DE1070168B

DE1070168B - Stereospecific process for the preparation of 1, 3 - dihydroxy - 2 - amino.-alkenen-4

Info

Publication number: DE1070168B
Application number: DE1957C0014918
Authority: DE
Inventors: Basel Dr. Cyril Grob (Schweiz)
Original assignee: Ciba Geigy AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1956-06-06
Filing date: 1957-05-31
Publication date: 1959-12-03

Description

C O 7 C 8 7 / 2C O 7 C 8 7/2

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLANDFEDERAL REPUBLIC OF GERMANY

DEUTSCHESGERMAN

kl. 12 ο 19/03kl. 12 ο 19/03

INTERNAT. KL. C 07 CINTERNAT. KL. C 07 C

PATENTAMTPATENT OFFICE

AUSLEGESCHRIFT 1070168EXPLAINING PUBLICATION 1070168

C 14918 IVb/12 οC 14918 IVb / 12 ο

ANMELDETAG: 31. MAI 1957REGISTRATION DATE: MAY 31, 1957

BEKANNTMACHUNG
DER ANMELDUNG
UND AUSGABE DER
AUSLEGESCHRIFT:NOTICE
THE REGISTRATION
AND ISSUE OF THE
EDITORIAL:

3. DEZEMBER 1959DECEMBER 3, 1959

Die Erfindung betrifft ein neues stereospezifisches Verfahren zur Herstellung von l,3-Dihydroxy-2-aminoalkenen-4 der FormelThe invention relates to a new stereospecific process for the preparation of 1,3-dihydroxy-2-aminoalkenene-4 the formula

R-CH = CH-CHOHR-CH = CH-CHOH

CHNH₂-CH₂OHCHNH ₂ -CH ₂ OH

worin R einen Alkyl-, insbesondere einen höheren Alkylrest bedeutet, und ihren Acylverbindungen in Form ihrer verschiedenen Isomeren, wie der threo- und erythro-Verbindungen, deren eis- und trans-Formen und ihren optischen Antipoden. Die Erfindung hat in erster Linie die stereospezifische Herstellung von Verbindungen der Sphingosinreihe zum Gegenstand.wherein R is an alkyl, in particular a higher alkyl radical means, and their acyl compounds in the form of their various isomers, such as the threo and erythro compounds, their cis and trans forms and their optical antipodes. The invention has in the first place Line the stereospecific production of compounds of the sphingosine series to the subject.

Es ist bekannt, daß dem Sphingosin die Konstitution des trans-erythro-l.S-Dihydroxy^-amino-octadecen^ der FormelIt is known that sphingosine has the constitution of trans-erythro-l.S-dihydroxy ^ -amino-octadecene ^ the formula

CH₃(CH₂ CH ₃ (CH ₂

CH HCH H

Stereospezifisches VerfahrenStereospecific procedure

zur Herstellung von 1 ,S-Dihydroxy^-amino-alkenen^for the production of 1, S-dihydroxy ^ -amino-alkenes ^

Anmelder: CIBA Aktiengesellschaft, Basel (Schweiz)Applicant: CIBA Aktiengesellschaft, Basel (Switzerland)

Vertreter: Dipl.-Ing. E. Splanemann, Patentanwalt, Hamburg 36, Neuer Wall 10Representative: Dipl.-Ing. E. Splanemann, patent attorney, Hamburg 36, Neuer Wall 10

Beanspruchte Priorität: Schweiz vom 6. Juni, 5. Juli 1956 und 5. April 1957Claimed priority: Switzerland of June 6, July 5, 1956 and April 5, 1957

HC--C-- C- CH₉OHHC - C - C - CH ₉ OH

OH NH₂ OH NH ₂

und eine starke spasmolytijche Wirksamkeit zukommt. Durch Reduktion dieser"7erbindung erhielt man erythro-Dihydrosphingosin und durch Kondensation von PaI-mitinaldehyd mit /S-Nitroäthanol und anschließende Reduktion der Nitrogruppe threo-Dihydrosphingosin. Die threo-Sphingosine konnten jedoch bis jetzt noch nicht synthetisiert werden.and a strong ke spasmo lytijche effectiveness. By reducing this bond, erythro-dihydrosphingosine was obtained, and threo-dihydrosphingosine had not yet been synthesized by condensation of palladium aldehyde with S-nitroethanol and subsequent reduction of the nitro group.

Es wurde nun gefunden, daß man auf einfache Weise 1,3-Dihydroxy-2-amino-alkene-4 stereospezifisch herstellen kann, wenn man Alkin-2-ale-l mit /S-Nitroäthanol kondensiert, die erhaltenen 1,3-Dihydroxy-2-nitro-alkine-4 mit einem Aldehyd umsetzt, in den erhaltenen Nitro-mdioxanen, gegebenenfalls nach Isomerisierung durch Erhitzen oder Behandlung mit alkalischen Mitteln, die Nitrogruppe reduziert, gegebenenfalls die erhaltene Aminogruppe acyliert, den Dioxanring mit sauren Mitteln aufspaltet und auf beliebiger Stufe nach der Reduktion der Nitrogruppe die Dreifachbindung in eine Doppelbindung umwandelt.It has now been found that 1,3-dihydroxy-2-amino-alkenes-4 can be prepared stereospecifically in a simple manner can, if you alkyne-2-ale-l with / S-nitroethanol condensed, the 1,3-dihydroxy-2-nitro-alkynes-4 obtained are reacted with an aldehyde, in the nitro-mdioxanes obtained, optionally after isomerization by heating or treatment with alkaline agents, the Reduced nitro group, if necessary acylated the amino group obtained, the dioxane ring with acidic agents splits and at any stage after the reduction of the nitro group the triple bond into a double bond converts.

Die Kondensation der Alkin-2-ale-l mit /3-Nitroäthanol kann man in an sich bekannter Weise durchführen. Dabei zeigt es sich, daß in überraschender Weise bei dieser Reaktion nicht die zu erwartende 1,4-, sondern eine 1,2-Addition an die Carbonylgruppe stattfindet. Die Umsetzung der erhaltenen l,3-Dihydroxy-2-nitroalkine-4 mit einem Aldehyd, besonders einem aromatischen Aldehyd, in erster Linie Benzaldehyd, nimmt man vorzugsweise in Gegenwart eines sauren Kondensationsmittels, wie Zinkchlorid, vor, wobei4-Alkin-l'-yl-5-nitro-m-dioxane erhalten werden. Diese lassen sich leicht durch Erhitzen oder durch Behandlung mit alkalischen Mitteln isomerisieren. Bei dieser Umlagerung wird die die threo-Konfiguration aufweisende Nitroverbindung Dr. Cyril Grob, Basel (Schweiz), ist als Erfinder genannt wordenThe condensation of the alkyne-2-ale-l with / 3-nitroethanol can be carried out in a manner known per se. It turns out that in a surprising way in this reaction, it is not the expected 1,4- but a 1,2-addition to the carbonyl group that takes place. The reaction of the 1,3-dihydroxy-2-nitroalkine-4 obtained with an aldehyde, especially an aromatic one Aldehyde, primarily benzaldehyde, is preferably taken in the presence of an acidic condensing agent, such as zinc chloride, with 4-alkyn-l'-yl-5-nitro-m-dioxanes being obtained. These can be easily isomerize by heating or by treatment with alkaline agents. With this rearrangement, the the threo configuration having nitro compound Dr. Cyril Grob, Basel (Switzerland), has been named as the inventor

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vorzugsweise in die erythro-Konfiguration übergeführt. Man reduziert dann in den erhaltenen Nitro-m-dioxanen die Nitrogruppe, vorzugsweise mit Aluminiumamalgam.preferably converted to the erythro configuration. It is then reduced to the nitro-m-dioxanes obtained the nitro group, preferably with aluminum amalgam.

Die so erhaltene Aminogruppe kann man in an sich bekannter Weise acylieren, wodurch die Spaltung des Dioxanringes, die sich mit sauren Mitteln, wie verdünnter Salzsäure, vornehmen läßt, wesentlich erleichtert wird. Auf beliebiger Stufe nach der ReduktionThe amino group obtained in this way can be acylated in a manner known per se, whereby the cleavage of the Dioxane ring, which can be made with acidic agents such as dilute hydrochloric acid, is made much easier will. At any stage after the reduction

der Nitrogruppe, d. h. vor oder nach der Aufspaltung des Dioxanringes, läßt sich die Dreifachbindung^Jn eine Doppelbindung überführen. Dazu verwendet man vorzugsweise Wasserstoff in Gegenwart eines Lindlar-Katalysators oder eines mit Chinolin vergifteten PaI-the nitro group, d. H. before or after the cleavage of the dioxane ring, the triple bond can be one Convert double bond. This is preferably used Hydrogen in the presence of a Lindlar catalyst or a pallet poisoned with quinoline

ladium-Katalysators und erhält so eis-Verbindungen. Zur Herstellung der trans-Isomeren reduziert man vorzugsweise mit einem Alkalimetall, besonders Natrium oder Kalium, in Gegenwart eines Alkohols oder mit einem Dimetallhydrid, wie Lithium-Aluminiumhydrid.Ladium catalyst and thus receives ice compounds. To prepare the trans isomers, it is preferred to reduce with an alkali metal, especially sodium or potassium, in the presence of an alcohol or with a dimetal hydride such as lithium aluminum hydride.

So erhaltene Amino-diole lassen sich, wenn erwünscht, in an sich bekannter Weise in Acylderivate oder erhaltene Acylderivate in die freien Amino-diole überführen. Man kann auch erhaltene Racemate, z. B. durch Behandlung mit optisch aktiver Glutaminsäure oder auf mikro-Amino-diols obtained in this way can, if desired, in a manner known per se into acyl derivatives or the acyl derivatives obtained into the free amino diols. Man can also obtained racemates, e.g. B. by treatment with optically active glutamic acid or on micro-

biologischem Wege, in ihre optischen Antipoden zerlegen. Je nach den Reaktionsbedingungen erhält man diel Amino-diole als freie^ Basen od.eL.jn Form ihrer Salze, vorzugsweise als Salze mit Säuren, wie Halogenwasser-; stoffsäuren, z. B. Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphor-·biological way, decompose into their optical antipodes. Depending on the reaction conditions, one obtains the Amino-diols as free bases or in the form of their salts, preferably as salts with acids, such as halogenated water; chemical acids, e.g. B. hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphorus

909 687/413909 687/413

säuren, Perchlorsäure, Essigsäure, Citronensäure, Oxalsäure, Weinsäure, Ascorbinsäure, Methansulfonsäure, Oxyäthansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Salicylsäure, p-Aminosalicylsäure oder Acetylsalicylsäure. Die Basen lassen sich in an sich bekannter Weise in ihre Salze überführen und erhaltene Salze wie üblich in ihre Basen umwandeln. acids, perchloric acid, acetic acid, citric acid, oxalic acid, tartaric acid, ascorbic acid, methanesulfonic acid, Oxyethanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, salicylic acid, p-aminosalicylic acid or acetylsalicylic acid. The bases can be converted into their salts in a manner known per se and the salts obtained can be converted into their bases as usual.

Das zum vorliegenden Verfahren verwendete Ausgangsmaterial ist bekannt oder läßt sich nach an sich bekannten Methoden herstellen.The starting material used for the present process is known or can be per se known methods.

Die neuen Verbindungen können als_Heilmittel oder als Zwischenprodukte zu deren Herstellung Verwendung finden]The new compounds can be used as healing agents or as intermediates in their production]

Die Erfindung wird in den nachfolgenden Beispielen beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.The invention is described in the following examples. The temperatures are in degrees Celsius specified.

example 1

In einem 50-cm³-Erlenmeyer-Kolben werden 86 mg Pottasche in 2 cm³ Methanol auf 0° vorgekühlt und dann gleichzeitig 1 g Hexadecin-2-al-l und 0,38 g Nitroäthanol zugegeben. Man hält diese Mischung 15 Minuten bei 0° und läßt dann 1 Stunde bei Raumtemperatur stehen. Man kühlt dann erneut auf 0° ab, macht mit Eisessig und einigen Tropfen Wasser leicht sauer und zieht mit Äther aus. Die Ätherauszüge werden mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und am Vakuum eingedampft. Bei Zugabe von Pentan fällt das threo-1 ,S-Dihydroxy^-nitro-octadecin^ der FormelIn a 50 cm ³ Erlenmeyer flask, 86 mg of potash in 2 cm ^{3 of} methanol are precooled to 0 ° and 1 g of hexadecyne-2-al-1 and 0.38 g of nitroethanol are then added at the same time. This mixture is kept at 0 ° for 15 minutes and then left to stand at room temperature for 1 hour. It is then cooled again to 0 °, made slightly acidic with glacial acetic acid and a few drops of water and extracted with ether. The ether extracts are washed neutral with water, dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo. When pentane is added, the threo-1, S-dihydroxy ^ -nitro-octadecin ^ of the formula falls

des Dioxanringes isomeren Verbindung der Formelof the dioxane ring isomeric compound of the formula

O₂ O ₂

CH₃(CH₂)₁₂-C CCH ₃ (CH ₂ ) ₁₂ -CC

vom F. 33 bis 35°. Nach 2maligem Umkristallisieren ausfrom 33 to 35 °. After recrystallizing twice

Äthanol schmilzt diese Verbindung bei 34 bis 35°.Ethanol melts this compound at 34 to 35 °.

2,7 g der bei 34 bis 35^r schmelzenden m-Dioxanverbindung werden in 90 cm³ Äther gelöst, 6 cm³ Wasser zugegeben und mit Aluminiumamalgam, hergestellt aus 3 g Aluminium, 14 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen. Man nutscht den gebildeten Aluminiumschlamm ab, zieht 3mal mit siedendem Äther aus, engt die vereinigten Ätherauszüge im Vakuum etwas ein und trocknet sie über Natriumsulfat. Nach dem Entfernen des Äthers erhält man ein farbloses Öl, dem die Formel2.7 g of at 34 to 35 ^R-melting m-dioxane compound is dissolved in 90 cm ³ of ether, 6 cm ³ of water is added and with aluminum amalgam prepared from 3 g of aluminum, allowed to stand for 14 hours at room temperature. The aluminum sludge formed is suction filtered, extracted 3 times with boiling ether, the combined ether extracts are concentrated in a vacuum and dried over sodium sulfate. After removing the ether, a colorless oil is obtained, which has the formula

H₉N.H ₉ N.

CH₃(C H₂)₁₂ — C — C —.'CH ₃ (CH ₂ ) ₁₂ - C - C -. '

O OO O

NO,NO,

CH₃(CH₂)₁₂—C- C-C C-CH₂OHCH ₃ (CH ₂₎ ₁₂ CC -C- C-CH ₂ OH

OH HOH H

aus, das nach 3maligem Umkristallisieren aus Äther— Pentan bei 74 bis 75° schmilzt.from, which after 3 recrystallization from ether- Pentane melts at 74 to 75 °.

103 mg reines threo-1,3-Dihydroxy-2-nitro-octadecin-4 werden mit 0,5 cm³ frisch destilliertem Benzaldehyd und zwei Spatelspitzen frisch geschmolzenem und pulveri- ; iertem Zinkchlorid in 5 cm³ abs. Benzol 8 Tage bei 18° geschüttelt. Man filtriert ab, wäscht das Zinkchlorid 2mal mit frischem Benzol aus, befreit im Vakuum das Filtrat vom Benzol und im Hochvakuum vom Benzaldehydüberschuß. Der Rückstand wird zwischen Äther und Wasser verteilt, die Ätherlösung wird mit 2 n-Natriumcarbonatlösung, dann mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Nach Zugabe von Pentan fallen feine Nadeln von 2-Phenyl-4-pentadecin-l '-yl-5-nitro-m-dioxan der Formel103 mg of pure threo-1,3-dihydroxy-2-nitro-octadecin-4 are mixed with 0.5 cm ^{3 of} freshly distilled benzaldehyde and two spatula tips of freshly melted and powdery; ated zinc chloride in 5 cm ³ abs. Benzene shaken for 8 days at 18 °. It is filtered off, the zinc chloride is washed twice with fresh benzene, the filtrate is freed from benzene in vacuo and from excess benzaldehyde in a high vacuum. The residue is partitioned between ether and water, the ether solution is washed with 2N sodium carbonate solution, then with water, dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo. After adding pentane, fine needles of 2-phenyl-4-pentadecin-l'-yl-5-nitro-m-dioxane of the formula fall

(CH₂ (CH ₂ 12 — <12 - < O₂ O ₂ NN II. // CH₃ CH ₃ ; = c; = c O
\O
\ \\ //
/ *\/ * \ OO

zukommt.comes to.

260 mg dieser Verbindung werden in 3 cm³ abs. Pyridin gelöst, mit 2 cm³ Acetanhydrid versetzt und 15 Stunden bei 18° unter Feuchtigkeitsausschluß stehengelassen. Dann dampft man im Vakuum bei 40° ein, nimmt in Äther auf, wäscht die ätherische Lösung mit 2 n-Salzsäure, mit 2 n-Natriumcarbonatlösung und mit Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat und dampft ein. Beim Einengen kristallisieren farblose feine Nadeln von 2-PhenyM-pentadecin-l'-yl-S-acetamino-m-dioxan der Formel260 mg of this compound are abs ^{in 3 cm 3.} Dissolved pyridine, ^{treated with 2 cm 3 of} acetic anhydride and left to stand for 15 hours at 18 ° with exclusion of moisture. It is then evaporated in vacuo at 40 °, taken up in ether, the ethereal solution is washed with 2N hydrochloric acid, with 2N sodium carbonate solution and with water, dried over sodium sulphate and evaporated. On concentration, colorless fine needles of 2-PhenyM-pentadecin-l'-yl-S-acetamino-m-dioxane of the formula crystallize

CHXONH_x CHXONH _x

C Hg (C H^)^ —'C Hg (C H ^) ^ - '

O OO O

5555

vom F. 115 bis 116°. Diese Verbindung läßt sich aus Aceton Umkristallisieren. Die isomere Verbindung der Formelfrom 115 to 116 °. This compound can be recrystallized from acetone. The isomeric compound of formula

CH₁COHN_x ,HCH ₁ COHN _x , H

CH₃(CH₂J₁₂- C C-'CH ₃ (CH ₂ J ₁₂ - C C- '

O OO O

und vom F. 69 bis 72° aus. Nach 2maligem Umkristallisieren aus Äthanol schmilzt diese Verbindung bei 74 bis 75°.and from 69 to 72 °. After recrystallizing twice from ethanol, this compound melts at 74 up to 75 °.

Man dampft die Mutterlaugen zur Trockne ein und gibt Äthanol zu. Durch Stehen im Eisschrank und Ab- ^^The mother liquors are evaporated to dryness and ethanol is added. By standing in the refrigerator and taking off ^^

filtrieren erhält man glänzende Blättchen der in Stellung 2 70 wurde analog aus dem bei 74 bis 75° schmelzendem 2 Phe-filter, shiny flakes are obtained which in position 2 70 was analogously obtained from the 2 Phe-

nyW-pentadecin-l'-yl-S'-nitro-m-dioxan als farblose Platten vom F 111 bis 112° erhaltennyW-pentadecin-l'-yl-S'-nitro-m-dioxane as colorless Obtained plates from F 111 to 112 °

103 mg des Acetammo-m-dioxans vom F 115 bis 116° werden in 4 cm³ Dioxan gelost und mit 4 cm³ 2 n-Salz saure versetzt Man halt das Reaktionsgemisch ^Stunde bei 70°, stellt mit wenig Tropfen einer Pottaschelosung alkalisch und verteilt zwischen Chloroform und Wasser Die Chloroformlosung wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft Man lost den kristallinen Ruckstand in wenig Athei, kühlt die Atherlosung ab und erhalt so farbloses threo-1,3-Dihydroxy^-acetammo-octadecin^ der Formel103 mg of Acetammo-m-dioxane from F 115 to 116 ° are dissolved in 4 cm ^{3 of} dioxane and treated with 4 cm ³ of 2N salt acid distributed between chloroform and water. The chloroform solution is washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated. The crystalline residue is dissolved in a little bit of ether, the ether solution is cooled, and this gives colorless threo-1,3-dihydroxy ^ -acetammo-octadecyne ^ of the formula

NHCOCH,NHCOCH,

CH₃(CH₂)_]2 —C—C -C— CH₂OHCH ₃ (CH ₂ ) _{] 2} -C-C -C -CH ₂ OH

OH HOH H

■vom I* 104 bis 105° Dieses N-Axetammodiol laßt sich aus Aceton Umkristallisieren■ from I * 104 to 105 ° This N-Axetammodiol can be Recrystallize from acetone

Analoge Hydrolyse des x\cetammo-m-dio\ans vom F 111 bis 112° ergibt ebenfalls diese Verbindung Der Mischschmelzpunkt zeigt keine DepressionAnalogous hydrolysis of the x \ cetammo-m-dio \ ans from F 111 to 112 ° also gives this connection. The mixed melting point shows no depression

116 mg dieser Verbindung werden in 6 cm³ n-Butanol gelost und auf einem Ölbad \on 120° erhitzt Zu diesel Losung gibt man innerhalb von 15 Minuten 200 mg Natrium, und wenn alles Natrium gelost ist entfernt man den Hauptanteil Butanol im Vakuum Der Ruckstand wird zwischen Äther und Wasser verteilt, der ätherische Anteil mit 2 n-Salzsaure, dann mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und am Vakuum eingedampft Der Ruckstand, ein braunes 01, wird mit wenig Äther versetzt und abgekühlt Man erhalt so das wachsartige farblose trans-threo-ni -Sphingosin der Formel116 mg of this compound are dissolved in 6 cm ^{3 of} n-butanol and heated to 120 ° in an oil bath. 200 mg of sodium are added to this solution within 15 minutes, and when all the sodium has been dissolved, the main part of the butanol is removed in vacuo is distributed between ether and water, the ethereal portion is washed with 2N hydrochloric acid, then with water, dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo The residue, a brown oil, is mixed with a little ether and cooled. This gives the waxy, colorless trans- threo-ni -spingosine of the formula

CH₃(CH₂ CH ₃ (CH ₂

CH HCH H

NH₉ NH ₉

aus 30 mg Natrium in 3 cm³ abs Ethanol, 1 Stunde am Ruckfluß gekocht Nach dem Einengen im Vakuum wird zwischen Wasser und Chloroform verteilt, die Chloroformlosung mit Wasser gewaschen, über Natnumsulfat getrocknet und eingedampft Man nimmt den farblosen Ruckstand in wenig Äther auf und erhalt threo-1,S-Dihydroxy^-amino-octadecin-^ das aus Benzol—Pentan umkristallisiert, ferne Kristalle vom F 83 bis 84° bildetfrom 30 mg of sodium in 3 cm ^{3 of} absolute ethanol, refluxed for 1 hour. After concentration in vacuo, it is partitioned between water and chloroform, the chloroform solution is washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated. The colorless residue is taken up in a little ether and obtained threo-1, S-dihydroxy ^ -amino-octadecyne- ^ which recrystallizes from benzene-pentane, forms distant crystals with a melting point of 83 to 84 °

ίο 90 mg dieser Verbindung werden mit 100 mg Lithium- \luminmmhydnd m 10 cm³ abs Äther wahrend 6 Stunden unter Ruhren erwärmt, wobei eine Lithium-Alumimum-Komplexverbmdung ausfallt Diese wird mit wenig Wasser zersetzt und das Reaktionsgemisch mit 5 cm³ einer 20°/₀igen Natrmmhydroxvdlosung gerührt Man filtriert, trennt die Atherschicht ab, wascht mit Wasser, trocknet und dampft em Das zurückbleibende wachsartige threo-trans-DL-Sphmgosm wird mit Acetanhydrid und Pyridin acetyliert und liefert reines Tnacetvlderivat vom F 68 bis 70°ίο 90 mg of this compound is heated with 100 mg of lithium \ luminmmhydnd m 10 cm ^{3 of} abs ether during 6 hours under stirring, whereby a lithium-Alumimum-Komplexverbmdung precipitates This is decomposed with a little water and the reaction mixture with 5 cm ³ of a 20 ° _{Stirring 0} igen sodium hydroxide solution. It is filtered, the ether layer is separated off, washed with water, dried and evaporated

Die beschriebene Reduktion laut sich vorteilhaft in Tetrahydrofuran an Stelle von Äther durchfuhrenThe described reduction is advantageous in Carry out tetrahydrofuran instead of ether

Example 2

31 mg Natrium werden in 18 cm^! abs Alkohol gelost und 580 mg der im Beispiel 1 aus 1 ,S-Dihydroxy^-mtrooctadecm-4 mit Benzaldehyd erhaltenen Verbindung vom F 74 bis 75° zugegeben Die Losung verfärbt sich augenblicklich Nach 15 Minuten säuert man die braune Losung mit Eisessig an und dampft im Vakuum zur Trockne ein Den Ruckstand verteilt man zwischen Äther und Wasser wascht den Atheranteil mit Wasser neutral, trocknet ihn über Natriumsulfat und dampft im Vakuum zur Trockne em Durch Zugabe von Pentan und mehrfaches Umkristallisieren aus Pentan erhalt man das in Stellung 5 isomere 2-Phenyl-4-pentadecln-Γ-vl-5-nltrom-dioxan der Formel31 mg of sodium are in 18 cm ^! dissolved abs alcohol and added 580 mg of the compound obtained in Example 1 from 1, S-dihydroxy ^ -mtrooctadecm-4 with benzaldehyde, from F 74 to 75 °. The solution changes color immediately. After 15 minutes, the brown solution is acidified with glacial acetic acid and evaporated the residue is distributed between ether and water, the ether component is washed neutral with water, dried over sodium sulfate and evaporated to dryness in a vacuum -4-pentadecln-Γ-vl-5-nltrom-dioxane of the formula

HCHC

C -CC -C

CH₉OHCH ₉ OH

4040

,NO,, NO,

C rig (C ^!2) 12 — C ~~ CC rig (C ^! 2) 12 - C ~~ C

OH HOH H

73 mg dieser Substanz werden in 1 cm³ abs Pyndin O O73 mg of this substance are dissolved in 1 cm ³ abs Pyndin OO

gelost, mit 1 cm³ Acetanhydrid \ ersetzt und 2 Tage bei \ κdissolved, replaced with 1 cm ^{3 of} acetic anhydride and 2 days at κ

18° stehengelassen Alan dampft dann im Vakuum bei 45 /\Left to stand at 18 ° Alan then evaporates in vacuo at 45 / \

40° zur Trockne ein, nimmt in Äther auf, wascht die /_x H40 ° to dryness, absorbs in ether, washes the / _x H

ätherische Losung mit 2 n-Salzsaure, 2 n-Natnumcarbonatlosung und Wasser, trocknet über Natriumsulfat und dampft ein Aus Pentan kristallisiert ein \/ Rohprodukt vom F 65 bis 75° Weitere Umkristalh- 50ethereal solution with 2N-hydrochloric acid, 2 n-Natnumcarbonatlosung and water, dried over sodium sulfate and evaporated from pentane crystallized a \ / crude product from 65 to 75 ° F More Umkristalh- 50

sation aus Pentan ergab linsenförmige Kristalle vom vom F 58 bis 60° Die Isomerisierung ist nicht voll-F 69 bis 71° des Triacetylderrvats standigSation from pentane gave lenticular crystals from F 58 to 60 ° The isomerization is not full-F 69 to 71 ° of the Triacetylderrvats constantly

Fuhrt man die Reduktion der Acetylenverbindung Geht man von der entsprechenden Verbindung vomIf one carries out the reduction of the acetylene compound, if one proceeds from the corresponding compound from

anstatt mit Natrium—Butanol mit Wasserstoff m Gegen- F 34 bis 35° aus, erhalt man auf analoge Weise em wart von Lmdlar-Katalysator in abs Alkohol durch, 55 Produkt der Formelinstead of sodium-butanol with hydrogen at a temperature of 34 to 35 °, em is obtained in an analogous manner waited by Lmdlar catalyst in abs alcohol through, 55 product of the formula

so erhalt man das entsprechende N-Acetvl-cis-threo- H NO₂ this gives the corresponding N-acetyl-cis-threo-H NO ₂

Di-sphmgosm der Foimel \/Di-sphmgosm of Foimel \ /

₂— C C ₂ - CC

HC — (C H₂)₁₂ — C H3HC - (CH ₂ ) ₁₂ - C H3

HC-CHC-C

NHCOCH,NHCOCH,

6060 O OO O

C-C-

CH₂OHCH ₂ OH

OH HOH H

das, aus Aceton umknstallisiert, bei 97 bis 99° schmilzt Sem Inacetat schmilzt bei 40 bis 41°which, converted from acetone, melts at 97 to 99 ° Sem inacetat melts at 40 to 41 °

107 mg threo-1, S-Dihydroxy^-acetamino-octadecm^107 mg threo-1, S-dihydroxy ^ -acetamino-octadecm ^

das nach 2mahgem Umkristallisieren aus Alkohol bei 35 bis 36° schmilzt Hier ist die Isomerisierung vollständig Durch Reduktion der Nitrogruppe und Acetyherungafter 2 times recrystallization from alcohol it melts at 35 to 36 ° Here the isomerization is complete By reduction of the nitro group and acetylation

werden mit einer Natriumalkoholatlosung, hergestellt 70 der Ammogruppe in der dem Beispiel 1 analogen Weiseare prepared with a sodium alcoholate solution, 70 of the ammo group in the manner analogous to Example 1

erhält man das 2-Phenyl-4-pentadecin-l'-yl-5-acetaminom-dioxan der Formelthe 2-phenyl-4-pentadecin-l'-yl-5-acetaminomodioxane of the formula is obtained

NHCOCH,NHCOCH,

CH₃(CHj)₁₂-C-C-CH ₃ (CHj) ₁₂ -CC-

das Tri-acetyl-derivat, das nach Umkristallisieren aus Äther—Pentan bei 91 bis 92° schmilzt, aus.the triacetyl derivative, which after recrystallization Ether — pentane melts at 91 to 92 °.

Reduktion von erythro-1,3-Dihydroxy-2-acetamino-Reduction of erythro-1,3-dihydroxy-2-acetamino-

octadecin-4 mit Wasserstoff in Gegenwart eines Lindlar-Katalysators in Feinsprit ergibt nach Aufnahme von 1 Mol Wasserstoff erythro-cis-DL-l.S-Dihydroxy^-acetamino-octadecen-4 der Formeloctadecin-4 with hydrogen in the presence of a Lindlar catalyst in fine spirits, after uptake of 1 mol of hydrogen, erythro-cis-DL-1.S-dihydroxy ^ -acetamino-octadecene-4 results the formula

H C — (C H2J12 —H C - (C H2J12 -

welches nach Umkristallisieren aus Aceton bei 115 bis 117° schmilzt.which after recrystallization from acetone at 115 to 117 ° melts.

Aus der isomeren Verbindung erhält man entsprechend eine Substanz der FormelA substance of the formula is accordingly obtained from the isomeric compound

H. NHCOCH₃ H. NHCOCH ₃

CH₃(CH₂)₁₂—C- C- -f !
O OCH ₃ (CH ₂ ) ₁₂ -C-C- -f !
OO

die nach Umkristallisieren aus Aceton bei 85 bis 86° schmilzt.which, after recrystallization from acetone, melts at 85 to 86 °.

800 mg des Acetamino-m-dioxans vom F. 85 bis 86° werden in 40 cm³Dioxan- 2 η Salzsäure (1:1) gelöst und das Reaktionsgemisch ¹J₂ Stunde bei 70° gehalten. Man stellt dann mit wenigen Tropfen Pottaschelösung alkalisch, engt im Vakuum ein und zieht mit Chloroform aus. Die Chloroformauszüge werden mit Wasser gut gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet, eingedampft und das zurückbleibende Öl in wenig Äther gelöst. Nach dem Verdünnen mit Pentan und eintägigem Stehenlassen im Eisschrank erhält man ein feines, schwer filtrierbares erythro-1,3-Dihydroxy-2-acetamino-octadecin-4 das nach 4maligem Umkristallisieren aus Aceton bei 61 bis 62° schmilzt. Es besitzt die Formel800 mg of the acetamino-m-dioxane with a melting point of 85 to 86 ° are dissolved in 40 cm ^{3 of} dioxane-2 η hydrochloric acid (1: 1) and the reaction mixture is kept at 70 ° for ¹ J for _{2 hours.} It is then made alkaline with a few drops of potash solution, concentrated in vacuo and extracted with chloroform. The chloroform extracts are washed well with water and dried over sodium sulfate, evaporated and the remaining oil is dissolved in a little ether. After dilution with pentane and standing in the refrigerator for one day, a fine, difficult-to-filter erythro-1,3-dihydroxy-2-acetamino-octadecyne-4 is obtained which, after being recrystallized four times from acetone, melts at 61 ° to 62 °. It has the formula

HC-C - C-CH₂OH
OH NHCOCH₃ HC-C-C-CH ₂ OH
OH NHCOCH ₃

das nach Umkristallisieren aus Äther—Pentan in Rhomben vom F. 70 bis 71° kristallisiert. Sein Tri-acetyl-derivat schmilzt bei 83 bis 84°.
20 which crystallizes after recrystallization from ether-pentane in rhombuses with a melting point of 70 to 71 °. Its triacetyl derivative melts at 83 to 84 °.
20th

Example 3

100 mg rohes three-cis-1,S-Dihydroxy^-acetaminooctadecen-4 vom F. % bis 98° werden mit 5 cm³ einer 5°/_oigen äthanolischen Natriumhydroxydlösung 2 Stunden am Rückfluß gekocht. Der nach Eindampfen im Vakuum erhaltene Rückstand wird zwischen Chloroform und Wasser verteilt, die Chloroformlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Kristallisation aus Acetonitril liefert reines cis-threo-DL-Sphingosin der Formel100 mg of crude three-cis-1, S-dihydroxy-4 ^ -acetaminooctadecen from F.% to 98 ° will ° / _o aqueous ethanolic sodium hydroxide solution boiled with 5 cm ³ of a 5 reflux for 2 hours. The residue obtained after evaporation in vacuo is partitioned between chloroform and water, the chloroform solution is washed, dried and evaporated. Crystallization from acetonitrile yields pure cis-threo-DL-sphingosine of the formula

H C — (C H2) 12 — ^ H3
H NH₂ HC - (C H2) 12 - ^ H3
H NH ₂

HC-C- C-CH₂OHHC-C-C-CH ₂ OH

OH HOH H

H HH H

CH₃(CH₂)₁₂ —CH ₃ (CH ₂ ) ₁₂ -

C — C-C - C-

CH₂OHCH ₂ OH

OH NHCOCH₃ OH NHCOCH ₃

Entsprechende Hydrolyse des Acetamino-m-dioxans vom F. 115 bis 117° gibt ebenfalls diese Verbindung.Corresponding hydrolysis of acetamino-m-dioxane from a melting point of 115 to 117 ° is also given by this compound.

200 mg des so erhaltenen erythro-1,3-Dihydroxy-2-acetamino-octadecin-4 werden in 7 cm³ n-Butanol gelöst, auf Siedetemperatur gebracht und innerhalb von 17 Minuten 200 mg Natrium zugegeben. Man stumpft die Reaktionslösung mit einer gesättigten Ammoniumchloridlösung ab, zieht mit Chloroform aus, wäscht die Chloroformlösung mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und dampft im Vakuum ein. Aus Äther—Pentan erhält man erythro-trans-DL-1 ,S-Dihydroxy^-amino-octadecen-4, das die Konfiguration des natürlichen erythrotrans-Sphingosins aufweist.200 mg of the erythro-1,3-dihydroxy-2-acetamino-octadecyne-4 obtained in this way are dissolved in 7 cm ^{3 of} n-butanol, brought to boiling temperature and 200 mg of sodium are added over the course of 17 minutes. The reaction solution is blunted with a saturated ammonium chloride solution, extracted with chloroform, the chloroform solution is washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo. Ether-pentane gives erythro-trans-DL-1, S-dihydroxy ^ -amino-octadecene-4, which has the configuration of the natural erythrotrans-sphingosine.

70 mg der so erhaltenen Substanz werden in 1 cm³ abs. Pyridin gelöst, mit 1 cm³ Acetanhydrid versetzt und die Lösung 16 Stunden bei 18° stehengelassen. Man dampft im Vakuum bei 40° zur Trockne ein, nimmt in Äther auf, wäscht die ätherische Lösung mit 2 η-Salzsäure, dann mit 2 n-Natriumcarbonatlösung und mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und dampft ein. Beim Einengen fällt vom F. 42 bis 44°, in zu Drusen vereinigten Nadeln.70 mg of the substance thus obtained are in 1 cm ^{3 of} abs. Dissolved pyridine, ^{treated with 1 cm 3 of} acetic anhydride and the solution was left to stand at 18 ° for 16 hours. It is evaporated to dryness in vacuo at 40 °, taken up in ether, the ethereal solution is washed with 2N hydrochloric acid, then with 2N sodium carbonate solution and with water, dried over sodium sulfate and evaporated. When constricting falls from the F. 42 to 44 °, in needles united to drusen.

Analoge Verseifung des erythro-cis-1,3-Dihydroxy-2-acetamino-octadecens-4 vom F. 70 bis 71 ° führt zum ciserythro-DL-Sphingosin, welches nach Kristallisation aus Benzol—Pentan bei 72 bis 73° schmilzt.Analogous saponification of erythro-cis-1,3-dihydroxy-2-acetamino-octadecene-4 from 70 to 71 ° F. leads to ciserythro-DL-sphingosine, which after crystallization from Benzene-pentane melts at 72 to 73 °.

Example 4

Die im Beispiel 1 und im Beispiel 2 erwähnten Triacetate vom F. 40 bis 41° bzw. 83 bis 84° lassen sich auf folgende Weise erhalten:The triacetates mentioned in Example 1 and in Example 2, having a melting point of 40 to 41 ° and 83 to 84 °, respectively, can be broken down into the following Way to get:

55 mg N-Acetyl-cis-threo-DL-sphingosin vom F. 97 bis 99° werden in 2 cm³ Pyridin gelöst, mit 1,5 cm³ Acetanhydrid versetzt und 18 Stunden bei 20° stehengelassen.55 mg of N-acetyl-cis-threo-DL-sphingosine with a melting point of 97 to 99 ° are dissolved in 2 cm ^{3 of} pyridine, 1.5 cm ^{3 of} acetic anhydride are added and the mixture is left to stand at 20 ° for 18 hours.

Man dampft im Vakuum bei 40° zur Trockne ein, nimmt in Äther auf, wäscht die Lösung mit 2 n-Salzsäure, 2 n-Sodalösung und Wasser, trocknet über Natriumsulfat und dampft ein. Aus Pentan fallen nach gutem Kühlen 42 mg Triacetat als rechteckige Plättchen aus, die sich aus Pentan Umkristallisieren lassen; F. 40 bis 41 °.It is evaporated to dryness in vacuo at 40 °, taken up in ether, the solution is washed with 2N hydrochloric acid, 2 N soda solution and water, dried over sodium sulfate and evaporated. From pentane fall after good cooling 42 mg of triacetate as rectangular platelets which can be recrystallized from pentane; F. 40 to 41 °.

30 mg erythro-cis-DL-l.S-Dihydroxy^-acetamino-octadecen-4 vom F. 70 bis 71° werden in 2 cm³ Pyridin gelöst, mit 1 cm³ Acetanhydrid versetzt und 5 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen. Man dampft im Vakuum bei 40° ein, nimmt in Äther auf, wäscht mit 2 n-Salzsäure, 2 n-Sodalösung und Wasser, trocknet über Natriumsulfat und dampft ein. Aus Äther—Pentan fallen 35 mg Triacetylverbindung als Stäbchen aus, die sich aus Äther—Pentan Umkristallisieren lassen; F. 83 bis 84°.30 mg of erythro-cis-DL-lS-dihydroxy ^ -acetamino-octadecene-4 with a melting point of 70 to 71 ° are dissolved in 2 cm ^{3 of} pyridine, 1 cm ^{3 of} acetic anhydride is added and the mixture is left to stand for 5 hours at room temperature. It is evaporated in vacuo at 40 °, taken up in ether, washed with 2N hydrochloric acid, 2N soda solution and water, dried over sodium sulfate and evaporated. From ether-pentane 35 mg of triacetyl compound precipitate as rods, which can be recrystallized from ether-pentane; F. 83 to 84 °.

Example 5

500 mg des im Beispiel 1 beschriebenen 2-Phenyl-4-pentadecin-i'-yl-5-acetamino-m-dioxans vom F 115 bis 116° werden in 90 cm³ Dioxan gelost und mit 19 cm³ 4 n-Salzsaure versetzt Das Reaktionsgemisch wird ¹I₂ Stunde auf dem Dampfbad erhitzt, dann im Vakuum etwas eingeengt und Äther zugegeben Die Mischung wird mit Wasser ausgezogen, der wasseng-salzsaure Auszug mit Pottasche alkalisch gestellt und das ausgefallene Ammo-diol mit Äther extrahiert Man dampft die mit Wasser gewaschenen, über Natriumsulfat getrockneten Atherauszuge ein und erhalt das threo-1,3-Dihydroxy-2-ammo-octadecin-4, das, aus Benzol—Pentan umknstallisiei t, feme Kristalle vom F 83 bis 84° bildet500 mg of the 2-phenyl-4-pentadecin-i'-yl-5-acetamino-m-dioxane from F 115 to 116 ° described in Example 1 are dissolved in 90 cm ^{3 of} dioxane and 19 cm ^{3 of} 4N hydrochloric acid are added The reaction mixture is ^{heated on the steam bath for 1} l for ₂ hours, then concentrated in vacuo and ether added. The mixture is extracted with water, the aqueous hydrochloric acid extract is made alkaline with potash and the precipitated ammo-diol is extracted with ether Washed ether extracts dried over sodium sulfate and obtained threo-1,3-dihydroxy-2-ammo-octadecyne-4, which, when converted from benzene-pentane, forms distant crystals with a melting point of 83 to 84 °

Example 6

1515th

420 mg des im Beispiel 2 beschriebenen 2-Phenyl-4-pentadecin-l'-yl-5-acetamino-m-dioxans vom F 85 bis 86° werden in 32 cm³ eines Gemisches von Dioxan und 4 n-Salzsaure (1 1) gelost und ¹J₁ Stunde auf dem Dampfbad erhitzt Die Losung wird bis zur einsetzenden Kristallisation am Vakuum eingeengt und dann mit 20 cm³ Äther verdünnt Das in feinen Nadeln ausfallende Hydrochlond des Ammo-diols wird abfiltriert und zur vollständigen Entfernung des Benzaldehyds gut mit Äther gewaschen Der Niederschlag wird m Chloroform aufgeschlemmt und mit 2 n-Natriumcarbonatlosung geschüttelt, die Chloroformauszuge werden dann mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet Dann entfernt man das Chloroform im Vakuum, lost den Ruckstand in wenig Äther und gibt Pentan zu Man erhalt so Kristalle des erythro-1,3-Dihydroxy-2-aminooctadecms-4, die sich aus Äther—Pentan Umkristallisieren lassen und dann bei 76 bis 77° schmelzen420 mg of the 2-phenyl-4-pentadecin-l'-yl-5-acetamino-m-dioxane from F 85 to 86 ° described in Example 2 are in 32 cm ^{3 of} a mixture of dioxane and 4N hydrochloric acid (1 1 ) and ^{heated on the steam bath for 1} J for ₁ hour.The solution is concentrated in vacuo until the onset of crystallization and then ^{diluted with 20 cm 3 of} ether.The hydrochloride of the ammo-diol, which precipitates in fine needles, is filtered off and thoroughly washed with ether to completely remove the benzaldehyde The precipitate is suspended in chloroform and shaken with 2N sodium carbonate solution, the chloroform extracts are then washed with water and dried over sodium sulfate. The chloroform is then removed in vacuo, the residue is dissolved in a little ether and pentane is obtained -1,3-dihydroxy-2-aminooctadecms-4, which can be recrystallized from ether-pentane and then melt at 76 to 77 °

Claims

PATENT CLAIMS "

1. Stereospecific process for the preparation of 1, S-dihydroxy ^ -ammo-alkenes ^ of the formula

R-CH = CH-CHOH-CHNH ₂ -CH ₂ Oh

worm R denotes an alkyl radical, and their acyl compounds in the form of their various geometric and optical isomers, characterized in that that one Alkm-2-ale-l with ß-nitroethanol condensed, the obtained 1, S-dihydroxy ^ -mtroalkme-4 reacts with an aldehyde, optionally the nitro-m-dioxanes obtained by heating or isomerized by treatment with alkaline agents, the nitro group in the nitro-m-dioxanes obtained reduced, optionally the arruno group obtained acyhert, splits the dioxane ring with acidic agents and at any stage before or after the Splitting of the dioxane, but after the reduction the triple bond of the nitro group into one Converts double bond and optionally the amino diols obtained in the acyldenvate or the Acyldenvate obtained converted into the ammo-diols and or or the racemates obtained m per se known way m their optical antipodes broken down and or or the bases obtained in their salts or converts the salts obtained into the free bases

2 The method according to claim 1, characterized in that that benzaldehyde is used as aldehyde.

3 The method according to claim 1 and 2, characterized in that the condensation with an aldehyde in the presence of Zmkchlond

4 The method according to claim 1 to 3, characterized in that the nitro group by means of Aluminum amalgam reduced.