DE1071708B - Process for the preparation of new 5,6-dihydrobenzo (c) cinooliniderivate - Google Patents
Process for the preparation of new 5,6-dihydrobenzo (c) cinooliniderivateInfo
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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Description
U^— U ^ -
DEUTSCHESGERMAN
H22629IVb/12pH22629IVb / 12p
ANMELDETAG: 8. J A N U A R 1955REGISTRATION DATE: JANUARY 8, 1955
BEKANNTMACHUNG
DER ANMELDUNG
UND AUSGABE DER
AUSLEGESCHRIFT:NOTICE
THE REGISTRATION
AND ISSUE OF THE
EDITORIAL:
24. DEZEMBER 1959DECEMBER 24, 1959
Gegenstand der Erfindung ist die Herstellung von neuen 5,6-Dihydro-benzo (c)-cinnolinderivaten der FormelThe invention relates to the preparation of new 5,6-dihydro-benzo (c) -cinnoline derivatives of the formula
N-CN-C
N-CN-C
;CH —R; CH —R
OHOH
N-CN-C
N-CN-C
C-RC-R
(I)(I)
worin die beiden Benzolkerne alkylsubstituiert sein können und R Wasserstoff oder einen Kohlenwasserstoffrest mit höchstens 10 Kohlenstoffatomen, der ein ätherartig gebundenes Sauerstoffatom enthalten kann, bezeichnet, bzw. von Salzen der genannten Derivate mit Basen.wherein the two benzene nuclei can be alkyl-substituted and R is hydrogen or a hydrocarbon radical with a maximum of 10 carbon atoms, which may contain an ether-like bonded oxygen atom, or of salts of the derivatives mentioned with bases.
Die Erfindung betrifft insbesondere jene Derivate der obigen Formel I, in welchen die Benzolkerne nicht substituiert sind und R Wasserstoff oder ein gesättigter oder ungesättigter, 3 bis 6 Kohlenstoffatome enthaltender Alkyl-, Cycloalkyl-, Äther- oder cyclischer Ätherrest ist.The invention relates in particular to those derivatives of the above formula I in which the benzene nucleus is not substituted and R are hydrogen or a saturated or unsaturated one containing 3 to 6 carbon atoms Is alkyl, cycloalkyl, ether or cyclic ether radical.
Das Verfahren zur Herstellung von 5,6-Dihydrobenzo (c)-cinnolinderivaten der obigen Formell kann erfindungsgemäß in folgender Weise durchgeführt werden:The process for the preparation of 5,6-dihydrobenzo (c) cinnoline derivatives of the above formula can be be carried out according to the invention in the following way:
a) Man bringt ein 5,6-Dihydro-benzo(c)-cinnolin der Formela) A 5,6-dihydro-benzo (c) -cinnoline of the formula is introduced
Verfahren zur Herstellung neuer 5,6-Dihydro-benzo(c)-Process for the production of new 5,6-dihydro-benzo (c) -
cinnolinderivatecinnoline derivatives
(Π)(Π)
worin R1 und R2 für H oder ein Alkalimetall stehen bzw. ein entsprechendes, in den beiden Benzolkernen alkylsubstituiertes 5,6-Dihydro-benzo (c)-cinnolin in Gegenwart eines säurebindenden Mittels mit Malonylchlond oder einem monosubstituierten Malonylchlorid der Formel Anmelder:where R 1 and R 2 stand for H or an alkali metal or a corresponding 5,6-dihydro-benzo (c) -cinnoline which is alkyl-substituted in the two benzene nuclei in the presence of an acid-binding agent with malonyl chloride or a monosubstituted malonyl chloride of the formula Applicant:
Haco Gesellschaft A.G., Gümligen, Bern (Schweiz)Haco Gesellschaft A.G., Gümligen, Bern (Switzerland)
Vertreter: Dr. H. Feder, Patentanwalt, Düsseldorf, Pempelforter Str. 18Representative: Dr. H. Feder, patent attorney, Düsseldorf, Pempelforter Str. 18
Beanspruchte Priorität: Schweiz vom 20. Januar, 1. April und 23. November 1954Claimed priority: Switzerland from January 20, April 1 and November 23, 1954
Dr. Max Matter, Worb, Bern (Schweiz), ist als Erfinder genannt wordenDr. Max Matter, Worb, Bern (Switzerland), has been named as the inventor
b) man kondensiert 5,6-Dihydro-benzo (c)-cinnolin bzw. ein alkylsubstituiertes Derivat davon als solches oder in Form eines N-Acyl- oder N,N'-Diacylderivates unter Ausschluß von O2 mit einem Malonsäureester oder einem Ester einer monosubstituierten Malonsäure in Gegenwart eines Kondensationsmittels bei erhöhter Temperatur oderb) 5,6-dihydro-benzo (c) -cinnoline or an alkyl-substituted derivative thereof is condensed as such or in the form of an N-acyl or N, N'-diacyl derivative with the exclusion of O 2 with a malonic acid ester or an ester a monosubstituted malonic acid in the presence of a condensing agent at elevated temperature or
c) man kondensiert Malonsäure selbst bzw. eine mit R monosubstituierte Malonsäure mit einem gegebenenfalls alkylsubstituierten 5,6-Dihydro-benzo (c)-cinnolin unter sauren Bedingungen und führt gegebenenfalls in die nach a), b) oder c) erhaltenen Cinnolinderivate in an sich bekannter Weise durch Alkylierung bzw. reduktive Alkylierung den Kohlenwasserstoffrest R ein,c) malonic acid itself or a malonic acid monosubstituted with R is condensed with an optionally alkyl-substituted 5,6-dihydro-benzo (c) -cinnoline under acidic conditions and optionally leads to the cinnoline derivatives obtained according to a), b) or c) in a manner known per se by alkylation or reductive alkylation the hydrocarbon radical R,
d) man setzt 5,6-Dihydro-benzo (c)-cinnolin bzw. ein alkylsubstituiertes Derivat davon als solches oder in Form eines N-Acylderivates mit einer Verbindung, die den Rest der Formeld) one uses 5,6-dihydro-benzo (c) -cinnoline or an alkyl-substituted derivative thereof as such or in Form of an N-acyl derivative with a compound representing the remainder of the formula
Cl-OCCl-OC
^) CH(R)
Cl-OC^) CH (R)
Cl-OC
unter Ausschluß von O2 zur Reaktion oder Y-CO.with the exclusion of O 2 for the reaction or Y-CO.
-CO"-CO "
XHRXHR
(IV)(IV)
(III)(III)
in der Y eine abspaltbare funktionell Gruppe bedeutet, abzugeben vermag, insbesondere einem Esterchlorid der Formelin which Y is a removable functional group, able to deliver, in particular an ester chloride of the formula
Cl-CO-CH(R)-COO Alkyl,Cl-CO-CH (R) -COO alkyl,
909 690/556909 690/556
in Gegenwart eines Kondensationsmittels zu einem Zwischenprodukt der Formelin the presence of a condensing agent to give an intermediate of the formula
NR, Y-CO.NR, Y-CO.
-CO'-CO '
:CHR: CHR
(V)(V)
unmittelbar im gleichen Reaktionsgefäß mit der den Malonyl- oder einen substituierten Malonylrest abgebenden
Verbindung zur Umsetzung zu bringen. So kann man z.B. Benzo(c)-cinnolin in Gegenwart von
5 Malonsäurediäthylester oder einem substituierten Malonsäurediäthylester
und mehr als 1 Mol Natriumalkoholat, in Äthanol gelöst, bei Raumtemperatur in Gegenwart
eines Hydrierungskatalysators, wie Platin oder Palladium, mittels trockenen Wasserstoffs zu 5,6-Dihydrolo
benzo (c)-cinnolin hydrieren und dann direkt, ohne vorherige Isolierung, durch Erhitzen zum N,N'-Malonyl-5,6-dihydro-benzo(c)-cinnolin
kondensieren. Es ist somit möglich, in einem einzigen Reaktionsgefäß auf einfache
Art Benzo (c)-cinnoline direkt in N,N'-Malonyl-5,6-dium, worin R3 Wasserstoff oder Acyl bedeutet, und ring- 15 hydro-benzo (c)-cinnoline überzuführen,
schließt dieses unter Abspaltung von R3Y. Auch die Alkalisalze der 5,6-Dihydro-benzo (c)-cinno-to react immediately in the same reaction vessel with the compound donating the malonyl or a substituted malonyl radical. For example, benzo (c) cinnoline in the presence of 5 malonic acid diethyl ester or a substituted malonic acid diethyl ester and more than 1 mol of sodium alcoholate, dissolved in ethanol, at room temperature in the presence of a hydrogenation catalyst such as platinum or palladium, using dry hydrogen to give 5.6- Hydrogenate dihydrolo benzo (c) -cinnoline and then condense directly, without prior isolation, by heating to give N, N'-malonyl-5,6-dihydro-benzo (c) -cinnoline. It is thus possible in a single reaction vessel to convert benzo (c) -cinnoline directly into N, N'-malonyl-5,6-dium, in which R 3 is hydrogen or acyl, and ring-15 hydro-benzo (c ) -cinnoline to be transferred,
closes this with elimination of R 3 Y. The alkali metal salts of 5,6-dihydro-benzo (c) -cinno-
Zur Vereinfachung der Ausdrucksweise wird im folgen- line, die bekanntlich aus den Benzo (c)-cinnolinen und den der Ausdruck »alkylsubstituiertes 5,6-Dihydro- den entsprechenden Alkalimetallen durch Schütteln oder benzo (c)-cinnolku verwendet, um Derivate des 5,6-Di- Verrühren der Reaktionskomponenten bei Raumtempehydro-benzo(c)-cinnolins zu bezeichnen, in welchen 20 ratur in Gegenwart von geeigneten Lösungsmitteln, wie mindestens einer der beiden Benzolkerne mindestens z. B. Äther, erhalten werden können, sind für die Umsetzung mit den Malonyl- oder einen monosubstituierten Malonylrest abgebenden Verbindungen verwendbar.To simplify the expression, in the following line, which is known from the benzo (c) -cinnolines and the alkali metals corresponding to the expression »alkyl-substituted 5,6-dihydro- denes by shaking or benzo (c) -cinnolku used to make derivatives of 5,6-di- Stirring the reaction components at room tempehydro-benzo (c) -cinnolines to designate in which 20 temperature in the presence of suitable solvents, such as at least one of the two benzene nuclei at least z. B. ether, can be obtained are for implementation usable with the malonyl or a monosubstituted malonyl radical donating compounds.
Nach der Verfahrensweise c) können aus N-Acetyl-5,6-dihydro-benzo (c)-cinnolin und Alkyl-malonsäuren durch Erhitzen mit sauren Kondensationsmitteln, wie Phosphortrichlorid oder Thionylchlorid, N,N'-(Alkylmalonyl)-5,6-dihydro-benzo(c)-cinnoline erhalten werden. Es ist ferner möglich, eine Verbindung der Formel I, einer Verbindung der Formel II mit einer den Malonylrest 30 in welcher R ein Wasserstoffatom ist und die z. B. nach OC — CH2 — CO— abgebenden Verbindung ein einer der Verfahrensvarianten erhalten worden ist, in eineAccording to procedure c), N-acetyl-5,6-dihydro-benzo (c) -cinnoline and alkyl-malonic acids can be obtained by heating with acidic condensing agents such as phosphorus trichloride or thionyl chloride, N, N '- (alkylmalonyl) -5,6 -dihydro-benzo (c) -cinnoline can be obtained. It is also possible to use a compound of the formula I, a compound of the formula II with a malonyl radical 30 in which R is a hydrogen atom and the z. B. after OC - CH 2 - CO - releasing compound one of the process variants has been obtained into one
einen niederen Alkylrest trägt.carries a lower alkyl radical.
Mit dem Wort »direkt« sollen jene Umsetzungen bezeichnet werden, bei welchen eine Verbindung der Formel II mit einer Verbindung der Formel III in einer einzigen Stufe direkt zu einer Verbindung der Formel I umgesetzt wird.The word "direct" is used to denote those conversions be, in which a compound of formula II with a compound of formula III in a single step is converted directly to a compound of formula I.
Mit dem Wort »stufenweise« sollen jene Umsetzungen bezeichnet werden, bei welchen zuerst durch UmsetzungThe word "stepwise" is intended to designate those implementations in which first through implementation
Zwischenprodukt der FormelIntermediate of the formula
N-CN-C
N-CN-C
CH2 CH 2
hergestellt und in dieses Zwischenprodukt ein Rest R der oben gegebenen Definition eingeführt wird, um zu einer Verbindung der Formel I zu gelangen, oder bei welchen nach d) verfahren wird.and a radical R of the definition given above is introduced into this intermediate product in order to give a To get compound of formula I, or which is followed by d).
Da das 5,6-Dihydro-benzo (c)-cinnolin und die alkylsubstituierten 5,6-Dihydro-benzo (c)-cinnoline unter der Einwirkung selbst schwacher Oxydationsmittel, wie z. B. Luft, sehr leicht in Benzo (c)-cinnoline übergehen, wird die Umsetzung zwischen der Cinnolinverbindung und Malonylchlorid bzw. dem substituierten Malonylchlorid unter Ausschluß von Sauerstoff, z. B. in einer Stickstoffoder Wasserstoffatmosphäre, durchgeführt.Since the 5,6-dihydro-benzo (c) -cinnoline and the alkyl-substituted 5,6-dihydro-benzo (c) -cinnoline under the action of even weak oxidizing agents, such as. B. Air, very easily convert into benzo (c) -cinnoline, the reaction between the cinnoline compound and Malonyl chloride or the substituted malonyl chloride in the absence of oxygen, e.g. B. in a nitrogen or Hydrogen atmosphere.
Als Kondensationsmittel können bei den angegebenen Verfahren z. B. Natriumäthylat, Kaliumtert.-butylat, Natriumamid und Phenyllithium verwendet werden. Das bevorzugte Kondensationsmittel ist Natriumäthylat.As a condensing agent, for. B. sodium ethylate, potassium tert-butylate, Sodium amide and phenyllithium can be used. The preferred condensing agent is sodium ethylate.
Als Acylderivate können die N-Acetyl- und N,N'-Diacetylderivate, z. B. N-Acetyl-S.o-dihydro-benzo (c)-cinnolin und N,N'-Diacetyl-5,6-dihydro-benzo (c)-cinnolin, verwendet werden. Die Acylderivate besitzen gegenüber den nicht acylierten 5,6-Dihydro-benzo (c)-cinnolinen den Vorteil der Beständigkeit.As acyl derivatives, the N-acetyl and N, N'-diacetyl derivatives, z. B. N-acetyl-S.o-dihydro-benzo (c) -cinnoline and N, N'-diacetyl-5,6-dihydro-benzo (c) -cinnoline can be used. The acyl derivatives have compared to the non-acylated 5,6-dihydro-benzo (c) -cinnolines have the advantage of resistance.
Wird als Ausgangsmaterial 5,6-Dihydro-benzo (c)-cinno-Im oder ein alkylsubstituiertes 5,6-Dihydro-benzo (c)-cinnolin in der nicht acylierten Form verwendet, so ist es wegen der Unbeständigkeit dieser Verbindungen vorteil-If the starting material is 5,6-dihydro-benzo (c) -cinno-Im or an alkyl-substituted 5,6-dihydro-benzo (c) -cinnoline is used in the non-acylated form, so it is because of the instability of these compounds
Verbindung der Formel I, in welcher R ein Kohlenwasserstoff- oder Ätherrest ist, überzuführen, da bekanntlich die CH2-Gruppe im Malonylrest ähnlich wie beim Malonsäurediäthylester, leicht alkylierbar ist. Solche Alkylierungen können nach an sich bekannten Methoden durchgeführt werden, beispielsweise mittels reaktionsfähiger Ester von Alkoholen bzw. Ätheralkoholen mit Sulfonsäuren, Halogenwasserstoffsäuren und Schwefelsäure.Compound of the formula I, in which R is a hydrocarbon or ether residue, to be converted, since it is known that the CH 2 group in the malonyl residue can be easily alkylated in a manner similar to that of diethyl malonate. Such alkylations can be carried out by methods known per se, for example by means of reactive esters of alcohols or ether alcohols with sulfonic acids, hydrohalic acids and sulfuric acid.
Solche reaktionsfähigen Ester sind z. B. p-Toluolsulfonsäure-tetrahydrofurfurylester, Methansulfonsäureisopropylester, Butylbromid, Phenoxyäthylbromid, Dimethylsulfat usw. Vorteilhafter ist allerdings die reduktive Alkylierung in einer Wasserstoffatmosphäre, z. B. mit Aceton, Butyraldehyd, Furfurol oder Benzaldehyd in Eisessig oder Äthanol in Gegenwart von Katalysatoren, wie Platin, Palladium oder Raneynickel, und von Kondensationsmitteln, wie Piperidinacetat oder Ammoniumacetat. Man kann die reduktive Alkylierung auch stufenweise durchführen, indem man eine Verbindung der Formel I, in welcher R ein Wasserstoffatom ist, mit einer Carbonylverbindung der Formel R4 = O, in welcher R4 einen zweiwertigen Kohlenwasserstoffrest mit höchstens 10 C-Atomen, der ein ätherartig gebundenes Sauerstoffatom enthalten kann, bezeichnet, zu einer Verbindung der FormelSuch reactive esters are e.g. B. tetrahydrofurfuryl p-toluenesulfonate, isopropyl methanesulfonate, butyl bromide, phenoxyethyl bromide, dimethyl sulfate, etc. However, reductive alkylation in a hydrogen atmosphere, e.g. B. with acetone, butyraldehyde, furfural or benzaldehyde in glacial acetic acid or ethanol in the presence of catalysts such as platinum, palladium or Raney nickel, and of condensing agents such as piperidine acetate or ammonium acetate. The reductive alkylation can also be carried out in stages by combining a compound of the formula I, in which R is a hydrogen atom, with a carbonyl compound of the formula R 4 = O, in which R 4 is a divalent hydrocarbon radical with at most 10 carbon atoms, which is a may contain ether-like bonded oxygen atom, referred to, to a compound of the formula
N-CN-C
N-CN-C
C"C "
(VI)(VI)
in welcher R4 die oben angegebene Bedeutung besitzt, kondensiert und hierauf die C = R4-Doppelbindungin which R 4 has the meaning given above, condenses and then the C = R 4 double bond
haft, das Ausgangsmaterial frisch herzustellen und hierauf 70 hydriert. In diesem Fall wird die Hydrierung am zweck-adhere to freshly preparing the starting material and then hydrogenating it. In this case, the hydrogenation is best
mäßigsten mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators durchgeführt.most moderate with hydrogen in the presence of a hydrogenation catalyst carried out.
Die reduktive Alkylierung eignet sich in erster Linie zur Herstellung von solchen Derivaten der Formell, in welchen R ein gesättigter Kohlenwasserstoffrest oder gesättigter Ätherrest ist. Wenn die verwendete Carbonylverbindung eine aliphatisch ungesättigte Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung enthält, so wird diese bei der reduktiven Alkylierung normalerweise ebenfalls hydriert.Reductive alkylation is primarily suitable for the preparation of such derivatives of the formula in which R is a saturated hydrocarbon residue or a saturated ether residue. When the carbonyl compound used contains an aliphatically unsaturated carbon-carbon bond, this becomes the reductive one Alkylation usually also hydrogenated.
Die als Ausgangsmaterialien für das vorliegende Verfahren verwendeten Verbindungen sind bekannt oder können nach bekannten Methoden erhalten Werden. Die wegen ihrer Beständigkeit als Ausgangsstoffe besonders gut geeigneten N-Acyl- und N,N'-Diacyl-5,6-dihydrobenzo (c)-cinnoline können aus den entsprechenden 5,6-Dihydro-benzo (c)-cinnolinen durch Behandlung mit AcyHerungsmitteln, wie z. B. Acetanhydrid, Keten, Benzoylchlorid oder Buttersäurechlorid, erhalten werden.The compounds used as starting materials for the present process are known or known can be obtained by known methods. Especially because of their resistance as starting materials Suitable N-acyl- and N, N'-diacyl-5,6-dihydrobenzo (c) -cinnolines can be obtained from the corresponding 5,6-dihydro-benzo (c) -cinnolines by treatment with acetic agents, such as e.g. B. acetic anhydride, ketene, Benzoyl chloride or butyric acid chloride.
Die neuen 5,6-Dihydro-benzo (c)-cinnolinderviate besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften oder stellen wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung von Arzneimitteln dar. Sie üben eine ausgeprägte analgetische und antiphlogistische Wirkung aus und können zur Bekämpfung von entzündlichen, insbesondere von rheumatischen Erkrankungen verwendet werden.The new 5,6-dihydro-benzo (c) -cinnoline derivatives have valuable pharmacological properties or represent valuable intermediate products for the manufacture of drugs. They practice a pronounced analgesic and anti-inflammatory effects and can be used to combat inflammatory, in particular rheumatic diseases can be used.
Vergleichsversuche über die Eigenschaften der Verfahrensprodukte mit denjenigen bekannter Pyrazolderivate gleicher Wirkungsrichtung wurden mit dem vielfach verwendeten und bestbekannten Präparat Phenylbutazon {l,2-Diphenyl-4-n-butyl-3,5-dioxo-pyrazolidin) als Vergleichsverbindung ausgeführt. Es konnte dabei festgestellt werden, daß die analgetisch-antiphlogistische Wirkung vonComparative experiments on the properties of the process products with those of known pyrazole derivatives The same direction of action were used with the widely used and best known preparation phenylbutazone {1,2-Diphenyl-4-n-butyl-3,5-dioxo-pyrazolidine) as a comparative compound executed. It was found that the analgesic-anti-inflammatory Effect of
Tetrahydrofurfuryl-6 H-pyrazolo (a)-benzo (c) -cinno-Tetrahydrofurfuryl-6H-pyrazolo (a) -benzo (c) -cinno-
lin-6,8(7H)-dion,
7-Isopropyl-6 H-pyrazolo (a)-benzo (c)-cinnolin-lin-6.8 (7H) -dione,
7-isopropyl-6H-pyrazolo (a) -benzo (c) -cinnoline-
6,8(7H)-dion und
7-(n-Butyl)-6 H-pyrazolo (a)-benzo (c)-cinnolin-6.8 (7H) -dione and
7- (n-butyl) -6 H-pyrazolo (a) -benzo (c) -cinnoline-
6,8(7 H)-dion6.8 (7 H) -dione
ungefähr gleich ist wie diejenige des Phenylbutazons. Bei der weiteren Untersuchung der nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Verbindungen zeigte es sich aber, daß diese allgemein oder teilweise schwächere Nebenwirkungen haben oder gewisse Nebenwirkungen überhaupt nicht aufweisen. Einige Vertreter der ertindungsgemäß erhältlichen Verbindungen wurden insbesondere auf die diuresehemmende Wirkung untersucht, die beim Phenylbutazon als störende Nebenwirkung bekannt ist. Dabei wurde folgendes überraschende Ergebnis erhalten:is about the same as that of phenylbutazone. In the further investigation of the according to the invention However, it was found that these compounds were generally or partially weaker Have side effects or do not have certain side effects at all. Some representatives of the invention available compounds were examined in particular for the diuresis-inhibiting effect, which is known to be a troublesome side effect of phenylbutazone. The following surprising result was obtained obtain:
Die Wirksubstanz wurde der Ratte während 5 Tagen täglich in einer Dosis von 200 mg/kg Tier subcutan verabreicht. The active substance was administered subcutaneously to the rat daily for 5 days in a dose of 200 mg / kg animal.
Butazolidin: Diuresehemmung 4D°/0.Butazolidine: inhibition of diuresis 4D ° / 0 .
Tetrahydrof urf uryl - 6 H - pyrazolo (a) - benzo (c) - cinnolin-6,8(7H)-dion: Diurese nicht signifikant verändert. Tetrahydrofurfuryl - 6 H - pyrazolo (a) - benzo (c) - cinnolin-6,8 (7H) -dione: Diuresis not significantly changed.
7-Isopropyl-6 H-pyrazolo (a)-benzo (c)-cinnolin-7-isopropyl-6H-pyrazolo (a) -benzo (c) -cinnoline-
6,8(7H)-dion: Diurese nicht signifikant verändert.6.8 (7H) -dione: diuresis not significantly changed.
7-(n-Butyl)-6 H-pyrazolo (a)-benzo (c)-cinnolin-6,8(7H)-dion: Diurese nicht signifikant verändert.7- (n-Butyl) -6 H-pyrazolo (a) -benzo (c) -cinnoline-6,8 (7H) -dione: Diuresis not significantly changed.
Aus diesen Untersuchungen geht eindeutig hervor, daß die Verfahrensprodukte therapeutisch sehr wertvolle und überraschende Eigenschaften aufweisen, durch die sie den bisher bekannten vergleichbaren Verbindungen überlegen sind.These investigations clearly show that the products of the process are therapeutically very valuable and have surprising properties that make them comparable to the previously known compounds are superior.
Bemerkenswert ist, daß die neuen Derivate saure Eigenschaften besitzen und mit Basen, wie Kaliumhydroxyd, Lithiumhydroxyd, Bariumhydroxyd, Trimethylammoniumhydroxyd, Triäthylammoniumhydroxyd und a,w-Bis-(trimethylammonium)-hexan-dihydroxyd, Salze zu bilden vermögen, von denen insbesondere die Alkalisalze in der Regel ohne Überschuß an entsprechender Base in Wasser klar löslich sind. Diese wäßrigen Lösungen sind nur schwach alkalisch und eignen sich hervorragendIt is noteworthy that the new derivatives have acidic properties and with bases such as potassium hydroxide, Lithium hydroxide, barium hydroxide, trimethylammonium hydroxide, triethylammonium hydroxide and a, w-bis- (trimethylammonium) -hexane-dihydroxide, able to form salts, of which in particular the alkali metal salts are generally clearly soluble in water without an excess of the corresponding base. These aqueous solutions are only slightly alkaline and are ideal
ίο für intramusculäre oder subcutane Injektionen. Viele der in Wasser gut löslichen Salze der neuen Derivate sind gute Lösungsvermittler und können zur Herstellung verhältnismäßig konzentrierter wäßriger Lösungen von in Wasser wenig löslichen Heilmitteln, wie z. B. Aminopyrin, verwendet werden. Die Salze und die freien Säuren können auch in fester Form, z. B. nach Überführung in Tabletten, Dragees oder in Gelatinekapseln, oral verabreicht werden.ίο for intramuscular or subcutaneous injections. Many the salts of the new derivatives, which are readily soluble in water, are good solubilizers and can be used for production relatively concentrated aqueous solutions of poorly water-soluble medicinal products, such as. B. aminopyrine, be used. The salts and the free acids can also be in solid form, e.g. B. after transfer to Tablets, coated tablets or in gelatin capsules, can be administered orally.
Die Erfindung wird in den nachfolgenden Beispielen erläutert. Zwischen Gewichtsteü und Volumteil besteht die gleiche Beziehung wie zwischen Gramm und Kubikzentimeter. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.The invention is illustrated in the following examples. There is between weight part and volume part the same relationship as between grams and cubic centimeters. The temperatures are in degrees Celsius specified.
11 Gewichtsteile 5,6-Dihydro-benzo (c)-cinnolin-hydrochlorid oder eine äquivalente Menge der freien Base werden, nach sorgfältiger Trocknung, unter Ausschluß von Luftsauerstoff und von Feuchtigkeit, mit 250 Volum-11 parts by weight of 5,6-dihydro-benzo (c) -cinnoline hydrochloride or an equivalent amount of the free base are, after careful drying, with exclusion of atmospheric oxygen and moisture, with 250 volume
teilen absolutem Äther verrührt und mit 10 Gewichtsteilen n-Butyl-malonylchlorid versetzt. Nach dem Kühlen auf etwa —-10° werden 50 Volumteile absolutes Pyridin aus einem Tropftrichter zulaufen gelassen. Nach dem Nachspülen des restlichen Pyridins mit Äther wird das Reaktionsgemisch noch während x/2 Stunde in einem Eisbad, dann während 1 Stunde bei 20 bis 25° und schließlich während lx/2 Stunden bei 30 bis 35° verrührt.share absolute ether stirred and mixed with 10 parts by weight of n-butyl malonyl chloride. After cooling to about -10 °, 50 parts by volume of absolute pyridine are allowed to run in from a dropping funnel. After rinsing the remaining pyridine with ether, the reaction mixture is stirred for a further x / 2 hours in an ice bath, then for 1 hour at 20 to 25 ° and finally for 1 x / 2 hours at 30 to 35 °.
Die erhaltene schwachviolettgefärbte AufschlämmungThe obtained pale purple colored slurry
wird mit wenig Äther und 500 Volumteilen 2 n-Salzsäurebecomes 2N hydrochloric acid with a little ether and 500 parts by volume
in einen Scheidetrichter gespült. Nach dem Schütteln des Gemisches wird die wäßrige Schicht in einem zweiten Scheidetrichter mit weiteren 300 Volumteilen Äther extrahiert. Die beiden erhaltenen Ätherauszüge werden nacheinander dreimal mit je 500 Volumteilen 2 n-Salzsäure und dann dreimal mit je 150 Volumteilen 2 n-Natronlauge extrahiert. Die vereinigten alkalischen Auszüge werden mit Eis verrührt und durch langsame Zugabe von konzentrierter Salzsäure kongosauer gestellt, wobei 13 Gewichtsteile rohes N,N'-(n-Butyl-malonyl)-5,6-düvydrobenzo (c)-cinnolin der Formelrinsed in a separatory funnel. After shaking the mixture, the aqueous layer is added to a second Separating funnel extracted with a further 300 parts by volume of ether. The two ether extracts obtained become one after the other three times with 500 parts by volume of 2N hydrochloric acid and then three times with 150 parts by volume of 2N sodium hydroxide solution each time extracted. The combined alkaline extracts are stirred with ice and concentrated by slowly adding Hydrochloric acid made Congo acidic, with 13 parts by weight of crude N, N '- (n-butyl-malonyl) -5,6-düvydrobenzo (c) -cinnoline of the formula
in Form von schwachgrüngelbgefärbten Kristallen ausfallen. Durch Lösen in 400 Volumteüen kochendem Methanol und Einengen bis zur beginnenden Kristallisation erhält man daraus durch Abkühlen auf 0° und Abnutschen 7,1 Gewichtsteile reine, praktisch farblose Kristalle, die bei 140° schmelzen. Die neue Substanz ist gut löslich in Benzol und in verdünnter Natriumcarbonatlösüng und kann aus einer Mischung von 3 Volumteilen Benzol und 7 Volumteilen Benzin umkristallisiert werden.precipitate in the form of pale green-yellow colored crystals. By dissolving in 400 parts by volume of boiling methanol and concentrating until crystallization begins 7.1 parts by weight of pure, practically colorless are obtained therefrom by cooling to 0 ° and filtering off with suction Crystals that melt at 140 °. The new substance is readily soluble in benzene and in dilute sodium carbonate solution and can be recrystallized from a mixture of 3 parts by volume of benzene and 7 parts by volume of gasoline.
Eine wäßrige Lösung des Natriumsalzes, "welchem wahrscheinlich folgende Formel zukommtAn aqueous solution of the sodium salt "which probably has the following formula
ONaONa
N-CN-C
N-CN-C
C Q1HqCQ 1 Hq
Auszug und anschließend noch zweimal mit je 100 Volumteilen 1 n-Natriumcarbonatlösung ausgeschüttelt. Die vereinigten Natriumcarbonatlösungen werden durch Abdampfen von weniger Äther befreit, klarfiltriert und mit konzentrierter Salzsäure kongosauer gestellt, wobei eine hellgelbe Fällung entsteht. Der Niederschlag wiegt nach Abfiltrieren, Neutralwaschen und Trocknen 4,5 Gewichtsteile und besteht aus fast reinem N,N'-(Methyl-malonyl)-5,6-dihydro-benzo(c)-cinnolin der Formel:Extract and then twice more with 100 parts by volume each 1 n sodium carbonate solution shaken out. The combined sodium carbonate solutions are evaporated freed from less ether, filtered clear and made Congo acidic with concentrated hydrochloric acid, whereby a light yellow precipitate arises. After filtering off, washing neutral and drying, the precipitate weighs 4.5 parts by weight and consists of almost pure N, N '- (methylmalonyl) -5,6-dihydro-benzo (c) -cinnoline the formula:
In einem mit einem Rührer und einem Tropftrichter versehenen Kolben werden unter Ausschluß von Feuchtigkeit und von Sauerstoff (d. h. in einer Stickstoff- oder Wasserstoffatmosphäre) 50 Volumteile Äther und 25 Volumteile Pyridin bei 0° verrührt. In das Gemisch läßt man langsam 3,4 Gewichtsteile Methyl-malonsäure-dichlorid zulaufen. Es entsteht eine hellgelbe, kristalline Fällung. Dann trägt man 4,4 Gewichtsteile 5,6-Dihydrobenzo(c)-cinnolin-hydrochlorid oder eine äquivalente Menge der freien Base ein, wobei lokal eine rote Ausscheidung sichtbar wird, die jedoch durch das Rühren bald wieder verschwindet. Man läßt dann die Temperatur langsam ansteigen und verrührt noch während 3 Stunden bei 20 bis 30°.In a flask equipped with a stirrer and a dropping funnel, with exclusion of moisture and of oxygen (i.e. in a nitrogen or hydrogen atmosphere) 50 parts by volume of ether and 25 parts by volume Stirred pyridine at 0 °. 3.4 parts by weight of methyl malonic acid dichloride are slowly added to the mixture run up. A light yellow, crystalline precipitate is formed. 4.4 parts by weight of 5,6-dihydrobenzo (c) cinnoline hydrochloride are then carried or an equivalent amount of the free base, with a red precipitate locally becomes visible, which, however, soon disappears again by stirring. The temperature is then left increase slowly and stir for a further 3 hours at 20 to 30 °.
Nun wird das Reaktionsgemisch unter Kühlung mit 100 Volumteilen Äther und einer Lösung von 25 Volumteilen konzentrierter Salzsäure in 125 Volumteüen Wasser verdünnt. Der so erhaltene reichliche Niederschlag wird abgenutscht und das Filtrat in einen Scheide trichter gebrächt. Niederschlag und Ätherlösung werden nacheinander mehrmals mit verdünnter Salzsäure gewaschen. Der Niederschlag wird mit 50 Volumteüen 2 n-Natriumcarbonatlösung verrührt, wobei er sich größtenteils löst. Die Ätherlösung wird mit dem erhaltenen alkalischenThe reaction mixture is then cooled with 100 parts by volume of ether and a solution of 25 parts by volume concentrated hydrochloric acid in 125 parts by volume of water. The copious precipitate thus obtained is sucked off and the filtrate funneled into a vagina. Precipitation and ether solution become one after the other washed several times with dilute hydrochloric acid. The precipitate is mixed with 50 parts by volume of 2N sodium carbonate solution stirred, whereby it dissolves for the most part. The ethereal solution is alkaline with the obtained
ist schwach gelb gefärbt und reagiert nur schwach alkalisch, es ist sauer gegenüber Phenolphthalein.is pale yellow in color and has a weak alkaline reaction, it is acidic to phenolphthalein.
95 Gewichtsteile Benzo (c)-cinnolin werden unter Aus-Schluß von Luftsauerstoff und von Feuchtigkeit mit 30 Gewichtsteilen feinen Lithiumdrahtstücken in 5000 Volumteüen absolutem Äther während 24 Stunden geschüttelt. Es entsteht eine dunkelgrüne Lösung des Di-lithiumsalzes von 5,6-Dihydro-benzo (c)-cinnolin. Nach Abtrennung des überschüssigen Lithiummetalls, immer unter Ausschluß von Feuchtigkeit und Sauerstoff, wird mit 100 Gewichtsteüenj^Bjy^^raalonylchlorid versetzt. Die grüne Lösung wird sofort entfärbt, wobei eine kristalline Fällung entsteht. Die nitrierte Ätherlösung wird mit 2 η-Natronlauge ausgeschüttelt. Die alkalische Lösung scheidet beim Ansäuern ein braunes Harz aus. Dieses geht beim Ausäthern in Lösung. Die mit Natriumsulfat getrocknete Ätherlösung kann durch Chromatographieren über Aluminiumoxyd gereinigt werden. Beim Eluieren mit Äther bleiben die braunen Verunreinigungen auf dem Aluminiumoxyd; aus den Äthereluaten erhält man beim Eindampfen ein heHgelbes Öl. Daraus kann man durch Kristallisieren in einem Gemisch von Äther und Petroläther (Mischverhältnis 1 : 1) Kristalle vom Schmelzpunkt 140° gewinnen, die im Gemisch mit den gemäß Beispiel 1 erhaltenen Kristallen keine Schmelzpunktdepression verursachen.95 parts by weight of benzo (c) cinnoline are excluded of atmospheric oxygen and moisture with 30 parts by weight of fine lithium wire pieces in 5000 parts by volume shaken with absolute ether for 24 hours. A dark green solution of the results Di-lithium salt of 5,6-dihydro-benzo (c) -cinnoline. To Separation of the excess lithium metal, always with the exclusion of moisture and oxygen, is with 100 parts by weight ^ Bjy ^^ raalonyl chloride added. The green solution is immediately decolorized, resulting in a crystalline precipitate. The nitrated ethereal solution is extracted with 2 η sodium hydroxide solution. The alkaline solution excretes a brown resin when acidified. This goes into solution during the etherification. The ether solution dried with sodium sulfate can be chromatographed be cleaned over aluminum oxide. When eluting with ether, the brown impurities remain on the alumina; a pale yellow oil is obtained from the ether eluates on evaporation. From this can by crystallizing in a mixture of ether and petroleum ether (mixing ratio 1: 1) crystals from Gain melting point 140 °, the mixture with the crystals obtained according to Example 1 no melting point depression cause.
N-CN-C
N-CN-C
CH-CH,CH-CH,
Die neue Verbindung ist ziemlich gut löslich in Dioxan und kann aus viel Äthanol kristallisiert werden. Die reinen Kristalle schmelzen bei 205 bis 206°.The new compound is fairly soluble in dioxane and can be crystallized from a lot of ethanol. the pure crystals melt at 205 to 206 °.
In einer Stickstoffatmosphäre werden 4,4 Gewichtsteüe 5,6-Dihydro-benzo (c)-cinnolin-hydrochlorid, 50 Vo-In a nitrogen atmosphere, 4.4 parts by weight of 5,6-dihydro-benzo (c) -cinnoline hydrochloride, 50 vol.
lumteile Äther und 4,1 Gewichtsteile Isopropyl-malonylchlorid unter Ausschluß von Feuchtigkeit bei —10° verrührt. Dann läßt man eine Mischung von 35 Volumteüen Pyridin und 10 Volumteüen Äther innerhalb von 20 Minuten zulaufen. Nach Verrühren während 3 Stunden bei 20 bis 30° wird das Reaktionsgemisch mit 150 Volumteüen Äther in einen Scheidetrichter gespült. Nach dem Schütteln läßt man die wäßrige Schicht in einen zweiten Scheidetrichter ab, in welchem sich 75 Volumteile Äther befinden, und schüttelt das Gemisch. Die beiden erhaltenen Ärherextrakte werden nun nacheinander mit einer Mischung von 25 Volumteüen konzentrierter Salzsäure und 50 Volumteüen Wasser, dann zweimal mit je 40 Volumteüen 2 η-Salzsäure und schließlich dreimal mit je 100 Volumteüen 1 η-Natronlauge ausgeschüttelt. Aus den vereinigten alkalischen Auszügen erhält man beim Ansäuern mit Salzsäure unter guter Kühlung einen hellgelben, kristaUinen Niederschlag, der nach Abfiltrieren, Neutralwaschen und Trocknen 4,1 Gewichtsteile wiegt. Das erhaltene Produkt besitzt die folgende Formel:Luminous ether and 4.1 parts by weight of isopropyl malonyl chloride were stirred at -10 ° with the exclusion of moisture. A mixture of 35 parts by volume of pyridine and 10 parts by volume of ether is then left in for 20 minutes run up. After stirring for 3 hours at 20 to 30 °, the reaction mixture is 150 parts by volume Ether rinsed into a separatory funnel. After shaking, the aqueous layer is poured into a second Separate funnel, in which there are 75 parts by volume of ether, and shake the mixture. The two received Arother extracts are now mixed one after the other with a mixture of 25 parts by volume of concentrated hydrochloric acid and 50 parts by volume of water, then twice with 40 parts by volume each 2 η-hydrochloric acid and finally three times with 100 parts by volume of 1 η-sodium hydroxide solution. From the combined alkaline extracts are acidified with hydrochloric acid under good cooling a light yellow, crystalline precipitate which, after filtering off, washing neutral and drying, weighs 4.1 parts by weight. The product obtained has the following formula:
N-C.N-C.
-CH3 -CH 3
N-CN-C
ch-ch:ch-ch:
und kann durch Umkristallisieren aus Äthanol, Essigester oder Benzol in reiner Form, vom Schmelzpunkt 149°, erhalten werden. Die Lösung des Natriumsalzes in der zehnfachen Menge Wasser ist klar und nur sehr schwach alkalisch.and can by recrystallization from ethanol, ethyl acetate or benzene in pure form, from the melting point 149 °. The solution of the sodium salt in ten times the amount of water is clear and only very weakly alkaline.
Das im Beispiel 4 als Ausgangsmaterial verwendete Isopropyl-malonylchlorid kann auf folgende Art erhalten werden: 14,6 Gewichtsteüe Isoprop}dmalonsäure und 33 Volumteile Thionylchlorid werden unter RückflußThe isopropyl malonyl chloride used as the starting material in Example 4 can be obtained in the following manner are: 14.6 parts by weight isoprop} dmalonic acid and 33 parts by volume of thionyl chloride are refluxed
gekocht. Nach etwa x/4 Stunde ist alles in Lösung gegangen. Nachdem im ganzen während 1 Stunde gekocht hat, wird das überschüssige Thionylchlorid bei etwas vermindertem Druck ab destilliert. Durch Destillation im Vakuum erhält man dann 15 Gewichtsteile Isopropylmalonylchlorid vom Kp.n 58° als farblose Flüssigkeit.cooked. After about x / 4 hours everything has gone into solution. After boiling for 1 hour as a whole, the excess thionyl chloride is distilled off under slightly reduced pressure. By vacuum distillation is then obtained from 15 parts by weight Isopropylmalonylchlorid Kp. N ° 58 as a colorless liquid.
Durch Umsetzung von 5,6-Dihydro-benzo (c)-cinnolinhydrochlorid mit sek.-Butyl-malony]chlorid nach der im Beispiel 4 beschriebenen Arbeitsweise erhält man die in verdünnter Sodalösung lösliche Verbindung der FormelBy reacting 5,6-dihydro-benzo (c) -cinnoline hydrochloride with sec-butyl-malony] chloride according to the im The procedure described in Example 4 gives the compound of the formula which is soluble in dilute soda solution
CH-CH2 CH-CH 2
das aus Essigester oder Benzol in Form von Kristallen vom Schmelzpunkt 190° erhalten wird.which is obtained from ethyl acetate or benzene in the form of crystals with a melting point of 190 °.
In einer Stickstoff atmosphäre werden unter vollständigem Ausschluß von Sauerstoff und Feuchtigkeit 4,95 Gewichtsteile n-Hexyl-malonylchlorid mit 50 Volumteilen Äther bei —12 bis —15° verrührt und langsam mit 25 Volumteilen Pyridin versetzt. Es entsteht eine hellgelbe Fällung. Dann trägt man 4,4 Gewichtsteile 5,6-Dihydro-benzo (c)-cinnolin-hydrochlorid ein. Man verrührt darauf während. 20 Minuten in einer Kältemischung und während 3 Stunden bei Raumtemperatur.In a nitrogen atmosphere, oxygen and moisture are completely excluded 4.95 parts by weight of n-hexyl malonyl chloride with 50 parts by volume Stir ether at -12 to -15 ° and slowly add 25 parts by volume of pyridine. It creates a light yellow precipitate. 4.4 parts by weight of 5,6-dihydrobenzo (c) cinnoline hydrochloride are then introduced. One stirs on it during. 20 minutes in a cold mixture and for 3 hours at room temperature.
Das Reaktionsgemisch wird dann unter Kühlung mit einer Mischung von 25 Volumteilen konzentrierter Salzsäure und 75 Volumteilen Wasser vermischt und mit 50 Volumteilen Äther in einen Scheidetrichter gespült. Nachdem das Gemisch geschüttelt worden ist, läßt man die wäßrige Schicht in einen zweiten Scheidetrichter ab, in welchem sich 50 Volumteile Äther befinden, und schüttelt erneut. Die beiden erhaltenen Ätherextrakte werden gesondert zweimal mit je 30 Volumteilen 2 n-HCl gewaschen und dann dreimal mit je 100 Volumteilen n-Natriumcarbonatlösung extrahiert. Die vereinigten ίο alkalischen Lösungen werden unter Kühlung mit 20°/„iger Salzsäure kongosauer gestellt. Die dabei entstehende hellgelbe, kristalline Fällung wird abgenutscht, neutral gewaschen und getrocknet. Dieses Produkt entspricht der FormelThe reaction mixture is then cooled with a mixture of 25 parts by volume of concentrated hydrochloric acid and 75 parts by volume of water are mixed and rinsed into a separatory funnel with 50 parts by volume of ether. After the mixture has been shaken, the aqueous layer is drained into a second separatory funnel, in which there are 50 parts by volume of ether, and shake again. The two ether extracts obtained are separately twice with 30 parts by volume of 2 n-HCl washed and then three times with 100 parts by volume each time extracted n-sodium carbonate solution. The combined ίο alkaline solutions are cooled with 20 ° / "iger Hydrochloric acid made Congo acidic. The resulting light yellow, crystalline precipitate is suction filtered, neutral washed and dried. This product conforms to the formula
CH-CH-CH9-CH,CH-CH-CH 9 -CH,
CH3 CH 3
die aus Äthanol in Form von Nadeln vom Schmelzpunkt 103° kristallisiert.which crystallizes from ethanol in the form of needles with a melting point of 103 °.
Das sek.-Butyl-malonylchlorid kann nach der im letzten Absatz von Beispiel 4 beschriebenen Methode hergestellt werden. Aus 16 Gewichtsteilen sek.-Butyl-malonsäure und 33 Volumteilen Thionylchlorid erhält man das Chlorid als farblose Flüssigkeit vom Kp.u 78°.The sec-butyl-malonyl chloride can be prepared according to the method described in the last paragraph of Example 4. From 16 parts by weight of sec-butyl-malonic acid, and 33 parts by volume of thionyl chloride is obtained as a colorless liquid, bp. 78 ° u.
Nach der im Beispiel 4 beschriebenen Arbeitsweise erhält man aus 5,6-Dihydro-benzo (c)-cinnolin-hydrochlorid und Benzyl-malonylchlorid das als Natriumsalz in Wasser lösliche N,N'-(Benzyl-malonyl)-5,6-dihydrobenzo(c)-cinnolin der FormelThe procedure described in Example 4 gives 5,6-dihydrobenzo (c) cinnoline hydrochloride and benzyl-malonyl chloride, N, N '- (benzyl-malonyl) -5,6-dihydrobenzo (c) -cinnoline, which is soluble in water as the sodium salt the formula
■ CH9 ■ CH9 ■ CH,■ CH 9 ■ CH 9 ■ CH,
und ist fast ganz rein. Es kann aus einer Mischung von Benzol- und Petroläther (Mischungsverhältnis 1:1) und aus Äthanol kristallisiert werden und schmilzt bei 112°.and is almost entirely pure. It can be made from a mixture of benzene and petroleum ether (mixing ratio 1: 1) and be crystallized from ethanol and melts at 112 °.
Das als Ausgangsmaterial verwendete n-Hexyl-malonylchlorid kann durch Kochen von 19 Gewichtsteilen n-Hexyl-malonsäure mit 35 Volumteilen Thionylchlorid am Rückfluß während 1 Stunde und nachherige Destillation als farblose Flüssigkeit vom Kp. u 108° erhalten werden.Used as a starting material n-hexyl-n-hexyl may malonyl-malonic acid by boiling 19 parts by weight with 35 parts by volume of thionyl chloride at reflux for 1 hour and nachherige distillation as a colorless liquid, bp. 108 ° u are obtained.
2.2 Gewichtsteile 5,6-Dihydro-benzo (c)-cinnolin-hydrochlorid, 3 Volumteile Acetanhydrid und 9 Volumteile Pyridin werden unter Ausschluß von Feuchtigkeit in einer absolut sauerstofffreien Stickstoffatmosphäre vermischt. Unter schwacher Erwärmung durch die exotherme Reaktion entsteht schnell eine klare Lösung, aus welcher sich nach einigen Minuten Kristalle auszuscheiden beginnen. Man läßt einige Stunden bei Raumtemperatur stehen und gießt dann auf eine Mischung von 10 Volumteilen konzentrierter Salzsäure und 50 Gewichtsteilen feinem Eis, wobei sich ein Öl ausscheidet. Man spült2.2 parts by weight of 5,6-dihydro-benzo (c) -cinnoline hydrochloride, 3 parts by volume of acetic anhydride and 9 parts by volume of pyridine are in the absence of moisture mixed in an absolutely oxygen-free nitrogen atmosphere. Under weak heating by the exothermic The reaction quickly results in a clear solution from which crystals separate out after a few minutes kick off. The mixture is left to stand for a few hours at room temperature and then poured into a mixture of 10 parts by volume concentrated hydrochloric acid and 50 parts by weight of fine ice, an oil separating out. One rinses
das Reaktionsgemisch mit 50 Volumteilen Äther in einen Scheidetrichter und schüttelt das Gemisch. Dann läßt man die wäßrige Schicht in einen zweiten Scheidetrichter ab, in welchem sich 25 Volumteile Äther befinden, und schüttelt erneut. Die beiden erhaltenen Ätherextrakte werden nacheinander zweimal mit je 25 Volumteüen 2 η-Salzsäure und dann mit 25 Volumteüen Wasser gewaschen. Der Eindampfrückstand der getrockneten Ätherlösungen ergibt beim Kristallisieren aus einem Gemisch von Äther und Petroläther, Benzol und Petroläther oder Methanol und Wasser (Mischverhältnis 5:1) 2 Gewichtsteile reines N-Acetyl-5,6-dihydro-benzo (c)-cinnolin vom Schmelzpunkt 112 bis 113° in Form von schwachgelbgefärbten Kristallen.Transfer the reaction mixture with 50 parts by volume of ether into a separatory funnel and shake the mixture. Then lets the aqueous layer in a second separating funnel, in which there are 25 parts by volume of ether, and shakes again. The two ether extracts obtained are successively twice with 25 parts by volume each 2 η-hydrochloric acid and then washed with 25 parts by volume of water. The evaporation residue of the dried Ether solutions result when crystallizing from a mixture of ether and petroleum ether, benzene and petroleum ether or methanol and water (mixing ratio 5: 1) 2 parts by weight pure N-acetyl-5,6-dihydro-benzo (c) -cinnoline with a melting point of 112 to 113 ° in the form of pale yellow Crystals.
2.3 Gewichtsteüe des erhaltenen Produktes werden mit 2,16 Gewichtsteilen n-Butyl-malonsäure-diäthylester in eine Lösung aus 0,46 Gewichtsteilen Natrium und 30 Volumteüen Äthanol eingetragen. Die Umsetzung wird in einem Destillationskolben durchgeführt, wobei ständig ein von Feuchtigkeit und Sauerstoff vollständig befreiter Stickstoffstrom durchgeleitet wird. Innerhalb 1 Stunde2.3 parts by weight of the product obtained with 2.16 parts by weight of n-butyl malonic acid diethyl ester registered in a solution of 0.46 parts by weight of sodium and 30 parts by volume of ethanol. The implementation will carried out in a distillation flask, constantly being completely freed of moisture and oxygen A stream of nitrogen is passed through. Within 1 hour
909 690/556909 690/556
schriebene N,N'-(n-Butyl-malonyl)-5,6-dihydro-benzo (c)-cinnohn überführen, ζ. B. durch reduktive Butylierung, d. h. durch Hydrierung bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck in einem Gemisch von 2,5 Gewichtsteilen N,N'-Malonyl-5,6-dihydro-benzo(c)-cinnolin, 0,5 Volumteüen Piperidin, 50 Volumteüen Eisessig, 0,9 Gewichtsteüen Butyraldehyd und 0,5 Gewichtsteilen Palladiumkohle (5°/oig).Written N, N '- (n-butyl-malonyl) -5,6-dihydro-benzo (c) -cinnohn transfer, ζ. B. by reductive butylation, ie by hydrogenation at room temperature and atmospheric pressure in a mixture of 2.5 parts by weight of N, N'-malonyl-5,6-dihydro-benzo (c) -cinnoline, 0.5 parts by volume of piperidine, 50 parts by volume of glacial acetic acid , 0.9 Gewichtsteüen butyraldehyde and 0.5 parts by weight of palladium carbon (5 ° / o solution).
0,92 Gewichtsteile Natrium werden in absolutem Äthanol gelöst. Darauf gibt man 5 Gewichtsteüe 3-Methoxybutyl-malonsäure-diäthylester und 4,5 Gewichtsteüe0.92 parts by weight of sodium are dissolved in absolute ethanol. Then 5 parts by weight of 3-methoxybutylmalonic acid diethyl ester are added and 4.5 parts by weight
wird in einem Bad auf 135 bis 140° erhitzt, so daß das Äthanol langsam abdestüliert. Der kristalline Rückstand wird dann noch im Vakuum während 3 Stunden in einem Bad von 135 bis 140° erhitzt.is heated in a bath to 135 to 140 °, so that the ethanol is slowly distilled off. The crystalline residue is then heated in a vacuum for 3 hours in a bath from 135 to 140 °.
Nach dem Erkalten wird der kristalline Rückstand in 50 Volumteüen Wasser gelöst und die Lösung mit 50 Volumteüen Äther ausgeschüttelt. Die Ätherschicht schüttelt man noch zweimal mit wenig 1 n-Natriumcarbonatlösung aus. Aus dem Äther wird durch Eindampfen 0,1 Gewichtsteil eines neutral reagierenden Nebenproduktes erhalten. Die vereinigten wäßrigen Lösungen schüttelt man kurze Zeit mit 1,5 Gewichtsteüen Aktivkohle, wodurch die braune Lösung deutlich aufgeheUt wird. Nach dem Filtrieren wird mit SalzsäureAfter cooling, the crystalline residue is dissolved in 50 parts by volume of water and the solution with Shaken out 50 volumes of ether. The ethereal layer is shaken twice more with a little 1N sodium carbonate solution the end. The ether becomes 0.1 part by weight of a neutrally reacting substance by evaporation By-product obtained. The combined aqueous solutions are shaken for a short time with 1.5 parts by weight Activated charcoal, which clearly reveals the brown solution. After filtering, hydrochloric acid is added
kongosauer gestellt, wobei eine hellgelbe Fällung erhalten 15 N-Acetyl-5,6-dihydro-benzo(c)-cinnohn hinzu und dewird. Diese wird abfiltriert, neutral gewaschen und in stüliert den Alkohol aus der gelben Lösung in einer etwa 40 Volumteüen kochendem Methanol gelöst. Nach trockenen Stickstoffatmosphäre langsam ab. Der dem Abkühlen auf 0c kristallisieren 2,1 Gewichtsteüe kristalline Rückstand wird während 2 Stunden bei einem Nadeln vom Schmelzpunkt 140° aus, die aus reinem Vakuum von 10 bis 15 mm Hg auf 130 bis 135° erhitzt N,N'-(n-Butyl^nalonyl) -5,6 -dihydro- benzo (c)-cinholin 20 und nachdem Erkalten in 100 Volumteüen Wasser aufbesteherPund mit dem gemäß Beispiel 1 erhaltenen Pro- genommen. Die klare, braune, wäßrige Lösung wirdacidified to the Congo, a light yellow precipitate being obtained. This is filtered off, washed neutral and the alcohol is dissolved from the yellow solution in about 40 parts by volume of boiling methanol. After a dry nitrogen atmosphere, slowly decreases. The 2.1 parts by weight of crystalline residue crystallize on cooling to 0 c and is heated to 130 to 135 ° for 2 hours with a needle with a melting point of 140 °, which is heated from a pure vacuum of 10 to 15 mm Hg to 130 to 135 ° N, N '- (n- Butyl ^ nalonyl) -5,6 -dihydrobenzo (c) -cinholin 20 and after cooling in 100 parts by volume of water, resists with the sample obtained according to Example 1. The clear, brown, aqueous solution is
viermal mit je 50 Volumteüen Chloroform ausgeschüttelt, und aüe Chloroformschichten werden mit den gleichen 100 Volumteüen 2 n-Sodalösung gewaschen.Shaken out four times with 50 parts by volume of chloroform each time, and all chloroform layers are mixed with the same 100 parts by volume of 2N soda solution washed.
Die vereinigten wäßrigen Schichten werden mit Essigsäure angesäuert, wobei eine kristalline, hellgelbe Fällung in einer Ausbeute von 5,6 Gewichtsteüen entsteht. Zur Reinigung kann man das Produkt aus Äthanol, einem Gemisch von Essigester und Benzin (Mischverhältnis 1:1) oder aus einem Gemisch von Benzol und Benzin (Mischverhältnis 1:2) Umkristallisieren, wobei man dasThe combined aqueous layers are acidified with acetic acid, a crystalline, light yellow precipitate in a yield of 5.6 parts by weight. For cleaning you can use the product from ethanol, a Mixture of ethyl acetate and petrol (mixing ratio 1: 1) or recrystallization from a mixture of benzene and gasoline (mixing ratio 1: 2), whereby the
dukt identisch sind. Aus der Aktivkohle kann durch Eluieren noch mehr Substanz gewonnen werden.are identical. Even more substance can be extracted from the activated carbon by eluting it.
Verwendet man bei der oben beschriebenen Kondensation an Stelle von n-Butyl-malonsäure-diäthylester den tert.-Butyl-malonsäure-diäthylester, so erhält man N,N'-(tert,-Butyl-malonyl)-5,6-dihydro-benzo(c)-cinnolindessen saurer Charakter weniger ausgeprägt ist als beim N,N'- (n-Butyl-malonyl) - 5,6-dihydro-benzo (c) -cinnolin.Is used in the condensation described above instead of n-butyl malonic acid diethyl ester tert-butyl malonic acid diethyl ester is obtained in this way N, N '- (tert, -butyl-malonyl) -5,6-dihydro-benzo (c) -cinnoline, the acidic character of which is less pronounced than that of N, N'- (n-Butyl-malonyl) -5,6-dihydro-benzo (c) -cinnoline.
In einer Stickstoffatmosphäre werden unter Ausschluß von Feuchtigkeit und Sauerstoff 1,6 Gewichtsteüe Malonsäure-diäthylester und 2,3 Gewichtsteüe N-Acetyl-5,6-dihydro-benzo (c)-cinnolin in einer Natriumalkoholatlösung aus 0,46 Gewichtsteüen Natrium und 30 Volumteüen Äthanol gelöst. Nun wird die Lösung langsam ungefähr innerhalb von 3^ Stunden auf 130 bis 140° erwärmt, wobei man das Äthanol nach und nach abdestillieren läßt. Man erwärmt dann noch .während 1 Stunde in einem Vakuum von 12 mm Hg auf 130 bis 140°.In a nitrogen atmosphere, with the exclusion of moisture and oxygen, 1.6 parts by weight of malonic acid diethyl ester and 2.3 parts by weight of N-acetyl-5,6-dihydro-benzo (c) -cinnoline in a sodium alcoholate solution of 0.46 parts by weight of sodium and 30 parts by volume Dissolved ethanol. The solution is then slowly heated to 130 ° to 140 ° within approximately 3 ^ hours, the ethanol being allowed to distill off gradually. The mixture is then heated to 130 to 140 ° in a vacuum of 12 mm Hg for 1 hour.
Der Rückstand wird in 50 Volumteüen Wasser aufgenommen. Die so erhaltene braune Lösung schüttelt man mit 50 Volumteilen Äther aus und wäscht den Äther noch zweimal mit n-Natriumcarbonatlösung. Aus den vereinigten wäßrigen Lösungen erhält man durch Fällen mit Salzsäure schwachgrüngelbgefärbte Kristalle in N,N' - (3 - Methoxybutyl - malonyl) - 5,6 - dihydro - benzo (c)-cinnolin der Formel . .The residue is taken up in 50 parts by volume of water. The brown solution thus obtained is shaken ether is extracted with 50 parts by volume and the ether is washed twice more with sodium carbonate solution. From the combined aqueous solutions are obtained by precipitation with hydrochloric acid pale green-yellow colored crystals in N, N '- (3 - methoxybutyl - malonyl) - 5,6 - dihydro - benzo (c) - cinnoline of the formula. .
CxiCxi
CH * CHoCH * CHo
OCH,OCH,
in Form von blaßgelben Nadeln vom Schmelzpunkt 105°in the form of pale yellow needles with a melting point of 105 °
erhält. .receives. .
Der in diesem Beispiel als Ausgangsprodukt verwendeteThe one used as the starting product in this example
einer Ausbeute von 2,2 Gewichtsteüen. Durch Lösen in 50 3-Methoxybutyl-malonsäure-diäthylester kann auf foln-Natronlauge,
Behandeln mit 0,3 Gewichtsteüen Aktiv- gende Art erhalten werden:
kohle, Fütrieren und Fällen mit Mineralsäure erhält man
2,05 Gewichtsteüe der praktisch farblosen Verbindung dera yield of 2.2 parts by weight. By dissolving in 50 3-methoxybutyl-malonic acid diethyl ester on foln sodium hydroxide solution, treatment with 0.3 parts by weight, the following can be obtained:
coal, feeding and precipitating with mineral acid are obtained
2.05 parts by weight of the practically colorless compound of the
Formelformula
CH,CH,
die aus der etwa lOfachen Menge Äthylenglykolmonomethyläther oder aus viel Äthanol umkristallisiert werden kann und bei etwa 205 bis 207° unter Zersetzung schmüzt. Das so erhaltene N,N'-Malonyl-5,6-dihydro-benzo(c)-104 Gewichtsteüe 3-Methoxybutanol (im Handel erhältlich) werden mit 450 Volumteüen Benzol verrührt und bei 20 bis 30° gleichzeitig innerhalb von I1Z2 Stunden mit 180 Volumteüen Benzolsulfochlorid und 72 Gewichtsteüen gepulvertem Natriumhydroxyd versetzt. Nach weiterem Rühren während einiger Stunden wird das Reaktionsgemisch mit 450 Volumteüen Wasser in einem Scheidetrichter gut vermischt, worauf die wäßrige Schicht abgelassen und in einem zweiten Scheidetrichter mit 100 Volumteüen Benzol gewaschen wird. Die vereinigten Benzolschichten werden während einiger Stunden mit 50 Volumteüen 34 °/oigem Ammoniak und anschließend noch während 10 Minuten mit 100 Volumteüen 2 η-Natronlauge geschüttelt. Die Benzolschicht wird von der wäßrigen Schicht getrennt und mit 100 Volumteüen 2 η-Natronlauge und mit 100 Volumteüen Wasser gewaschen. Aus der Benzollösung erhält man nach dem Eindampfen und Trocknen im Vakuum 201 Gewichts-which can be recrystallized from about 10 times the amount of ethylene glycol monomethyl ether or from a lot of ethanol and melts at about 205 to 207 ° with decomposition. The N, N'-malonyl-5,6-dihydro-benzo (c) -104 parts by weight of 3-methoxybutanol (commercially available) are stirred with 450 parts by volume of benzene and at 20 to 30 ° at the same time within I 1 Z 2 180 parts by volume of benzene sulfochloride and 72 parts by weight of powdered sodium hydroxide were added. After further stirring for a few hours, the reaction mixture is mixed well with 450 parts by volume of water in a separating funnel, whereupon the aqueous layer is drained off and washed with 100 parts by volume of benzene in a second separating funnel. The combined benzene layers are / shaken for a few hours with 50 Volumteüen 34 ° o aqueous ammonia and then still for 10 minutes with 100 Volumteüen 2 η-sodium hydroxide solution. The benzene layer is separated from the aqueous layer and washed with 100 parts by volume of 2 η sodium hydroxide solution and with 100 parts by volume of water. After evaporation and drying in vacuo, 201 weight percentages are obtained from the benzene solution
cinnolin kann man in das in den Beispielen 1 und 8 be- 70 teüe Benzolsulfonsäure-3-methoxybutylester in FormCinnoline can be converted into the 3-methoxybutyl benzenesulfonate, which is shown in Examples 1 and 8, in the form
13 1413 14
eines heUgelben Öles. Man läßt 171 Gewichtsteüe davon. Die in äußerst geringer Menge vorhandene bräunlichey of a yellow oil. One leaves 171 parts by weight of it. The brownish y, which is present in extremely small quantities
innerhalb 3 Stunden unter Rühren in eine unter Rück- Verunreinigung kann entfernt werden, indem man eine fraß kochende Lösung aus 350 Volumteüen absolutem benzolische Lösung der neuen Substanz durch eine Säule Äthanol, 16,1 Gewichtsteüen Natrium und 224 Gewichts- aus Aluminiumoxyd (nach Brockmann) filtriert, teüen Malonsäurediäthylester laufen. Bevor die Gesamt- 5 Die neue Verbindung löst sich mit der äquivalenten menge an Benzolsulfonsäureester zugegeben ist, beginnt Menge Diäthylamino-äthanol leicht in Wasser mit zitrodie Ausscheidung von Natrium-benzolsulfonat. Nachdem nengelber Farbe. Solche wäßrige Lösungen sind nur sehr das Reaktionsgemisch noch einige Stunden unter Rück- schwach alkalisch (pH < 8).Contamination can be removed within 3 hours with stirring in a boiling solution of 350 parts by volume of absolute benzene solution of the new substance through a column of ethanol, 16.1 parts by weight of sodium and 224 parts by weight of aluminum oxide (according to Brockmann) filtered, run teüen malonic acid diethyl ester. Before the total amount of diethylaminoethanol begins to dissolve with the equivalent amount of benzenesulfonic acid ester, sodium benzenesulfonate begins to be excreted slightly in water with citric acid. Having a yellow color. Such aqueous solutions are only very weakly alkaline (p H <8) for a few hours when the reaction mixture is left back.
fluß gekocht hat, wird die Hauptmenge des Äthanols Das Natriumsalz der neuen Verbindung kann man inWhen the river has boiled, the bulk of the ethanol becomes. The sodium salt of the new compound can be used in
unter vermindertem Druck abgedampft und der Rück- io Form von hellgelben, leicht wasserlöslichen Kristallen stand mit 250 Volumteüen Wasser versetzt. Es wird nun erhalten, wenn man 0,668 Gewichtsteüe davon in 5 Volummit Äther extrahiert. Die Ätherschichten ergeben nach teüen Äthanol löst, die Lösung mit 1 Volumteü 2 n-Nadem Waschen mit Wasser, Trocknen über Natriumsulfat triummethylatlösung versetzt und dann unter verminder- und Eindampfen einen öligen Rückstand. Unter Ver- tem Druck eindampft.evaporated under reduced pressure and the back io form of pale yellow, easily water-soluble crystals stood with 250 parts by volume of water. It is now obtained by putting 0.668 parts by weight of it in 5 volumes Ether extracted. After dissolving a portion of the ethanol, the ether layers give the solution with 1 volume portion of 2 n-needles Wash with water, dry over sodium sulfate trium methylate solution and then under reduced and evaporation to an oily residue. Evaporated under reduced pressure.
wendung einer Fraktionierkolonne erhält man beim 15 Wenn man bei der oben beschriebenen Kondensation Destillieren im Vakuum nach dem Abtrennen des über- an Steüe von 4,5 Gewichtsteüen N-Acetyl-5,6-dihydroschüssigen Malonsäure-diäthylesters eine einheitliche, benzo (c)-cinnolin 5,3 Gewichtsteüe N,N'-Diacetyl-5,6-difarblose Fraktion vom Kp.12 = 138 bis 139° in einer hydro-benzo (c)-cinnolin verwendet, so erhält man nach Ausbeute von 134 Gewichtsteüen, die aus reinem 3-Meth- dem Umkristallisieren aus Äthanol 4,85 Gewichtsteüe oxybutyl-malonsäure-diäthylester besteht. 20 N,N'-(Tetrahydrofurfuryl-malonyl)-5,6-dihydrobenzo(c)-When using a fractionating column, one obtains a uniform, benzo (c) - cinnoline 5.3 Gewichtsteüe N, N'-diacetyl-5,6-difarblose fraction of Kp. = 12 138 to 139 ° used in a hydro-benzo (c) -cinnoline, one obtains after yield of 134 Gewichtsteüen consisting of pure 3-meth- dem recrystallize from ethanol 4.85 parts by weight of oxybutyl-malonic acid diethyl ester. 20 N, N '- (Tetrahydrofurfuryl-malonyl) -5,6-dihydrobenzo (c) -
An Stelle von 3-Methoxybutyl-malonsäure-diäthyl- cinnolin vom Schmelzpunkt 115°.Instead of 3-methoxybutyl-malonic acid diethyl cinnoline with a melting point of 115 °.
ester kann man im obigen Beispiel auch den 4-Äthoxy- N,N'-Diacetyl-5,6-dihydro-benzo(c)-cmnolin kann aufIn the above example, esters can also contain 4-ethoxy-N, N'-diacetyl-5,6-dihydro-benzo (c) -cmnoline
butyl- oder Äthoxyäthyl-malorisäure-diäthyl- bzw. -di- folgende Art hergestellt werden:butyl or ethoxyethyl maloric acid diethyl or diet- the following types are produced:
methylester verwenden. 40 Gewichtsteüe 2,2'-Dinitro-diphenyl, 950 Volumteüeuse methyl ester. 40 parts by weight of 2,2'-dinitro-diphenyl, 950 parts by volume
25 Äthanol, 30 Volumteüe Wasser, 12 Gewichtsteüe Kalium-25 ethanol, 30 parts by volume water, 12 parts by weight potassium
Beispielll hydroxyd und 0,2 Gewichtsteüe Platinoxyd werden inFor example, hydroxide and 0.2 parts by weight of platinum oxide are used in
einem Rührautoklav bei etwa 50 Atmosphären Wasserin eine Lösung von 0,92 Gewichtsteüen Natrium in stoffdruck hydriert. Die Reaktion verläuft exotherm, und 75 Volumteüen absolutem Äthanol werden 5,1 Gewichts- die Temperatur wird durch Außenkühlung auf 20 bis 30° teüe Tetrahydrofurfuryl-malonsäure-diäthylester und 30 gehalten. Nach ungefähr 1 Stunde ist die Wasserstoff-4,5 Gewichtsteüe N-Acetyl-5,6-dihydro-benzo (c)-cinnolin aufnahme beendet. Man rührt das Reaktionsgemisch noch gegeben. In einer Atmosphäre von absolutem Stickstoff 1 bis 2 Stunden bei etwa 30 Atmosphären Wasserstoffwird durch Erhitzen in einem Ölbad das Äthanol inner- druck, reduziert dann den Druck auf Atmosphärendruck halb von 3 Stunden abdestilliert. Der kristalline, grün- und oxydiert das in guter Ausbeute entstandene 5,6-Digelbe Rückstand wird darauf während 1 Stunde in 35 hydro-benzo(c)-cinnolin durch Hindurchleiten von Luft einem Vakuum von 10 bis 15 mm Hg auf 135 bis 140° in der Wärme zu Benzo (c)-cinnolin. Das Äthanol wird erhitzt. . ■ · ■ hierauf abgedampft und der Rückstand mit 500 Volum-hydrogenated in a stirred autoclave at about 50 atmospheres of water in a solution of 0.92 parts by weight of sodium at substance pressure. The reaction is exothermic, and 75 parts by volume of absolute ethanol are 5.1 parts by weight - the temperature is maintained at 20 to 30 ° parts tetrahydrofurfuryl malonic acid diethyl ester and 30 ° by external cooling. After about 1 hour, the hydrogen-4.5 part by weight of N-acetyl-5,6-dihydro-benzo (c) -cinnoline uptake has ended. The reaction mixture is stirred. In an atmosphere of absolute nitrogen for 1 to 2 hours at about 30 atmospheres of hydrogen, the ethanol is under pressure by heating in an oil bath, then the pressure is reduced to atmospheric pressure and then distilled off for half of 3 hours. The crystalline, greenish and oxidized 5,6-digel yellow residue, which is formed in good yield, is then in 35 hydro-benzo (c) -cinnoline for 1 hour by passing air through a vacuum of 10 to 15 mm Hg to 135 to 140 ° in the heat to benzo (c) cinnoline. The ethanol is heated. . ■ · ■ then evaporated and the residue with 500 vol-
Nach dem Abkühlen löst man den Rückstand in teüen 2 η-Salzsäure behandelt. Das als Hydrochlorid in 80 Volumteüen Wasser und schüttelt die Lösung mit Lösung gegangene Benzo (c)-cinnolin wird nach Abfü-50 Volumteüen Chloroform und dann zweimal mit je 40 frieren von geringen Mengen Verunreinigungen mit 25 Volumteüen Chloroform aus. Sämtliche Chloroform- Ammoniak in kristalliner Form gefällt und abgenutscht. schichten werden mit 30 Volumteüen 1 η-Natronlauge Nach Lösen in 300 Volumteüen siedendem Methanol, gewaschen. Die vereinigten alkalischen, wäßrigen Schich- Zugabe von 2 Gewichtsteüen Aktivkohle und Fütrieren ten werden mit 1,2 Gewichtsteüen Aktivkohle geschüttelt der heißen Lösung kristallisieren mindestens 20 Gewichtsund dann unter Zugabe von Diatomeenerde filtriert. Aus 45 teüe Benzo (c)-cinnolin in reiner Form beim Abkühlen dem Fütrat. erhält man beim Ansäuern mit Essigsäure aus.After cooling, the residue is dissolved in teüen 2η hydrochloric acid. The hydrochloride in 80 parts by volume of water and shake the solution with the benzo (c) -cinnoline that has gone into solution, according to Abfü-50 Volumetrüen chloroform and then twice with 40 freezing of small amounts of impurities with 25 volumes of chloroform. All chloroform ammonia is precipitated in crystalline form and suction filtered. layers with 30 parts by volume of 1 η sodium hydroxide solution After dissolving in 300 parts by volume of boiling methanol, washed. The combined alkaline, aqueous layers add 2 parts by weight of activated charcoal and feed thes are shaken with 1.2 parts by weight of activated charcoal, the hot solution crystallizes at least 20 parts by weight then filtered with the addition of diatomaceous earth. From 45 parts of benzo (c) -cinnoline in pure form on cooling the feeding advice. is obtained from acidification with acetic acid.
unter Außenkühlung mit Eiswasser eine ölige, hellgelbe 1,8 Gewichtsteüe des so erhaltenen Benzo (c)-cinnolinswith external cooling with ice water, an oily, pale yellow 1.8 part by weight of the benzo (c) cinnoline obtained in this way
Ausscheidung. Diese wird in Chloroform aufgenommen, werden in 10 Volumteüen Eisessig und 4 Volumteüen mit Wasser gewaschen und durch Eindampfen des Chloro-, Acetanhydrid mit 0,005 Gewichtsteüen Platinoxyd bei 20° forms isoliert. Zur Trocknung wird der Rückstand zwei- 50 bei Atmosphärendruck hydriert. Die Wasserstoffaufmal mit wenig Benzol versetzt und im Vakuum einge- nähme -kommt nach etwa 3/4 Stunden zum Stillstand, dampft. Beim Stehenlassen kristallisiert der Rückstand Man läßt über Nacht stehen, erhitzt x/2 Stunde auf 100° spontan. Durch Umkristallisieren aus 40 Volumteüen und versetzt das Reaktionsgemisch nach dem Abkühlen Äthanol erhält man 5,15 Gewichtsteüe blaßgelbe Kristalle mit 100 Volumteüen Wasser. Durch Extraktion mit vom Schmelzpunkt 115°, die, wie die Elementaranalyse 55 Chloroform erhält man 2,34 Gewichtsteüe eines öligen zeigt, aus reinem N,N'-(Tetrahydrofurfuryl-malonyl)- Rückstandes, der, mit 25 Volumteüen Methanol versetzt 5,6-dihydro-benzo (c)-cinnolin der Formel und bei—17° stehengelassen, 0,42 Gewichtsteüe kristallinesExcretion. This is taken up in chloroform, washed in 10 parts by volume of glacial acetic acid and 4 parts by volume with water and isolated by evaporating the chloro-, acetic anhydride with 0.005 parts by weight of platinum oxide at 20 °. For drying, the residue is hydrogenated for two to 50 at atmospheric pressure. The Wasserstoffaufmal with little benzene added and evaporated in vacuo einge- -Comes would take approximately 3/4 hour to a standstill evaporated. Upon standing, the residue crystallized mixture is left to stand overnight, heated x / 2 hour at 100 ° spontaneous. By recrystallizing from 40 parts by volume and adding ethanol to the reaction mixture after cooling, 5.15 parts by weight of pale yellow crystals with 100 parts by volume of water are obtained. Extraction with a melting point of 115 °, which, as the elemental analysis shows, chloroform shows 2.34 parts by weight of an oily residue from pure N, N '- (tetrahydrofurfuryl-malonyl) residue to which 25 parts by volume of methanol are added, 5.6 -dihydro-benzo (c) -cinnoline of the formula and left to stand at -17 °, 0.42 parts by weight of crystalline
N,N'-Diacetyl-5,6-dihydro-benzo (c)-cinnolin ausscheidet. Die Mutterlauge enthält viel Monoacetylverbindung, dieN, N'-diacetyl-5,6-dihydro-benzo (c) -cinnoline precipitates. The mother liquor contains a lot of monoacetyl compound, the
Q 60 nach dem Trocknen beim Erhitzen mit 6 VolumteüenQ 60 after drying when heated with 6 volume parts
π TT ς. QjT Acetanhydrid während 4 Stunden auf 100° in die Dill 2I ι 2 acetylverbindung übergeführt wird. Diese wird durchπ TT ς. QjT acetic anhydride is converted into the Dill 2 I ι 2 acetyl compound for 4 hours at 100 °. This is through
\ ' 'w Umkristallisieren aus Methanol in Form von farblosen\ '' w recrystallize from methanol in the form of colorless
/LH ' CH2— HL ^Η2 Prismen vom Schmelzpunkt 169 bis 170° erhalten./ LH ' CH 2— HL ^ Η 2 prisms with a melting point of 169 to 170 °.
N— r, 0' 65 N— r, 0 '6 5
I! Beispiel 12I! Example 12
Bei der Kondensation von Äthyl-malonsäure-diäthyl-.-.■■■ ester mit N-Acetyl-S^-dihydro-benzo (c)-cinnolin nachIn the condensation of ethyl malonic acid diethyl -.-. ■■■ ester with N-acetyl-S ^ -dihydro-benzo (c) -cinnoline after
besteht. 70 der im Beispiel 11 beschriebenen Arbeitsweise erhält manconsists. 70 of the procedure described in Example 11 is obtained
1 07 i1 07 i
das N,N'-(Äthyl-malonyl)-5,6-dIhydro-benzo(c)-cinnolin der Formelthe N, N '- (ethyl-malonyl) -5,6-dihydro-benzo (c) -cinnoline the formula
* CH — C,HK * CH - C, H K
Die neue Verbindung wird beim Umkristallisieren aus Äthanol und aus einem Gemisch von Benzol und Benzin in Form von hellgelben Kristallen erhalten, die bei 145° schmelzen.The new compound is recrystallized from ethanol and from a mixture of benzene and gasoline obtained in the form of light yellow crystals melting at 145 °.
Bei der Kondensation von n-Propyl-malonsäure-diäthylester mit N-Acetyl-5,6-dihydro-benzo(c)-cinnolin nach der im Beispiel 11 beschriebenen Arbeitsweise erhält man das N,N'-(n-Propyl-malonyl)-5,6-dihydrobenzo (c)-cinnolin der FormelIn the condensation of n-propyl malonic acid diethyl ester with N-acetyl-5,6-dihydro-benzo (c) -cinnoline according to the procedure described in Example 11, the N, N '- (n-propyl-malonyl) -5,6-dihydrobenzo is obtained (c) -cinnoline of the formula
1,6 Gewichtsteüe Isopropyl-malonsäure, 10 Volumteüe Benzol und 1 Volumteü Phosphortrichlorid werden unter Ausschluß von Feuchtigkeit während 4 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Stehenlassen bei 20° über Nacht wird das Reaktionsgemisch im Vakuum eingedampft, der Rückstand mit 50 Volumteüen η-Natronlauge in der Wärme digeriert und nach dem Abkühlen von Verunreinigungen abnitriert. Die nitrierte Lösung wird unter Kühlung mit Eis langsam mit Salzsäure angesäuert, wobei eine ölige Fällung entsteht, die bald kristallin erstarrt. Man filtriert das Gemisch, wäscht den Rückstand mit Wasser neutral und löst ihn in 120 Volumteüen siedendem Äthanol. Wenig unlösliches Material wird heiß abfiltriert, worauf man das Filtrat auf etwa 30 Volumteüe einengt und bei 0° kristallisieren läßt. Man erhält so 1,7 Gewichtsteüe reines N,N'-(Isopropyl-malonyl)-5,6-dihydrobenzo (c)-cinnolin der Formel1.6 parts by weight of isopropyl malonic acid, 10 parts by volume of benzene and 1 part by volume of phosphorus trichloride are under Exclusion of moisture and refluxed for 4 hours. After standing at 20 ° over The reaction mixture is evaporated in vacuo overnight, the residue is digested with 50 parts by volume of η-sodium hydroxide solution in the heat and, after cooling, impurities worn off. The nitrated solution is slowly acidified with hydrochloric acid while cooling with ice, whereby an oily precipitate is formed, which soon solidifies in a crystalline manner. The mixture is filtered and the residue is washed with Water neutral and dissolve it in 120 parts by volume of boiling ethanol. Little insoluble material is filtered off hot, whereupon the filtrate is concentrated to about 30 parts by volume and allowed to crystallize at 0 °. 1.7 parts by weight are thus obtained pure N, N '- (isopropyl-malonyl) -5,6-dihydrobenzo (c) -cinnoline of the formula
CHoCHo
CH-CHCH-CH
CH3 CH 3
N-CN-C
CH-CH2-CH2-CH3 CH-CH 2 -CH 2 -CH 3
N-CN-C
Die neue Verbindung wird beim Umkristallisieren aus Methanol oder aus einem Gemisch von Benzol und Benzin (Mischverhältnis 2:1) in Form von blaßgelben Nadeln erhalten, die bei 117 bis 118° schmelzen.The new compound is made when recrystallized from methanol or from a mixture of benzene and gasoline (Mixing ratio 2: 1) obtained in the form of pale yellow needles which melt at 117 to 118 °.
4,8 Gewichtsteile Furfuryl-malonsäüre-diäthylester und 4,5 Gewichtsteile N-Acetyl-5,6-dihydro-benzo (c)-cinnolin werden in einer Lösung von 0,92 Gewichtsteilen Natrium in 75 Volumteüen Äthanol kondensiert und, wie im Beispiel 11 beschrieben, aufgearbeitet. Beim Ansäuern der vereinigten alkalischen Schichten mit Essigsäure entsteht eine kristalline Fällung, die nach dem Abfütrieren und Auswaschen mit Wasser beim Umkristallisieren aus Äthanol 4,2 Gewichtsteüe heügelbe Kristalle vom Schmelzpunkt 147° liefert. Die neue Substanz kann auch aus einer Mischung von Essigsäureäthylester und Benzin umkristallisiert werden. Sie besitzt die Konstitution des N,N'-(Furfuryl-malonyl)-5,6-dihydro-benzo(c)-cinnolins von der Formel4.8 parts by weight of furfuryl malonic acid diethyl ester and 4.5 parts by weight of N-acetyl-5,6-dihydro-benzo (c) -cinnoline are added to a solution of 0.92 parts by weight of sodium condensed in 75 parts by volume of ethanol and worked up as described in Example 11. When acidifying the combined alkaline layers with acetic acid form a crystalline precipitate, which is removed after removal and washing out with water when recrystallizing from ethanol 4.2 parts by weight of hegelbe crystals Melting point 147 ° supplies. The new substance can also consist of a mixture of ethyl acetate and Gasoline to be recrystallized. It has the constitution of N, N '- (furfuryl-malonyl) -5,6-dihydro-benzo (c) -cinnoline from the formula
das mit dem gemäß Beispiel 4 erhaltenen Produkt identisch ist.which is identical to the product obtained according to Example 4.
5,12 Gewichtsteüe l,10-Dimethyl-benzo(c)-cinnolin, 50 Volumteile Eisessig, 10 Volumteüe Acetanhydrid und 0,02 Gewichtsteüe Platinoxyd werden mit Wasserstoff von 1 bis 2 Atmosphären bei 20° hydriert. Die theoretische Menge Wasserstoff ist nach etwa 1Z2 Stunde verbraucht, worauf keine Gasaufnahme mehr stattfindet.5.12 parts by weight, 10-dimethyl-benzo (c) -cinnoline, 50 parts by volume of glacial acetic acid, 10 parts by volume of acetic anhydride and 0.02 parts by weight of platinum oxide are hydrogenated with hydrogen at 1 to 2 atmospheres at 20 °. The theoretical amount of hydrogen is consumed after about 1 2 hours, after which there is no more gas uptake.
Man gibt nun 20 Volumteüe Acetanhydrid und 1,5 Gewichtsteüe wasserfreies Natriumacetat zu und erhitzt" während 14 Stunden auf dem Dampfbad. Man nitriert vom Platin ab, dampft das Fütrat unter vermindertem Druck ein und erwärmt den Rückstand mit wenig20 parts by volume of acetic anhydride and 1.5 parts by weight are then added Add anhydrous sodium acetate and heat for 14 hours on the steam bath. Nitrate from the platinum, the Fütrat evaporated under reduced pressure and warms the residue with a little
Äthanol. Nach dem Trocknen bei 100° im Vakuum wird der Rückstand zwischen Äther und 2 n-Natriumcarbonatlösung verteilt, die Ätherlösung über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Beim Umkristallisieren des Rückstandes aus 40 Volumteüen eines Gemisches von Äther und Petroläther (Mischverhältnis 1:1) erhält man 6,5 Gewichtsteüe farblose Kristalle, die nach nochmaligem Umkristallisieren aus 30 Volumteüen eines Gemisches von Essigester und Benzin (Mischverhältnis 1:1) ganz rein sind und bei 149 bis 150° schmelzen. Dieses neue Benzo (c)-cinnolinderivat, nämlich das l,10-Dimethyl-N,N'-diacetyl-5,6-dihydro-benzo (c)-cinnolin, entspricht folgender Formel:Ethanol. After drying at 100 ° in vacuo, the residue is between ether and 2N sodium carbonate solution distributed, the ethereal solution dried over sodium sulfate and evaporated. When recrystallizing the A residue of 40 parts by volume of a mixture of ether and petroleum ether (mixing ratio 1: 1) is obtained 6.5 parts by weight of colorless crystals, which after repeated recrystallization from 30 parts by volume of a mixture of Ethyl acetate and petrol (mixing ratio 1: 1) are completely pure and melt at 149 to 150 °. This new benzo (c) cinnoline derivative, namely l, 10-dimethyl-N, N'-diacetyl-5,6-dihydro-benzo (c) -cinnoline, corresponds to the following Formula:
CH-CH,CH-CH,
60 CH,- 60 CH, -
N-COCH,N-COCH,
N-COCH,N-COCH,
: ... Beispiel 15 : ... Example 15
; 2,3 Gewichtsteüe N-Acetyl-5,6-dihydro-benzo (c)-cinno- 2,1 Gewichtsteüe davon werden in einer Lösung von; 2.3 parts by weight of N-acetyl-5,6-dihydro-benzo (c) -cinno- 2.1 parts by weight thereof are in a solution of
lin (vgl. Beispiels und letzter Absatz von Beispiel 11), 70 0,35 Gewichtsteüen Natrium in 35 Volumteüen Äthanollin (cf. example and last paragraph of example 11), 70 0.35 parts by weight of sodium in 35 parts by volume of ethanol
CHa-CH a -
CH2 · CH2 · CH2 · CH3 CH 2 • CH 2 • CH 2 • CH 3
mit 1,54 Gewichtsteüen n-Butyl-malonsäure-diäthylester unter Ausschluß von Sauerstoff durch langsames Abdestülieren des Äthanols und Erhitzen des Rückstandes während 1 Stunde im Vakuum auf 135 bis 140° kondensiert. Nach dem Abkühlen nimmt man den Rückstand in 75 Volumteüen Wasser auf und schüttelt die alkalische, heübraune Lösung zuerst mit 100 Volumteüen und dann mit 50 Volumteüen Äther aus. Die beiden Ätherschichten werden nacheinander zweimal mit je 25 Volumteüen 1 η-Natronlauge gewaschen. Aus den vereinigten alkalischen Lösungen fällt beim Ansäuern mit Salzsäure in der Kälte ein grünes Öl aus, das man durch Ausäthern in einer Menge von 2,1 Gewichtsteilen isoliert. Zur Entfernung der grünen Verunreinigung löst man das Rohprodukt in 50 Volumteüen eines Gemisches von Benzol und Petroläther (Mischverhältnis 1:1) und filtriert die Lösung durch eine Säule von 5 Gewichtsteüen Aluminiumoxyd (nach Brockmann). Nach dem Ebneren mit 50 Volumteüen eines Gemisches von Benzol und Petroläther (Mischverhältnis 1:1) erhält man durch Eindampfen der Fütrate 1,9 Gewichtsteüe eines heügelben Öles, aus welchem durch Lösen in 40 Volumteüen Methanol, Fütrieren der heißen Lösung und Stehenlassen des Fütrats bei —17° 1,74 Gewichtsteüe fast weißer Kristalle vom Schmelzpunkt 135 bis 138° erhalten werden. Nach nochmaligem Umkristallisieren aus Äthanol erhält man daraus ganz reines l,10-Dimethyl-N,N'-(n-butylmalonyl)-5,6-dihydrobenzo(c)-cinnolin von der Formel cinnolin vom Schmelzpunkt 115°, das mit der gemäß Beispiel 11 erhaltenen Verbindung identisch ist.with 1.54 parts by weight of n-butyl malonic acid diethyl ester with the exclusion of oxygen by slowly distilling off the ethanol and heating the residue condensed for 1 hour in vacuo to 135 to 140 °. After cooling, the residue is taken in 75 parts by volume of water and shake the alkaline, light brown solution first with 100 parts by volume and then with 50 volumes of ether. The two ether layers are successively twice with 25 volume parts each 1 η-sodium hydroxide solution washed. From the combined alkaline solutions falls on acidification with hydrochloric acid in the cold from a green oil, which is isolated by ether in an amount of 2.1 parts by weight. To the distance of the green impurity, the crude product is dissolved in 50 parts by volume of a mixture of benzene and petroleum ether (mixing ratio 1: 1) and filter the solution through a column of 5 parts by weight of aluminum oxide (after Brockmann). According to the Ebneren with 50 parts by volume of a mixture of benzene and petroleum ether (Mixing ratio 1: 1) one obtains 1.9 parts by weight of a hegel by evaporation of the feeding rate Oil, from which by dissolving in 40 parts by volume of methanol, feeding the hot solution and leaving to stand of the filtrate at -17 ° 1.74 parts by weight of almost white crystals with a melting point of 135 ° to 138 ° can be obtained. After repeated recrystallization from ethanol, very pure l, 10-dimethyl-N, N '- (n-butylmalonyl) -5,6-dihydrobenzo (c) -cinnoline is obtained therefrom of the formula cinnoline with a melting point of 115 °, which is identical to the compound obtained according to Example 11.
Bei der Kondensation von 4,8 Gewichtsteüen des Tetrahydropyranderivates der FormelIn the condensation of 4.8 parts by weight of the tetrahydropyran derivative of the formula
in Form von farblosen Kristallen. Obwohl die Werte der C-, H- und N-Bestimmungen genau der obigen Konstitution entsprechen, kristallisiert diese neue Verbindung nicht in schönen, einheitlich aussehenden Kristallen und schmilzt unscharf bei 138 bis 141°.in the form of colorless crystals. Although the values of the C, H and N determinations exactly of the above constitution this new compound does not crystallize in beautiful, uniform looking crystals and melts out of focus at 138 to 141 °.
3,60 Gewichtsteüe Benzo (c)-cinnolin, 4,90 Gewichtsteüe Tetrahydrofurfuryl-malonsäure-diäthylester, 0,018 Gewichtsteüe Platinoxyd und eine Lösung von 0,92 Gewichtsteüen Natriummetaü in 75 Volumteüen Äthanol werden in ein Druckgefäß mit Rührvorrichtung gebracht. Das Gefäß wird durch Evakuierung luftfrei gemacht und dann sofort mit trockenem Wasserstoff unter einen Druck von 17 Atmosphären gesetzt. Bei gutem Rühren ist die Wasserstoffaufnahme bei Raumtemperatur mit Büdung von 5,6-Dihydro-benzo (c)-cinnolin innerhalb 1,5 Stunden beendet. Der Wasserstoffdruck wird dann auf 3 Atmosphären reduziert, worauf das Reaktionsgemisch ohne Rühren während 2 Stunden bei 130 bis 140° und dann während weiterer 2 Stunden bei 150 bis 160° erhitzt wird. Man läßt das Reaktionsgemisch über Nacht erkalten.3.60 parts by weight of benzo (c) cinnoline, 4.90 parts by weight of tetrahydrofurfuryl malonic acid diethyl ester, 0.018 Part by weight of platinum oxide and a solution of 0.92 parts by weight of sodium metal in 75 parts by volume of ethanol are placed in a pressure vessel with a stirrer. The vessel is made free of air by evacuation and then immediately pressurized to 17 atmospheres with dry hydrogen. With good stirring it is Hydrogen uptake at room temperature with formation of 5,6-dihydro-benzo (c) -cinnoline within 1.5 hours completed. The hydrogen pressure is then reduced to 3 atmospheres, whereupon the reaction mixture is left without Stirring for 2 hours at 130 to 140 ° and then heated for a further 2 hours at 150 to 160 °. The reaction mixture is allowed to cool overnight.
Die hellgelbe alkoholische Lösung wird unter partieüem Vakuum zur Trockne eingedampft; der kristalline, hellgelbe Rückstand wird in 100 Volumteüen Wasser aufgenommen und, wie im Beispiel 11 beschrieben, aufgearbeitet. :The light yellow alcoholic solution is partieüem Evaporated to dryness in vacuo; the crystalline, light yellow residue is taken up in 100 parts by volume of water and, as described in Example 11, worked up. :
Man erhält auf diese Weise 3,65 Gewichtsteüe reines N,N'-(Tetrahydrofurfuryl-malonyl)-5,6-dihydrp-benzo(c)-In this way, 3.65 parts by weight of pure N, N '- (tetrahydrofurfurylmalonyl) -5,6-dihydrop-benzo (c) -
. i I.
. i
Ii OC 7
Ii
O I:
O
mit 4,5 Gewichtsteüen N-Acetyl-5,6-dihydro-benzo (c)-cinnolin nach der im Beispiel 11 beschriebenen Methode erhält man nach Umkristallisierung des Reaktionsproduktes aus Äthanol 4,'2 Gewichtsteüe des neuen 5,6-Dihydro-benzo (c)-cinnolinderivates der Formelwith 4.5 parts by weight of N-acetyl-5,6-dihydro-benzo (c) -cinnoline according to the method described in Example 11 obtained after recrystallization of the reaction product from ethanol 4, '2 parts by weight of the new one 5,6-dihydro-benzo (c) -cinnoline derivatives of the formula
H2 H 2
H2CH 2 C
CH2 CH 2
CH-CH2-CH CH2 CH-CH 2 -CH CH 2
in Form von blaßgelben Nadeln, welche bei 128 bis 129° schmelzen.
Das für diese Kondensation als Zwischenprodukt verwendete Tetrahydropyranderivat kann auf folgende
Art erhalten werden: 116 Gewichtsteüe käufliches Tetrahydropyran-2-methanol
werden bei 25 bis 35° in 450 Volumteüen Benzol verrührt und gleichzeitig nach und nach mit 180 Volumteüen Benzolsuliochlorid und
72 Gewichtsteüen gepulvertem Natriumhydroxyd versetzt. Nachdem alles eingetragen ist, verrührt man noch
während 2 Stunden bei der gleichen Temperatur. Nach dem Stehenlassen über Nacht wird das Reaktionsgemisch
mit 450 Volumteüen Wasser gut durchmischt. Die wäßrige Schicht wird dann abgetrennt, und die benzolische
Lösung wird während 6 Stunden mit 50 Volumteüen 34°/0iger wäßriger Ammoniaklösung geschüttelt. Auf
diese Art wird das unveränderte Benzolsulfochlorid in Benzolsulf amid übergeführt, welches man aus der
benzolischen Lösung leicht durch Ausschütteln mit verdünnter Natronlauge entfernen kann. Aus der mit
Wasser gewaschenen Benzoüösung erhält man beim Eindampfen 244 Gewichtsteüe Benzolsulfonsäuretetrahydropyran-2-methylester
in Form eines braungelbenin the form of pale yellow needles which melt at 128 to 129 °.
The tetrahydropyran derivative used as an intermediate product for this condensation can be obtained in the following way: 116 parts by weight of commercially available tetrahydropyran-2-methanol are stirred in 450 parts by volume of benzene at 25 to 35 ° and at the same time 180 parts by volume of benzene sulfide and 72 parts by weight of powdered sodium hydroxide are gradually added. After everything has been entered, the mixture is stirred for a further 2 hours at the same temperature. After standing overnight, the reaction mixture is mixed thoroughly with 450 parts by volume of water. The aqueous layer is then separated and the benzene solution is shaken ° / 0 aqueous solution of ammonia for 6 hours with 50 Volumteüen 34th In this way, the unchanged benzenesulfonyl chloride is converted into benzenesulfamide, which can easily be removed from the benzene solution by shaking it with dilute sodium hydroxide solution. On evaporation, the benzene solution washed with water gives 244 parts by weight of tetrahydropyran-2-methylbenzenesulfonate in the form of a brown-yellow
Öles. 128 Gewichtsteüe davon werden innerhalb von 3 Stunden unter Rühren und unter Ausschluß von Feuchtigkeit in eine Mischung gegeben, welche durch Auflösen von 11,5 Gewichtsteüen Natrium in 250 Volumteüen Äthanol und nachherige Zugabe von 160 Gewichts-Oil. 128 parts by weight thereof are within 3 hours with stirring and to the exclusion of Moisture added to a mixture made by dissolving 11.5 parts by weight of sodium in 250 parts by volume Ethanol and subsequent addition of 160 weight
,65 teüen Malonsäure-diäthylester entsteht. Man kocht darauf während 14 Stunden unter Rückfluß und verdampft die Hauptmenge des Äthanols unter vermindertem Druck. Die Reaktionsmasse wird dann zwischen Äther und verdünnter Kochsalzlösung verteüt. Aus der ,mit Natriumsulfat getrockneten Ätherlösung erhält man65 teüen malonic acid diethyl ester is formed. It is then refluxed for 14 hours and evaporated the bulk of the ethanol under reduced pressure. The reaction mass is then between Ether and dilute saline solution. From the ether solution, dried with sodium sulphate, one obtains
909 690/556909 690/556
beim Eindampfen einen öligen Rückstand, der in einem Vakuum von 11 mm Hg in einer Destillationskolonne fraktioniert wird. Nach dem Abdestillieren von unverändertemMalonsäure-diäthylester erhält man 77 Gewichtsteile des neuen Tetrahydropyranderivates als farbloses Öl; Kp. = 156 bis 157° bei 11 mm Hg.on evaporation left an oily residue in a vacuum of 11 mm Hg in a distillation column is fractionated. After the unchanged malonic acid diethyl ester has been distilled off 77 parts by weight of the new tetrahydropyran derivative are obtained as a colorless oil; Bp = 156 to 157 ° at 11 mm Hg.
Bei der Kondensation von n-Butoxyäthyl-malonsäure-In the condensation of n-butoxyethyl malonic acid
diäthylester mit N-Acetyl-5,6-dihydro-benzo (c)-dnnolin nach der im Beispiel 11 beschriebenen Methode erhält man das N,N-(n-Butoxyäthyl-malonyl)-5,6-dihydrobenzo(c)-cinnolin der Formeldiethyl ester with N-acetyl-5,6-dihydro-benzo (c) -dnnoline according to the method described in Example 11, N, N- (n-butoxyethyl-malonyl) -5,6-dihydrobenzo (c) -cinnoline is obtained the formula
C H —C H -
C Η« — O — C H9 — C H9 — C Hg — C HoC "- O - CH 9 - CH 9 - C Hg - C Ho
Die neue Verbindung ist als Natriumsalz in Wasser löslich und kann beim Umkristallisieren aus Methanol in Form von blaßgelben Kristallen erhalten werden, welche bei 71 bis 72° schmelzen.The new compound is soluble in water as the sodium salt and can be converted into Form of pale yellow crystals are obtained, which melt at 71 to 72 °.
Bei der Kondensation von Phenoxy-äthyl-malonsäurediäthylester mit N-Acetyl-S.o-dihydro-benzo (c)-cinnolin nach der im Beispiel 11 beschriebenen Methode erhält manN,N'-(Phenoxy-äthyl-malonyl)-5,6-dihydro-benzo(c)-cinnolin der FormelIn the condensation of phenoxy-ethyl-malonic acid diethyl ester with N-acetyl-S.o-dihydro-benzo (c) -cinnoline obtained by the method described in Example 11 manN, N '- (phenoxy-ethyl-malonyl) -5,6-dihydro-benzo (c) -cinnoline of the formula
von Benzol und Benzin (Mischverhältnis 1:1) bei 193 bis 194° schmilzt.of benzene and gasoline (mixing ratio 1: 1) at 193 melts up to 194 °.
Dieses Produkt wird in Eisessig gelöst und in Gegenwart einer katalytisch wirksamen Menge Platinoxyd bei Raumtemperatur hydriert. Nach Aufnahme von 1 Mol Wasserstoff wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Man behandelt denThis product is dissolved in glacial acetic acid and in the presence of a catalytically effective amount of platinum oxide Room temperature hydrogenated. After uptake of 1 mol of hydrogen, the catalyst is filtered off and that The filtrate was evaporated in vacuo. One treats that
as Rückstand mit verdünnter Natronlauge und entfernt eine kleine Menge unlösliches Material durch Filtrieren. Aus dem Filtrat erhält man beim Ansäuern mit Salzsäure einen hellgelben, kristallinen Niederschlag, welcher nach Umkristallisieren aus Äthanol bei 124 bis 125° schmilzt undausN,N'-(Cyclopentyl-malonyl)-5,6-dihydro-benzo(c)-cinnolin der Formelas residue with dilute sodium hydroxide solution and removed filter a small amount of insoluble material. Acidification with hydrochloric acid gives the filtrate a light yellow, crystalline precipitate which, after recrystallization from ethanol, melts at 124 to 125 ° andfrom N, N '- (cyclopentyl-malonyl) -5,6-dihydro-benzo (c) -cinnoline of the formula
3535
welches aus Äthanol oder Essigester in Form von schwachgrünlichen, bei 153 bis 154° schmelzenden Kristallen erhalten wird.which from ethanol or ethyl acetate in the form of pale greenish, melting at 153 to 154 ° Crystals is obtained.
2,5 Gewichtsteile N,N'-Malonyl-5,6-dihydro-benzo (c)-cinnolin (dessen Herstellung im Beispiel 9 beschrieben ist) werden mit 5 Gewichtsteilen Cyclopentanon während. 15 Minuten unter Rückfluß gekocht, wobei eine klare, rote Lösung entsteht. Nach dem Abkühlen wird die Lösung mit 30 Volumteilen Äthanol versetzt, wobei sich rote Kristalle ausscheiden. Diese werden mit 50 Volumteilen 2 n-Sodalösung verrührt, abfiltriert und neutral gewaschen. Aus dem Filtrat erhält man beim Ansäuern einen kristallinen Niederschlag, welcher aus unverändertem N,N'-Malonyl-5,6-dihydro-benzo(c)-cinnolin besteht. Die in Sodalösung unlöslichen roten Kristalle bestehen ausN,N'-(Cyclopentyliden-malonyl)-5,6-dihydrobenzo(c)-cinnolin der Formel2.5 parts by weight of N, N'-malonyl-5,6-dihydro-benzo (c) -cinnoline (the preparation of which is described in Example 9) are with 5 parts by weight of cyclopentanone during. Boiled under reflux for 15 minutes, with a clear, red solution is formed. After cooling, the solution is mixed with 30 parts by volume of ethanol, whereby excrete red crystals. These are stirred with 50 parts by volume of 2N soda solution, filtered off and made neutral washed. On acidification, a crystalline precipitate is obtained from the filtrate, which consists of unchanged N, N'-malonyl-5,6-dihydro-benzo (c) -cinnoline. The red crystals insoluble in soda solution consist of N, N '- (cyclopentylidene-malonyl) -5,6-dihydrobenzo (c) -cinnoline of the formula
CH -CHfCH -CHf
H2 H 2
, C — C Χίο , C - C Χίο
'C-CH2
H2 'C-CH 2
H 2
besteht.consists.
2,5 Gewichtsteile N,N'-Malonyl-5,6-dihydro-benzo (c)-cinnolin (dessen Herstellung im Beispiel 9 beschrieben ist) werden mit 20 Volumteilen Cyclohexanon während I1I2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Der nach Eindampfen des Reaktionsgemisches im Vakuum erhaltene Rückstand wird mit 50 Volumteüen 2 n-Sodalösung bei 50° verrührt, abgenutscht und mit Wasser neutral gewaschen. Das in Soda unlösliche Material wiegt 1,35 Gewichtsteile und besteht aus N,N'-(Cyclohexylidenmalonyl)-5,6-dihydro-benzo (c)-cinnolin der Formel2.5 parts by weight N, N'-malonyl-5,6-dihydro-benzo (c) -cinnoline (whose preparation is described in Example 9) are boiled with 20 parts by volume of cyclohexanone while I 1 I 2 hours under reflux. The residue obtained after evaporation of the reaction mixture in vacuo is stirred with 50 parts by volume of 2N soda solution at 50 °, suction filtered and washed neutral with water. The material, which is insoluble in soda, weighs 1.35 parts by weight and consists of N, N '- (cyclohexylidenemalonyl) -5,6-dihydro-benzo (c) -cinnoline of the formula
H2
,C-CH2 H 2
, C-CH 2
C-CH2
HC-CH 2
H
-H.2-H.2
.C.C
-H.2-H.2
C,C,
= c:= c:
:cH„: CH "
und wird beim Umkristallisieren aus einem Gemisch von Benzol und Petroläther (Mischverhältnis 1:2) oder aus welches nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch 70 einem Gemisch von Essigsäureäthylester und Petrolätherand is recrystallized from a mixture of benzene and petroleum ether (mixing ratio 1: 2) or from which after recrystallization from a mixture 70 a mixture of ethyl acetate and petroleum ether
Claims (1)
O X N-C
O
a) ein 5,6-Dihydro-benzo(c)-cinnolin der Formel 55 in which the two benzene nuclei can be alkyl-substituted and R denotes hydrogen or a hydrocarbon radical with a maximum of 10 carbon atoms which may contain an ether-like bonded oxygen atom, or salts of the derivatives mentioned with bases, characterized in that
a) a 5,6-dihydro-benzo (c) -cinnoline of the formula
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE1071708B true DE1071708B (en) | 1959-12-24 |
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ID=596336
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DENDAT1071708D Pending DE1071708B (en) | Process for the preparation of new 5,6-dihydrobenzo (c) cinooliniderivate |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE1071708B (en) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1134680B (en) | 1955-02-16 | 1962-08-16 | Geigy Ag J R | Process for the preparation of N, N'-malonyl-5, 6-dihydro-benzo [c] cinnolines |
-
0
- DE DENDAT1071708D patent/DE1071708B/en active Pending
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1134680B (en) | 1955-02-16 | 1962-08-16 | Geigy Ag J R | Process for the preparation of N, N'-malonyl-5, 6-dihydro-benzo [c] cinnolines |
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