di-
293 g 2-Oxo-3-äthyl-9,10^dimethoxy-l,2,3,4,6,7-hexa- methoxy - 1,2,3,4,6,7 - hexahydro - benzo [a] chinolizin293 g of 2-oxo-3-ethyl-9,10 ^ dimethoxy-1,2,3,4,6,7-hexamethoxy - 1,2,3,4,6,7 - hexahydro - benzo [a] quinolizine
hydro-benzo[a]chinolizin werden in 6000 cm3 Eisessig kristallisiert in farblosen Nadeln vom Schmelzpunkt 151hydro-benzo [a] quinolizine are crystallized in 6000 cm 3 of glacial acetic acid in colorless needles with a melting point of 151
gelöst und über 2 g vorhydriertem Platinoxydkatalysator 3° bis 1520C. Ausbeute 177 g. Die Base und die darausand g dissolved 2 g of prehydrogenated Platinoxydkatalysator 3 ° to 152 0 C. Yield 177th The base and the one from it
bei Raumtemperatur bis zur Aufnahme der berechneten erhältlichen Salze sind mit den nach den Beispielen 1, 2 at room temperature until the calculated salts available are taken up with the according to Examples 1, 2
Menge Wasserstoff hydriert. Nach dem Abfiltrieren vom oder 3 gewonnenen Verbindungen identisch.
Katalysator wird das Filtrat unter Vakuum eingeengt,Amount of hydrogen hydrogenated. After filtering off 3 or 3 compounds obtained identical.
Catalyst, the filtrate is concentrated in vacuo,
der Rückstand in Wasser gelöst und die Lösung durch Beispiel 5
Zugabe von 3 η-Ammoniaklösung gegen Phenolphthalein 35the residue dissolved in water and the solution by Example 5
Addition of 3 η ammonia solution against phenolphthalein 35
alkalisch gestellt. Die ausgeschiedenen basischen Produkte 354 g 2-Oxo-3-n-butyl-9,10-dimethoxy-l,2,3,4,6,7-made alkaline. The precipitated basic products 354 g of 2-oxo-3-n-butyl-9,10-dimethoxy-l, 2,3,4,6,7-
kristallisieren nach dem Aufnehmen in Benzol, Einengen hexahydro-benzotajchinoHzin-hydrochlorid werden incrystallize after taking up in benzene, concentrating hexahydro-benzotajchinoHzin-hydrochloride will be in
und Zugeben von Essigester. Nach dem Umlösen aus 3000 cm3 Methanol gelöst und über 3 g vorhydriertemand adding ethyl acetate. After redissolving from 3000 cm 3 of methanol and dissolved over 3 g of pre-hydrogenated
Essigester—Petroläther kristallisiert das 2-Hydroxy- Platinoxydkatalysator bei Raumtemperatur bis zur Auf-The 2-hydroxy-platinum oxide catalyst crystallizes in ethyl acetate-petroleum ether at room temperature until it
3 -äthyl-9,10-dimethoxy-l,2,3,4,6,7-hexahydro-benzo[a]- 40 nähme der berechneten Menge Wasserstoff hydriert. Nach3-ethyl-9,10-dimethoxy-1,2,3,4,6,7-hexahydro-benzo [a] - 40 would take the calculated amount of hydrogen hydrogenated. To
chinolizin in farblosen Nadeln vom Schmelzpunkt 151 dem Abfiltrieren vom Katalysator wird zur Trocknequinolizine in colorless needles of melting point 151 after filtering off the catalyst becomes dry
bis 152°C. Ausbeute 235 g. Hydrobromid: Schmelz- eingeengt, der Rückstand in wenig Methanol heiß gelöstup to 152 ° C. Yield 235g. Hydrobromide: Melted concentrated, the residue dissolved in a little hot methanol
punkt 231 bis 233°C. Saures Sulfat: Schmelzpunkt 259 und mit Äther bis zur Trübung versetzt. Das ausge-point 231 to 233 ° C. Acid sulphate: melting point 259 and mixed with ether until it becomes cloudy. The excellent
bis 2600C. Hydrochlorid: Schmelzpunkt 225 bis 227°C. schiedene Hydrochlorid des 2-Hydroxy-3-n-butyl-to 260 0 C. Hydrochloride: melting point 225 to 227 ° C. different hydrochloride of 2-hydroxy-3-n-butyl-
45 l,2,3,4,6,7-hexahydrobenzo[a]chinolizins schmilzt nach45 l, 2,3,4,6,7-hexahydrobenzo [a] quinolizine post-melts
Beispiel 2 dem Umlösen aus Methanol—Äther bei 226 bis 228°C.Example 2 dissolving from methanol-ether at 226 to 228 ° C.
Die aus der wäßrigen Lösung des Hydrochlorids durchThe from the aqueous solution of the hydrochloride through
■ 293 g 2-Oxo-3-äthyl-9,10-dimethoxy-l,2,3,4,6,7-hexa- Versetzen mit Natriumbicarbonatlösung bis zur lackmus-■ 293 g of 2-oxo-3-ethyl-9,10-dimethoxy-l, 2,3,4,6,7-hexa- Add sodium bicarbonate solution to litmus
hydro-benzo[a]chinolizin werden in 5000 cm3 einer alkalischen Reaktion abgeschiedene Base kristallisierthydro-benzo [a] quinolizine are crystallized in 5000 cm 3 of an alkaline reaction deposited base
Mischung von absolutem Dioxan und absolutem Äther 50 nach einigem Stehen. Nach dem Trocknen und UmlösenMixture of absolute dioxane and absolute ether 50 after standing for a while. After drying and dissolving
im Raumverhältnis 1:4 gelöst, mit 50 g pulverisiertem aus Essigester—Petroläther erhält man farblose Blätt-dissolved in a space ratio of 1: 4, with 50 g of pulverized ethyl acetate petroleum ether, colorless leaves are obtained
Lithiumaluminiumhydrid versetzt und während 4Stunden chen vom Schmelzpunkt 126 bis 1280C. Ausbeute 303 g.Lithium aluminum hydride are added and the 4hrs chen of melting point 126 to 128 0 C. Yield 303 g.
■unter Rückfluß gekocht. Nach der Hydrolyse der ge- Hydrobromid: Schmelzpunkt 230 bis 2320C.
bildeten Komplexverbindung und des überschüssigen■ refluxed. After hydrolysis of the hydrobromide: melting point 230 to 232 0 C.
formed complex compound and the excess
Lithiumaluminiumhydrids mit Wasser wird das Reak- 55 Beispiel 6
tionsgemisch mit einer Mischung von gleichen RaumteilenLithium aluminum hydride with water becomes the reaction
tion mixture with a mixture of equal parts of the room
Benzol und n-Butanol extrahiert und der nach dem 317 g 2-Oxo-3-n-butyl-9,10-dimethoxy-l,2,3,4,6,7-Benzene and n-butanol extracted and the after 317 g of 2-oxo-3-n-butyl-9,10-dimethoxy-l, 2,3,4,6,7-
Einengen des Lösungsmittelgemisches erhaltene Rück- hexahydro-benzo[a]chinonzin werden in 12000 cm3 Concentration of the solvent mixture obtained back hexahydro-benzo [a] quinonzine are in 12000 cm 3
stand mit Isopropyläther kristallisiert und anschließend absolutem Äther gelöst und portionenweise mit 50 gwas crystallized with isopropyl ether and then dissolved in absolute ether and added in portions with 50 g
aus Essigester—Petroläther umgelöst. Das gewonnene 60 pulverisiertem Lithiumaluminiumhydrid versetzt. Nachredissolved from ethyl acetate-petroleum ether. The recovered 60 powdered lithium aluminum hydride is added. To
2-Hydroxy-3-äthyl-9,10-dmethoxy-l,2,3,4,6,7-hexahydro- beendeter Zugabe wird das Gemisch während 4 Stunden2-Hydroxy-3-ethyl-9,10-dmethoxy-1,2,3,4,6,7-hexahydro- finished addition, the mixture becomes for 4 hours
benzo[a]chinoHzin kristallisiert in farblosen Nadeln vom unter Rückfluß gekocht, die gebildete Komplexver-benzo [a] quinoHzin crystallizes in colorless needles from being refluxed, the complex compound formed
Schmelzpunkt 151 bis 1520C. Ausbeute 235 g. Die Base bindung und das überschüssige LithiumaluminiumhydridMelting point 151 to 152 ° C. Yield 235 g. The base bond and the excess lithium aluminum hydride
und die daraus erhältlichen Salze sind mit den nach durch Zugabe von Wasser hydrolysiert, die Ätherlösungand the salts obtainable therefrom are hydrolyzed with the ether solution by adding water
Beispiel 1 gewonnenen Verbindungen identisch. 65 dekantiert, mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt.Example 1 obtained compounds identical. 65 decanted, dried with sodium sulfate and concentrated.
Der erhaltene Rückstand von 2-Hydroxy-3-n-butyl-The residue obtained from 2-hydroxy-3-n-butyl-
Beispiel 3 9,10-dimethoxy-l,2,3,4,6,7-hexahydro-benzo[a]chmolizinExample 3 9,10-dimethoxy-1,2,3,4,6,7-hexahydro-benzo [a] chmolizine
wird durch Zugabe von Essigester kristallisiert und an-is crystallized by adding ethyl acetate and
293 g 2-Oxo-3-äthyl-9,10-dimethoxy-l,2,3,4,6,7-hexa- -schließend aus Essigester—Petroläther umgelöst. Farblose293 g of 2-oxo-3-ethyl-9,10-dimethoxy-1,2,3,4,6,7-hexa- finally redissolved from ethyl acetate-petroleum ether. Colorless
hydro-benzo-[a]-chinolizin werden in 12000 cm3 n-Butanol 70 Blättchen vom Schmelzpunkt 126 bis 1280C. Ausbeutehydro-benzo [a] quinolizine are 12000 cm 3 n-butanol 70 flakes of melting point 126 to 128 0 C. Yield
255 g. Die Base und die daraus erhältlichen Salze sind mit den nach Beispiel 5 hergestellten Verbindungen identisch.255 g. The base and the salts obtainable therefrom are identical to the compounds prepared according to Example 5 identical.
317 g 2-Oxo-3-n-butyl-9,10-dimethoxy-l,2,3,4,6,7-hexahydro-benzo[a]chinolizin werden in 3000 cm3 Eisessig gelöst und über 3 g vorhydriertem Platinoxydkatalysator bei Raumtemperatur bis zur Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff hydriert. Nach dem Abfiltrieren vom Katalysator wird im Vakuum eingeengt, in Wasser gelöst, mit 3n-Ammoniaklösung gegenüber Phenolphthalein alkalisch gestellt, und die ausgeschiedene Base wird in Benzol aufgenommen. Der nach dem Einengen der Benzollösung erhaltene Rückstand liefert nach dem Umlösen aus Essigester—Petroläther das 2~Hydroxy-3-n-butyl-9,10-dimethoxy-l,2,3,4,6,7-hexahydro-benzo[a]chinolizin in farblosen Blättchen vom Schmelzpunkt 126 bis 128° C. Ausbeute 255 g. Base und Salze sind mit den nach den Beispielen 5 oder 6 erhaltenen Verbindungen identisch.317 g of 2-oxo-3-n-butyl-9,10-dimethoxy-1,2,3,4,6,7-hexahydro-benzo [a] quinolizine are dissolved in 3000 cm 3 of glacial acetic acid and over 3 g of prehydrogenated platinum oxide catalyst hydrogenated at room temperature until the calculated amount of hydrogen is absorbed. After the catalyst has been filtered off, it is concentrated in vacuo, dissolved in water, made alkaline to phenolphthalein with 3N ammonia solution, and the base which has precipitated is taken up in benzene. The residue obtained after concentrating the benzene solution, after redissolving from ethyl acetate-petroleum ether, gives the 2-hydroxy-3-n-butyl-9,10-dimethoxy-1,2,3,4,6,7-hexahydro-benzo [a ] quinolizine in colorless leaflets with a melting point of 126 to 128 ° C. Yield 255 g. Base and salts are identical to the compounds obtained according to Examples 5 or 6.
317g 2-Oxo-3-n-butyl-9,10-dimethoxy-l,2,3,4,6,7-hexahydro-benzo[a]chinolizin werden in 10000 cm3 n-Butanol heiß gelöst und in die siedende Lösung portionenweise 600 g Natrium eingetragen. Nach der Zugabe von verdünnter Salzsäure bis zur lackmussauren Reaktion wird das n-Butanol abdestilliert. Der nach dem Einengen erhaltene Rückstand wird in Wasser gelöst, 3n-Ammoniaklösung bis zur Reaktion auf Phenolphthalein zugegeben und die abgeschiedene Base in Benzol aufgenommen. Die Benzollösung hinterläßt nach dem Einengen das 2-Hydroxy-3-n-butyl-9,10-dimethoxy-l,2,3,4,6,7-hexahydro-benzo[a]chinoHzin, das nach dem Umlösen aus Essigester—Petroläther in farblosen Blättchen vom Schmelzpunkt 126 bis 128° C kristallisiert. Ausbeute 287 g. Die Base und die daraus erhältlichen Salze sind mit den nach den Beispielen 5, 6 oder 7 hergestellten Verbindungen identisch.317g of 2-oxo-3-n-butyl-9,10-dimethoxy-1,2,3,4,6,7-hexahydro-benzo [a] quinolizine are dissolved in 10,000 cm 3 of hot n-butanol and poured into the boiling point Solution added in portions 600 g of sodium. After adding dilute hydrochloric acid until the lacquer acid reaction occurs, the n-butanol is distilled off. The residue obtained after concentration is dissolved in water, 3N ammonia solution is added until it reacts to phenolphthalein and the base which has separated out is taken up in benzene. After concentration, the benzene solution leaves behind the 2-hydroxy-3-n-butyl-9,10-dimethoxy-1,2,3,4,6,7-hexahydro-benzo [a] quinohzine, which after dissolving from ethyl acetate— Petroleum ether crystallized in colorless flakes with a melting point of 126 to 128 ° C. Yield 287g. The base and the salts obtainable therefrom are identical to the compounds prepared according to Examples 5, 6 or 7.
342 g 2-Oxo-3-äthyl-9,10-dihydroxy-l,2,3,4,6,7-hexahydro[a]chinoHzin-hydrobromid (erhalten durch Erhitzen von 2-Oxo-3-äthyl-9,10-dimethoxy-l,2,3,4,6,7-hexahydro-benzo[a]cMnolizin oder dessen Hydrobromid in 48%iger Bromwasserstoffsäure; F. 204 bis 205°C) werden in 10000 cm3 öO^ger Essigsäure gelöst und über 3 g vorhydriertem Platinoxydkatalysator bei Raumtemperatur bis zur Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff hydriert. Nach dem Abfiltrieren vom Katalysator wird im Wasserstrahlvakuum zur Trockne eingeengt, der Rückstand mit Aceton aufgekocht und das kristalline Hydrobromid aus Alkohol—Äther umgelöst. Das ^,lO-Trihydroxy-S-äthyl-l.^SAo^-hexaliydrobenzo[a]chinoMzin-hydrobromid schmilzt bei 229 bis 231° C. Ausbeute 240 g.342 g of 2-oxo-3-ethyl-9,10-dihydroxy-1,2,3,4,6,7-hexahydro [a] quinohzine hydrobromide (obtained by heating 2-oxo-3-ethyl-9, 10-dimethoxy-1,2,3,4,6,7-hexahydro-benzo [a] cMnolizine or its hydrobromide in 48% hydrobromic acid; mp 204-205 ° C.) are dissolved in 10,000 cm 3 O ^ acetic acid and hydrogenated over 3 g of pre-hydrogenated platinum oxide catalyst at room temperature until the calculated amount of hydrogen is absorbed. After the catalyst has been filtered off, it is concentrated to dryness in a water jet vacuum, the residue is boiled up with acetone and the crystalline hydrobromide is redissolved from alcohol-ether. The ^, lO-Trihydroxy-S-ethyl-1. ^ SAo ^ -hexaliydrobenzo [a] quinomine hydrobromide melts at 229 to 231 ° C. Yield 240 g.
In analoger Weise, wie in den Beispielen 1 bis 4 ausführlich beschrieben, können folgende 2-Hydroxy-benzochinolizine hergestellt werden:In a manner analogous to that described in detail in Examples 1 to 4, the following 2-hydroxy-benzoquinolizines can be used getting produced:
2-Hydroxy-3-methyl-9,10-a^methoxy-l,2,3,4,6,7-hexahydro-benzo[a]chinolizin vom Schmelzpunkt 147 bis 148° C; Hydrochlorid: Schmelzpunkt 230 bis 232° C. 2-Hydroxy-3-allyl-9,10-dimethoxy-l,2,3,4,6)7-hexahydro-benzo[a]chinolizin vom Schmelzpunkt 129 bis 1300C (aus 2-Oxo-3-aUyl-9,10-dimethoxy-l,2,3,4,6, 7- hexahydro -benzo[a]chüiolizin durch Reduktion mittels Lithiumaluminiumhydrid oder Natrium-borhydrid); Hydrobromid: Schmelzpunkt 210 bis 212°C. 2-Hydroxy-3äthyl-9110-diäthoxy-l,2,3,4,6,7-hexahydro-benzo[a]chinoHzin vom Schmelzpunkt 130 bis 131°C; Hydrochlorid:Schmelzpunkt211bis213°C. 2-Hydroxy-3-äthyl-9,10-methylendioxy-l,2,3,4,6,7-hexahydro - benzo[a]chinoUzin vom Schmelzpunkt 143 bis 144°C; Hydrochlorid: Schmelzpunkt 245 bis 247° C.2-Hydroxy-3-methyl-9,10-a ^ methoxy-1,2,3,4,6,7-hexahydro-benzo [a] quinolizine, melting point 147 to 148 ° C; Hydrochloride: Melting point 230 to 232 ° C. 2-Hydroxy-3-allyl-9,10-dimethoxy-l, 2,3,4,6) 7-hexahydro-benzo [a] quinolizine of melting point 129-130 0 C ( from 2-oxo-3-aUyl-9,10-dimethoxy-l, 2,3,4,6, 7-hexahydro-benzo [a] chiiolizine by reduction using lithium aluminum hydride or sodium borohydride); Hydrobromide: melting point 210 to 212 ° C. 2-Hydroxy-3ethyl-9 1 10-diethoxy-1,2,3,4,6,7-hexahydro-benzo [a] quinohzine with a melting point of 130 to 131 ° C; Hydrochloride: Melting point 211-213 ° C. 2-hydroxy-3-ethyl-9,10-methylenedioxy-1,2,3,4,6,7-hexahydro - benzo [a] quinouzine with a melting point of 143 to 144 ° C; Hydrochloride: melting point 245 to 247 ° C.
2,9,10-Trihydroxy-3-n-butyl-l,2,3,4,6,7-hexahydrobenzo[a]chinolizin; Hydrobromid: Schmelzpunkt 251 bis 253° C.2,9,10-trihydroxy-3-n-butyl-1,2,3,4,6,7-hexahydrobenzo [a] quinolizine; Hydrobromide: melting point 251 to 253 ° C.
2 - Hydroxy- 3 -isobutyl- 9,10 - dimethoxy -1,2,3,4,6,7 hexahydro - benzo[a]chinoKzin vom Schmelzpunkt 168 bis 170°C; Hydrochlorid: Schmelzpunkt 206 bis 207° C.2-hydroxy-3-isobutyl-9.10-dimethoxy -1,2,3,4,6,7 hexahydro - benzo [a] quinoKzine with a melting point of 168 to 170 ° C; Hydrochloride: melting point 206 to 207 ° C.
2-Hydroxy-3-n-amyl-9,10-dimethoxy-l,2,3,4,6,7-hexahydro-benzo[a]chinoUzin
vom Schmelzpunkt 127 bis 128°C; Hydrochlorid: Schmelzpunkt 178bis 179°C.
2-Hydroxy-3-benzyl-9,10-dimethoxy-l,2,3,4,6,7-hexa~ hydro -benzo[a]chinolizin vom Schmelzpunkt 177
bis 178°C; Pikrat: Schmelzpunkt 171 bis 172°C. 2 - Hydroxy - 3 - tetrahydrofurfuryl - 9,10 - dimethoxy 1,2,3,4,6,7
- hexahydro - benzo [a]chinolizin; Hydro bromid: Schmelzpunkt 208 bis 210° C.
2-Hydroxy-3-n-hexyl-9,10-dimethoxy-l,2,3,4,6,7-hexahydro-benzo[a]chinolizin vom Schmelzpunkt
120 bis 121°C; Hydrochlorid: Schmelzpunkt 167 bis 168° C.2-Hydroxy-3-n-amyl-9,10-dimethoxy-1,2,3,4,6,7-hexahydro-benzo [a] quinouzine, melting point 127 to 128 ° C; Hydrochloride: melting point 178 to 179 ° C. 2-Hydroxy-3-benzyl-9,10-dimethoxy-1,2,3,4,6,7-hexa ~ hydrobenzo [a] quinolizine with a melting point of 177 to 178 ° C; Picrate: Melting point 171 to 172 ° C. 2 - hydroxy - 3 - tetrahydrofurfuryl - 9,10 - dimethoxy 1,2,3,4,6,7 - hexahydro - benzo [a] quinolizine; Hydro bromide: melting point 208 to 210 ° C.
2-hydroxy-3-n-hexyl-9,10-dimethoxy-1,2,3,4,6,7-hexahydro-benzo [a] quinolizine, melting point 120 to 121 ° C; Hydrochloride: melting point 167 to 168 ° C.
2-Hydroxy-3-(cü-methoxy-n-butyl)-9,10-dimethoxy-1,2,3,4,6,7 - hexahydro - benzo[a]chinoUzin; Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 150° C.2-hydroxy-3- (cu-methoxy-n-butyl) -9,10-dimethoxy-1,2,3,4,6,7 - hexahydro - benzo [a] quinoUzine; Melting point of the hydrochloride: 150 ° C.
2-Hydroxy-3-n-butyl-l ,2,3,4,6,7,8,9,10,11 -decahydrobenzo[a]chinolizin vom Schmelzpunkt 101 bis 102° C. 2-Hydroxy-3-äthyl-l,2,3,4,6,7,8,9,10,ll-decahydrobenzo[a]chinolizin vom Schmelzpunkt 97 bis 98° C.2-Hydroxy-3-n-butyl-1,2,3,4,6,7,8,9,10,11 -decahydrobenzo [a] quinolizine from a melting point of 101 to 102 ° C. 2-Hydroxy-3-ethyl-1,2,3,4,6,7,8,9,10,11-decahydrobenzo [a] quinolizine from melting point 97 to 98 ° C.
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