DE1082912B - Verfahren zur Herstellung von substituierten 2-Hydroxy-benzo[a]chinolizinen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von substituierten 2-Hydroxy-benzo[a]chinolizinenInfo
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Description
DEUTSCHES
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung
von substituierten 2-Hydroxy-benzo[a]chinolizinen der allgemeinen Formel
.--R1
I—R3
OH
in der R1 und R2 Wasserstoffatome, Hydroxy- oder
Alkoxygruppen bedeuten oder zu einem Alkylendioxyrest verbunden sind, R3 eine gegebenenfalls ein ätherartig
gebundenes Sauerstoffatom enthaltende Alkylgruppe, einen Alkenyl-, Aralkylrest oder den Tetrahydrofurfurylrest
darstellt und der isocyclische Ring gegebenenfalls partiell hydriert ist, sowie deren Salzen.
Das erfindungsgemäße Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man 2-Oxo-benzo[a]chinolizine der allgemeinen
Formel
.."R1
— R3
in welcher der isocyclische Ring gegebenenfalls partiell hydriert ist, entweder mittels Wasserstoff in Gegenwart
eines Katalysators oder mit Alkalimetallen in Alkoholen oder mittels Alkalimetallhydriden reduziert und gegebenenfalls
die erhaltenen Basen mit anorganischen oder organischen Säuren behandelt.
Die als Ausgangsstoffe benötigten 2-Oxo-benzo[a]-chinolizine
sind am isocyclischen Ring insbesondere durch niedere Alkoxygruppen, z. B. die Methoxy- oder
die n-Butoxygruppe, substituiert. Die beiden Substituenten R1 und R2 zusammen bedeuten z. B. die
Methylendioxygruppe. Der Substituent R3 stellt insbesondere einen niederen Alkylrest, z. B. den Methyl-,
Äthyl-, η-Butyl-, Isobutyl- oder n-Hexylrest, einen niederen Alkenylrest, z. B. den AUylrest, oder z. B. den
Benzylrest dar. Der isocyclische Ring kann z. B. durch Sättigung von zwei Doppelbindungen hydriert sein.
Die als Ausgangsmaterial dienenden 2-0xo-benzo[a]-chinolizine können z. B. gemäß Patent 1 032 255 hergestellt
werden.
Verfahren zur Herstellung
von substituierten 2-Hydroxy-
benzo [ajchinolizinen
Anmelder:
F. Hoffmann-La Roche & Co.
Aktiengesellschaft,
Basel (Schweiz)
Vertreter: Dr. G. Schmitt, Rechtsanwalt,
Löriach (Bad.), Friedrichstr. 3
Löriach (Bad.), Friedrichstr. 3
Beanspruchte Priorität:
Schweiz vom 8. Februar 1956
Schweiz vom 8. Februar 1956
Dr. Arnold Brossi, Dr. Otto Schnider
und Dr. Max Walter, Basel (Schweiz),
sind als Erfinder genannt worden
Eine Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht darin, daß man die Reduktion durch
katalytische Hydrierung vornimmt. Diese erfolgt zweckmäßig in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie Methanol
oder Eisessig, z. B. mit vorhydriertem Platinoxydkatalysator bei Raumtemperatur, Wird als Katalysator
Raneynickel verwendet, so wird zweckmäßig bei erhöhter Temperatur unter Druck, gegebenenfalls in Gegenwart
eines Lösungsmittels, z. B. Methanol, hydriert. Ist der Substituent R3 ein Alkenylrest, so wird er bei der ka'talytischen
Hydrierung der Oxo- in die Hydroxygruppe in den entsprechenden gesättigten Rest übergeführt. Die
katalytische Hydrierung ist auch in allen jenen Fällen empfehlenswert, in denen R1 und/oder R2 eine phenolische
Hydroxygruppe bedeuten.
Eine weitere Ausführungsform des Verfahrens besteht darin, daß die Reduktion mit Alkalimetallen in Alkoholen
durchgeführt wird, insbesondere dann, wenn R1 und R2 Wasserstoffatome, Alkoxygruppen oder zusammen eine
Alkylendioxygruppe darstellen. In diesem Fall ist es zweckmäßig, die 2-Oxo-benzo[a]chinolizine in einem
Alkohol, wie n-Butanol, zu lösen und das Alkalimetall,
z. B. Natrium, in die siedende Lösung einzutragen.
Man kann die Reduktion ferner auch mit Hilfe von Alkalimetallhydriden, z. B. Lithiumaluminiumhydrid
oder Natriumborhydrid, durchführen, insbesondere dann, wenn R1 und R2 Wasserstoffatome, Alkoxygruppen oder
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3 4
zusammen eine Alkylendioxygruppe darstellen. In diesen unter Erwärmen gelöst, und die siedende Lösung wird
Fällen ist es zweckmäßig, die Reaktion in Gegenwart eines portionenweise mit insgesamt 580 g Natrium versetzt.
Lösungsmittels, wie absolutem Äther, oder eines Lösungs- Nach der Zugabe wird noch während 1 Stunde unter
mittelgemisches, z. B. absolutem Äther—Dioxan, und Rückfluß gekocht, durch Zugabe von verdünnter SaIzanschließendem
Kochen unter Rückfluß durchzuführen. 5 säure lackmussauer gestellt und das n-Butanol im Va-Die
gebildeten 2-Hydroxy-benzo[a]chinoKzine können kuum abdestüliert. Der Rückstand wird in Wasser aufnach
dem Einengen des Lösungsmittels durch Zugabe genommen und die Lösung mit 3 η-Ammoniaklösung bis
von Mineralsäure in Lösung gebracht werden. Bei Zusatz zur phenolphthaleinalkalischen Reaktion versetzt. Die
von Alkali bis zur lackmusalkalischen Reaktion werden ausgefällte Base wird anschließend in Benzol aufgedie
freien Basen ausgeschieden. Sie stellen kristalline, in i° nommen. Der nach dem Einengen der Benzollösung
Wasser schlecht lösliche Stoffe dar. Mit den gebrauch- erhaltene Rückstand wird mit Essigester kristallisiert
liehen anorganischen und organischen Säuren, z. B. Salz- und das gebildete 2-Hydroxy-3-äthyl-9,10-dimethoxysäure,
Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Schwefel- l,2,3,4,6,7-hexahydro-benzo[a]chinolizin aus Essigestersäure,
Weinsäure oder Zitronensäure, bilden sie in Petroläther umgelöst. Farblose Nadeln vom Schmelz-Wasser
lösliche Salze. 15 punkt 151 bis 152° C. Ausbeute 264 g. Die Base und die Die erfindungsgemäße Reduktion führt zu sterisch daraus gewonnenen Salze sind mit den nach den Beieinheitlichen
Produkten. Sowohl die Basen als auch ihre spielen 1 oder 2 gewonnenen Verbindungen identisch.
Salze zeichnen sich durch blutdrucksenkende, sedative,
Salze zeichnen sich durch blutdrucksenkende, sedative,
analgetische, antipyretische und entzündungshemmende Beispiel 4
Wirkungen aus. Sie sollen als Heilmittel oder als Zwi- 2°
Wirkungen aus. Sie sollen als Heilmittel oder als Zwi- 2°
schenprodukte zur Herstellung von Heilmitteln verwendet .. 293 g 2-Oxo-3-äthyl-9,10-dimethoxy-l,2,3,4,6,7-hexa-
werden. hydro-benzo[a]chinolizin werden in 5000 cm3 Methanol
Die Erfindung wird an Hand der folgenden Aus- gelöst und während 12 Stunden über 100 g Raneynickel
führungsbeispiele eingehender erläutert. bei 50°C und einem Druck von 50 Atm. Wasserstoff
35 hydriert. Nach dem Abfiltrieren vom Katalysator wird
Beispiel 1 eingeengt und der kristalline Rückstand aus Essigester—
Petroläther umgelöst. Das 2-Hydroxy-3-äthyl-9,10-di-
293 g 2-Oxo-3-äthyl-9,10^dimethoxy-l,2,3,4,6,7-hexa- methoxy - 1,2,3,4,6,7 - hexahydro - benzo [a] chinolizin
hydro-benzo[a]chinolizin werden in 6000 cm3 Eisessig kristallisiert in farblosen Nadeln vom Schmelzpunkt 151
gelöst und über 2 g vorhydriertem Platinoxydkatalysator 3° bis 1520C. Ausbeute 177 g. Die Base und die daraus
bei Raumtemperatur bis zur Aufnahme der berechneten erhältlichen Salze sind mit den nach den Beispielen 1, 2
Menge Wasserstoff hydriert. Nach dem Abfiltrieren vom oder 3 gewonnenen Verbindungen identisch.
Katalysator wird das Filtrat unter Vakuum eingeengt,
Katalysator wird das Filtrat unter Vakuum eingeengt,
der Rückstand in Wasser gelöst und die Lösung durch Beispiel 5
Zugabe von 3 η-Ammoniaklösung gegen Phenolphthalein 35
Zugabe von 3 η-Ammoniaklösung gegen Phenolphthalein 35
alkalisch gestellt. Die ausgeschiedenen basischen Produkte 354 g 2-Oxo-3-n-butyl-9,10-dimethoxy-l,2,3,4,6,7-
kristallisieren nach dem Aufnehmen in Benzol, Einengen hexahydro-benzotajchinoHzin-hydrochlorid werden in
und Zugeben von Essigester. Nach dem Umlösen aus 3000 cm3 Methanol gelöst und über 3 g vorhydriertem
Essigester—Petroläther kristallisiert das 2-Hydroxy- Platinoxydkatalysator bei Raumtemperatur bis zur Auf-
3 -äthyl-9,10-dimethoxy-l,2,3,4,6,7-hexahydro-benzo[a]- 40 nähme der berechneten Menge Wasserstoff hydriert. Nach
chinolizin in farblosen Nadeln vom Schmelzpunkt 151 dem Abfiltrieren vom Katalysator wird zur Trockne
bis 152°C. Ausbeute 235 g. Hydrobromid: Schmelz- eingeengt, der Rückstand in wenig Methanol heiß gelöst
punkt 231 bis 233°C. Saures Sulfat: Schmelzpunkt 259 und mit Äther bis zur Trübung versetzt. Das ausge-
bis 2600C. Hydrochlorid: Schmelzpunkt 225 bis 227°C. schiedene Hydrochlorid des 2-Hydroxy-3-n-butyl-
45 l,2,3,4,6,7-hexahydrobenzo[a]chinolizins schmilzt nach
Beispiel 2 dem Umlösen aus Methanol—Äther bei 226 bis 228°C.
Die aus der wäßrigen Lösung des Hydrochlorids durch
■ 293 g 2-Oxo-3-äthyl-9,10-dimethoxy-l,2,3,4,6,7-hexa- Versetzen mit Natriumbicarbonatlösung bis zur lackmus-
hydro-benzo[a]chinolizin werden in 5000 cm3 einer alkalischen Reaktion abgeschiedene Base kristallisiert
Mischung von absolutem Dioxan und absolutem Äther 50 nach einigem Stehen. Nach dem Trocknen und Umlösen
im Raumverhältnis 1:4 gelöst, mit 50 g pulverisiertem aus Essigester—Petroläther erhält man farblose Blätt-
Lithiumaluminiumhydrid versetzt und während 4Stunden chen vom Schmelzpunkt 126 bis 1280C. Ausbeute 303 g.
■unter Rückfluß gekocht. Nach der Hydrolyse der ge- Hydrobromid: Schmelzpunkt 230 bis 2320C.
bildeten Komplexverbindung und des überschüssigen
bildeten Komplexverbindung und des überschüssigen
Lithiumaluminiumhydrids mit Wasser wird das Reak- 55 Beispiel 6
tionsgemisch mit einer Mischung von gleichen Raumteilen
tionsgemisch mit einer Mischung von gleichen Raumteilen
Benzol und n-Butanol extrahiert und der nach dem 317 g 2-Oxo-3-n-butyl-9,10-dimethoxy-l,2,3,4,6,7-
Einengen des Lösungsmittelgemisches erhaltene Rück- hexahydro-benzo[a]chinonzin werden in 12000 cm3
stand mit Isopropyläther kristallisiert und anschließend absolutem Äther gelöst und portionenweise mit 50 g
aus Essigester—Petroläther umgelöst. Das gewonnene 60 pulverisiertem Lithiumaluminiumhydrid versetzt. Nach
2-Hydroxy-3-äthyl-9,10-dmethoxy-l,2,3,4,6,7-hexahydro- beendeter Zugabe wird das Gemisch während 4 Stunden
benzo[a]chinoHzin kristallisiert in farblosen Nadeln vom unter Rückfluß gekocht, die gebildete Komplexver-
Schmelzpunkt 151 bis 1520C. Ausbeute 235 g. Die Base bindung und das überschüssige Lithiumaluminiumhydrid
und die daraus erhältlichen Salze sind mit den nach durch Zugabe von Wasser hydrolysiert, die Ätherlösung
Beispiel 1 gewonnenen Verbindungen identisch. 65 dekantiert, mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt.
Der erhaltene Rückstand von 2-Hydroxy-3-n-butyl-
Beispiel 3 9,10-dimethoxy-l,2,3,4,6,7-hexahydro-benzo[a]chmolizin
wird durch Zugabe von Essigester kristallisiert und an-
293 g 2-Oxo-3-äthyl-9,10-dimethoxy-l,2,3,4,6,7-hexa- -schließend aus Essigester—Petroläther umgelöst. Farblose
hydro-benzo-[a]-chinolizin werden in 12000 cm3 n-Butanol 70 Blättchen vom Schmelzpunkt 126 bis 1280C. Ausbeute
255 g. Die Base und die daraus erhältlichen Salze sind mit den nach Beispiel 5 hergestellten Verbindungen
identisch.
317 g 2-Oxo-3-n-butyl-9,10-dimethoxy-l,2,3,4,6,7-hexahydro-benzo[a]chinolizin
werden in 3000 cm3 Eisessig gelöst und über 3 g vorhydriertem Platinoxydkatalysator
bei Raumtemperatur bis zur Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff hydriert. Nach dem
Abfiltrieren vom Katalysator wird im Vakuum eingeengt, in Wasser gelöst, mit 3n-Ammoniaklösung gegenüber
Phenolphthalein alkalisch gestellt, und die ausgeschiedene Base wird in Benzol aufgenommen. Der nach dem Einengen
der Benzollösung erhaltene Rückstand liefert nach dem Umlösen aus Essigester—Petroläther das
2~Hydroxy-3-n-butyl-9,10-dimethoxy-l,2,3,4,6,7-hexahydro-benzo[a]chinolizin
in farblosen Blättchen vom Schmelzpunkt 126 bis 128° C. Ausbeute 255 g. Base und
Salze sind mit den nach den Beispielen 5 oder 6 erhaltenen Verbindungen identisch.
317g 2-Oxo-3-n-butyl-9,10-dimethoxy-l,2,3,4,6,7-hexahydro-benzo[a]chinolizin
werden in 10000 cm3 n-Butanol heiß gelöst und in die siedende Lösung
portionenweise 600 g Natrium eingetragen. Nach der Zugabe von verdünnter Salzsäure bis zur lackmussauren
Reaktion wird das n-Butanol abdestilliert. Der nach dem Einengen erhaltene Rückstand wird in Wasser gelöst,
3n-Ammoniaklösung bis zur Reaktion auf Phenolphthalein
zugegeben und die abgeschiedene Base in Benzol aufgenommen. Die Benzollösung hinterläßt
nach dem Einengen das 2-Hydroxy-3-n-butyl-9,10-dimethoxy-l,2,3,4,6,7-hexahydro-benzo[a]chinoHzin,
das nach dem Umlösen aus Essigester—Petroläther in farblosen
Blättchen vom Schmelzpunkt 126 bis 128° C kristallisiert. Ausbeute 287 g. Die Base und die daraus
erhältlichen Salze sind mit den nach den Beispielen 5, 6 oder 7 hergestellten Verbindungen identisch.
342 g 2-Oxo-3-äthyl-9,10-dihydroxy-l,2,3,4,6,7-hexahydro[a]chinoHzin-hydrobromid
(erhalten durch Erhitzen von 2-Oxo-3-äthyl-9,10-dimethoxy-l,2,3,4,6,7-hexahydro-benzo[a]cMnolizin
oder dessen Hydrobromid in 48%iger Bromwasserstoffsäure; F. 204 bis 205°C)
werden in 10000 cm3 öO^ger Essigsäure gelöst und
über 3 g vorhydriertem Platinoxydkatalysator bei Raumtemperatur bis zur Aufnahme der berechneten Menge
Wasserstoff hydriert. Nach dem Abfiltrieren vom Katalysator wird im Wasserstrahlvakuum zur Trockne eingeengt,
der Rückstand mit Aceton aufgekocht und das kristalline Hydrobromid aus Alkohol—Äther umgelöst.
Das ^,lO-Trihydroxy-S-äthyl-l.^SAo^-hexaliydrobenzo[a]chinoMzin-hydrobromid
schmilzt bei 229 bis 231° C. Ausbeute 240 g.
In analoger Weise, wie in den Beispielen 1 bis 4 ausführlich beschrieben, können folgende 2-Hydroxy-benzochinolizine
hergestellt werden:
2-Hydroxy-3-methyl-9,10-a^methoxy-l,2,3,4,6,7-hexahydro-benzo[a]chinolizin
vom Schmelzpunkt 147 bis 148° C; Hydrochlorid: Schmelzpunkt 230 bis 232° C. 2-Hydroxy-3-allyl-9,10-dimethoxy-l,2,3,4,6)7-hexahydro-benzo[a]chinolizin
vom Schmelzpunkt 129 bis 1300C (aus 2-Oxo-3-aUyl-9,10-dimethoxy-l,2,3,4,6,
7- hexahydro -benzo[a]chüiolizin durch Reduktion mittels Lithiumaluminiumhydrid oder Natrium-borhydrid);
Hydrobromid: Schmelzpunkt 210 bis 212°C. 2-Hydroxy-3äthyl-9110-diäthoxy-l,2,3,4,6,7-hexahydro-benzo[a]chinoHzin
vom Schmelzpunkt 130 bis 131°C; Hydrochlorid:Schmelzpunkt211bis213°C.
2-Hydroxy-3-äthyl-9,10-methylendioxy-l,2,3,4,6,7-hexahydro - benzo[a]chinoUzin vom Schmelzpunkt
143 bis 144°C; Hydrochlorid: Schmelzpunkt 245 bis 247° C.
2,9,10-Trihydroxy-3-n-butyl-l,2,3,4,6,7-hexahydrobenzo[a]chinolizin;
Hydrobromid: Schmelzpunkt 251 bis 253° C.
2 - Hydroxy- 3 -isobutyl- 9,10 - dimethoxy -1,2,3,4,6,7 hexahydro
- benzo[a]chinoKzin vom Schmelzpunkt 168 bis 170°C; Hydrochlorid: Schmelzpunkt 206 bis
207° C.
2-Hydroxy-3-n-amyl-9,10-dimethoxy-l,2,3,4,6,7-hexahydro-benzo[a]chinoUzin
vom Schmelzpunkt 127 bis 128°C; Hydrochlorid: Schmelzpunkt 178bis 179°C.
2-Hydroxy-3-benzyl-9,10-dimethoxy-l,2,3,4,6,7-hexa~ hydro -benzo[a]chinolizin vom Schmelzpunkt 177
bis 178°C; Pikrat: Schmelzpunkt 171 bis 172°C. 2 - Hydroxy - 3 - tetrahydrofurfuryl - 9,10 - dimethoxy 1,2,3,4,6,7
- hexahydro - benzo [a]chinolizin; Hydro bromid: Schmelzpunkt 208 bis 210° C.
2-Hydroxy-3-n-hexyl-9,10-dimethoxy-l,2,3,4,6,7-hexahydro-benzo[a]chinolizin vom Schmelzpunkt 120 bis 121°C; Hydrochlorid: Schmelzpunkt 167 bis 168° C.
2-Hydroxy-3-n-hexyl-9,10-dimethoxy-l,2,3,4,6,7-hexahydro-benzo[a]chinolizin vom Schmelzpunkt 120 bis 121°C; Hydrochlorid: Schmelzpunkt 167 bis 168° C.
2-Hydroxy-3-(cü-methoxy-n-butyl)-9,10-dimethoxy-1,2,3,4,6,7
- hexahydro - benzo[a]chinoUzin; Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 150° C.
2-Hydroxy-3-n-butyl-l ,2,3,4,6,7,8,9,10,11 -decahydrobenzo[a]chinolizin
vom Schmelzpunkt 101 bis 102° C. 2-Hydroxy-3-äthyl-l,2,3,4,6,7,8,9,10,ll-decahydrobenzo[a]chinolizin
vom Schmelzpunkt 97 bis 98° C.
Claims (1)
- PATENTANSPRUCH:Verfahren zur Herstellung von substituierten 2- Hydroxy -benzo[a]chinolizinen der allgemeinen FormelOHin der R1 und Ra Wasserstoffatome, Hydroxy- oder Alkoxygruppen bedeuten oder zu einem Alkylendioxyrest verbunden sind, R3 eine gegebenenfalls ein ätherartig gebundenes Sauerstoffatom enthaltende Alkylgruppe, einen Alkenyl-, Aralkylrest oder den Tetrahydrofurfurykest darstellt und der isocyclisch^ Ring gegebenenfalls partiell hydriert ist, sowie deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man 2-Oxobenzo[a]chinolizine der allgemeinen Formel.-R1-R*7 8in welcher der isocyclische Ring gegebenenfalls Basen mit anorganischen oder organischen Säurenpartiell hydriert ist, entweder mittels Wasserstoff in behandelt.Gegenwart eines Katalysators oder mit Alkali- In Betracht gezogene Druckschriften:metallen in Alkoholen oder mittels Alkalimetall- Journal of the American Chemical Society, Band 71hydriden reduziert und gegebenenfalls die erhaltenen 5 (1949), S. 3089 bis 3093.© 009 529/287 5. 60
Applications Claiming Priority (1)
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1957
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Non-Patent Citations (1)
| Title |
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2824905A1 (de) * | 1977-06-15 | 1979-01-04 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Neue 1, 2, 3, 4, 6, 7-hexahydro-11 balphah-benzo(a)chinolizin-derivate und verfahren zur herstellung derselben |
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