DE1071708B - Verfahren zur Herstellung neuer 5,6-Dihydrobenzo (c) - cinooliniderivate - Google Patents
Verfahren zur Herstellung neuer 5,6-Dihydrobenzo (c) - cinooliniderivateInfo
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
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Description
U^—
DEUTSCHES
H22629IVb/12p
ANMELDETAG: 8. J A N U A R 1955
BEKANNTMACHUNG
DER ANMELDUNG
UND AUSGABE DER
AUSLEGESCHRIFT:
DER ANMELDUNG
UND AUSGABE DER
AUSLEGESCHRIFT:
24. DEZEMBER 1959
Gegenstand der Erfindung ist die Herstellung von neuen 5,6-Dihydro-benzo (c)-cinnolinderivaten der Formel
N-C
N-C
;CH —R
OH
N-C
N-C
C-R
(I)
worin die beiden Benzolkerne alkylsubstituiert sein können und R Wasserstoff oder einen Kohlenwasserstoffrest
mit höchstens 10 Kohlenstoffatomen, der ein ätherartig gebundenes Sauerstoffatom enthalten kann, bezeichnet,
bzw. von Salzen der genannten Derivate mit Basen.
Die Erfindung betrifft insbesondere jene Derivate der obigen Formel I, in welchen die Benzolkerne nicht substituiert
sind und R Wasserstoff oder ein gesättigter oder ungesättigter, 3 bis 6 Kohlenstoffatome enthaltender
Alkyl-, Cycloalkyl-, Äther- oder cyclischer Ätherrest ist.
Das Verfahren zur Herstellung von 5,6-Dihydrobenzo (c)-cinnolinderivaten der obigen Formell kann
erfindungsgemäß in folgender Weise durchgeführt werden:
a) Man bringt ein 5,6-Dihydro-benzo(c)-cinnolin der Formel
Verfahren zur Herstellung neuer 5,6-Dihydro-benzo(c)-
cinnolinderivate
(Π)
worin R1 und R2 für H oder ein Alkalimetall stehen bzw.
ein entsprechendes, in den beiden Benzolkernen alkylsubstituiertes
5,6-Dihydro-benzo (c)-cinnolin in Gegenwart eines säurebindenden Mittels mit Malonylchlond
oder einem monosubstituierten Malonylchlorid der Formel Anmelder:
Haco Gesellschaft A.G., Gümligen, Bern (Schweiz)
Vertreter: Dr. H. Feder, Patentanwalt, Düsseldorf, Pempelforter Str. 18
Beanspruchte Priorität: Schweiz vom 20. Januar, 1. April und 23. November 1954
Dr. Max Matter, Worb, Bern (Schweiz), ist als Erfinder genannt worden
b) man kondensiert 5,6-Dihydro-benzo (c)-cinnolin bzw. ein alkylsubstituiertes Derivat davon als solches
oder in Form eines N-Acyl- oder N,N'-Diacylderivates unter Ausschluß von O2 mit einem Malonsäureester oder
einem Ester einer monosubstituierten Malonsäure in Gegenwart eines Kondensationsmittels bei erhöhter
Temperatur oder
c) man kondensiert Malonsäure selbst bzw. eine mit R monosubstituierte Malonsäure mit einem gegebenenfalls
alkylsubstituierten 5,6-Dihydro-benzo (c)-cinnolin unter sauren Bedingungen und führt gegebenenfalls in die
nach a), b) oder c) erhaltenen Cinnolinderivate in an sich bekannter Weise durch Alkylierung bzw. reduktive Alkylierung
den Kohlenwasserstoffrest R ein,
d) man setzt 5,6-Dihydro-benzo (c)-cinnolin bzw. ein alkylsubstituiertes Derivat davon als solches oder in
Form eines N-Acylderivates mit einer Verbindung, die den Rest der Formel
Cl-OC
^) CH(R)
Cl-OC
Cl-OC
unter Ausschluß von O2 zur Reaktion oder Y-CO.
-CO"
XHR
(IV)
(III)
in der Y eine abspaltbare funktionell Gruppe bedeutet,
abzugeben vermag, insbesondere einem Esterchlorid der Formel
Cl-CO-CH(R)-COO Alkyl,
909 690/556
in Gegenwart eines Kondensationsmittels zu einem Zwischenprodukt der Formel
NR, Y-CO.
-CO'
:CHR
(V)
unmittelbar im gleichen Reaktionsgefäß mit der den Malonyl- oder einen substituierten Malonylrest abgebenden
Verbindung zur Umsetzung zu bringen. So kann man z.B. Benzo(c)-cinnolin in Gegenwart von
5 Malonsäurediäthylester oder einem substituierten Malonsäurediäthylester
und mehr als 1 Mol Natriumalkoholat, in Äthanol gelöst, bei Raumtemperatur in Gegenwart
eines Hydrierungskatalysators, wie Platin oder Palladium, mittels trockenen Wasserstoffs zu 5,6-Dihydrolo
benzo (c)-cinnolin hydrieren und dann direkt, ohne vorherige Isolierung, durch Erhitzen zum N,N'-Malonyl-5,6-dihydro-benzo(c)-cinnolin
kondensieren. Es ist somit möglich, in einem einzigen Reaktionsgefäß auf einfache
Art Benzo (c)-cinnoline direkt in N,N'-Malonyl-5,6-dium, worin R3 Wasserstoff oder Acyl bedeutet, und ring- 15 hydro-benzo (c)-cinnoline überzuführen,
schließt dieses unter Abspaltung von R3Y. Auch die Alkalisalze der 5,6-Dihydro-benzo (c)-cinno-
schließt dieses unter Abspaltung von R3Y. Auch die Alkalisalze der 5,6-Dihydro-benzo (c)-cinno-
Zur Vereinfachung der Ausdrucksweise wird im folgen- line, die bekanntlich aus den Benzo (c)-cinnolinen und
den der Ausdruck »alkylsubstituiertes 5,6-Dihydro- den entsprechenden Alkalimetallen durch Schütteln oder
benzo (c)-cinnolku verwendet, um Derivate des 5,6-Di- Verrühren der Reaktionskomponenten bei Raumtempehydro-benzo(c)-cinnolins
zu bezeichnen, in welchen 20 ratur in Gegenwart von geeigneten Lösungsmitteln, wie
mindestens einer der beiden Benzolkerne mindestens z. B. Äther, erhalten werden können, sind für die Umsetzung
mit den Malonyl- oder einen monosubstituierten Malonylrest abgebenden Verbindungen verwendbar.
Nach der Verfahrensweise c) können aus N-Acetyl-5,6-dihydro-benzo
(c)-cinnolin und Alkyl-malonsäuren durch Erhitzen mit sauren Kondensationsmitteln, wie
Phosphortrichlorid oder Thionylchlorid, N,N'-(Alkylmalonyl)-5,6-dihydro-benzo(c)-cinnoline
erhalten werden. Es ist ferner möglich, eine Verbindung der Formel I,
einer Verbindung der Formel II mit einer den Malonylrest 30 in welcher R ein Wasserstoffatom ist und die z. B. nach
OC — CH2 — CO— abgebenden Verbindung ein einer der Verfahrensvarianten erhalten worden ist, in eine
einen niederen Alkylrest trägt.
Mit dem Wort »direkt« sollen jene Umsetzungen bezeichnet
werden, bei welchen eine Verbindung der Formel II mit einer Verbindung der Formel III in einer
einzigen Stufe direkt zu einer Verbindung der Formel I umgesetzt wird.
Mit dem Wort »stufenweise« sollen jene Umsetzungen bezeichnet werden, bei welchen zuerst durch Umsetzung
Zwischenprodukt der Formel
N-C
N-C
CH2
hergestellt und in dieses Zwischenprodukt ein Rest R der oben gegebenen Definition eingeführt wird, um zu einer
Verbindung der Formel I zu gelangen, oder bei welchen nach d) verfahren wird.
Da das 5,6-Dihydro-benzo (c)-cinnolin und die alkylsubstituierten
5,6-Dihydro-benzo (c)-cinnoline unter der Einwirkung selbst schwacher Oxydationsmittel, wie z. B.
Luft, sehr leicht in Benzo (c)-cinnoline übergehen, wird die Umsetzung zwischen der Cinnolinverbindung und
Malonylchlorid bzw. dem substituierten Malonylchlorid unter Ausschluß von Sauerstoff, z. B. in einer Stickstoffoder
Wasserstoffatmosphäre, durchgeführt.
Als Kondensationsmittel können bei den angegebenen Verfahren z. B. Natriumäthylat, Kaliumtert.-butylat,
Natriumamid und Phenyllithium verwendet werden. Das bevorzugte Kondensationsmittel ist Natriumäthylat.
Als Acylderivate können die N-Acetyl- und N,N'-Diacetylderivate,
z. B. N-Acetyl-S.o-dihydro-benzo (c)-cinnolin
und N,N'-Diacetyl-5,6-dihydro-benzo (c)-cinnolin, verwendet werden. Die Acylderivate besitzen gegenüber den
nicht acylierten 5,6-Dihydro-benzo (c)-cinnolinen den Vorteil der Beständigkeit.
Wird als Ausgangsmaterial 5,6-Dihydro-benzo (c)-cinno-Im
oder ein alkylsubstituiertes 5,6-Dihydro-benzo (c)-cinnolin in der nicht acylierten Form verwendet, so ist es
wegen der Unbeständigkeit dieser Verbindungen vorteil-
Verbindung der Formel I, in welcher R ein Kohlenwasserstoff- oder Ätherrest ist, überzuführen, da bekanntlich
die CH2-Gruppe im Malonylrest ähnlich wie beim Malonsäurediäthylester,
leicht alkylierbar ist. Solche Alkylierungen können nach an sich bekannten Methoden durchgeführt
werden, beispielsweise mittels reaktionsfähiger Ester von Alkoholen bzw. Ätheralkoholen mit Sulfonsäuren,
Halogenwasserstoffsäuren und Schwefelsäure.
Solche reaktionsfähigen Ester sind z. B. p-Toluolsulfonsäure-tetrahydrofurfurylester,
Methansulfonsäureisopropylester, Butylbromid, Phenoxyäthylbromid, Dimethylsulfat
usw. Vorteilhafter ist allerdings die reduktive Alkylierung in einer Wasserstoffatmosphäre, z. B. mit
Aceton, Butyraldehyd, Furfurol oder Benzaldehyd in Eisessig oder Äthanol in Gegenwart von Katalysatoren,
wie Platin, Palladium oder Raneynickel, und von Kondensationsmitteln, wie Piperidinacetat oder Ammoniumacetat.
Man kann die reduktive Alkylierung auch stufenweise durchführen, indem man eine Verbindung der
Formel I, in welcher R ein Wasserstoffatom ist, mit einer Carbonylverbindung der Formel R4 = O, in welcher R4
einen zweiwertigen Kohlenwasserstoffrest mit höchstens 10 C-Atomen, der ein ätherartig gebundenes Sauerstoffatom
enthalten kann, bezeichnet, zu einer Verbindung der Formel
N-C
N-C
C"
(VI)
in welcher R4 die oben angegebene Bedeutung besitzt,
kondensiert und hierauf die C = R4-Doppelbindung
haft, das Ausgangsmaterial frisch herzustellen und hierauf 70 hydriert. In diesem Fall wird die Hydrierung am zweck-
mäßigsten mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators
durchgeführt.
Die reduktive Alkylierung eignet sich in erster Linie zur Herstellung von solchen Derivaten der Formell, in
welchen R ein gesättigter Kohlenwasserstoffrest oder gesättigter Ätherrest ist. Wenn die verwendete Carbonylverbindung
eine aliphatisch ungesättigte Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung enthält, so wird diese bei der reduktiven
Alkylierung normalerweise ebenfalls hydriert.
Die als Ausgangsmaterialien für das vorliegende Verfahren verwendeten Verbindungen sind bekannt oder
können nach bekannten Methoden erhalten Werden. Die wegen ihrer Beständigkeit als Ausgangsstoffe besonders
gut geeigneten N-Acyl- und N,N'-Diacyl-5,6-dihydrobenzo (c)-cinnoline können aus den entsprechenden
5,6-Dihydro-benzo (c)-cinnolinen durch Behandlung mit AcyHerungsmitteln, wie z. B. Acetanhydrid, Keten,
Benzoylchlorid oder Buttersäurechlorid, erhalten werden.
Die neuen 5,6-Dihydro-benzo (c)-cinnolinderviate besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften oder
stellen wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung von Arzneimitteln dar. Sie üben eine ausgeprägte analgetische
und antiphlogistische Wirkung aus und können zur Bekämpfung von entzündlichen, insbesondere von
rheumatischen Erkrankungen verwendet werden.
Vergleichsversuche über die Eigenschaften der Verfahrensprodukte mit denjenigen bekannter Pyrazolderivate
gleicher Wirkungsrichtung wurden mit dem vielfach verwendeten und bestbekannten Präparat Phenylbutazon
{l,2-Diphenyl-4-n-butyl-3,5-dioxo-pyrazolidin) als Vergleichsverbindung
ausgeführt. Es konnte dabei festgestellt werden, daß die analgetisch-antiphlogistische
Wirkung von
Tetrahydrofurfuryl-6 H-pyrazolo (a)-benzo (c) -cinno-
lin-6,8(7H)-dion,
7-Isopropyl-6 H-pyrazolo (a)-benzo (c)-cinnolin-
7-Isopropyl-6 H-pyrazolo (a)-benzo (c)-cinnolin-
6,8(7H)-dion und
7-(n-Butyl)-6 H-pyrazolo (a)-benzo (c)-cinnolin-
7-(n-Butyl)-6 H-pyrazolo (a)-benzo (c)-cinnolin-
6,8(7 H)-dion
ungefähr gleich ist wie diejenige des Phenylbutazons. Bei der weiteren Untersuchung der nach dem erfindungsgemäßen
Verfahren hergestellten Verbindungen zeigte es sich aber, daß diese allgemein oder teilweise schwächere
Nebenwirkungen haben oder gewisse Nebenwirkungen überhaupt nicht aufweisen. Einige Vertreter der ertindungsgemäß
erhältlichen Verbindungen wurden insbesondere auf die diuresehemmende Wirkung untersucht,
die beim Phenylbutazon als störende Nebenwirkung bekannt ist. Dabei wurde folgendes überraschende Ergebnis
erhalten:
Die Wirksubstanz wurde der Ratte während 5 Tagen täglich in einer Dosis von 200 mg/kg Tier subcutan verabreicht.
Butazolidin: Diuresehemmung 4D°/0.
Tetrahydrof urf uryl - 6 H - pyrazolo (a) - benzo (c) - cinnolin-6,8(7H)-dion:
Diurese nicht signifikant verändert.
7-Isopropyl-6 H-pyrazolo (a)-benzo (c)-cinnolin-
6,8(7H)-dion: Diurese nicht signifikant verändert.
7-(n-Butyl)-6 H-pyrazolo (a)-benzo (c)-cinnolin-6,8(7H)-dion:
Diurese nicht signifikant verändert.
Aus diesen Untersuchungen geht eindeutig hervor, daß die Verfahrensprodukte therapeutisch sehr wertvolle
und überraschende Eigenschaften aufweisen, durch die sie den bisher bekannten vergleichbaren Verbindungen
überlegen sind.
Bemerkenswert ist, daß die neuen Derivate saure Eigenschaften besitzen und mit Basen, wie Kaliumhydroxyd,
Lithiumhydroxyd, Bariumhydroxyd, Trimethylammoniumhydroxyd, Triäthylammoniumhydroxyd und
a,w-Bis-(trimethylammonium)-hexan-dihydroxyd, Salze zu bilden vermögen, von denen insbesondere die Alkalisalze
in der Regel ohne Überschuß an entsprechender Base in Wasser klar löslich sind. Diese wäßrigen Lösungen
sind nur schwach alkalisch und eignen sich hervorragend
ίο für intramusculäre oder subcutane Injektionen. Viele
der in Wasser gut löslichen Salze der neuen Derivate sind gute Lösungsvermittler und können zur Herstellung
verhältnismäßig konzentrierter wäßriger Lösungen von in Wasser wenig löslichen Heilmitteln, wie z. B. Aminopyrin,
verwendet werden. Die Salze und die freien Säuren können auch in fester Form, z. B. nach Überführung in
Tabletten, Dragees oder in Gelatinekapseln, oral verabreicht werden.
Die Erfindung wird in den nachfolgenden Beispielen erläutert. Zwischen Gewichtsteü und Volumteil besteht
die gleiche Beziehung wie zwischen Gramm und Kubikzentimeter. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden
angegeben.
11 Gewichtsteile 5,6-Dihydro-benzo (c)-cinnolin-hydrochlorid oder eine äquivalente Menge der freien Base
werden, nach sorgfältiger Trocknung, unter Ausschluß von Luftsauerstoff und von Feuchtigkeit, mit 250 Volum-
teilen absolutem Äther verrührt und mit 10 Gewichtsteilen n-Butyl-malonylchlorid versetzt. Nach dem Kühlen
auf etwa —-10° werden 50 Volumteile absolutes Pyridin aus einem Tropftrichter zulaufen gelassen. Nach dem
Nachspülen des restlichen Pyridins mit Äther wird das Reaktionsgemisch noch während x/2 Stunde in einem
Eisbad, dann während 1 Stunde bei 20 bis 25° und schließlich während lx/2 Stunden bei 30 bis 35° verrührt.
Die erhaltene schwachviolettgefärbte Aufschlämmung
wird mit wenig Äther und 500 Volumteilen 2 n-Salzsäure
in einen Scheidetrichter gespült. Nach dem Schütteln des Gemisches wird die wäßrige Schicht in einem zweiten
Scheidetrichter mit weiteren 300 Volumteilen Äther extrahiert. Die beiden erhaltenen Ätherauszüge werden nacheinander
dreimal mit je 500 Volumteilen 2 n-Salzsäure und dann dreimal mit je 150 Volumteilen 2 n-Natronlauge
extrahiert. Die vereinigten alkalischen Auszüge werden mit Eis verrührt und durch langsame Zugabe von konzentrierter
Salzsäure kongosauer gestellt, wobei 13 Gewichtsteile rohes N,N'-(n-Butyl-malonyl)-5,6-düvydrobenzo
(c)-cinnolin der Formel
in Form von schwachgrüngelbgefärbten Kristallen ausfallen.
Durch Lösen in 400 Volumteüen kochendem Methanol und Einengen bis zur beginnenden Kristallisation
erhält man daraus durch Abkühlen auf 0° und Abnutschen 7,1 Gewichtsteile reine, praktisch farblose
Kristalle, die bei 140° schmelzen. Die neue Substanz ist gut löslich in Benzol und in verdünnter Natriumcarbonatlösüng
und kann aus einer Mischung von 3 Volumteilen Benzol und 7 Volumteilen Benzin umkristallisiert werden.
Eine wäßrige Lösung des Natriumsalzes, "welchem wahrscheinlich folgende Formel zukommt
ONa
N-C
N-C
C Q1Hq
Auszug und anschließend noch zweimal mit je 100 Volumteilen
1 n-Natriumcarbonatlösung ausgeschüttelt. Die vereinigten Natriumcarbonatlösungen werden durch Abdampfen
von weniger Äther befreit, klarfiltriert und mit konzentrierter Salzsäure kongosauer gestellt, wobei eine
hellgelbe Fällung entsteht. Der Niederschlag wiegt nach Abfiltrieren, Neutralwaschen und Trocknen 4,5 Gewichtsteile und besteht aus fast reinem N,N'-(Methyl-malonyl)-5,6-dihydro-benzo(c)-cinnolin
der Formel:
In einem mit einem Rührer und einem Tropftrichter versehenen Kolben werden unter Ausschluß von Feuchtigkeit
und von Sauerstoff (d. h. in einer Stickstoff- oder Wasserstoffatmosphäre) 50 Volumteile Äther und 25 Volumteile
Pyridin bei 0° verrührt. In das Gemisch läßt man langsam 3,4 Gewichtsteile Methyl-malonsäure-dichlorid
zulaufen. Es entsteht eine hellgelbe, kristalline Fällung. Dann trägt man 4,4 Gewichtsteile 5,6-Dihydrobenzo(c)-cinnolin-hydrochlorid
oder eine äquivalente Menge der freien Base ein, wobei lokal eine rote Ausscheidung
sichtbar wird, die jedoch durch das Rühren bald wieder verschwindet. Man läßt dann die Temperatur
langsam ansteigen und verrührt noch während 3 Stunden bei 20 bis 30°.
Nun wird das Reaktionsgemisch unter Kühlung mit 100 Volumteilen Äther und einer Lösung von 25 Volumteilen
konzentrierter Salzsäure in 125 Volumteüen Wasser verdünnt. Der so erhaltene reichliche Niederschlag wird
abgenutscht und das Filtrat in einen Scheide trichter gebrächt. Niederschlag und Ätherlösung werden nacheinander
mehrmals mit verdünnter Salzsäure gewaschen. Der Niederschlag wird mit 50 Volumteüen 2 n-Natriumcarbonatlösung
verrührt, wobei er sich größtenteils löst. Die Ätherlösung wird mit dem erhaltenen alkalischen
ist schwach gelb gefärbt und reagiert nur schwach alkalisch,
es ist sauer gegenüber Phenolphthalein.
95 Gewichtsteile Benzo (c)-cinnolin werden unter Aus-Schluß
von Luftsauerstoff und von Feuchtigkeit mit 30 Gewichtsteilen feinen Lithiumdrahtstücken in 5000 Volumteüen
absolutem Äther während 24 Stunden geschüttelt. Es entsteht eine dunkelgrüne Lösung des
Di-lithiumsalzes von 5,6-Dihydro-benzo (c)-cinnolin. Nach
Abtrennung des überschüssigen Lithiummetalls, immer unter Ausschluß von Feuchtigkeit und Sauerstoff, wird
mit 100 Gewichtsteüenj^Bjy^^raalonylchlorid versetzt.
Die grüne Lösung wird sofort entfärbt, wobei eine kristalline Fällung entsteht. Die nitrierte Ätherlösung
wird mit 2 η-Natronlauge ausgeschüttelt. Die alkalische Lösung scheidet beim Ansäuern ein braunes Harz aus.
Dieses geht beim Ausäthern in Lösung. Die mit Natriumsulfat getrocknete Ätherlösung kann durch Chromatographieren
über Aluminiumoxyd gereinigt werden. Beim Eluieren mit Äther bleiben die braunen Verunreinigungen
auf dem Aluminiumoxyd; aus den Äthereluaten erhält man beim Eindampfen ein heHgelbes Öl. Daraus kann
man durch Kristallisieren in einem Gemisch von Äther und Petroläther (Mischverhältnis 1 : 1) Kristalle vom
Schmelzpunkt 140° gewinnen, die im Gemisch mit den gemäß Beispiel 1 erhaltenen Kristallen keine Schmelzpunktdepression
verursachen.
N-C
N-C
CH-CH,
Die neue Verbindung ist ziemlich gut löslich in Dioxan und kann aus viel Äthanol kristallisiert werden. Die
reinen Kristalle schmelzen bei 205 bis 206°.
In einer Stickstoffatmosphäre werden 4,4 Gewichtsteüe 5,6-Dihydro-benzo (c)-cinnolin-hydrochlorid, 50 Vo-
lumteile Äther und 4,1 Gewichtsteile Isopropyl-malonylchlorid unter Ausschluß von Feuchtigkeit bei —10° verrührt.
Dann läßt man eine Mischung von 35 Volumteüen Pyridin und 10 Volumteüen Äther innerhalb von 20 Minuten
zulaufen. Nach Verrühren während 3 Stunden bei 20 bis 30° wird das Reaktionsgemisch mit 150 Volumteüen
Äther in einen Scheidetrichter gespült. Nach dem Schütteln läßt man die wäßrige Schicht in einen zweiten
Scheidetrichter ab, in welchem sich 75 Volumteile Äther befinden, und schüttelt das Gemisch. Die beiden erhaltenen
Ärherextrakte werden nun nacheinander mit einer Mischung von 25 Volumteüen konzentrierter Salzsäure
und 50 Volumteüen Wasser, dann zweimal mit je 40 Volumteüen
2 η-Salzsäure und schließlich dreimal mit je 100 Volumteüen 1 η-Natronlauge ausgeschüttelt. Aus den
vereinigten alkalischen Auszügen erhält man beim Ansäuern mit Salzsäure unter guter Kühlung einen hellgelben,
kristaUinen Niederschlag, der nach Abfiltrieren, Neutralwaschen und Trocknen 4,1 Gewichtsteile wiegt.
Das erhaltene Produkt besitzt die folgende Formel:
N-C.
-CH3
N-C
ch-ch:
und kann durch Umkristallisieren aus Äthanol, Essigester oder Benzol in reiner Form, vom Schmelzpunkt
149°, erhalten werden. Die Lösung des Natriumsalzes in der zehnfachen Menge Wasser ist klar und nur sehr
schwach alkalisch.
Das im Beispiel 4 als Ausgangsmaterial verwendete Isopropyl-malonylchlorid kann auf folgende Art erhalten
werden: 14,6 Gewichtsteüe Isoprop}dmalonsäure und
33 Volumteile Thionylchlorid werden unter Rückfluß
gekocht. Nach etwa x/4 Stunde ist alles in Lösung gegangen.
Nachdem im ganzen während 1 Stunde gekocht hat, wird das überschüssige Thionylchlorid bei etwas
vermindertem Druck ab destilliert. Durch Destillation im Vakuum erhält man dann 15 Gewichtsteile Isopropylmalonylchlorid
vom Kp.n 58° als farblose Flüssigkeit.
Durch Umsetzung von 5,6-Dihydro-benzo (c)-cinnolinhydrochlorid mit sek.-Butyl-malony]chlorid nach der im
Beispiel 4 beschriebenen Arbeitsweise erhält man die in verdünnter Sodalösung lösliche Verbindung der Formel
CH-CH2
das aus Essigester oder Benzol in Form von Kristallen vom Schmelzpunkt 190° erhalten wird.
In einer Stickstoff atmosphäre werden unter vollständigem Ausschluß von Sauerstoff und Feuchtigkeit
4,95 Gewichtsteile n-Hexyl-malonylchlorid mit 50 Volumteilen
Äther bei —12 bis —15° verrührt und langsam mit 25 Volumteilen Pyridin versetzt. Es entsteht eine
hellgelbe Fällung. Dann trägt man 4,4 Gewichtsteile 5,6-Dihydro-benzo (c)-cinnolin-hydrochlorid ein. Man verrührt
darauf während. 20 Minuten in einer Kältemischung und während 3 Stunden bei Raumtemperatur.
Das Reaktionsgemisch wird dann unter Kühlung mit einer Mischung von 25 Volumteilen konzentrierter Salzsäure
und 75 Volumteilen Wasser vermischt und mit 50 Volumteilen Äther in einen Scheidetrichter gespült.
Nachdem das Gemisch geschüttelt worden ist, läßt man die wäßrige Schicht in einen zweiten Scheidetrichter ab,
in welchem sich 50 Volumteile Äther befinden, und schüttelt erneut. Die beiden erhaltenen Ätherextrakte
werden gesondert zweimal mit je 30 Volumteilen 2 n-HCl
gewaschen und dann dreimal mit je 100 Volumteilen
n-Natriumcarbonatlösung extrahiert. Die vereinigten ίο alkalischen Lösungen werden unter Kühlung mit 20°/„iger
Salzsäure kongosauer gestellt. Die dabei entstehende hellgelbe, kristalline Fällung wird abgenutscht, neutral
gewaschen und getrocknet. Dieses Produkt entspricht der Formel
CH-CH-CH9-CH,
CH3
die aus Äthanol in Form von Nadeln vom Schmelzpunkt 103° kristallisiert.
Das sek.-Butyl-malonylchlorid kann nach der im
letzten Absatz von Beispiel 4 beschriebenen Methode hergestellt werden. Aus 16 Gewichtsteilen sek.-Butyl-malonsäure
und 33 Volumteilen Thionylchlorid erhält man das Chlorid als farblose Flüssigkeit vom Kp.u 78°.
Nach der im Beispiel 4 beschriebenen Arbeitsweise erhält man aus 5,6-Dihydro-benzo (c)-cinnolin-hydrochlorid
und Benzyl-malonylchlorid das als Natriumsalz in Wasser lösliche N,N'-(Benzyl-malonyl)-5,6-dihydrobenzo(c)-cinnolin
der Formel
■ CH9 ■ CH9 ■ CH,
und ist fast ganz rein. Es kann aus einer Mischung von Benzol- und Petroläther (Mischungsverhältnis 1:1) und
aus Äthanol kristallisiert werden und schmilzt bei 112°.
Das als Ausgangsmaterial verwendete n-Hexyl-malonylchlorid
kann durch Kochen von 19 Gewichtsteilen n-Hexyl-malonsäure mit 35 Volumteilen Thionylchlorid
am Rückfluß während 1 Stunde und nachherige Destillation als farblose Flüssigkeit vom Kp. u 108° erhalten
werden.
2.2 Gewichtsteile 5,6-Dihydro-benzo (c)-cinnolin-hydrochlorid,
3 Volumteile Acetanhydrid und 9 Volumteile Pyridin werden unter Ausschluß von Feuchtigkeit in
einer absolut sauerstofffreien Stickstoffatmosphäre vermischt. Unter schwacher Erwärmung durch die exotherme
Reaktion entsteht schnell eine klare Lösung, aus welcher sich nach einigen Minuten Kristalle auszuscheiden
beginnen. Man läßt einige Stunden bei Raumtemperatur stehen und gießt dann auf eine Mischung von 10 Volumteilen
konzentrierter Salzsäure und 50 Gewichtsteilen feinem Eis, wobei sich ein Öl ausscheidet. Man spült
das Reaktionsgemisch mit 50 Volumteilen Äther in einen Scheidetrichter und schüttelt das Gemisch. Dann läßt
man die wäßrige Schicht in einen zweiten Scheidetrichter ab, in welchem sich 25 Volumteile Äther befinden, und
schüttelt erneut. Die beiden erhaltenen Ätherextrakte werden nacheinander zweimal mit je 25 Volumteüen
2 η-Salzsäure und dann mit 25 Volumteüen Wasser gewaschen. Der Eindampfrückstand der getrockneten
Ätherlösungen ergibt beim Kristallisieren aus einem Gemisch von Äther und Petroläther, Benzol und Petroläther
oder Methanol und Wasser (Mischverhältnis 5:1) 2 Gewichtsteile
reines N-Acetyl-5,6-dihydro-benzo (c)-cinnolin vom Schmelzpunkt 112 bis 113° in Form von schwachgelbgefärbten
Kristallen.
2.3 Gewichtsteüe des erhaltenen Produktes werden
mit 2,16 Gewichtsteilen n-Butyl-malonsäure-diäthylester
in eine Lösung aus 0,46 Gewichtsteilen Natrium und 30 Volumteüen Äthanol eingetragen. Die Umsetzung wird
in einem Destillationskolben durchgeführt, wobei ständig ein von Feuchtigkeit und Sauerstoff vollständig befreiter
Stickstoffstrom durchgeleitet wird. Innerhalb 1 Stunde
909 690/556
schriebene N,N'-(n-Butyl-malonyl)-5,6-dihydro-benzo (c)-cinnohn überführen, ζ. B. durch reduktive Butylierung,
d. h. durch Hydrierung bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck in einem Gemisch von 2,5 Gewichtsteilen
N,N'-Malonyl-5,6-dihydro-benzo(c)-cinnolin, 0,5 Volumteüen Piperidin, 50 Volumteüen Eisessig, 0,9 Gewichtsteüen
Butyraldehyd und 0,5 Gewichtsteilen Palladiumkohle (5°/oig).
0,92 Gewichtsteile Natrium werden in absolutem Äthanol gelöst. Darauf gibt man 5 Gewichtsteüe 3-Methoxybutyl-malonsäure-diäthylester
und 4,5 Gewichtsteüe
wird in einem Bad auf 135 bis 140° erhitzt, so daß das Äthanol langsam abdestüliert. Der kristalline Rückstand
wird dann noch im Vakuum während 3 Stunden in einem Bad von 135 bis 140° erhitzt.
Nach dem Erkalten wird der kristalline Rückstand in 50 Volumteüen Wasser gelöst und die Lösung mit
50 Volumteüen Äther ausgeschüttelt. Die Ätherschicht schüttelt man noch zweimal mit wenig 1 n-Natriumcarbonatlösung
aus. Aus dem Äther wird durch Eindampfen 0,1 Gewichtsteil eines neutral reagierenden
Nebenproduktes erhalten. Die vereinigten wäßrigen Lösungen schüttelt man kurze Zeit mit 1,5 Gewichtsteüen
Aktivkohle, wodurch die braune Lösung deutlich aufgeheUt wird. Nach dem Filtrieren wird mit Salzsäure
kongosauer gestellt, wobei eine hellgelbe Fällung erhalten 15 N-Acetyl-5,6-dihydro-benzo(c)-cinnohn hinzu und dewird.
Diese wird abfiltriert, neutral gewaschen und in stüliert den Alkohol aus der gelben Lösung in einer
etwa 40 Volumteüen kochendem Methanol gelöst. Nach trockenen Stickstoffatmosphäre langsam ab. Der
dem Abkühlen auf 0c kristallisieren 2,1 Gewichtsteüe kristalline Rückstand wird während 2 Stunden bei einem
Nadeln vom Schmelzpunkt 140° aus, die aus reinem Vakuum von 10 bis 15 mm Hg auf 130 bis 135° erhitzt
N,N'-(n-Butyl^nalonyl) -5,6 -dihydro- benzo (c)-cinholin 20 und nachdem Erkalten in 100 Volumteüen Wasser aufbesteherPund
mit dem gemäß Beispiel 1 erhaltenen Pro- genommen. Die klare, braune, wäßrige Lösung wird
viermal mit je 50 Volumteüen Chloroform ausgeschüttelt, und aüe Chloroformschichten werden mit den gleichen
100 Volumteüen 2 n-Sodalösung gewaschen.
Die vereinigten wäßrigen Schichten werden mit Essigsäure angesäuert, wobei eine kristalline, hellgelbe Fällung
in einer Ausbeute von 5,6 Gewichtsteüen entsteht. Zur Reinigung kann man das Produkt aus Äthanol, einem
Gemisch von Essigester und Benzin (Mischverhältnis 1:1)
oder aus einem Gemisch von Benzol und Benzin (Mischverhältnis 1:2) Umkristallisieren, wobei man das
dukt identisch sind. Aus der Aktivkohle kann durch Eluieren noch mehr Substanz gewonnen werden.
Verwendet man bei der oben beschriebenen Kondensation an Stelle von n-Butyl-malonsäure-diäthylester den
tert.-Butyl-malonsäure-diäthylester, so erhält man
N,N'-(tert,-Butyl-malonyl)-5,6-dihydro-benzo(c)-cinnolindessen saurer Charakter weniger ausgeprägt ist als beim
N,N'- (n-Butyl-malonyl) - 5,6-dihydro-benzo (c) -cinnolin.
In einer Stickstoffatmosphäre werden unter Ausschluß
von Feuchtigkeit und Sauerstoff 1,6 Gewichtsteüe Malonsäure-diäthylester
und 2,3 Gewichtsteüe N-Acetyl-5,6-dihydro-benzo (c)-cinnolin in einer Natriumalkoholatlösung
aus 0,46 Gewichtsteüen Natrium und 30 Volumteüen Äthanol gelöst. Nun wird die Lösung langsam
ungefähr innerhalb von 3^ Stunden auf 130 bis 140°
erwärmt, wobei man das Äthanol nach und nach abdestillieren läßt. Man erwärmt dann noch .während
1 Stunde in einem Vakuum von 12 mm Hg auf 130 bis 140°.
Der Rückstand wird in 50 Volumteüen Wasser aufgenommen. Die so erhaltene braune Lösung schüttelt
man mit 50 Volumteilen Äther aus und wäscht den Äther noch zweimal mit n-Natriumcarbonatlösung. Aus den
vereinigten wäßrigen Lösungen erhält man durch Fällen mit Salzsäure schwachgrüngelbgefärbte Kristalle in
N,N' - (3 - Methoxybutyl - malonyl) - 5,6 - dihydro - benzo (c)-cinnolin der Formel . .
Cxi
CH * CHo
OCH,
in Form von blaßgelben Nadeln vom Schmelzpunkt 105°
erhält. .
Der in diesem Beispiel als Ausgangsprodukt verwendete
einer Ausbeute von 2,2 Gewichtsteüen. Durch Lösen in 50 3-Methoxybutyl-malonsäure-diäthylester kann auf foln-Natronlauge,
Behandeln mit 0,3 Gewichtsteüen Aktiv- gende Art erhalten werden:
kohle, Fütrieren und Fällen mit Mineralsäure erhält man
2,05 Gewichtsteüe der praktisch farblosen Verbindung der
kohle, Fütrieren und Fällen mit Mineralsäure erhält man
2,05 Gewichtsteüe der praktisch farblosen Verbindung der
Formel
CH,
die aus der etwa lOfachen Menge Äthylenglykolmonomethyläther
oder aus viel Äthanol umkristallisiert werden kann und bei etwa 205 bis 207° unter Zersetzung schmüzt.
Das so erhaltene N,N'-Malonyl-5,6-dihydro-benzo(c)-104 Gewichtsteüe 3-Methoxybutanol (im Handel erhältlich)
werden mit 450 Volumteüen Benzol verrührt und bei 20 bis 30° gleichzeitig innerhalb von I1Z2 Stunden
mit 180 Volumteüen Benzolsulfochlorid und 72 Gewichtsteüen gepulvertem Natriumhydroxyd versetzt. Nach
weiterem Rühren während einiger Stunden wird das Reaktionsgemisch mit 450 Volumteüen Wasser in einem
Scheidetrichter gut vermischt, worauf die wäßrige Schicht abgelassen und in einem zweiten Scheidetrichter
mit 100 Volumteüen Benzol gewaschen wird. Die vereinigten Benzolschichten werden während einiger Stunden
mit 50 Volumteüen 34 °/oigem Ammoniak und anschließend noch während 10 Minuten mit 100 Volumteüen
2 η-Natronlauge geschüttelt. Die Benzolschicht wird von der wäßrigen Schicht getrennt und mit 100 Volumteüen
2 η-Natronlauge und mit 100 Volumteüen Wasser gewaschen. Aus der Benzollösung erhält man nach dem
Eindampfen und Trocknen im Vakuum 201 Gewichts-
cinnolin kann man in das in den Beispielen 1 und 8 be- 70 teüe Benzolsulfonsäure-3-methoxybutylester in Form
13 14
eines heUgelben Öles. Man läßt 171 Gewichtsteüe davon. Die in äußerst geringer Menge vorhandene bräunlichey
innerhalb 3 Stunden unter Rühren in eine unter Rück- Verunreinigung kann entfernt werden, indem man eine
fraß kochende Lösung aus 350 Volumteüen absolutem benzolische Lösung der neuen Substanz durch eine Säule
Äthanol, 16,1 Gewichtsteüen Natrium und 224 Gewichts- aus Aluminiumoxyd (nach Brockmann) filtriert,
teüen Malonsäurediäthylester laufen. Bevor die Gesamt- 5 Die neue Verbindung löst sich mit der äquivalenten
menge an Benzolsulfonsäureester zugegeben ist, beginnt Menge Diäthylamino-äthanol leicht in Wasser mit zitrodie
Ausscheidung von Natrium-benzolsulfonat. Nachdem nengelber Farbe. Solche wäßrige Lösungen sind nur sehr
das Reaktionsgemisch noch einige Stunden unter Rück- schwach alkalisch (pH
< 8).
fluß gekocht hat, wird die Hauptmenge des Äthanols Das Natriumsalz der neuen Verbindung kann man in
unter vermindertem Druck abgedampft und der Rück- io Form von hellgelben, leicht wasserlöslichen Kristallen
stand mit 250 Volumteüen Wasser versetzt. Es wird nun erhalten, wenn man 0,668 Gewichtsteüe davon in 5 Volummit
Äther extrahiert. Die Ätherschichten ergeben nach teüen Äthanol löst, die Lösung mit 1 Volumteü 2 n-Nadem
Waschen mit Wasser, Trocknen über Natriumsulfat triummethylatlösung versetzt und dann unter verminder-
und Eindampfen einen öligen Rückstand. Unter Ver- tem Druck eindampft.
wendung einer Fraktionierkolonne erhält man beim 15 Wenn man bei der oben beschriebenen Kondensation
Destillieren im Vakuum nach dem Abtrennen des über- an Steüe von 4,5 Gewichtsteüen N-Acetyl-5,6-dihydroschüssigen
Malonsäure-diäthylesters eine einheitliche, benzo (c)-cinnolin 5,3 Gewichtsteüe N,N'-Diacetyl-5,6-difarblose
Fraktion vom Kp.12 = 138 bis 139° in einer hydro-benzo (c)-cinnolin verwendet, so erhält man nach
Ausbeute von 134 Gewichtsteüen, die aus reinem 3-Meth- dem Umkristallisieren aus Äthanol 4,85 Gewichtsteüe
oxybutyl-malonsäure-diäthylester besteht. 20 N,N'-(Tetrahydrofurfuryl-malonyl)-5,6-dihydrobenzo(c)-
An Stelle von 3-Methoxybutyl-malonsäure-diäthyl- cinnolin vom Schmelzpunkt 115°.
ester kann man im obigen Beispiel auch den 4-Äthoxy- N,N'-Diacetyl-5,6-dihydro-benzo(c)-cmnolin kann auf
butyl- oder Äthoxyäthyl-malorisäure-diäthyl- bzw. -di- folgende Art hergestellt werden:
methylester verwenden. 40 Gewichtsteüe 2,2'-Dinitro-diphenyl, 950 Volumteüe
25 Äthanol, 30 Volumteüe Wasser, 12 Gewichtsteüe Kalium-
Beispielll hydroxyd und 0,2 Gewichtsteüe Platinoxyd werden in
einem Rührautoklav bei etwa 50 Atmosphären Wasserin eine Lösung von 0,92 Gewichtsteüen Natrium in stoffdruck hydriert. Die Reaktion verläuft exotherm, und
75 Volumteüen absolutem Äthanol werden 5,1 Gewichts- die Temperatur wird durch Außenkühlung auf 20 bis 30°
teüe Tetrahydrofurfuryl-malonsäure-diäthylester und 30 gehalten. Nach ungefähr 1 Stunde ist die Wasserstoff-4,5
Gewichtsteüe N-Acetyl-5,6-dihydro-benzo (c)-cinnolin aufnahme beendet. Man rührt das Reaktionsgemisch noch
gegeben. In einer Atmosphäre von absolutem Stickstoff 1 bis 2 Stunden bei etwa 30 Atmosphären Wasserstoffwird
durch Erhitzen in einem Ölbad das Äthanol inner- druck, reduziert dann den Druck auf Atmosphärendruck
halb von 3 Stunden abdestilliert. Der kristalline, grün- und oxydiert das in guter Ausbeute entstandene 5,6-Digelbe
Rückstand wird darauf während 1 Stunde in 35 hydro-benzo(c)-cinnolin durch Hindurchleiten von Luft
einem Vakuum von 10 bis 15 mm Hg auf 135 bis 140° in der Wärme zu Benzo (c)-cinnolin. Das Äthanol wird
erhitzt. . ■ · ■ hierauf abgedampft und der Rückstand mit 500 Volum-
Nach dem Abkühlen löst man den Rückstand in teüen 2 η-Salzsäure behandelt. Das als Hydrochlorid in
80 Volumteüen Wasser und schüttelt die Lösung mit Lösung gegangene Benzo (c)-cinnolin wird nach Abfü-50
Volumteüen Chloroform und dann zweimal mit je 40 frieren von geringen Mengen Verunreinigungen mit
25 Volumteüen Chloroform aus. Sämtliche Chloroform- Ammoniak in kristalliner Form gefällt und abgenutscht.
schichten werden mit 30 Volumteüen 1 η-Natronlauge Nach Lösen in 300 Volumteüen siedendem Methanol,
gewaschen. Die vereinigten alkalischen, wäßrigen Schich- Zugabe von 2 Gewichtsteüen Aktivkohle und Fütrieren
ten werden mit 1,2 Gewichtsteüen Aktivkohle geschüttelt der heißen Lösung kristallisieren mindestens 20 Gewichtsund
dann unter Zugabe von Diatomeenerde filtriert. Aus 45 teüe Benzo (c)-cinnolin in reiner Form beim Abkühlen
dem Fütrat. erhält man beim Ansäuern mit Essigsäure aus.
unter Außenkühlung mit Eiswasser eine ölige, hellgelbe 1,8 Gewichtsteüe des so erhaltenen Benzo (c)-cinnolins
Ausscheidung. Diese wird in Chloroform aufgenommen, werden in 10 Volumteüen Eisessig und 4 Volumteüen
mit Wasser gewaschen und durch Eindampfen des Chloro-, Acetanhydrid mit 0,005 Gewichtsteüen Platinoxyd bei 20°
forms isoliert. Zur Trocknung wird der Rückstand zwei- 50 bei Atmosphärendruck hydriert. Die Wasserstoffaufmal mit wenig Benzol versetzt und im Vakuum einge- nähme -kommt nach etwa 3/4 Stunden zum Stillstand,
dampft. Beim Stehenlassen kristallisiert der Rückstand Man läßt über Nacht stehen, erhitzt x/2 Stunde auf 100°
spontan. Durch Umkristallisieren aus 40 Volumteüen und versetzt das Reaktionsgemisch nach dem Abkühlen
Äthanol erhält man 5,15 Gewichtsteüe blaßgelbe Kristalle mit 100 Volumteüen Wasser. Durch Extraktion mit
vom Schmelzpunkt 115°, die, wie die Elementaranalyse 55 Chloroform erhält man 2,34 Gewichtsteüe eines öligen
zeigt, aus reinem N,N'-(Tetrahydrofurfuryl-malonyl)- Rückstandes, der, mit 25 Volumteüen Methanol versetzt
5,6-dihydro-benzo (c)-cinnolin der Formel und bei—17° stehengelassen, 0,42 Gewichtsteüe kristallines
N,N'-Diacetyl-5,6-dihydro-benzo (c)-cinnolin ausscheidet. Die Mutterlauge enthält viel Monoacetylverbindung, die
Q 60 nach dem Trocknen beim Erhitzen mit 6 Volumteüen
π TT ς. QjT Acetanhydrid während 4 Stunden auf 100° in die Dill
2I ι 2 acetylverbindung übergeführt wird. Diese wird durch
\ ' 'w Umkristallisieren aus Methanol in Form von farblosen
/LH ' CH2— HL ^Η2 Prismen vom Schmelzpunkt 169 bis 170° erhalten.
N— r, 0' 65
I! Beispiel 12
Bei der Kondensation von Äthyl-malonsäure-diäthyl-.-.■■■
ester mit N-Acetyl-S^-dihydro-benzo (c)-cinnolin nach
besteht. 70 der im Beispiel 11 beschriebenen Arbeitsweise erhält man
1 07 i
das N,N'-(Äthyl-malonyl)-5,6-dIhydro-benzo(c)-cinnolin
der Formel
* CH — C,HK
Die neue Verbindung wird beim Umkristallisieren aus Äthanol und aus einem Gemisch von Benzol und Benzin
in Form von hellgelben Kristallen erhalten, die bei 145° schmelzen.
Bei der Kondensation von n-Propyl-malonsäure-diäthylester mit N-Acetyl-5,6-dihydro-benzo(c)-cinnolin
nach der im Beispiel 11 beschriebenen Arbeitsweise erhält man das N,N'-(n-Propyl-malonyl)-5,6-dihydrobenzo
(c)-cinnolin der Formel
1,6 Gewichtsteüe Isopropyl-malonsäure, 10 Volumteüe Benzol und 1 Volumteü Phosphortrichlorid werden unter
Ausschluß von Feuchtigkeit während 4 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Stehenlassen bei 20° über
Nacht wird das Reaktionsgemisch im Vakuum eingedampft,
der Rückstand mit 50 Volumteüen η-Natronlauge in der Wärme digeriert und nach dem Abkühlen von Verunreinigungen
abnitriert. Die nitrierte Lösung wird unter Kühlung mit Eis langsam mit Salzsäure angesäuert, wobei
eine ölige Fällung entsteht, die bald kristallin erstarrt. Man filtriert das Gemisch, wäscht den Rückstand mit
Wasser neutral und löst ihn in 120 Volumteüen siedendem Äthanol. Wenig unlösliches Material wird heiß abfiltriert,
worauf man das Filtrat auf etwa 30 Volumteüe einengt und bei 0° kristallisieren läßt. Man erhält so 1,7 Gewichtsteüe
reines N,N'-(Isopropyl-malonyl)-5,6-dihydrobenzo (c)-cinnolin der Formel
CHo
CH-CH
CH3
N-C
CH-CH2-CH2-CH3
N-C
Die neue Verbindung wird beim Umkristallisieren aus Methanol oder aus einem Gemisch von Benzol und Benzin
(Mischverhältnis 2:1) in Form von blaßgelben Nadeln erhalten, die bei 117 bis 118° schmelzen.
4,8 Gewichtsteile Furfuryl-malonsäüre-diäthylester und
4,5 Gewichtsteile N-Acetyl-5,6-dihydro-benzo (c)-cinnolin werden in einer Lösung von 0,92 Gewichtsteilen Natrium
in 75 Volumteüen Äthanol kondensiert und, wie im Beispiel 11 beschrieben, aufgearbeitet. Beim Ansäuern
der vereinigten alkalischen Schichten mit Essigsäure entsteht eine kristalline Fällung, die nach dem Abfütrieren
und Auswaschen mit Wasser beim Umkristallisieren aus Äthanol 4,2 Gewichtsteüe heügelbe Kristalle vom
Schmelzpunkt 147° liefert. Die neue Substanz kann auch aus einer Mischung von Essigsäureäthylester und
Benzin umkristallisiert werden. Sie besitzt die Konstitution des N,N'-(Furfuryl-malonyl)-5,6-dihydro-benzo(c)-cinnolins
von der Formel
das mit dem gemäß Beispiel 4 erhaltenen Produkt identisch ist.
5,12 Gewichtsteüe l,10-Dimethyl-benzo(c)-cinnolin,
50 Volumteile Eisessig, 10 Volumteüe Acetanhydrid und 0,02 Gewichtsteüe Platinoxyd werden mit Wasserstoff
von 1 bis 2 Atmosphären bei 20° hydriert. Die theoretische Menge Wasserstoff ist nach etwa 1Z2 Stunde verbraucht,
worauf keine Gasaufnahme mehr stattfindet.
Man gibt nun 20 Volumteüe Acetanhydrid und 1,5 Gewichtsteüe
wasserfreies Natriumacetat zu und erhitzt" während 14 Stunden auf dem Dampfbad. Man nitriert
vom Platin ab, dampft das Fütrat unter vermindertem Druck ein und erwärmt den Rückstand mit wenig
Äthanol. Nach dem Trocknen bei 100° im Vakuum wird der Rückstand zwischen Äther und 2 n-Natriumcarbonatlösung
verteilt, die Ätherlösung über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Beim Umkristallisieren des
Rückstandes aus 40 Volumteüen eines Gemisches von Äther und Petroläther (Mischverhältnis 1:1) erhält man
6,5 Gewichtsteüe farblose Kristalle, die nach nochmaligem Umkristallisieren aus 30 Volumteüen eines Gemisches von
Essigester und Benzin (Mischverhältnis 1:1) ganz rein sind und bei 149 bis 150° schmelzen. Dieses neue Benzo (c)-cinnolinderivat,
nämlich das l,10-Dimethyl-N,N'-diacetyl-5,6-dihydro-benzo (c)-cinnolin, entspricht folgender
Formel:
CH-CH,
60 CH,-
N-COCH,
N-COCH,
: ... Beispiel 15
; 2,3 Gewichtsteüe N-Acetyl-5,6-dihydro-benzo (c)-cinno- 2,1 Gewichtsteüe davon werden in einer Lösung von
lin (vgl. Beispiels und letzter Absatz von Beispiel 11), 70 0,35 Gewichtsteüen Natrium in 35 Volumteüen Äthanol
CHa-
CH2 · CH2 · CH2 · CH3
mit 1,54 Gewichtsteüen n-Butyl-malonsäure-diäthylester
unter Ausschluß von Sauerstoff durch langsames Abdestülieren des Äthanols und Erhitzen des Rückstandes
während 1 Stunde im Vakuum auf 135 bis 140° kondensiert. Nach dem Abkühlen nimmt man den Rückstand
in 75 Volumteüen Wasser auf und schüttelt die alkalische, heübraune Lösung zuerst mit 100 Volumteüen und dann
mit 50 Volumteüen Äther aus. Die beiden Ätherschichten werden nacheinander zweimal mit je 25 Volumteüen
1 η-Natronlauge gewaschen. Aus den vereinigten alkalischen Lösungen fällt beim Ansäuern mit Salzsäure in
der Kälte ein grünes Öl aus, das man durch Ausäthern in einer Menge von 2,1 Gewichtsteilen isoliert. Zur Entfernung
der grünen Verunreinigung löst man das Rohprodukt in 50 Volumteüen eines Gemisches von Benzol
und Petroläther (Mischverhältnis 1:1) und filtriert die Lösung durch eine Säule von 5 Gewichtsteüen Aluminiumoxyd
(nach Brockmann). Nach dem Ebneren mit 50 Volumteüen eines Gemisches von Benzol und Petroläther
(Mischverhältnis 1:1) erhält man durch Eindampfen der Fütrate 1,9 Gewichtsteüe eines heügelben
Öles, aus welchem durch Lösen in 40 Volumteüen Methanol, Fütrieren der heißen Lösung und Stehenlassen
des Fütrats bei —17° 1,74 Gewichtsteüe fast weißer Kristalle vom Schmelzpunkt 135 bis 138° erhalten werden.
Nach nochmaligem Umkristallisieren aus Äthanol erhält man daraus ganz reines l,10-Dimethyl-N,N'-(n-butylmalonyl)-5,6-dihydrobenzo(c)-cinnolin
von der Formel cinnolin vom Schmelzpunkt 115°, das mit der gemäß Beispiel 11 erhaltenen Verbindung identisch ist.
Bei der Kondensation von 4,8 Gewichtsteüen des Tetrahydropyranderivates der Formel
in Form von farblosen Kristallen. Obwohl die Werte der C-, H- und N-Bestimmungen genau der obigen Konstitution
entsprechen, kristallisiert diese neue Verbindung nicht in schönen, einheitlich aussehenden Kristallen und
schmilzt unscharf bei 138 bis 141°.
3,60 Gewichtsteüe Benzo (c)-cinnolin, 4,90 Gewichtsteüe Tetrahydrofurfuryl-malonsäure-diäthylester, 0,018
Gewichtsteüe Platinoxyd und eine Lösung von 0,92 Gewichtsteüen Natriummetaü in 75 Volumteüen Äthanol
werden in ein Druckgefäß mit Rührvorrichtung gebracht. Das Gefäß wird durch Evakuierung luftfrei gemacht und
dann sofort mit trockenem Wasserstoff unter einen Druck von 17 Atmosphären gesetzt. Bei gutem Rühren ist die
Wasserstoffaufnahme bei Raumtemperatur mit Büdung von 5,6-Dihydro-benzo (c)-cinnolin innerhalb 1,5 Stunden
beendet. Der Wasserstoffdruck wird dann auf 3 Atmosphären reduziert, worauf das Reaktionsgemisch ohne
Rühren während 2 Stunden bei 130 bis 140° und dann während weiterer 2 Stunden bei 150 bis 160° erhitzt wird.
Man läßt das Reaktionsgemisch über Nacht erkalten.
Die hellgelbe alkoholische Lösung wird unter partieüem
Vakuum zur Trockne eingedampft; der kristalline, hellgelbe Rückstand wird in 100 Volumteüen Wasser aufgenommen
und, wie im Beispiel 11 beschrieben, aufgearbeitet. :
Man erhält auf diese Weise 3,65 Gewichtsteüe reines N,N'-(Tetrahydrofurfuryl-malonyl)-5,6-dihydrp-benzo(c)-
| O | H2C | H2 | CH2 | |
| ii | I . i |
Cx | ||
| OCx | s C Xl C XX2 C XX | CH2 | ||
| C2H6- | \ | |||
| OC7 Ii |
||||
| C2H6- | I: O |
Τ)7 | ||
mit 4,5 Gewichtsteüen N-Acetyl-5,6-dihydro-benzo (c)-cinnolin nach der im Beispiel 11 beschriebenen Methode
erhält man nach Umkristallisierung des Reaktionsproduktes aus Äthanol 4,'2 Gewichtsteüe des neuen
5,6-Dihydro-benzo (c)-cinnolinderivates der Formel
H2
H2C
CH2
CH-CH2-CH CH2
in Form von blaßgelben Nadeln, welche bei 128 bis 129° schmelzen.
Das für diese Kondensation als Zwischenprodukt verwendete Tetrahydropyranderivat kann auf folgende Art erhalten werden: 116 Gewichtsteüe käufliches Tetrahydropyran-2-methanol werden bei 25 bis 35° in 450 Volumteüen Benzol verrührt und gleichzeitig nach und nach mit 180 Volumteüen Benzolsuliochlorid und 72 Gewichtsteüen gepulvertem Natriumhydroxyd versetzt. Nachdem alles eingetragen ist, verrührt man noch während 2 Stunden bei der gleichen Temperatur. Nach dem Stehenlassen über Nacht wird das Reaktionsgemisch mit 450 Volumteüen Wasser gut durchmischt. Die wäßrige Schicht wird dann abgetrennt, und die benzolische Lösung wird während 6 Stunden mit 50 Volumteüen 34°/0iger wäßriger Ammoniaklösung geschüttelt. Auf diese Art wird das unveränderte Benzolsulfochlorid in Benzolsulf amid übergeführt, welches man aus der benzolischen Lösung leicht durch Ausschütteln mit verdünnter Natronlauge entfernen kann. Aus der mit Wasser gewaschenen Benzoüösung erhält man beim Eindampfen 244 Gewichtsteüe Benzolsulfonsäuretetrahydropyran-2-methylester in Form eines braungelben
Das für diese Kondensation als Zwischenprodukt verwendete Tetrahydropyranderivat kann auf folgende Art erhalten werden: 116 Gewichtsteüe käufliches Tetrahydropyran-2-methanol werden bei 25 bis 35° in 450 Volumteüen Benzol verrührt und gleichzeitig nach und nach mit 180 Volumteüen Benzolsuliochlorid und 72 Gewichtsteüen gepulvertem Natriumhydroxyd versetzt. Nachdem alles eingetragen ist, verrührt man noch während 2 Stunden bei der gleichen Temperatur. Nach dem Stehenlassen über Nacht wird das Reaktionsgemisch mit 450 Volumteüen Wasser gut durchmischt. Die wäßrige Schicht wird dann abgetrennt, und die benzolische Lösung wird während 6 Stunden mit 50 Volumteüen 34°/0iger wäßriger Ammoniaklösung geschüttelt. Auf diese Art wird das unveränderte Benzolsulfochlorid in Benzolsulf amid übergeführt, welches man aus der benzolischen Lösung leicht durch Ausschütteln mit verdünnter Natronlauge entfernen kann. Aus der mit Wasser gewaschenen Benzoüösung erhält man beim Eindampfen 244 Gewichtsteüe Benzolsulfonsäuretetrahydropyran-2-methylester in Form eines braungelben
Öles. 128 Gewichtsteüe davon werden innerhalb von 3 Stunden unter Rühren und unter Ausschluß von
Feuchtigkeit in eine Mischung gegeben, welche durch Auflösen von 11,5 Gewichtsteüen Natrium in 250 Volumteüen
Äthanol und nachherige Zugabe von 160 Gewichts-
,65 teüen Malonsäure-diäthylester entsteht. Man kocht darauf während 14 Stunden unter Rückfluß und verdampft
die Hauptmenge des Äthanols unter vermindertem Druck. Die Reaktionsmasse wird dann zwischen
Äther und verdünnter Kochsalzlösung verteüt. Aus der ,mit Natriumsulfat getrockneten Ätherlösung erhält man
909 690/556
beim Eindampfen einen öligen Rückstand, der in einem Vakuum von 11 mm Hg in einer Destillationskolonne
fraktioniert wird. Nach dem Abdestillieren von unverändertemMalonsäure-diäthylester
erhält man 77 Gewichtsteile des neuen Tetrahydropyranderivates als farbloses Öl; Kp. = 156 bis 157° bei 11 mm Hg.
Bei der Kondensation von n-Butoxyäthyl-malonsäure-
diäthylester mit N-Acetyl-5,6-dihydro-benzo (c)-dnnolin
nach der im Beispiel 11 beschriebenen Methode erhält man das N,N-(n-Butoxyäthyl-malonyl)-5,6-dihydrobenzo(c)-cinnolin
der Formel
C H —
C Η« — O — C H9 — C H9 — C Hg — C Ho
Die neue Verbindung ist als Natriumsalz in Wasser löslich und kann beim Umkristallisieren aus Methanol in
Form von blaßgelben Kristallen erhalten werden, welche bei 71 bis 72° schmelzen.
Bei der Kondensation von Phenoxy-äthyl-malonsäurediäthylester
mit N-Acetyl-S.o-dihydro-benzo (c)-cinnolin
nach der im Beispiel 11 beschriebenen Methode erhält
manN,N'-(Phenoxy-äthyl-malonyl)-5,6-dihydro-benzo(c)-cinnolin der Formel
von Benzol und Benzin (Mischverhältnis 1:1) bei 193
bis 194° schmilzt.
Dieses Produkt wird in Eisessig gelöst und in Gegenwart einer katalytisch wirksamen Menge Platinoxyd bei
Raumtemperatur hydriert. Nach Aufnahme von 1 Mol Wasserstoff wird der Katalysator abfiltriert und das
Filtrat im Vakuum eingedampft. Man behandelt den
as Rückstand mit verdünnter Natronlauge und entfernt
eine kleine Menge unlösliches Material durch Filtrieren. Aus dem Filtrat erhält man beim Ansäuern mit Salzsäure
einen hellgelben, kristallinen Niederschlag, welcher nach Umkristallisieren aus Äthanol bei 124 bis 125° schmilzt
undausN,N'-(Cyclopentyl-malonyl)-5,6-dihydro-benzo(c)-cinnolin der Formel
35
welches aus Äthanol oder Essigester in Form von schwachgrünlichen, bei 153 bis 154° schmelzenden
Kristallen erhalten wird.
2,5 Gewichtsteile N,N'-Malonyl-5,6-dihydro-benzo (c)-cinnolin (dessen Herstellung im Beispiel 9 beschrieben ist)
werden mit 5 Gewichtsteilen Cyclopentanon während. 15 Minuten unter Rückfluß gekocht, wobei eine klare,
rote Lösung entsteht. Nach dem Abkühlen wird die Lösung mit 30 Volumteilen Äthanol versetzt, wobei sich
rote Kristalle ausscheiden. Diese werden mit 50 Volumteilen 2 n-Sodalösung verrührt, abfiltriert und neutral
gewaschen. Aus dem Filtrat erhält man beim Ansäuern einen kristallinen Niederschlag, welcher aus unverändertem
N,N'-Malonyl-5,6-dihydro-benzo(c)-cinnolin besteht. Die in Sodalösung unlöslichen roten Kristalle
bestehen ausN,N'-(Cyclopentyliden-malonyl)-5,6-dihydrobenzo(c)-cinnolin der Formel
CH -CHf
H2
, C — C Χίο
'C-CH2
H2
H2
besteht.
2,5 Gewichtsteile N,N'-Malonyl-5,6-dihydro-benzo (c)-cinnolin
(dessen Herstellung im Beispiel 9 beschrieben ist) werden mit 20 Volumteilen Cyclohexanon während
I1I2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Der nach Eindampfen
des Reaktionsgemisches im Vakuum erhaltene Rückstand wird mit 50 Volumteüen 2 n-Sodalösung bei
50° verrührt, abgenutscht und mit Wasser neutral gewaschen. Das in Soda unlösliche Material wiegt
1,35 Gewichtsteile und besteht aus N,N'-(Cyclohexylidenmalonyl)-5,6-dihydro-benzo
(c)-cinnolin der Formel
H2
,C-CH2
,C-CH2
C-CH2
H
H
-H.2
.C
-H.2
C,
= c:
:cH„
und wird beim Umkristallisieren aus einem Gemisch von Benzol und Petroläther (Mischverhältnis 1:2) oder aus
welches nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch 70 einem Gemisch von Essigsäureäthylester und Petroläther
Claims (1)
- (Mischverhältnis 1:1) in Forni von roten Nadeln erhalten; F. = 136°.Aus diesem Produkt erhält man beim Hydrieren in Eisessig in Gegenwart einer katalytisch wirksamen Menge Platin in guter Ausbeute das N,N'-(Cyclohexyl-malonyl)-5,6-dihydro-benzo (c)-cinnolin der Formel- ch:H9EL·,-CH-welches aus Äthanol oder aus einem Gemisch von Essigsäureäthylester und Benzin (Mischverhältnis 1 :3) kristallisiert werden kann und dabei in Form von blaßgelben Nadeln erhalten wird; F. = 165°.Beispiel 23In einem Destillierkolben löst man unter Ausschluß von Feuchtigkeit und von Sauerstoff 0,92 Gewichtsteüe Natrium in 75 Volumteilen Äthanol und gibt der Lösung 4,5 Gewichtsteüe N-Acetyl-S.ö-dihydro-benzo (c)-cinnolin und 4 Gewichtsteüe Anylmalonsäure-diäthylester zu. Durch Erhitzen in einem Ölbad wird das Gemisch innerhalb von 2x/2 Stunden zur Trockne eingedampft. Der gelbe, kristalline Trockenrückstand wird in 50 Volumteüen Wasser gelöst und mit Chloroform extrahiert. Die alkalische, wäßrige Lösung wird im Vakuum etwas eingeengt, kurze Zeit mit wenig Aktivkohle geschüttelt, filtriert und mit Salzsäure kongosauer gesteüt. Die dabei entstehende ölige Ausscheidung wird beim Stehenlassen im Eisbad kristallin und kann gut abfiltriert werden. Beim Umkristallisieren des kristallinen Produktes aus 50 Volumteüen Äthanol erhält man 3,65 Gewichtsteüe hellbraungefärbte KristaUblättchen, welche bei 123° schmelzen. Die braune Verunreinigung kann durch Adsorption an Aluminiumoxyd aus einer Lösung der verunreinigten Kristalle in Benzol entfernt werden. Das blaßgelbe N,N' - (Allyl - malonyl) - 5,6 - dihydro - benzo (c) - cinnolin der Formelform unter Ausschluß von Sauerstoff und Feuchtigkeit bei —ΙΟ bis 0° verrührt. Man gibt 13,7 Gewichtsteüe Malonsäure-methylesterchlorid zu und läßt dann langsam 24Volumteüe absolutes Pyridin zulaufen. Nach lstündigem Rühren bei 0 bis 20 wird noch kurz auf 60° erwärmt. Man verrührt dann unter Außenkühlung mit Eis und läßt langsam 100 Volumteüe 2n-Salzsäure zufließen. Die sich unten abscheidende Chloroformschicht wird abgetrennt, mit wenig verdünnter Salzsäure und daraufίο mit Wasser bis zur neutralen Reaktion gewaschen. Die mit Natriumsulfat getrocknete Chloroformlösung wird eingedampft und der Rückstand bei 70° im Vakuum getrocknet. Der Rückstand, bestehend aus N-Malonylmethylester-5,6-dihydro-benzo (c)-cinnolin, wird in absolutem Toluol, welches 4,9 Gewichtsteüe feinstdispergiertes Natriumhydrid enthält, einige Stunden unter Ausschluß von Feuchtigkeit unter Rückfluß gekocht, wobei unter Ringschluß das Natriumsalz von N,N'-Malonyl-5,6-dihydro-benzo(c)-cinnolin erhalten wird. Nach Abkühlen wird mit 200 Volumteüen Wasser verrührt. Aus der mit verdünnter Schwefelsäure angesäuerten wäßrigen Schicht erhält man N,N'-Malonyl-5,6-dihydrobenzo(c)-cinnolin in Form von blaßgrünlichgelben Kristallen, welche nach Umkristallisieren aus Äthylenglykolmonomethyläther unter Zersetzung bei 204 bis 207° schmelzen.Der Ringschluß kann auch unter Verwendung von 11 Gewichtsteilen Natriummethylat an Steüe von Natriumhydrid durchgeführt werden, wobei der Rückflußkühler durch einen absteigenden Kühler ersetzt wird, damit das bei der Kondensation entstehende Methanol abdestüliert werden kann.3540F A T R N T A N S P R U C H :Verfahren zur Hersteüung neuer 5,6-Dihydrobenzo(c)-cinnolinderivate der FormelCH ROHN-C,XN—C
O/ C H — C Η« — C H = C Η«5055 worin die beiden Benzolkerne alkylsubstituiert sein können und R Wasserstoff oder einen Kohlenwasserstoffrest mit höchstens 10 Kohlenstoffatomen, der ein ätherartig gebundenes Sauerstoffatom enthalten kann, bezeichnet, bzw. von Salzen der genannten Derivate mit Basen, dadurch gekennzeichnet, daß man
a) ein 5,6-Dihydro-benzo(c)-cinnolin der Formelkann auch aus Methanol umkristaUisiert werden und geht bei der Hydrierung, z. B. in Eisessig in Gegenwart einer katalytisch wirksamen Menge Platin bei Raumtemperatur, in N,N'-(n-Propyl-malonyl)-5,6-dihydro-benzo (c)-cinnolin über, das mit dem gemäß Beispiel 13 beschriebenen Produkt identisch ist.Beispiel 2421,9 Gewichtsteüe 5,6-Dihydro-benzo(c)-cinnolin-hydrochlorid werden in 150 Volumteüen absolutem Chloro-worin R1 und R2 für H oder ein Alkalimetall stehen,bzw. ein entsprechendes, in den beiden Benzolkernen alkylsubstituiertes 5,6-Dihydro-benzo (c)-cinriolin in Gegenwart eines säurebindenden Mittels mit Malonylchlorid oder einem monosubstituierten Malonylchlorid der FormelCl-OC,Cl-OCXH(R)unter Ausschluß von O2 zur Reaktion bringt oder daß manb) 5,6-Dihydro-benzo (c)-cinnolin bzw. ein alkylsubstituiertes Derivat davon als solches oder in Form eines N-Acyl- oder Ν,Ν'-Diacylderivates unter Ausschluß von O2 mit einem Malonsäureester oder einem Ester einer monosubstituierten Malonsäure in Gegenwart eines Kondensationsmittels bei erhöhter Temperatur kondensiert oder daß manc) Malonsäure selbst bzw. eine mit R monosubstituierte Malonsäure mit einem gegebenenfalls alkylsubstituierten 5,6-Dihydro-benzo (c)-cinnolin unter sauren Bedingungen kondensiert und gegebenenfalls in die nach a), b) oder c) erhaltenen Cinnolinderivate in an sich bekannter Weise durch Alkylierung bzw. reduktive Alkylierung den Kohlenwasserstoffrest R einführt oder daß mand) 5,6-Dihydro-benzo (c)-cinnolin bzw. ein alkylsubstituiertes Derivat davon als solches oder in Formeines N-Acylderivates mit einer Verbindung, die den Rest der FormelCO,-CO':chrin der Y eine abspaltbare funktionelle Gruppe bedeutet, abzugeben vermag, insbesondere einem Esterchlorid der FormelCl _ CO — CH(R) — COO Alkyl,in Gegenwart eines Kondensationsmittels zu einem Zwischenprodukt der FormelNR3 Y-CO-COCHRworin R3 Wasserstoff oder Acyl bedeutet, umsetzt und dieses unter Abspaltung von R3Y ringschließt.30 In Betracht gezogene Druckschriften: Deutsche Patentschriften Nr. 814 150, 903 578.© 909 690/556 12.59
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE1071708B true DE1071708B (de) | 1959-12-24 |
Family
ID=596336
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DENDAT1071708D Pending DE1071708B (de) | Verfahren zur Herstellung neuer 5,6-Dihydrobenzo (c) - cinooliniderivate |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE1071708B (de) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1134680B (de) | 1955-02-16 | 1962-08-16 | Geigy Ag J R | Verfahren zur Herstellung von N, N'-Malonyl-5, 6-dihydro-benzo[c]cinnolinen |
-
0
- DE DENDAT1071708D patent/DE1071708B/de active Pending
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1134680B (de) | 1955-02-16 | 1962-08-16 | Geigy Ag J R | Verfahren zur Herstellung von N, N'-Malonyl-5, 6-dihydro-benzo[c]cinnolinen |
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